26.08.2017
217.015.d75f

ПЕСТИЦИДНЫЕ КОМПОЗИЦИИ И ОТНОСЯЩИЕСЯ К НИМ СПОСОБЫ

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Изобретение относится к сельскому хозяйству. Описаны соединения, представленные следующей формулой: и связанные с ними способы. Изобретение позволяет повысить эффективность борьбы с вредителями. 4 н.п. ф-лы, 4 табл., 199 пр.
Реферат Свернуть Развернуть

ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

По данной заявке испрашивается приоритет в соответствии и преимущественно с предварительной заявкой США серийного номера 61/639274, которая была подана 27 апреля 2012 г. Полное содержание указанной предварительной заявки включено в настоящий документ путем ссылки на эту заявку.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное описание относится к области способов получения соединений, которые могут быть использованы в качестве пестицидов (например, акарицидов, инсектицидов, моллюскицидов и нематоцидов), к таким соединениям и способам использования таких соединений для уничтожения вредителей.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Каждый год насекомые-вредители являются причиной миллионов человеческих смертей по всему миру. Более того, существует более десяти тысяч видов вредителей, которые вызывают потери в сельском хозяйстве. Мировые сельскохозяйственные потери составляют миллиарды долларов США ежегодно.

Термиты приводят к повреждению всех видов частных и общественных строений. Мировые потери из-за повреждения термитами составляют миллиарды долларов США ежегодно.

Вредители пищевых хранилищ поедают и портят сохраняемые пищевые запасы. Мировые потери хранимых пищевых запасов составляют миллиарды долларов США каждый год, но, что более важно, лишают людей необходимых продуктов питания.

Существует острая потребность в новых пестицидах. У некоторых вредителей в настоящее время развилась резистентность к пестицидам. Сотни видов вредителей устойчивы к одному или нескольким пестицидам. Развитие резистентности к некоторым из старых пестицидов, таким как ДДТ, карбаматы и органофосфаты, хорошо известно. Но резистентность выработалась даже к некоторым новым пестицидам.

Таким образом, имеется много причин, в том числе указанные выше причины, по которым существует потребность в новых пестицидах.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Примеры, приведенные в определениях, как правило, не являются исчерпывающими и не должны быть истолкованы как ограничивающие изобретение, раскрытое в данном документе. Понятно, что заместитель должен соответствовать правилам химического связывания и ограничениям по стерической совместимости в отношении конкретной молекулы, к которой он присоединен.

“Алкенил” обозначает ациклический ненасыщенный (по меньшей мере, одна углерод-углеродная двойная связь) разветвленный или неразветвленный заместитель, содержащий углерод и водород, например, винил, аллил, бутенил, пентенил и гексенил.

“Алкенилокси” обозначает алкенил, дополнительно содержащий углерод-кислородную одинарную связь, например, аллилокси, бутенилокси, пентенилокси, гексенилокси.

“Алкокси” обозначает алкил, дополнительно содержащий углерод-кислородную одинарную связь, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси и трет-бутокси.

“Алкил” обозначает ациклический насыщенный разветвленный или неразветвленный заместитель, содержащий углерод и водород, например, метил, этил, (C3)алкил, который представляет собой н-пропил и изопропил, (C4)алкил, который представляет собой н-бутил, втор-бутил, изобутил и трет-бутил.

“Алкинил” обозначает ациклический ненасыщенный (по меньшей мере, одна углерод-углеродная тройная связь) разветвленный или неразветвленный заместитель, содержащий углерод и водород, например, этинил, пропаргил, бутинил и пентинил.

“Алкинилокси” обозначает алкинил, дополнительно содержащий углерод-кислородную одинарную связь, например, пентинилокси, гексинилокси, гептинилокси и октинилокси.

“Арил” обозначает циклический ароматический заместитель, состоящий из водорода и углерода, например, фенил, нафтил и бифенил.

“(Cx-Cy)”, где индексы “x” и “y” представляют собой целые числа, такие как 1, 2 или 3, обозначает интервал атомов углерода для заместителя - например, (C1-C4)алкил обозначает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил и трет-бутил, каждый в отдельности.

“Циклоалкенил” обозначает моноциклический или полициклический ненасыщенный (по меньшей мере, одна углерод-углеродная двойная связь) заместитель, содержащий углерод и водород, например, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, норборненил, бицикло[2,2,2]октенил, тетрагидронафтил, гексагидронафтил и октагидронафтил.

“Циклоалкенилокси” обозначает циклоалкенил, дополнительно содержащий углерод-кислородную одинарную связь, например, циклобутенилокси, циклопентенилокси, норборненилокси и бицикло[2,2,2]октенилокси.

“Циклоалкил” обозначает моноциклический или полициклический насыщенный заместитель, содержащий углерод и водород, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, норборнил, бицикло[2,2,2]октил и декагидронафтил.

“Циклоалкокси” обозначает циклоалкил, дополнительно содержащий углерод-кислородную одинарную связь, например, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, норборнилокси и бицикло[2,2,2]октилокси.

“Галоген” обозначает фтор, хлор, бром и йод.

“Галогеналкокси” обозначает алкокси, дополнительно содержащий от одного до максимально возможного числа одинаковых или различных галогенов, например, фторметокси, трифторметокси, 2,2-дифторпропокси, хлорметокси, трихлорметокси, 1,1,2,2-тетрафторэтокси и пентафторэтокси.

“Галогеналкил” обозначает алкил, дополнительно содержащий от одного до максимально возможного числа одинаковых или различных галогенов, например, фторметил, трифторметил, 2,2-дифторпропил, хлорметил, трихлорметил и 1,1,2,2-тетрафторэтил.

“Гетероциклил” обозначает циклический заместитель, который может быть полностью насыщенным, частично ненасыщенным или полностью ненасыщенным, где циклическая структура содержит, по меньшей мере, один атом углерода и, по меньшей мере, один гетероатом, где указанный гетероатом представляет собой азот, серу или кислород. В случае серы, данный атом может находиться в других состояниях окисления, таких как сульфоксид и сульфон. Примеры ароматических гетероциклилов включают, но этим не ограничиваются, бензoфуранил, бензoизотиазолил, бензoизоксазолил, бензоксазолил, бензoтиенил, бензoтиазолил, циннолинил, фуранил, имидазолил, индазолил, индолил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксазолинил, оксазолил, фталазинил, пиразинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, хиноксалинил, тетразолил, тиазолинил, тиазолил, тиенил, триазинил и триазолил. Примеры полностью насыщенных гетероциклилов включают, но этим не ограничиваются, пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, пирролидинил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил и тетрагидропиранил. Примеры частично ненасыщенных гетероциклилов включают, но этим не ограничиваются, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 4,5-дигидро-оксазолил, 4,5-дигидро-1H-пиразолил, 4,5-дигидро-изоксазолил и 2,3-дигидро-[1,3,4]-оксадиазолил. Дополнительные примеры включают следующие

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

В настоящем документе описаны соединения, имеющие следующую формулу (“формула один”):

,

где

(a) A представляет собой или

,

(b) R1 представляет собой H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, замещенный или незамещенный C1-C6 алкил, замещенный или незамещенный C2-C6 алкенил, замещенный или незамещенный C1-C6 алкокси, замещенный или незамещенный C2-C6 алкенилокси, замещенный или незамещенный C3-C10 циклоалкил, замещенный или незамещенный C3-C10 циклоалкенил, замещенный или незамещенный C6-C20 арил, замещенный или незамещенный C1-C20 гетероциклил, OR9, C(=X1)R9, C(=X1)OR9, C(=X1)N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, S(O)nR9, S(O)nOR9, S(O)nN(R9)2 или R9S(O)nR9,

где каждый указанный R1, который является замещенным, содержит один или несколько заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила, C1-C6 галогеналкила, C2-C6 галогеналкенила, C1-C6 галогеналкилокси, C2-C6 галогеналкенилокси, C3-C10 циклоалкила, C3-C10 циклоалкенила, C3-C10 галогенциклоалкила, C3-C10 галогенциклоалкенила, OR9, S(O)nOR9, C6-C20 арила или C1-C20 гетероциклила (каждый из которых может быть замещенным, необязательно может быть замещенным R9);

(c) R2 представляет собой H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, замещенный или незамещенный C1-C6 алкил, замещенный или незамещенный C2-C6 алкенил, замещенный или незамещенный C1-C6 алкокси, замещенный или незамещенный C2-C6 алкенилокси, замещенный или незамещенный C3-C10 циклоалкил, замещенный или незамещенный C3-C10 циклоалкенил, замещенный или незамещенный C6-C20 арил, замещенный или незамещенный C1-C20 гетероциклил, OR9, C(=X1)R9, C(=X1)OR9, C(=X1)N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, SR9, S(O)nOR9 или R9S(O)nR9,

где каждый указанный R2, который является замещенным, содержит один или несколько заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила, C1-C6 галогеналкила, C2-C6 галогеналкенила, C1-C6 галогеналкилокси, C2-C6 галогеналкенилокси, C3-C10 циклоалкила, C3-C10 циклоалкенила, C3-C10 галогенциклоалкила, C3-C10 галогенциклоалкенила, OR9, S(O)nOR9, C6-C20 арила или C1-C20 гетероциклила (каждый из которых может быть замещенным, необязательно может быть замещенным R9);

(d) R3 представляет собой H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, замещенный или незамещенный C1-C6 алкил, замещенный или незамещенный C2-C6 алкенил, замещенный или незамещенный C1-C6 алкокси, замещенный или незамещенный C2-C6 алкенилокси, замещенный или незамещенный C3-C10 циклоалкил, замещенный или незамещенный C3-C10 циклоалкенил, замещенный или незамещенный C6-C20 арил, замещенный или незамещенный C1-C20 гетероциклил, OR9, C(=X1)R9, C(=X1)OR9, C(=X1)N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, SR9, S(O)nOR9 или R9S(O)nR9,

где каждый указанный R3, который является замещенным, содержит один или несколько заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила, C1-C6 галогеналкила, C2-C6 галогеналкенила, C1-C6 галогеналкилокси, C2-C6 галогеналкенилокси, C3-C10 циклоалкила, C3-C10 циклоалкенила, C3-C10 галогенциклоалкила, C3-C10 галогенциклоалкенила, OR9, S(O)nOR9, C6-C20 арила или C1-C20 гетероциклила (каждый из которых может быть замещенным, необязательно может быть замещенным R9);

(e) когда A представляет собой

(1) A1, тогда A1 представляет собой либо

(a) A11

,

где R4 представляет собой H, NO2, замещенный или незамещенный C1-C6 алкил, замещенный или незамещенный C2-C6 алкенил, замещенный или незамещенный C1-C6 алкокси, замещенный или незамещенный C3-C10 циклоалкил, замещенный или незамещенный C3-C10 циклоалкенил, замещенный или незамещенный C6-C20 арил, замещенный или незамещенный C1-C20 гетероциклил, C(=X1)R9, C(=X1)OR9, C(=X1)N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, S(O)nOR9 или R9S(O)nR9,

где каждый указанный R4, который является замещенным, содержит один или несколько заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила, C1-C6 галогеналкила, C2-C6 галогеналкенила, C1-C6 галогеналкилокси, C2-C6 галогеналкенилокси, C3-C10 циклоалкила, C3-C10 циклоалкенила, C3-C10 галогенциклоалкила, C3-C10 галогенциклоалкенила, OR9, S(O)nOR9, C6-C20 арила или C1-C20 гетероциклила (каждый из которых может быть замещенным, необязательно может быть замещенным R9), или

(b) A12

,

где R4 представляет собой C1-C6 алкил,

(2) A2, тогда R4 представляет собой H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, замещенный или незамещенный C1-C6 алкил, замещенный или незамещенный C2-C6 алкенил, замещенный или незамещенный C1-C6 алкокси, замещенный или незамещенный C2-C6 алкенилокси, замещенный или незамещенный C3-C10 циклоалкил, замещенный или незамещенный C3-C10 циклоалкенил, замещенный или незамещенный C6-C20 арил, замещенный или незамещенный C1-C20 гетероциклил, OR9, C(=X1)R9, C(=X1)OR9, C(=X1)N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, SR9, S(O)nOR9 или R9S(O)nR9,

где каждый указанный R4, который является замещенным, содержит один или несколько заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила, C1-C6 галогеналкила, C2-C6 галогеналкенила, C1-C6 галогеналкилокси, C2-C6 галогеналкенилокси, C3-C10 циклоалкила, C3-C10 циклоалкенила, C3-C10 галогенциклоалкила, C3-C10 галогенциклоалкенила, OR9, S(O)nOR9, C6-C20 арила или C1-C20 гетероциклила (каждый из которых может быть замещенным, необязательно может быть замещенным R9);

(f) R5 представляет собой H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, замещенный или незамещенный C1-C6 алкил, замещенный или незамещенный C2-C6 алкенил, замещенный или незамещенный C1-C6 алкокси, замещенный или незамещенный C2-C6 алкенилокси, замещенный или незамещенный C3-C10 циклоалкил, замещенный или незамещенный C3-C10 циклоалкенил, замещенный или незамещенный C6-C20 арил OR9, C(=X1)R9, C(=X1)OR9, C(=X1)N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, SR9, S(O)nOR9 или R9S(O)nR9,

где каждый указанный R5, который является замещенным, содержит один или несколько заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила, C1-C6 галогеналкила, C2-C6 галогеналкенила, C1-C6 галогеналкилокси, C2-C6 галогеналкенилокси, C3-C10 циклоалкила, C3-C10 циклоалкенила, C3-C10 галогенциклоалкила, C3-C10 галогенциклоалкенила, OR9, S(O)nOR9 или C6-C20 арила (каждый из которых может быть замещенным, необязательно может быть замещенным R9);

(g)

(1) когда A представляет собой A1, тогда R6 представляет собой R11, замещенный или незамещенный C1-C6 алкил, замещенный или незамещенный C2-C6 алкенил, замещенный или незамещенный C1-C6 алкокси, замещенный или незамещенный C2-C6 алкенилокси, замещенный или незамещенный C3-C10 циклоалкил, замещенный или незамещенный C3-C10 циклоалкенил, замещенный или незамещенный C6-C20 арил, замещенный или незамещенный C1-C20 гетероциклил, OR9, C(=X1)R9, C(=X1)OR9, C(=X1)N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, SR9, S(O)nOR9, R9S(O)nR9, C1-C6 алкил C6-C20 арил (где алкил и арил независимо могут быть замещенными или незамещенными), C(=X2)R9, C(=X1)X2R9, R9X2C(=X1)R9, R9X2R9, C(=O)(C1-C6 алкил)S(O)n(C1-C6 алкил), C(=O)(C1-C6 алкил)C(=O)O(C1-C6 алкил), (C1-C6 алкил)OC(=O)(C6-C20 арил), (C1-C6 алкил)OC(=O)(C1-C6 алкил), C1-C6 алкил-(C3-C10 циклогалогеналкил) или (C1-C6 алкенил)C(=O)O(C1-C6 алкил) или R9X2C(=X1)X2R9,

где каждый указанный R6 (за исключением R11), который является замещенным, содержит один или несколько заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила, C1-C6 галогеналкила, C2-C6 галогеналкенила, C1-C6 галогеналкилокси, C2-C6 галогеналкенилокси, C3-C10 циклоалкила, C3-C10 циклоалкенила, C3-C10 галогенциклоалкила, C3-C10 галогенциклоалкенила, OR9, S(O)nOR9, C6-C20 арила или C1-C20 гетероциклила, R9арила (каждый из которых может быть замещенным, необязательно может быть замещенным R9),

необязательно R6 (за исключением R11) и R8 могут быть соединены в циклической структуре, где, необязательно, такая структура может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из O, S или N, в циклической структуре, связывающей R6 и R8, и

(2) когда A представляет собой A2, тогда R6 представляет собой R11, H, замещенный или незамещенный C1-C6 алкил, замещенный или незамещенный C2-C6 алкенил, замещенный или незамещенный C1-C6 алкокси, замещенный или незамещенный C2-C6 алкенилокси, замещенный или незамещенный C3-C10 циклоалкил, замещенный или незамещенный C3-C10 циклоалкенил, замещенный или незамещенный C6-C20 арил, замещенный или незамещенный C1-C20 гетероциклил, OR9, C(=X1)R9, C(=X1)OR9, C(=X1)N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, SR9, S(O)nOR9, R9S(O)nR9, C1-C6 алкил C6-C20 арил (где алкил и арил независимо могут быть замещенными или незамещенными), C(=X2)R9, C(=X1)X2R9, R9X2C(=X1)R9, R9X2R9, C(=O)(C1-C6 алкил)S(O)n(C1-C6 алкил), C(=O)(C1-C6 алкил)C(=O)O(C1-C6 алкил), (C1-C6 алкил)OC(=O)(C6-C20 арил), (C1-C6 алкил)OC(=O)(C1-C6 алкил), C1-C6 алкил-(C3-C10 циклогалогеналкил) или (C1-C6 алкенил)C(=O)O(C1-C6 алкил) или R9X2C(=X1)X2R9,

где каждый указанный R6 (за исключением R11), который является замещенным, содержит один или несколько заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила, C1-C6 галогеналкила, C2-C6 галогеналкенила, C1-C6 галогеналкилокси, C2-C6 галогеналкенилокси, C3-C10 циклоалкила, C3-C10 циклоалкенила, C3-C10 галогенциклоалкила, C3-C10 галогенциклоалкенила, OR9, S(O)nOR9, C6-C20 арила или C1-C20 гетероциклила, R9арила (каждый из которых может быть замещенным, необязательно может быть замещенным R9),

необязательно R6 (за исключением R11) и R8 могут быть соединены в циклической структуре, где, необязательно, такая структура может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из O, S или N, в циклической структуре, связывающей R6 и R8;

(h) R7 представляет собой O, S, NR9 или NOR9;

(i) R8 представляет собой замещенный или незамещенный C1-C6 алкил, замещенный или незамещенный C2-C6 алкенил, замещенный или незамещенный C1-C6 алкокси, замещенный или незамещенный C2-C6 алкенилокси, замещенный или незамещенный C3-C10 циклоалкил, замещенный или незамещенный C3-C10 циклоалкенил, замещенный или незамещенный C6-C20 арил, замещенный или незамещенный C1-C20 гетероциклил, OR9, OR9S(O)nR9, C(=X1)R9, C(=X1)OR9, R9C(=X1)OR9, R9X2C(=X1)R9X2R9, C(=X1)N(R9)2, N(R9)2, N(R9)(R9S(O)nR9), N(R9)C(=X1)R9, SR9, S(O)nOR9, R9S(O)nR9 или R9S(O)n(NZ)R9,

где каждый указанный R8, который является замещенным, содержит один или несколько заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила, C1-C6 галогеналкила, C2-C6 галогеналкенила, C1-C6 галогеналкилокси, C2-C6 галогеналкенилокси, C3-C10 циклоалкила, C3-C10 циклоалкенила, C3-C10 галогенциклоалкила, C3-C10 галогенциклоалкенила, N(R9)S(O)nR9, оксо, OR9, S(O)nOR9, R9S(O)nR9, S(O)nR9, C6-C20 арила или C1-C20 гетероциклила (каждый из которых может быть замещенным, необязательно может быть замещенным R9),

альтернативно, R8 представляет собой R13-S(O)n-R13, где каждый R13 независимо выбран из замещенного или незамещенного C1-C6 алкила, замещенного или незамещенного C2-C6 алкенила, замещенного или незамещенного C1-C6 алкокси, замещенного или незамещенного C2-C6 алкенилокси, замещенного или незамещенного C3-C10 циклоалкила, замещенного или незамещенного C3-C10 циклоалкенила, замещенного или незамещенного C6-C20 арила, замещенного или незамещенного C1-C20 гетероциклила, замещенного или незамещенного S(O)nC1-C6 алкила, замещенного или незамещенного N(C1-C6алкил)2, где каждый указанный замещенный алкил, замещенный алкенил, замещенный алкокси, замещенный алкенилокси, замещенный циклоалкил, замещенный циклоалкенил, замещенный арил, замещенный гетероциклил содержит один или несколько заместителей, независимо выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила, C1-C6 галогеналкила, C2-C6 галогеналкенила, C1-C6 галогеналкилокси, C2-C6 галогеналкенилокси, C3-C10 циклоалкила, C3-C10 циклоалкенила, C3-C10 галогенциклоалкила, C3-C10 галогенциклоалкенила, OC1-C6 алкила, OC1-C6 галогеналкила, S(O)n C1-C6алкила, S(O)nOC1-C6 алкила, C6-C20 арила или C1-C20 гетероциклила, C2-C6 алкинила, C1-C6 алкокси, N(R9)S(O)nR9, OR9, N(R9)2, R9OR9, R9N(R9)2, R9C(=X1)R9, R9C(=X1)N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, R9N(R9)C(=X1)R9, S(O)nOR9, R9C(=X1)OR9, R9OC(=X1)R9, R9S(O)nR9, S(O)nR9, оксо (каждый из которых может быть замещенным, необязательно может быть замещенным R9);

(j) R9 представляет собой (каждый, независимо) H, CN, замещенный или незамещенный C1-C6 алкил, замещенный или незамещенный C2-C6 алкенил, замещенный или незамещенный C1-C6 алкокси, замещенный или незамещенный C2-C6 алкенилокси, замещенный или незамещенный C3-C10 циклоалкил, замещенный или незамещенный C3-C10 циклоалкенил, замещенный или незамещенный C6-C20 арил, замещенный или незамещенный C1-C20 гетероциклил, замещенный или незамещенный S(O)nC1-C6 алкил, замещенный или незамещенный N(C1-C6алкил)2,

где каждый указанный R9, который является замещенным, содержит один или несколько заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила, C1-C6 галогеналкила, C2-C6 галогеналкенила, C1-C6 галогеналкилокси, C2-C6 галогеналкенилокси, C3-C10 циклоалкила, C3-C10 циклоалкенила, C3-C10 галогенциклоалкила, C3-C10 галогенциклоалкенила, ОC1-C6 алкила, ОC1-C6 галогеналкила, S(O)n C1-C6алкила, S(O)nOC1-C6 алкила, C6-C20 арила или C1-C20 гетероциклила;

(k) n обозначает 0, 1 или 2;

(l) X представляет собой N или CRn1, где Rn1 представляет собой H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, замещенный или незамещенный C1-C6 алкил, замещенный или незамещенный C2-C6 алкенил, замещенный или незамещенный C1-C6 алкокси, замещенный или незамещенный C2-C6 алкенилокси, замещенный или незамещенный C3-C10 циклоалкил, замещенный или незамещенный C3-C10 циклоалкенил, замещенный или незамещенный C6-C20 арил, замещенный или незамещенный C1-C20 гетероциклил, OR9, C(=X1)R9, C(=X1)OR9, C(=X1)N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, SR9, S(O)nR9, S(O)nOR9 или R9S(O)nR9,

где каждый указанный Rn1 который является замещенным, содержит один или несколько заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила, C1-C6 галогеналкила, C2-C6 галогеналкенила, C1-C6 галогеналкилокси, C2-C6 галогеналкенилокси, C3-C10 циклоалкила, C3-C10 циклоалкенила, C3-C10 галогенциклоалкила, C3-C10 галогенциклоалкенила, OR9, S(O)nOR9, C6-C20 арила или C1-C20 гетероциклила (каждый из которых может быть замещенным, необязательно может быть замещенным R9);

(m) X1 представляет собой (каждый независимо) O или S;

(n) X2 представляет собой (каждый независимо) O, S, =NR9 или =NOR9;

(o) Z представляет собой CN, NO2, C1-C6 алкил(R9), C(=X1)N(R9)2;

(p) R11 представляет собой Q1(C≡C)R12, где Q1 представляет собой связь, замещенный или незамещенный C1-C6 алкил, замещенный или незамещенный C2-C6 алкенил, замещенный или незамещенный C2-C6 алкинил, замещенный или незамещенный C3-C10 циклоалкил, замещенный или незамещенный C2-C10 циклоалкокси, замещенный или незамещенный C1-C6 алкилOR9, замещенный или незамещенный C1-C6 алкилS(O)nR9, замещенный или незамещенный C1-C6 алкилS(O)n(=NR9), замещенный или незамещенный C1-C6 алкилN(R9) (где (C≡C) присоединен непосредственно к N с помощью связи), замещенный или незамещенный C1-C6 алкилN(R9)2, замещенный или незамещенный C2-C6 алкенилокси, замещенный или незамещенный C3-C10 циклоалкенил, замещенный или незамещенный C0-C6 алкилC(=R7)C0-C6 алкилR9, замещенный или незамещенный C0-C6 алкилC(=R7)OR9, замещенный или незамещенный C1-C6 алкилOC0-C6 алкилC(=R7)R9, замещенный или незамещенный C1-C6 алкилN(R9)(C(=R7)R9), замещенный или незамещенный C1-C6 алкилN(R9)(C(=R7)OR9), замещенный или незамещенный C0-C6 алкил C(=R7)C0-C6 алкилN(R9) (где (C≡C) присоединен непосредственно к N с помощью связи), замещенный или незамещенный C0-C6алкилC(=R7)C0-C6 алкилN(R9)2, OR9, S(O)nR9, N(R9)R9, замещенный или незамещенный C6-C20 арил, замещенный или незамещенный C1-C20 гетероциклил,

где каждый указанный Q1, который является замещенным, содержит один или несколько заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила, C2-C6 алкинила, C1-C6 галогеналкила, C2-C6 галогеналкенила, C1-C6 галогеналкилокси, C2-C6 галогеналкенилокси, C3-C10 циклоалкила, C3-C10 циклоалкенила, C3-C10 галогенциклоалкила, C3-C10 галогенциклоалкенила, OR9, SR9, S(O)nR9, S(O)nOR9, C6-C20 арила или C1-C20 гетероциклила, R9арила, C1-C6алкилOR9, C1-C6алкилS(O)nR9 (каждый из которых может быть замещенным, необязательно может быть замещенным R9),

необязательно Q1 и R8 могут быть соединены в циклической структуре, где, необязательно, такая структура может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из O, S или N, в циклической структуре, связывающей Q1 и R8;

(q) R12 представляет собой Q1 (за исключением случая, когда Q1 представляет собой связь), F, Cl, Br, I, Si(R9)3 (где каждый R9 выбран независимо) или R9; и

(r) при следующих условиях

(1) что R6 и R8 не могут оба представлять собой C(=O)CH3,

(2) что, когда A1 представляет собой A11, тогда R6 и R8 вместе не образуют конденсированные кольцевые системы,

(3) что R6 и R8 не связаны в циклической структуре только с -CH2-,

(4) что, когда A представляет собой A2, тогда R5 не представляет собой C(=O)OH,

(5) что, когда A представляет собой A2 и R6 представляет собой H, тогда R8 не представляет собой -(C1-C6 алкил)-O-(замещенный арил), и

(6) что, когда A представляет собой A2, тогда R6 не представляет собой -(C1алкил)(замещенный арил).

В другом варианте осуществления настоящего изобретения A представляет собой A1.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения A представляет собой A2.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R1 представляет собой H.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R2 представляет собой H.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R3 выбран из H или замещенного или незамещенного C1-C6 алкила.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R3 выбран из H или CH3.

В другом варианте осуществления изобретения, когда A представляет собой A1, тогда A1 представляет собой A11.

В другом варианте осуществления изобретения, когда A представляет собой A1 и A1 представляет собой A11, тогда R4 выбран из H или замещенного или незамещенного C1-C6 алкила или замещенного или незамещенного C6-C20 арила.

В другом варианте осуществления изобретения, когда A представляет собой A1 и A1 представляет собой A11, тогда R4 выбран из CH3, CH(CH3)2 или фенила.

В другом варианте осуществления изобретения, когда A представляет собой A1 и A1 представляет собой A12, тогда R4 представляет собой CH3.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, когда A представляет собой A2, тогда R4 выбран из H или замещенного или незамещенного C1-C6 алкила, замещенного или незамещенного C2-C6 алкенила, замещенного или незамещенного C3-C10 циклоалкила, замещенного или незамещенного C6-C20 арила, где каждый указанный R4, который является замещенным, содержит один или несколько заместителей, выбранных из F, Cl, Br или I.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, когда A представляет собой A2, тогда R4 представляет собой H или C1-C6 алкил.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, когда A представляет собой A2, тогда R4 представляет собой H, CH3, CH2CH3, CH=CH2, циклопропил, CH2Cl, CF3 или фенил.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, когда A представляет собой A2, тогда R4 представляет собой Br или Cl.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R5 представляет собой H, F, Cl, Br, I или замещенный или незамещенный C1-C6 алкил, замещенный или незамещенный C1-C6 алкокси.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R5 представляет собой H, ОCH2CH3, F, Cl, Br или CH3.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, когда A представляет собой A1, тогда R6 представляет собой замещенный или незамещенный C1-C6 алкил.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, когда A представляет собой A2, тогда R6 выбран из замещенного или незамещенного C1-C6 алкила, замещенного или незамещенного C2-C6 алкенила, замещенного или незамещенного C3-C10 циклоалкила, C(=X1)R9, C(=X1)X2R9, R9X2R9, C(=O)(C1-C6 алкил)S(O)n(C1-C6 алкил), (C1-C6 алкил)OC(=O)(C6-C20 арил), (C1-C6 алкил)OC(=O)(C1-C6 алкил) или R9X2C(=X1)X2R9.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, когда A представляет собой A2, тогда R6 и R8 соединены в циклическом порядке, где, необязательно, такая структура может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из O, S или N, в циклической структуре, связывающей R6 и R8.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R6 представляет собой C1-C6 алкил или C1-C6 алкил-фенил.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R6 представляет собой H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2фенил, CH2CH(CH3)2, CH2циклопропил, C(=O)CH2CH2SCH3, C(=O)OC(CH3)3, CH2CH=CH2, C(=O)OCH2CH3, C(=O)CH(CH3)CH2SCH3, циклопропил, CD3, CH2OC(=O)фенил, C(=O)CH3, C(=O)CH(CH3)2, CH2OC(=O)CH(CH3)2, CH2OC(=O)CH3, C(=O)фенил, CH2OCH3, CH2OC(=O)CH2OCH2CH3, CH2CH2OCH3, CH2OC(=O)OCH(CH3)2, CH2CH2OCH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH2CH2OC(=O)CH3, CH2CN.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R6 представляет собой метил или этил.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R7 представляет собой O или S.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R8 выбран из замещенного или незамещенного C1-C6 алкила, замещенного или незамещенного C2-C6 алкенила, замещенного или незамещенного C3-C10 циклоалкила, замещенного или незамещенного C6-C20 арила, замещенного или незамещенного C1-C20 гетероциклила, R9C(=X1)OR9, SR9, S(O)nOR9, R9S(O)nR9 или R9S(O)n(NZ)R9.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R8 представляет собой CH(CH3)CH2SCH3, CH(CH3)2, C(CH3)2CH2SCH3, CH2CH2SCH3, CH2CF3, CH2CH2C(=O)OCH3, N(H)(CH2CH2SCH3), OCH2CH2SCH3, CH(CH2SCH3)(CH2фенил), тиазолил, оксазолил, изотиазолил, замещенный фуранил, CH3, C(CH3)3, фенил, CH2CH2OCH3, пиридил, CH2CH(CH3)SCH3, OC(CH3)3, C(CH3)2CH2SCH3, CH(CH3)CH(CH3)SCH3, CH(CH3)CF3, CH2CH2-тиенил, CH(CH3)SCF3, CH2CH2Cl, CH2CH2CH2CF3, CH2CH2S(=O)CH3, CH(CH3)CH2S(=O)CH3, CH2CH2S(=O)2CH3, CH(CH3)CH2S(=O)2CH3, NCH2CH3, N(H)(CH2CH2CH3), C(CH3)=C(H)(CH3), N(H)(CH2CH=CH2), CH2CH(CF3)SCH3, CH(CF3)CH2SCH3, тиетанил, CH2CH(CF3)2, CH2CH2CF(OCF3)CF3, CH2CH2CF(CF3)CF3, CF(CH3)2, CH(CH3)фенил-Cl, CH(CH3)фенил-F, CH(CH3)фенил-OCF3, CH2N(CH3)(S(=O)2N(CH3)2, CH(CH3)OCH2CH2SCH3, CH(CH3)OCH2CH2OCH3, OCH3, CH(CH3)SCH3, CH2SCH3, N(H)CH3, CH(Br)CH2Br или CH(CH3)CH2SCD3.

В еще одном более предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения R8 предпочтительно представляет собой R13-S(O)n-R13, где каждый R13 независимо выбран из замещенного или незамещенного C1-C6 алкила, замещенного или незамещенного C2-C6 алкенила, замещенного или незамещенного C1-C6 алкокси, замещенного или незамещенного C2-C6 алкенилокси, замещенного или незамещенного C3-C10 циклоалкила, замещенного или незамещенного C3-C10 циклоалкенила, замещенного или незамещенного C6-C20 арила, замещенного или незамещенного C1-C20 гетероциклила, замещенного или незамещенного S(O)nC1-C6 алкила, замещенного или незамещенного N(C1-C6алкил)2, где каждый указанный замещенный алкил, замещенный алкенил, замещенный алкокси, замещенный алкенилокси, замещенный циклоалкил, замещенный циклоалкенил, замещенный арил, замещенный гетероциклил содержит один или несколько заместителей, независимо выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила, C1-C6 галогеналкила, C2-C6 галогеналкенила, C1-C6 галогеналкилокси, C2-C6 галогеналкенилокси, C3-C10 циклоалкила, C3-C10 циклоалкенила, C3-C10 галогенциклоалкила, C3-C10 галогенциклоалкенила, OC1-C6 алкила, OC1-C6 галогеналкила, S(O)nC1-C6 алкила, S(O)nOC1-C6 алкила, C6-C20 арила или C1-C20 гетероциклила, C2-C6 алкинила, C1-C6 алкокси, N(R9)S(O)nR9, OR9, N(R9)2, R9OR9, R9N(R9)2, R9C(=X1)R9, R9C(=X1)N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, R9N(R9)C(=X1)R9, S(O)nOR9, R9C(=X1)OR9, R9OC(=X1)R9, R9S(O)nR9, S(O)nR9, оксо (каждый из которых может быть замещенным, необязательно может быть замещенным R9).

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R8 представляет собой (замещенный или незамещенный C1-C6 алкил)-S(O)n-(замещенный или незамещенный C1-C6 алкил), где указанные заместители на указанных замещенных алкилах независимо выбраны из F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила, C1-C6 галогеналкила, C2-C6 галогеналкенила, C1-C6 галогеналкилокси, C2-C6 галогеналкенилокси, C3-C10 циклоалкила, C3-C10 циклоалкенила, C3-C10 галогенциклоалкила, C3-C10 галогенциклоалкенила, OC1-C6 алкила, OC1-C6 галогеналкила, S(O)nC1-C6 алкила, S(O)nOC1-C6 алкила, C6-C20 арила или C1-C20 гетероциклила, C2-C6 алкинила, C1-C6 алкокси, N(R9)S(O)nR9, OR9, N(R9)2, R9OR9, R9N(R9)2, R9C(=X1)R9, R9C(=X1)N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, R9N(R9)C(=X1)R9, S(O)nOR9, R9C(=X1)OR9, R9OC(=X1)R9, R9S(O)nR9, S(O)nR9, оксо (каждый из которых может быть замещенным, необязательно может быть замещенным R9).

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R8 выбран из CH(CH3)SCH2CF3, CH2CH2SCH2CF3, CH2SCH2CF3, CH2SCHClCF3, CH(CH2CH3)SCH2CF3, CH(CH3)SCH2CHF2, CH(CH3)SCH2CH2F, CH2CH2SCH2CH2F, CH(CH3)S(=O)2CH2CF3, CH(CH3)S(=O)CH2CF3, CH(CH3)CH2SCF3, CH(CH3)CH2SCF3, CH(CH3)SCH2CH2CF3 и CH2CH2SCH2CH2CF3.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R8 представляет собой (замещенный или незамещенный C1-C6 алкил)-S(O)n-(замещенный или незамещенный C1-C6 алкил)-(замещенный или незамещенный C3-C10 циклоалкил), где указанные заместители на указанных замещенных алкилах и указанных замещенных циклоалкилах независимо выбраны из F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила, C1-C6 галогеналкила, C2-C6 галогеналкенила, C1-C6 галогеналкилокси, C2-C6 галогеналкенилокси, C3-C10 циклоалкила, C3-C10 циклоалкенила, C3-C10 галогенциклоалкила, C3-C10 галогенциклоалкенила, OC1-C6 алкила, OC1-C6 галогеналкила, S(O)nC1-C6 алкила, S(O)nOC1-C6 алкила, C6-C20 арила или C1-C20 гетероциклила, C2-C6 алкинила, C1-C6 алкокси, N(R9)S(O)nR9, OR9, N(R9)2, R9OR9, R9N(R9)2, R9C(=X1)R9, R9C(=X1)N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, R9N(R9)C(=X1)R9, S(O)nOR9, R9C(=X1)OR9, R9OC(=X1)R9, R9S(O)nR9, S(O)nR9, оксо (каждый из которых может быть замещенным, необязательно может быть замещенным R9).

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R8 выбран из CH(CH3)CH2SCH2(2,2-дифторциклопропил), CH2CH2SCH2(2,2-дифторциклопропил), CH2CH2S(=O)CH2(2,2-дифторциклопропил), CH2CH2S(=O)2CH2CH2(2,2-дифторциклопропил) и CH2CH(CF3)SCH2(2,2-дифторциклопропил).

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R8 представляет собой (замещенный или незамещенный C1-C6 алкил)-S(O)n-(замещенный или незамещенный C2-C6 алкенил), где указанные заместители на указанных замещенных алкилах и замещенных алкенилах независимо выбраны из F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила, C1-C6 галогеналкила, C2-C6 галогеналкенила, C1-C6 галогеналкилокси, C2-C6 галогеналкенилокси, C3-C10 циклоалкила, C3-C10 циклоалкенила, C3-C10 галогенциклоалкила, C3-C10 галогенциклоалкенила, OC1-C6 алкила, OC1-C6 галогеналкила, S(O)nC1-C6 алкила, S(O)nOC1-C6 алкила, C6-C20 арила или C1-C20 гетероциклила, C2-C6 алкинила, C1-C6 алкокси, N(R9)S(O)nR9, OR9, N(R9)2, R9OR9, R9N(R9)2, R9C(=X1)R9, R9C(=X1)N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, R9N(R9)C(=X1)R9, S(O)nOR9, R9C(=X1)OR9, R9OC(=X1)R9, R9S(O)nR9, S(O)nR9, оксо (каждый из которых может быть замещенным, необязательно может быть замещенным R9).

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R8 выбран из CH2CH2SCH2CH=CCl2, CH2SCH2CH=CCl2, CH(CH3)SCH2CH=CCl2, CH(CH3)SCH=CHF, CH2CH2S(=O)CH2CH2CF3 и CH2CH2S(=O)2CH2CH2CF3.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения X представляет собой CRn1, где Rn1 представляет собой H или галоген.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения X представляет собой CRn1, где Rn1 представляет собой H или F.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения X1 представляет собой O.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения X2 представляет собой O.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R11 представляет собой замещенный или незамещенный C1-C6 алкилC≡CR12.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R11 представляет собой CH2C≡CH.

Соединения формулы один обычно имеют молекулярную массу от примерно 100 дальтон до примерно 1200 дальтон. Однако предпочтительным является, когда молекулярная масса составляет от примерно 120 дальтон до примерно 900 дальтон, и обычно даже еще более предпочтительно, когда молекулярная масса составляет от примерно 140 дальтон до примерно 600 дальтон.

На следующих схемах проиллюстрированы подходы к синтезу аминопиразолов. На стадии a схемы I обработка 3-ацетoпиридина или 5-ацетoпиримидина формулы II, где R1, R2, R3 и X имеют значения, определенные выше, дисульфидом углерода и йодметаном в присутствии основания, такого как гидрид натрия, и в растворителе, таком как диметилсульфоксид, дает соединение формулы III. На стадии b схемы I соединение формулы III может быть обработано амином или гидрохлоридом амина в присутствии основания, такого как триэтиламин, в растворителе, таком как этиловый спирт, с получением соединения формулы IV, где R1, R2, R3, R6 и X имеют значения, определенные выше. Соединение формулы IV может быть преобразовано в аминопиразол формулы Va, где R5 = H, как на стадии c схемы I и как в работе Peruncheralathan, S. et al. J. Org. Chem. 2005, 70, 9644-9647, путем взаимодействия с гидразином, таким как метилгидразин, в полярном протонном растворителе, таком как этиловый спирт.

Схема I

Другая возможность получения аминопиразолов проиллюстрирована на схеме II. На стадии a нитрил формулы VI, где X, R1, R2 и R3 имеют значения, определенные выше, и R5 представляет собой водород, подвергают конденсации, как описано в работе Dhananjay, B. Kendre et al. J. Het Chem 2008, 45, (5), 1281-86, с гидразином формулы VII, таким как метилгидразин, с получением смеси аминопиразолов формулы Vb, где R5 и R6 = H, при этом были выделены оба компонента.

Схема II

Получение аминопиразолов, таких как формулы XIIA, продемонстрировано на схеме III. Соединение формулы X на стадии a, и как описано в работе Cristau, Henri-Jean et al. Eur. J. Org. Chem. 2004, 695-709, может быть получено посредством N-арилирования пиразола формулы IX соответствующим арилгалогенидом формулы VIIIa, где Q представляет собой бром, в присутствии основания, такого как карбонат цезия, медного катализатора, такого как оксид меди(II), и лиганда, такого как салицилальдоксим, в полярном апротонном растворителе, таком как ацетонитрил. Соединения формулы IX, как показано на схеме III, где R4 = Cl и R5 = H, могут быть получены, как описано в работе Pelcman, B. et al WO 2007/045868 A1. Нитрование пиридилпиразола формулы X, как на стадии b схемы III и как описано в работе Khan, Misbanul Ain et al. J. Heterocyclic Chem. 1981, 18, 9-14, путем взаимодействия с азотной кислотой и серной кислотой давало соединения формулы XIa. Восстановление нитро группы соединений формулы XIa в присутствии водорода с катализатором, таким как 5% Pd/C, в полярном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, давало амин формулы XIIa, как показано на стадии c на схеме III. Восстановление нитро группы соединений формулы XIa, где R1, R2, R3, R4 и X имеют значения, определенные выше, и R5 = H, в присутствии водорода с катализатором, таким как 10% Pd/C, в полярном протонном растворителе, таком как этанол, давало амин формулы XIIa, где R5 = H, а также амин формулы XIIa, где R5 = OEt, как показано на стадии d схемы III. Соединения формулы XIa, где R1, R2, R3, R5 и X имеют значения, определенные выше, и R4 = Cl, могут быть восстановлены в присутствии восстанавливающего агента, такого как железо, в смеси полярных протонных растворителей, таких как уксусная кислота, вода и этанол, с получением аминов формулы XIIa, где R1, R2, R3, R5 и X имеют значения, определенные выше, R4 = Cl, как показано на стадии e схемы III. Соединения формулы XIa, где R1, R2, R3, R5 и X имеют значения, определенные выше, и R4 = Cl, могут быть подвергнуты взаимодействию в условиях конденсации по Сузуки с борной кислотой, такой как фенилбороновая кислота, в присутствии катализатора, такого как тетракиспалладий, основания, такого как 2M водный карбонат калия, и в системе смешанных растворителей, таких как этанол и толуол, с получением поперечно-связанных пиразолов формулы XIb, как показано на стадии f схемы III.

Схема III

На стадии a схемы IV соединения формулы XIIb могут быть обработаны триэтилортоформиатом и кислотой, такой как трифторуксусная кислота. Последующее добавление восстанавливающего агента, такого как боргидрид натрия, в полярном протонном растворителе, таком как этанол, давало соединение формулы XIIIa, где R6 = метил.

На стадии b схемы IV соединение формулы XIIb может быть обработано ацетоном в растворителе, таком как изопропилацетат, кислотой, такой как трифторуксусная кислота, и триацетоксиборгидридом натрия с получением соединения формулы XIIIa, где R6 = изопропил.

На стадии c схемы IV соединения формулы XIIb могут быть ацилированы хлорангидридом кислоты, таким как ацетилхлорид, в полярном апротонном растворителе, таком как дихлорметан, с использованием условий, описанных на схеме V. Восстановление амида восстанавливающим агентом, таким как алюмогидрид лития, в полярном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, дает соединения формулы XIIIa, где R6 = этил.

Альтернативно, на стадии d схемы IV соединения формулы XIIb могут быть обработаны бензотриазолом и альдегидом в этаноле, затем восстановлены с использованием, например, боргидрида натрия, с получением соединения формулы XIIIa. На стадии e схемы IV соединения формулы XIIb могут быть обработаны альдегидом, таким как пропиональдегид и триацетоксиборгидрид натрия, в полярном апротонном растворителе, таком как дихлорметан, с получением соединения формулы XIIIa, где R6 = пропил. Как и на стадии f, ацилирование соединений формулы XIIIa по схеме IV с использованием условий, описанных на схеме IX, дает соединения формулы Ia, где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 и X имеют значения, определенные выше.

Схема IV

На стадии a схемы V соединения формулы Vc, где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 и X имеют значения, определенные выше, могут быть обработаны хлорангидридом кислоты формулы XIV в присутствии основания, такого как триэтиламин или N,N-диметиламинопиридин, в полярном апротонном растворителе, таком как дихлорэтан (DCE), с получением соединения формулы Ib, где R8 имеет значения, определенные выше. Дополнительно, когда R6 = H, амид 2º может быть затем алкилирован на стадии b схемы V с помощью алкилгалогенида, такого как йодэтан, в присутствии основания, такого как гидрид натрия, и полярного апротонного растворителя, такого как N,N-диметилформамид (ДМФ), с получением желаемого соединения формулы Ib. Хлорангидриды кислот, используемые в реакциях ацилирования в данном документе, являются либо коммерчески доступными, либо могут быть синтезированы специалистом в данной области.

Схема V

На стадии a схемы VI, и как описано в работе Sammelson et al. Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 3345-3355, аминопиразолы формулы Vd, где R1, R2, R3, R4, R6 и X имеют значения, определенные выше, и R5 = H, могут быть галогенированы источником галогена, таким как N-хлорсукцинимид или N-бромсукцинимид, в полярном апротонном растворителе, таком как ацетонитрил, с получением R5-замещенного пиразола. На стадии b ацилирование данного соединения с использованием условий, описанных на схеме V, дает соединение формулы Ic, где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 и X имеют значения, определенные выше.

Схема VI

На стадии a схемы VII мочевины и карбаматы получают исходя из аминопиразолов формулы Ve. Соединения формулы Ve, где X, R1, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют значения, определенные выше, подвергали взаимодействию с фосгеном с получением промежуточного карбамоилхлорида, который затем обрабатывали амином, как показано на стадии b, или спиртом, как показано на стадии c, соответственно, с получением мочевины формулы Id или карбамата формулы Ie, соответственно, где R9 имеет значения, определенные выше.

Схема VII

На стадии a схемы VIII соединения формулы XIIc, где X, R1, R2, R3, R4 и R5 имеют значения, определенные выше, могут быть обработаны ди-трет-бутил дикарбонатом (Boc2O) и основанием, таким как триэтиламин, в полярном апротонном растворителе, таком как дихлорметан (DCM), с получением соединений формулы XVIa. Обработка карбаматной функциональной группы алкилгалогенидом, таким как йодметан, или Boc-ангидридом в присутствии основания, такого как гидрид натрия, и в полярном апротонном растворителе, таком как ДМФ, дает карбаматы формулы XVII, как показано на стадии b схемы VIII, где R6 имеет значения, определенные выше, за исключением случая, когда R6 представляет собой водород. Boc-группа может быть удалена в условиях, которые хорошо известны в данной области техники, таких как в среде кислоты, такой как трифторуксусная кислота (ТФУ), в полярном апротонном растворителе, подобном дихлорметану, с получением соединения формулы XIIIb, как на стадии c.

Схема VIII

На стадии a, b и c схемы IX соединения формулы XIIIc, где X, R1, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют значения, определенные выше, могут быть обработаны соединением формулы XVIII, где R8 имеет значения, определенные выше, и R10 представляет собой либо OH, OR9, либо O(C=O)OR9, с получением соединений формулы Id. Когда R10 = OH, соединения формулы XIIIc могут быть преобразованы в соединения формулы Id в присутствии конденсирующего агента, такого как гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDC·HCl), и основания, такого как N,N-диметиламинопиридин (DMAP), в полярном апротонном растворителе, таком как дихлорэтан (DCE), как показано на стадии a. Когда R10 = OR9, соединения формулы XIIIc могут быть преобразованы в соединения формулы Id в присутствии 2,3,4,6,7,8-гексагидро-1H-пиримидо[1,2-a]пиримидина в полярном апротонном растворителе, таком как 1,4-диоксан, при повышенной температуре, как показано на стадии b. Когда R10 = O(C=O)OR9, соединения формулы XIIIc могут быть преобразованы в соединения формулы Id в полярном апротонном растворителе, таком как дихлорметан (DCM), как показано на стадии c. Ацилирование амидов формулы Id, когда R6 = H, хлорангидридом кислоты в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, в полярном апротонном растворителе, таком как дихлорэтан (DCE), дает имиды формулы Ie, как показано на стадии d. Кроме того, алкилирование амидов формулы Id, когда R6 = H, алкилгалогенидом или алкилсульфонатом в присутствии основания, такого как гидрид натрия, в полярном апротонном растворителе, таком как N,N-диметилформамид (ДМФ), дает алкилированные амиды формулы Ie, как показано на стадии e. Галогенирование соединений формулы Id, где R1, R2, R3, R4, R6, R8 и X имеют значения, определенные выше, и R5 = H, источником галогена, таким как N-бромсукцинимид, в полярном апротонном растворителе, таком как DCE, или источником галогена, таким как N-хлорсукцинимид, в полярном апротонном растворителе, таком как DCE или ацетонитрил, или источником галогена, таким как Selectfluor®, в смеси полярных апротонных растворителей, таких как ацетонитрил и ДМФ, дает галогенированные пиразолы формулы Ie, где R5 = галоген, как показано на стадии f схемы IX. Амиды формулы Id могут быть преобразованы в тиоамиды формулы If в присутствии тионирующего агента, такого как реагент Лавессона, в полярном апротонном растворителе, таком как дихлорэтан (DCE), как показано на стадии g.

Схема IX

На стадии a схемы X соединения формулы XIIId, где X, R1, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют значения, определенные выше, могут быть обработаны соединениями формулы XIX, где R8 имеет значения, определенные выше, в полярном апротонном растворителе, таком как дихлорэтан (DCE), с получением соединений формулы XX. Дополнительно, когда R6 = H и R8 содержит галоген, соединения формулы XX могут быть обработаны основанием, таким как гидрид натрия, в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ, с получением соединения формулы XXI, где m обозначает целое число, выбранное из 1, 2, 3, 4, 5 или 6, как показано на стадии b схемы X.

Схема X

Окисление сульфида до сульфоксида или сульфона осуществляют, как описано на схеме XI, где (~S~) может представлять собой любой сульфид, определенный ранее в объеме определений для R8 по настоящему изобретению. Сульфид формулы XXIIa, где X, R1, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют значения, определенные выше, обрабатывали окислителем, таким как тетрагидрат пербората натрия, в полярном протонном растворителе, таком как ледяная уксусная кислота, с получением сульфоксида формулы XXIII, как представлено на стадии a схемы XI. Альтернативно, сульфид формулы XXIIa может быть окислен окислителем, таким как пероксид водорода, в полярном протонном растворителе, таком как гексафторизопропанол, с получением сульфоксида формулы XXIII, как представлено на стадии d схемы XI. Сульфоксид формулы XXIII может быть далее окислен до сульфона формулы XXIV с помощью тетрагидрата пербората натрия в полярном протонном растворителе, таком как ледяная уксусная кислота, как представлено на стадии c схемы XI. Альтернативно, сульфон формулы XXIV может быть получен одностадийным способом из сульфида формулы XXIIa с использованием вышеуказанных условий с >2 эквивалентами тетрагидрата пербората натрия, как представлено на стадии b схемы XI.

Схема XI

Окисление сульфида до сульфоксимина осуществляют, как описано на схеме XII, где (~S~) может представлять собой любой сульфид, определенный ранее в объеме определений для R8 по настоящему изобретению. Сульфид формулы XXIIb, где X, R1, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют значения, определенные выше, окисляют, как представлено на стадии a, с помощью йодбензол диацетата в присутствии цианамида в полярном апротонном растворителе, таком как метиленхлорид (DCM), с получением сульфилимина формулы XXV. Сульфилимин формулы XXV может быть далее окислен до сульфоксимина формулы XXVI окислителем, таким как мета-хлорпероксибензойная кислота (“mCPBA”), в присутствии основания, такого как карбонат калия, в системе протонных полярных растворителей, таких как этанол и вода, как представлено на стадии b схемы XII.

Схема XII

Йодирование пиразола формулы Xb, как представлено на стадии a схемы XIII и как описано в работе Potapov, A. et al. Russ. J. Org. Chem. 2006, 42, 1368-1373, осуществляют путем взаимодействия с йодирующим агентом, таким как йод, в присутствии кислот, таких как йодная кислота и серная кислота, в полярном протонном растворителе, таком как уксусная кислота, что дает соединения формулы XXVII. На стадии b схемы XIII и как описано в работе Wang, D. et al. Adv. Synth. Catal. 2009, 351, 1722-1726, аминопиразолы формулы XIIIe могут быть получены исходя из йодпиразолов формулы XXVII посредством реакции поперечного связывания с подходящим амином в присутствии основания, такого как карбонат цезия, медного катализатора, такого как бромид меди(I), и лиганда, такого как 1-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)этанон, в полярном апротонном растворителе, таком как ДМСО.

Схема XIII

На стадии a схемы XIV соединения формулы XXIX, где R4 представляет собой Cl, R5 обозначает H и X- обозначает Cl-, могут быть получены в соответствии со способами, описанными в работе Acta. Pharm. Suec. 22, 147-156 (1985), авторами Tolf, Bo-Ragnar и Dahlbom, R. Подобным образом соединения формулы XXIX, где R4 представляет собой Br, X- обозначает Br- и R5 имеет значения, определенные выше, могут быть получены путем обработки соединений формулы XXVIII газообразным водородом в присутствии металлического катализатора, такого как 5% Pd на оксиде алюминия, и 50%-го водного раствора HBr в растворителе, таком как этанол. Альтернативно, на стадии a схемы XIV, соединения формулы XXIX, где R4 представляет собой Cl или Br, X- обозначает Cl- или Br- и R5 имеет значения, определенные выше, могут быть получены путем обработки соединений формулы XXVIII, где R5 имеет значения, определенные выше, гидросиланом, таким как триэтилсилан, в присутствии металлического катализатора, такого как 5% Pd на оксиде алюминия, и кислоты, такой как HCl или HBr, соответственно, в растворителе, таком как этанол.

На стадии b схемы XIV соединения формулы XXX, где R4 представляет собой Cl или Br и R5 имеет значения, определенные выше, могут быть получены путем обработки соединений формулы XXIX, где R4 представляет собой Cl или Br, X- обозначает Cl- или Br- и R5 имеет значения, определенные выше, ди-трет-бутил дикарбонатом (Boc2O) в присутствии смеси растворителей, таких как ТГФ и вода, и основания, такого как бикарбонат натрия.

На стадии c схемы XIV соединения формулы XVIa, где X, R1, R2, R3 и R5 имеют значения, определенные выше, и R4 представляет собой Cl или Br, предпочтительно Cl, могут быть получены путем обработки соединений формулы XXX, где R4 представляет собой Cl или Br, и R5 имеет значения, определенные выше, предпочтительно H, соединениями формулы VIIIb, где X, R1, R2 и R3 имеют значения, определенные выше, и Q представляет собой йод, в присутствии каталитического количества соли меди, такой как CuCl2, лиганда, такого как производное этан-1,2-диамина, такое как N1,N2-диметилэтан-1,2-диамин, и основания, такого как K3PO4, в полярном апротонном растворителе, таком как ацетонитрил, при соответствующей температуре.

На стадии c пиразолы формулы XXX конденсируют с соединениями формулы VIIIb, предпочтительно 3-йодпиридином, в присутствии металлического катализатора, такого как CuCl2, и диаминового лиганда, такого как N1,N2-диметилэтан-1,2-диамин, и неорганического основания, такого как K3PO4. Реакцию проводят в полярном апротонном растворителе, таком как ацетонитрил. Реакцию осуществляют при температуре от примерно 60°C до примерно 82°C и предпочтительно от примерно 75°C до 82°C. Может быть использовано молярное соотношение пиразолов формулы XXX и гетероциклил йодида формулы VIIIb, составляющее приблизительно 1:1,2, однако, также могут быть использованы мольные соотношения от примерно 5:1 до примерно 1:5. Реакцию проводят при примерно атмосферном давлении, однако, может быть использовано более высокое или более низкое давление.

Boc-группа соединений формулы XVIa может быть удалена в условиях, которые хорошо известны в данной области техники, таких как в среде кислоты, такой как ТФУ, в полярном апротонном растворителе, таком как дихлорметан, с получением соединений формулы XIId, как показано на стадии d схемы XIV.

Схема XIV

Бромпиразолы формулы XXXI, где R1, R2, R3, R5, R8 и X имеют значения, определенные выше, могут быть подвергнуты взаимодействию в условиях конденсации по Сузуки с бороновым эфиром, таким как пинаколовый эфир винилбороновой кислоты или пинаколовый эфир циклопропилбороновой кислоты, в присутствии катализатора, такого как тетракис палладий, основания, такого как 2 M водный раствор карбоната калия, и в системе смешанных растворителей, таких как этанол и толуол, с получением соединений формулы XXXII, как показано на стадии a схемы XV.

Схема XV

Винильная группа соединений формулы XXXIII, где R1, R2, R3, R5, R6, R8 и X имеют значения, определенные выше, может быть восстановлена в присутствии водорода с катализатором, таким как 10% Pd/C, в полярном протонном растворителе, таком как метанол, с получением соединений формулы XXXIV, как показано на стадии a схемы XVI. Окисление винильной группы соединений формулы XXXIII с использованием окислителя, такого как тетроксид осмия, в присутствии перйодата натрия в смеси полярного протонного растворителя, такого как вода, и полярного апротонного растворителя, такого как ТГФ, давала соединения формулы XXXV, как показано на стадии b схемы XVI. Восстановление альдегидных соединений формулы XXXV, как показано на стадии c схемы XVI, восстанавливающим агентом, таким как боргидрид натрия, в полярном протонном растворителе, таком как метанол, давало соответствующий спирт формулы XXXVI. Обработка соединений формулы XXXVI хлорирующим агентом, таким как тионилхлорид, в полярном апротонном растворителе, таком как дихлорметан, давала соединения формулы XXXVII, как показано на стадии d схемы XVI.

Схема XVI

На стадии a схемы XVII α,β-ненасыщенная кислота XXXVIII может быть обработана нуклеофилом, таким как тиометоксид натрия, в полярном протонном растворителе, таком как метанол, с получением кислоты XXXIX.

Схема XVII

На стадии a схемы XVIII обработка соединений формулы Ig, где A представляет собой A2, R7 представляет собой O и R8 представляет собой трет-бутокси, реагентом, таким как пропаргил бромид, в присутствии основания, такого как гидрид натрия, и в полярном апротонном растворителе, таком как ДМФ, дает соединения формулы Ih, где R6 = R11.

Схема XVIII

На стадии a схемы XIX соединения формулы XL, где X, R1, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют значения, определенные выше, могут быть обработаны кислотой формулы XLI, где R8 имеет значения, определенные выше, в присутствии конденсирующего агента, такого как гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDC·HCl), и основания, такого как N,N-диметиламинопиридин (DMAP), в полярном апротонном растворителе, таком как дихлорметан (DCM), с получением соединений формулы XLII. На стадии b соединения формулы XLII могут быть обработаны основанием, таким как метоксид натрия, в полярном растворителе, таким как ТГФ, затем алкилгалогенидом R9-Hal с получением соединений формулы XLIII.

Схема XIX

Альтернативно, на стадии a схемы XX соединения формулы XL или соответствующая HCl соль, где X, R1, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют значения, определенные выше, могут быть конденсированы с кислотами формулы XLIV, где R8 имеет значения, определенные выше, в присутствии конденсирующего агента, такого как гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDC·HCl), и основания, такого как N,N-диметиламинопиридин, в полярном апротонном растворителе, таком как дихлорметан, с получением соединений формулы XLV, где X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R8 имеют значения, определенные выше. На стадии b схемы XX соединения формулы XLV, где X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R8 имеют значения, определенные выше, и Tr обозначает тритил(трифенилметил), могут быть обработаны кислотой, такой как 2,2,2-трифторуксусная кислота, в присутствии триалкилсилана, такого как триэтилсилан, в полярном апротонном растворителе, таком как метиленхлорид, для удаления тритильной группа с получением тиолов формулы XLVI, где X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R8 имеют значения, определенные выше. На стадии c схемы XX тиолы формулы XLVI, где X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R8 имеют значения, определенные выше, могут быть обработаны основанием, таким как гидрид натрия, в полярном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, или карбонатом цезия в ацетонитриле, или DBU в диметилформамиде, и электрофилом (R9-Hal), таким как 2-(бромметил)-1,1-дифторциклопропан, в тетрагидрофуране с получением соединений формулы XLVII. Альтернативно, для преобразования XLVI в XLVII могут быть использованы модифицированные условия, описанные Pustovit и соавторами (Synthesis 2010, 7, 1159-1165).

Схема XX

Альтернативно, на стадии a схемы XXI соединения формулы XL или соответствующая HCl соль, где X, R1, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют значения, определенные выше, могут быть конденсированы с кислотами формулы XLVIII, где R9 имеет значения, определенные выше, в присутствии конденсирующего агента, такого как EDC·HCl, и основания, такого как DMAP, в полярном апротонном растворителе, таком как ДМФ, с получением соединения формулы XLIX, где X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R9 имеют значения, определенные выше. На стадии b схемы XXI соединения формулы XLIX, где X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R9 имеют значения, определенные выше, могут быть обработаны солью тиокислоты, такой как тиоацетат калия, при повышенной температуре (примерно 50°C) в растворителе, таком как ДМСО, с получением соединений формулы L, где X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R9 имеют значения, определенные выше. На стадии c схемы XXI соединения формулы L, где X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R9 имеют значения, определенные выше, могут быть обработаны эквимолярным количеством основания, такого как метоксид натрия, полученного путем смешивания гидрида натрия и метанола, затем электрофилом (R9-галоген), таким как 2-(бромметил)-1,1-дифторциклопропан, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, с получением соединений формулы LI.

Схема XXI

На стадии a схемы XXII соединения формулы XL, где X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и галоген имеют значения, определенные выше, могут быть обработаны хлорангидридом кислоты формулы LII в присутствии основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, в полярном апротонном растворителе, таком как DCE, с получением соединений формулы LIII, где R8 представляет собой либо замещенную, либо незамещенную алкильную цепь. На стадии b соединения формулы LIII могут быть обработаны тиоацетатом калия с получением соединений формулы LIV после нагревания (примерно 60°C) в полярном апротонном растворителе, таком как ацетон. Указанные на стадии c последовательные метанолизис/алкилирование в одном сосуде могут быть достигнуты посредством обработки соединений формулы LIV одним эквивалентом основания, такого как метоксид натрия (NaOMe), в полярном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран (ТГФ). Затем к реакционной смеси может быть добавлен алкилсульфонат или алкилгалогенид, такой как 2-йод-1,1,1-трифторэтан, образуя соединения формулы LV, где R9 имеет значения, определенные выше. На стадии d соединения формулы LV могут быть получены из соединений формулы LIII посредством обработки алкилтиолом, таким как 2,2,2-трифторэтантиол, при повышенной температуре (примерно 50°C) в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ, в присутствии йодида натрия и основания, такого как диизопропилэтиламин. Альтернативно, на стадии f обработка соединений формулы LIII алкилтиолом, таким как метантиолат натрия, в полярном апротонном растворителе, таком как ДМСО, при повышенной температуре (примерно 50°C) будет давать соединения формулы LV. Как продемонстрировано на стадии e, когда соединения формулы LIV обрабатывают двумя или более эквивалентами основания, такого как NaOMe, затем 1,2,2-тригалогеналкильным соединением, таким как 2-бром-1,1-дифторэтан, получают соединения формулы LVI.

Схема XXII

На стадии a схемы 23 соединения формулы 23.1, где X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R8 имеют значения, определенные выше, могут быть обработаны основанием, таким как 2M водный раствор гидроксида лития, в полярном протонном растворителе, таком как метанол, с получением соединений формулы 23.2. Затем на стадии b соединения формулы 23.2 могут быть обработаны основанием, таким как гидрид натрия, в полярном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, затем электрофилом, таким как алкилгалогенид или сульфонилгалогенид, с получением соединений формулы 23.3.

Схема 23

На стадии a схемы 24 соединения формулы 24.1, где X, R1, R2, R3, R4, R5, R8 и галоген имеют значения, определенные выше, и R6 = H, могут быть обработаны основанием, таким как гидрид натрия, в полярном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран (ТГФ), с получением соединения формулы 24.2, где m обозначает целое число, выбранное из 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6. На стадии b схемы 24 соединения формулы 24.2 могут быть обработаны основанием, таким как триэтиламин, и агентами силилирования, такими как триметилсилил трифторметансульфонат и диметилметилиденаммония йодид (соль Эшенмозера), в полярном апротонном растворителе, таком как дихлорметан (DCM), с получением соединений формулы 24.3. На стадии c схемы 24 соединения формулы 24.3 могут быть обработаны основанием, таким как гидроксид калия, и нуклеофилом, таким как S,S-диметил карбонодитиоат, в воде и полярном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран (ТГФ), с получением соединений формулы 24.4, где X, R1, R2, R3, R4, R5, R9 и m имеют значения, определенные выше.

Схема 24

Путь получения соединений формулы 25.2 описан на схеме 25. Как продемонстрировано на стадии a, когда соединения формулы 25.1, где X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R8 имеют значения, определенные выше, обрабатывают двумя или более эквивалентами основания, такого как метоксид натрия, затем 1,2-дигалогеналкильным соединением, таким как 1-фтор-2-йодэтан, в растворителе, таком как тетрагидрофуран (ТГФ), получают соединения формулы 25.2, где R9 имеет значения, определенные выше.

Схема 25

Альтернативный путь получения винилсульфидов описан на стадии a схемы 26. В этом способе используются условия, разработанные Kao и Lee (Org. Lett. 2011, 13, 5204-5207), согласно которым тиолы формулы 26.1, где X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R8 имеют значения, определенные выше, конденсируют с винилгалогенидом, таким как (E)-1-бром-3,3,3-трифторпроп-1-ен, в присутствии катализатора, такого как оксид меди(I), основания, такого как гидроксид калия, и растворителя, такого как диоксан, при повышенной температуре с получением продуктов формулы 26.2, где R9 имеет значения, определенные выше.

Схема 26

На стадии a схемы 27 акриламид формулы 27.1, где X, R1, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют значения, определенные выше, подвергают взаимодействию с сульфонамидом формулы 27.2, где R9 имеет значения, определенные выше, в присутствии основания, такого как карбонат калия, при повышенной температуре в полярном апротонном растворителе, таком как диметилформамид (ДМФ), с получением соединений формулы 27.3. Этот продукт затем может быть обработан основанием, таким как гидрид натрия, и алкилгалогенидом, таким как 2-бромацетонитрил, в полярном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран (ТГФ), с получением соединений формулы 27.4, как продемонстрировано на стадии b.

Схема 27

Когда соединения формулы 28.1, где X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 и галоген имеют значения, определенные выше, обрабатывали аминами формулы 28.2, где R9 имеет значения, определенные выше, при повышенной температуре в полярном протонном растворителе, таком как метанол, могут быть получены соединения формулы 28.3, как продемонстрировано на стадии a схемы 28. Соединения формулы 28.3 могут быть обработаны сульфонилхлоридом, таким как метансульфонилхлорид, в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, и полярного апротонного растворителя, такого как дихлорметан (DCM), с получением продуктов формулы 28.4, как показано на стадии b. Как продемонстрировано на стадии c, когда соединения формулы 28.3 обрабатывали алкилгалогенидом, таким как 3-бром-1,1,1-трифторпропан, при повышенной температуре и в присутствии основания, такого как карбонат калия, и полярного апротонного растворителя, такого как диметилформамид (ДМФ), могут быть получены соединения формулы 28.5. Альтернативно, соединения формулы 28.3 могут быть получены посредством осуществления двухстадийного способа, как описано на стадии d и e схемы 28. Соединения формулы 28.6 могут быть преобразованы в соединения формулы 28.8, когда соединения формулы 28.7 обрабатывают в присутствии конденсирующего агента, такого как гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (EDC·HCl), и основания, такого как N,N-диметиламинопиридин (DMAP), в полярном апротонном растворителе, таком как дихлорэтан (DCE), как показано на стадии d. Boc-группа может быть удалена в условиях, которые хорошо известны в данной области техники, таких как в среде кислоты, такой как трифторуксусная кислота (ТФУ), в полярном апротонном растворителе, подобном дихлорметану, с получением соединения формулы 28.3, как представлено на стадии e.

Схема 28

На стадии a схемы 29 соединения формулы 29.1, где X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R8 имеют значения, определенные выше, могут быть подвергнуты взаимодействию либо с циклическим, либо с ациклическим еноном, таким как бут-3-ен-2-он, в условиях, описанных в работе Chakraborti (Org. Lett. 2006, 8, 2433-2436), с получением соединений формулы 29.2, где R9 имеет значения, определенные выше. Указанные продукты затем могут быть подвергнуты воздействию фторирующего реагента, такого как Deoxo-Fluor®, и инициатора, такого как этанол, в полярном апротонном растворителе, таком как дихлорметан (DCM), с получением соединений формулы 29.3, как описано на стадии b.

Схема 29

На стадии a схемы 30 показан гидролиз соединений формулы 30.1, где X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 и R9 имеют значения, определенные выше, посредством обработки кислотой, такой как водный раствор соляной кислоты, в растворителе, таком как ТГФ, с получением промежуточного альдегида формулы 30.2. Соединения формулы 30.2 могут быть сразу подвергнуты взаимодействию с фторирующим реагентом, таким как Deoxo-Fluor®, в присутствии инициатора, такого как этанол, и растворителя, такого как тетрагидрофуран (ТГФ), с получением продуктов формулы 30.3.

Схема 30

На схеме 31 соединения формулы 31.1, где R9 имеет значения, определенные выше, преобразуют в соединения формулы 31.2 посредством способа, описанного в работе Dmowski (J. Fluor. Chem., 2007, 128, 997-1006), как показано на стадии a. Соединения формулы 31.2 затем могут быть подвергнуты условиям, описанным в работе на стадии b, в соответствии с которыми взаимодействие с тиоатной солью в растворителе, таком как диметилформамид (ДМФ), дает соединения формулы 31.3, где W представляет собой арил или алкил. Как показано на стадии c, последовательное удаление защиты/алкилирование в одном сосуде может быть достигнуто посредством обработки соединений формулы 31.3 одним эквивалентом основания, такого как метоксид натрия (NaOMe), в полярном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран (ТГФ). Соединение формулы 31.4, где X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 и галоген имеют значения, определенные выше, может быть затем добавлено к реакционной смеси с получением соединений формулы 31.5.

Схема 31

На схеме 32 неразбавленная смесь олефинов формулы 32.1, где n обозначает целое число, выбранное из 0, 1, 2, 3, 4 или 5, и триметилсилил 2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)ацетата может быть нагрета в присутствии фторида натрия с получением замещенного дифторциклопропана формулы 32.2, как указано на стадии a. На стадии b данный продукт обрабатывают тетрабутиламмония фторидом (TBAF) в тетрагидрофуране (ТГФ) с получением промежуточного гомоаллилового спирта формулы 32.3. Этот спирт не выделяют, но сразу обрабатывают п-толуолсульфонилхлоридом в присутствии пиридина и дихлорметана с получением тозилата формулы 32.4, как показано на стадии c.

Схема 32

Соединения формулы 33.1, где X, R1, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют значения, определенные выше, где X предпочтительно представляет собой углерод, R1, R2, R3 и R5 представляют собой водород и R4 представляет собой хлор, могут быть конденсированы с хлорангидридом кислоты формулы 33.2, где R8 имеет значения, определенные выше, в присутствии основания, такого как пиридин, диизопропилэтиламин или N,N-диметиламинопиридин (DMAP), и растворителя, такого как 1,2-дихлорэтан или метиленхлорид, с получением продуктов формулы 33.3, как показано на стадии a схемы 33.

На стадии a схемы 33 амины формулы 33.1 конденсируют с хлорангидридами кислот формулы 33.2 в присутствии оснований или комбинации оснований, таких как пиридин, N,N-диметиламинопиридин или диизопропилэтиламин. Реакцию осуществляют в галогенированном растворителе, таком как 1,2-дихлорэтан или метиленхлорид. Реакцию проводят при температуре от 0°C до 80°C и предпочтительно при температуре примерно от 0°C до 23°C. Может быть использовано молярное соотношение амина формулы 33.1 и хлорангидрида кислоты формулы 33.2, составляющее приблизительно 1:1, однако также могут быть использованы молярные соотношения от примерно 5:1 до примерно 1:5. Реакцию проводят при атмосферном давлении, однако, возможным может быть более высокое или более низкое давление.

Схема 33

На стадии a схемы 34 соединения формулы 34.1, где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 и X имеют значения, определенные выше, могут быть обработаны кислотой формулы 34.2, где R8 имеет значения, определенные выше, в присутствии N,N'-дициклогексилкарбодиимида (DCC) и основания, такого как N,N-диметиламинопиридин (DMAP), в растворителе, таком как диэтиловый эфир (Et2O), с получением соединений формулы 34.3.

Схема 34

На стадии a схемы 35 аминопиразолы формулы 35.1, где X, R1, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют значения, определенные выше, могут быть обработаны фосгеном и N,N-диметиламинопиридином (DMAP) при примерно 80ºC в полярном апротонном растворителе, таком как дихлорэтан (DCE). Далее обработка амином, как показано на стадии b, или спиртом, как показано на стадии c, или тиолом, как показано на стадии d, дает мочевину формулы 35.2, карбамат формулы 35.3 или карбамотиоат формулы 35.4, где R9 имеет значения, определенные выше, соответственно.

Схема 35

На стадии a схемы 36 соединения формулы 36.1, где X, R1, R2 и R3 имеют значения, определенные выше, могут быть обработаны основанием, таким как триэтиламин, дисульфид углерода и сульфонилхлорид, такой как 4-метилбензол-1-сульфонилхлорид, в полярном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран (ТГФ), с получением соединений формулы 36.2. На стадии b схемы 36 оксазолидин-2-он может быть обработан эквимолярным количеством основания, такого как гидрид натрия, затем соединениями формулы 36.2 в полярном апротонном растворителе, таком как диметилформамид (ДМФ), с получением соединений формулы 36.3. Дополнительно, продукт со стадии b (предварительно обработанный) может быть обработан электрофилом, таким как йодметан, с получением соединений формулы 36.4, как продемонстрировано на стадии c схемы 36.

Схема 36

На стадии a схемы 37 мочевины формулы 37.1, где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 и X имеют значения, определенные выше, могут быть подвергнуты взаимодействию с основанием, таким как литий бис(триметилсилил)амид, в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ, затем с ацилхлоридом, таким как пивалоилхлорид, с получением ацилированных мочевин формулы 37.2, где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 и X имеют значения, определенные выше. На стадии b схемы 37 мочевины формулы 37.1, где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 и X имеют значения, определенные выше, могут быть подвергнуты взаимодействию с основанием, таким как литий бис(триметилсилил)амид, в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ, затем с алкилгалогенидом, таким как (хлорметил)(метил)сульфан, с получением алкилированных мочевин формулы 37.2, где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 и X имеют значения, определенные выше. На стадии c схемы 37 мочевины формулы 37.1, где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 и X имеют значения, определенные выше, могут быть подвергнуты взаимодействию с основанием, таким как литий бис(триметилсилил)амид, в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ, затем с сульфонилхлоридом, таким как метансульфонилхлорид, с получением сульфонилированных мочевин формулы 37.3, где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 и X имеют значения, определенные выше.

Схема 37

На стадии a схемы 38 амины формулы 38.1, где R6 представляет собой H или Me, могут быть подвергнуты взаимодействию с электрофилом формулы 38.2, где R8 и R9 имеют значения, определенные выше, таким как гидробромид нафталин-2-илметил 3-(метилтио)пропанимидoтиоат, в полярном протонном растворителе, таком как этанол, затем подвергнуты воздействию основанием, таким как MP-карбонат, в полярном протонном растворителе, таком как метанол, с получением амидинов формулы 38.3, где R6 представляет собой H или Me, и R8 и R9 имеют значения, определенные выше.

Схема 38

На стадии a схемы 39 соединения формулы 39.1, где X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R8 имеют значения, определенные выше, могут быть обработаны спиртами формулы 39.2, где R9 имеет значения, определенные выше, в присутствии основания, такого как гидрид натрия или трет-бутоксид калия, в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ, при соответствующих температурах, с получением соответствующих эфиров формулы 39.3. Альтернативно, на стадии b схемы 39 тиоэфиры формулы 39.5 могут быть получены путем обработки соединений формулы 39.1, где X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R8 имеют значения, определенные выше, тиолами формулы 39.4, где R9 имеет значения, определенные выше, в присутствии основания, такого как гидрид натрия, в апротонном растворителе, таком как ТГФ.

Схема 39

На схеме 40 соединения формулы 40.1, где X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R8 имеют значения, определенные выше, могут быть обработаны в соответствии с условиями, описанными в работе Estrada et al. (Synlett, 2011, 2387-2891), с получением соответствующих сульфонамидов формулы 40.2, где R9 имеет значения, определенные выше, при том условии, что, по меньшей мере, один из R9 не представляет собой H.

Схема 40

На стадии a схемы 41 соединения формулы 41.1, где X, R1, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют значения, определенные выше, могут быть конденсированы с кислотами формулы 41.2, где R8 и R9 имеют значения, определенные выше, в присутствии конденсирующего агента, такого как EDC·HCl, и основания, такого как DMAP, в апротонном растворителе, таком как дихлорметан, с получением фосфонатов формулы 41.3. На стадии b схемы 41 фосфонаты формулы 41.3, где X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 и R9 имеют значения, определенные выше, могут быть обработаны карбонильными соединениями формулы 41.4, где R9 имеет значения, определенные выше, в присутствии основания, такого как гидрид натрия, в апротонном растворителе, таком как ТГФ, с получением соответствующих алкенов формулы 41.5.

Схема 41

На стадии a схемы 42 соединения формулы 42.1, где X, R1, R2, R3, R4 и R5 имеют значения, определенные выше, могут быть обработаны трифторуксусным ангидридом в присутствии основания, такого как триэтиламин, в апротонном растворителе, таком как дихлорметан, с получением амидов формулы 42.2, где X, R1, R2, R3, R4 и R5, имеют значения, определенные выше. На стадии b схемы 42 амиды формулы 42.2, где X, R1, R2, R3, R4 и R5 имеют значения, определенные выше, могут быть обработаны алкилирующим агентом, таким как йодметан, в присутствии основания, такого как трет-бутоксид калия, в растворителе, таком как ТГФ, с получением соединений формулы 42.3. На стадии c схемы 42 амиды формулы 42.3, где X, R1, R2, R3, R4 и R5, имеют значения, определенные выше, могут быть обработаны в среде основания, такого как карбонат калия, и метанола с получением соответствующих аминов формулы 42.4.

Схема 42

ПРИМЕРЫ

Данные примеры предназначены для иллюстрации и не должны быть истолкованы как ограничивающие изобретение, описанное в настоящем документе, только вариантами осуществления, раскрытыми в этих примерах.

Исходные продукты, реагенты и растворители, которые были получены из коммерческих источников, использовались без дополнительной очистки. Безводные растворители были приобретены в виде Sure/Seal™ у фирмы Aldrich и использовались в том виде, как получены. Температуры плавления определялись на приборе Thomas Hoover Unimelt для определения точки плавления в капиллярах или на системе OptiMelt Automated Melting Point System от фирмы Stanford Research Systems и не корректировались. Соединения приведены под известными для них названиями, данными в соответствии с программой названий ISIS Draw, ChemDraw или ACD Name Pro. Если такие программы не могли дать название соединению, соединение было названо с использованием обычных правил наименования. Все ЯМР сдвиги приведены в миллионных долях (δ), и данные были зарегистрированы при 300, 400 или 600 МГц, если не указано иное. Примеры с использованием "комнатной температуры" были осуществлены в лабораториях с климат-контролем при температуре в пределах от примерно 20°C до примерно 24°C.

Пример 1, стадия 1: Получение 3,3-бис-метилсульфанил-1-пиридин-3-ил-пропенона

К суспензии комнатной температуры гидрида натрия (NaH, 60%-ая суспензия в минеральном масле; 4,13 г, 86 ммоль) в сухом диметилсульфоксиде (ДМСО, 60 мл) в атмосфере азота (N2) в течение 30 минут (мин) добавляли по каплям 3-ацетилпиридин (5,00 г, 41,3 ммоль). Смесь перемешивали в течение еще 30 минут при той же температуре. При энергичном перемешивании добавляли по каплям дисульфид углерода (CS2; 3,27 г, 43 ммоль), затем по каплям йодметан (12,21 г, 86 ммоль) в течение 45 мин. Перемешивание продолжали в течение еще 18 часов (ч) в атмосфере N2. Реакцию гасили холодной водой (H2O, 50 мл). Темное твердое вещество фильтровали и промывали охлажденным льдом этиловым спиртом (EtOH) до тех пор, пока промывные воды не становились бесцветными. Твердый продукт не совсем белого цвета сушили в вакууме при температуре 60°C с получением 3,3-бис-метилсульфанил-1-пиридин-3-ил-пропенона в виде твердого вещества коричневого цвета (4,8 г, 51%): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,13 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,72 (дд, J=4,8, 1,6 Гц, 1H), 8,23 (ддд, J=7,9, 2, 2 Гц, 1H), 7,40 (дд, J=7,9, 4,8 Гц, 1H), 6,73 (с, 1H), 2,58 (д, J=9,4 Гц, 6H); MS m/z 226,2 (M+1).

1-(5-Фторпиридин-3-ил)-3,3-бис(метилтио)проп-2-ен-1-он был получен, как описано в примере 1, стадия 1: т. пл. 150-152°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,93 (т, J=1,6 Гц, 1H), 8,58 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,94 (ддд, J=8,9, 2,8, 1,7 Гц, 1H), 6,69 (с, 1H), 2,60 (с, 3H), 2,57 (с, 3H).

Пример 1, стадия 2: Получение (Z)-3-метиламино-3-метилсульфанил-1-пиридин-3-ил-пропенона

Раствор 3,3-бис-метилсульфанил-1-пиридин-3-ил-пропенона (18,6 г, 82,5 ммоль) в абсолютном спирте (400 мл) в атмосфере N2 обрабатывали гидрохлоридом метиламина (27,86 г, 412 ммоль), затем триэтиламином (Et3N; 58,5 мл, 412 ммоль). Смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Твердый остаток растворяли в этилацетат (EtOAc; 150 мл). Раствор промывали H2O (2×50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 10% EtOAc в петролейном эфире, с получением (Z)-3-метиламино-3-метилсульфанил-1-пиридин-3-ил-пропенона в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (8,6 г, 50%): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 11,8 (ушир. с, 1H), 9,06 (с, 1H); 8,67 (д, J=3,9 Гц, 1H), 8,26 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,46 (дд, J=7,6, 4,9 Гц, 1H), 5,62 (с, 1H), 3,10 (д, J=5,2 Гц, 3H), 2,52 (с, 3H); MS (m/z) 209,2 [M+1].

(Z)-3-(Этиламино)-3-(метилтио)-1-(пиридин-3-ил)проп-2-ен-1-он был получен, как описано в примере 1, стадия 2: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 11,81 (ушир. с, 1H), 9,04 (дд, J=2,2, 0,7 Гц, 1H), 8,64 (дд, J=4,8, 1,7 Гц, 1H), 8,29-7,98 (м, 1H), 7,35 (ддд, J=7,9, 4,8, 0,9 Гц, 1H), 3,45 (кв, J=7,2, 5,6 Гц, 2H), 2,50 (с, 3H), 1,35 (т, J=7,2 Гц, 3H).

(Z)-3-(Циклопропилметил)амино-3-(метилтио)-1-(пиридин-3-ил)проп-2-ен-1-он был получен, как описано в примере 1, стадия 2: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,00 (с, 1H), 9,05 (дд, J=2,2, 0,7 Гц, 1H), 8,64 (дд, J=4,8, 1,7 Гц, 1H), 8,16 (дт, J=7,9, 2,0 Гц, 1H), 7,35 (ддд, J=7,9, 4,8, 0,8 Гц, 1H), 5,62 (с, 1H), 3,27 (дд, J=7,0, 5,5 Гц, 2H), 2,50 (с, 3H), 1,20-1,07 (м, 1H), 0,73-0,49 (м, 2H), 0,41-0,17 (м, 2H).

Пример 1, стадия 3: Получение метил-(2-метил-5-пиридин-3-пиразол-3-ил)-амина

Раствор (Z)-3-метиламино-3-метилсульфанил-1-пиридин-3-ил-пропенона (3,00 г, 14 ммоль) и метилгидразина (729 мг, 15,4 ммоль) в абсолютном EtOH (64 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 18 ч в атмосфере N2, охлаждали до комнатной температуры и упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в EtOAc (50 мл), и органический слой промывали H2O (2×30 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении и очищали с использованием хроматографии на силикагеле, элюируя градиентной смесью 0-1% EtOH в EtOAc, с получением двух региоизомеров при соотношении 1:2 с основным региоизомером в виде твердого вещества коричневого цвета (1,0 г, 27%): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,97 (д, J=1,3 Гц, 1H), 8,51 (дд, J=3,6, 1,0 Гц, 1H), 8,07 (ддд, J=5,9, 1,4, 1,4 Гц, 1H), 7,30 (дд, J=5,9, 3,6 Гц, 1H), 5,82 (с, 1H), 3,69 (с, 3H), 2,93 (с, 3H); MS (m/z) 188,6 [M+1].

1-Этил-N-метил-3-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-5-амин был получен, как описано в примере 1, стадия 3: ESIMS m/z 204 ([M+2H]).

N-Этил-1-метил-3-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-5-амин был получен, как описано в примере 1, стадия 3: ESIMS m/z 203 ([M+H]).

N-Метил-1-фенил-3-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-5-амин был получен, как описано в примере 1, стадия 3: ESIMS m/z 252 ([M+2H]).

N-(Циклопропилметил)-1-метил-3-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-5-амин был получен, как описано в примере 1, стадия 3: ESIMS m/z 230 ([M+2H]).

1-Изопропил-N-метил-3-пиридин-3-ил)-1H-пиразол-5-амин был получен, как описано в примере 1, стадия 3: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,53 (с, 1H), 8,06-7,90 (м, J=7,2 Гц, 2H), 7,13 (дд, J=7,9, 5,6 Гц, 1H), 5,33 (с, 1H), 3,70 (ушир. с, 1H), 3,65 (дт, J=13,2, 6,6 Гц, 1H), 2,31 (с, 3H), 0,88 (д, J=6,6 Гц, 6H); ESIMS m/z 217 ([M+H]).

3-(5-Фторпиридин-3-ил)-N,1-диметил-1H-пиразол-5-амин был получен, как описано в примере 1, стадия 3: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,28 (с, 1H), 7,87 (т, J=1,3 Гц, 1H), 7,60 (м, 1H), 6,66 (с, 1H), 5,28 (ушир. с, 2H), 3,12 (с, 3H), 2,34 (с, 3H); ESIMS m/z 206 ([M+H]).

Пример 2: Получение (4-хлор-2-метил-5-пиридин-3-ил-2H-пиразол-3-ил)-метил-амина

Смесь метил-(2-метил-5-пиридин-3-ил-2H-пиразол-3-ил)-амина (0,35 г, 1,8 ммоль) и N-хлорсукцинимида (0,273 г, 2 ммоль) объединяли в ацетонитриле (3 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, концентрировали при пониженном давлении и очищали с использованием хроматографии на силикагеле, элюируя градиентной смесью EtOAc в гексане с получением указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета (0,096 г, 23%): ИК (тонкая пленка) 1581,6 см-1; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,12 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,57 (дд, J=4,8, 1,3 Гц, 1H), 8,15 (ддд, J=7,8, 2,0, 2,0 Гц, 1H), 7,33 (дд, J=8,1, 5,1 Гц, 1H), 3,80 (с, 3H), 2,91 (д, J=5,8 Гц, 3H); ESIMS (m/z) 225,6 [M+2].

Реакция также давала 4-хлор-2-метил-5-пиридин-3-ил-2H-пиразол-3-иламин в виде смолы зеленого цвета (0,046 г, 13%): ИК (тонкая пленка) 1720,5 см-1; 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 9,13 (ушир. с, 1H), 8,57 (ушир. с, 1H), 8,16 (дт, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 7,33 (дд, J=7,8, 4,8 Гц, 1H), 3,76 (с, 3H); ESIMS (m/z) 207,0 [M-1].

Пример 3: Получение 2,N-диметил-N-(2-метил-5-пиридин-3-ил-2H-пиразол-3-ил)-3-метилсульфанил-пропионамида (соединение 1)

К раствору метил-(2-метил-5-пиридин-3-ил-2H-пиразол-3-ил)-амина (150 мг, 0,8 ммоль) в атмосфере N2 в ледяном дихлорэтане (DCE; 2 мл) добавляли по каплям с помощью пипетки раствор 2-метил-3-метилсульфанил-пропионилхлорида (146 мг, 0,9 ммоль) в DCE (1,5 мл). После перемешивания в течение 10 минут (мин) добавляли по каплям раствор 4-N,N-диметиламинопиридина (DMAP; 107 мг, 0,9 ммоль) в DCE (2 мл). Баню со льдом отставляли спустя 30 мин, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин и затем кипятили с обратным холодильником в течение 14 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя градиентной смесью EtOAc в гексане. Продукт, 2,N-диметил-N-(2-метил-5-пиридин-3-ил-2H-пиразол-3-ил)-3-метилсульфанил-пропионамид, выделяли в виде полутвердого вещества желтого цвета (44 мг, 24%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,00 (с, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,08 (ушир. д, J=7,0 Гц, 1H), 7,35 (ушир. дд, J=7,3, 4,8 Гц, 1H), 6,58 (ушир. с, 0,5H), 6,49 (ушир. с, 0,5H), 3,89-3,79 (м, 3H), 3,25 (с, 3H), 2,96-2,80 (м, 1H), 2,42-2,40 (м, 1H), 2,02-1,99 (м, 3H), 2,62 (м, 1H), 1,15 (д, J=6,0 Гц, 3H); MS (m/z) 305,0 [M+1].

Соединения 2-6, 9-10, 12, 18-21, 24-33, 477, 487, 509, 520, 556-557, 562-568 были получены из соответствующих аминов в соответствии со способами, описанными в примере 3.

Пример 4: Получение 1-метил-1-(2-метил-5-пиридин-3-ил-2H-пиразол-3-ил)-3-(2-метилсульфанил-этил)мочевины (соединение 7)

К раствору метил-(2-метил-5-пиридин-3-ил-2H-пиразол-3-ил)амина (150 мг, 0,8 ммоль) в ледяном DCE (2 мл) в атмосфере N2 добавляли раствор фосгена в толуоле (20%, 0,43 мл, 0,88 ммоль). Баню со льдом отставляли спустя 30 мин, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и затем добавляли еще фосген (0,86 мл, 1,76 ммоль). Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 90 мин и затем охлаждали на ледяной бане. К данной реакционной смеси добавляли раствор 2-метилтиоэтиламина (80 мг, 0,88 ммоль) в DCE (2 мл). Баню со льдом отставляли спустя 10 мин, и реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 14 ч, охлаждали и разбавляли DCE (30 мл). Разбавленную реакционную смесь промывали насыщенным NaHCO3 (20 мл), сушили над MgSO4, адсорбировали на силикагеле и очищали с использованием хроматографии на силикагеле, элюируя градиентной смесью метанола в дихлорметане, с получением 1-метил-1-(2-метил-5-пиридин-3-ил-2H-пиразол-3-ил)-3-(2-метилсульфанил-этил)мочевины в виде смолы желтого цвета (14 мг, 6%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,99 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,57 (дд, J=4,8, 1,5 Гц, 1H), 8,08 (ддд, J=8,1, 2,1, 2,1 Гц, 1H), 7,34 (дд, J=7,9, 4,8 Гц, 1H), 6,52 (с, 1H), 4,88 (ушир. т, J=5,5 Гц, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,41 (кв, J=6,3 Гц, 2H), 3,24 (с, 3H), 2,61 (т, J=6,3, 2H), 2,06 (с, 3H); ESIMS (m/z) 292,2 [M+2].

Соединение 8 получали в соответствии со способами, описанными в примере 4, с использованием 2-(метилтио)этанола вместо 2-метилтиоэтиламина.

Пример 5: Получение 1-метил-5-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-3-амина и 1-метил-3-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-5-амина

К этанолу (8,53 мл) добавляли 3-оксо-3-(пиридин-3-ил)пропаннитрил (0,82 г, 5,61 ммоль) и метилгидразин (0,25 г, 5,61 ммоль) и перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали досуха. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле путем элюирования смесью 0-20% MeOH/дихлорметан с получением двух продуктов - 1-метил-5-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-3-амина (0,060 г; 6,14%): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,72 (с, 1H), 8,53 (д, 1H), 7,76-7,63 (м, 1H), 7,43-7,33 (м, 1H), 5,75 (с, 1H), 3,76-3,57 (м, 5H) и 1-метил-3-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-5-амина (0,150 г, 15,35%): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,88 (с, 1H), 8,48 (д, 1H), 7,99 (д, 1H), 7,38-7,07 (м, 1H), 5,85 (с, 1H), 3,80-3,59 (м, 5H).

Пример 6, стадия 1: Получение 3-пиразол-1-ил-пиридина

К раствору 3-бромпиридина (5 г, 0,031 моль) в 50 мл ацетонитрила в атмосфере N2 добавляли пиразол (2,6 г, 0,038 моль), Cs2CO3 (16,5 г, 0,050 моль), Cu2O (0,226 г, 0,0016 моль) и салицилальдоксим (0,867 г, 0,006 моль). Реакционную массу кипятили с обратным холодильником в течение 24 час при температуре 80°C. Реакционную массу концентрировали, и сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием этилацетата и гексана (1:1) с получением пиразолилпиридина в виде жидкости темно-коричневого цвета (2 г, 43%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,99 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,48 (дд, J=4,8, 1,2 Гц, 1H), 8,11-8,08 (м, 1H), 7,99 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,78 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,38-7,35 (м, 1H), 6,53 (т, J=1,2 Гц, 1H); MS (m/z) 146 [M+1].

3-(3-Хлор-1H-пиразол-1-ил)пиридин был получен, как описано в примере 6, стадия 1: т. пл. 98-106°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,93 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,57 (дд, J=4,8, 1,4 Гц, 1H), 8,03 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,5 Гц, 1H), 7,90 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,42 (ддд, J=8,3, 4,8, 0,7 Гц, 1H), 6,46 (д, J=2,5 Гц, 1H); 13C (ДМСО-d6) 148, 142, 140, 136, 131, 126, 125, 108.

2-Метил-3-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиридин был получен, как описано в примере 6, стадия 1: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,53 (д, J=4,7 Гц, 1H), 7,67 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,54 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,27-7,19 (м, 1H), 6,27 (д, J=1,4 Гц, 1H), 2,53 (с, 3H), 2,38 (с, 3H).

3-(3-(Трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)пиридин был получен исходя из соответствующих исходных веществ, как описано в примере 6, стадия 1: т. пл. 59,0-61,0°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,00 (с, 1H), 8,70-8,59 (м, 1H), 8,11 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,5 Гц, 1H), 8,05-7,98 (м, 1H), 7,46 (дд, J=8,3, 4,8 Гц, 1H), 6,79 (д, J=2,4 Гц, 1H); EIMS m/z 213.

3-Фтор-5-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиридин был получен исходя из соответствующих исходных веществ, как описано в примере 6, стадия 1: т. пл. 70,0-72,0°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,76-8,73 (м, 1H), 8,37-8,33 (м, 1H), 7,88-7,85 (м, 1H), 7,84-7,79 (м, 1H), 6,34-6,29 (м, 1H), 2,37 (с, 3H); EIMS m/z 177.

3-(3-Хлор-1H-пиразол-1-ил)-5-фторпиридин был получен исходя из соответствующих исходных веществ, как описано в примере 6, стадия 1: т. пл. 77,0-82,0°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,75 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,43 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,92 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,84 (дт, J=9,3, 2,4 Гц, 1H), 6,48 (д, J=2,6 Гц, 1H); EIMS m/z 198.

3-(3-Метил-1H-пиразол-1-ил)пиридин был получен, как описано в примере 6, стадия 1: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,94 (ушир. с, 1H), 8,51 (д, J=3,9 Гц, 1H), 8,02 (ддд, J=8,3, 2,6, 1,5 Гц, 1H), 7,90-7,79 (м, 1H), 7,39 (дд, J=8,2, 5,1 Гц, 1H), 6,30 (д, J=2,4 Гц, 1H), 2,39 (с, 3H).

3-(5-Метил-1H-пиразол-1-ил)пиридин был получен, как описано в примере 6, стадия 1: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,77 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,65 (дд, J=4,8, 1,5 Гц, 1H), 7,84 (ддд, J=8,2, 2,5, 1,5 Гц, 1H), 7,63 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,44 (ддд, J=8,2, 4,8, 0,7 Гц, 1H), 6,225 (дд, J=1,6, 0,7 Гц, 1H), 2,40 (с, 3H).

Пример 6, стадия 2: Получение 3-(4-нитро-пиразол-1-ил)пиридина

3-Пиразол-1-ил-пиридин (2 г, 0,032 моль) растворяли в концентрированной H2SO4 (32 мл, 0,598 ммоль) и охлаждали до температуры -5°C с использованием ледяной бани. В реакционную массу в течение периода в 30 мин добавляли по каплям смесь 1:1 концентрированной HNO3 (30 мл, 0,673 ммоль) и концентрированной H2SO4 (30 мл, 15 об.). Охлаждение прекращали, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После того, как реакция была завершена, смесь выливали на измельченный лед и нейтрализовали насыщенным NaHCO3, фильтровали, промывали водой и сушили с получением нитропиразола в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (1,8 г, 68%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,03 (д, J=2,8 Гц, 1H); 8,70 (дд, J=4,8, 1,6 Гц, 1H), 8,69 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 8,11-8,08 (м, 1H), 7,51 (дд, J=8,4, 4,8 Гц, 1H); MS (m/z) 191 [M+1].

3-(3-Хлор-4-нитро-1H-пиразол-1-ил)пиридин был получен, как описано в примере 6, стадия 2: т. пл. 139-142°C, 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,01 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,73 (д, J=4,9 Гц, 2H), 8,08 (ддд, J=8,3, 2,5, 1,3 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=8,3, 4,8 Гц, 1H), EIMS m/z 224.

3-(5-Метил-4-нитро-1H-пиразол-1-ил)пиридин был получен, как описано в примере 6, стадия 2: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,81-8,71 (м, 2H), 8,32 (с, 1H), 7,83 (ддд, J=8,2, 2,5, 1,6 Гц, 1H), 7,54 (дд, J=8,2, 4,8 Гц, 1H), 2,72 (с, 3H).

2-Метил-3-(3-метил-4-нитро-1H-пиразол-1-ил)пиридин был получен, как описано в примере 6, стадия 2: 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ 14,01 (с, 1H), 9,37 (д, J=4,0 Гц, 1H), 8,69 (т, J=17,3 Гц, 1H), 8,21 (дд, J=7,7, 4,8 Гц, 1H), 2,29 (с, 3H), 2,20 (с, 3H);,13C 154, 150, 146, 135, 134,9, 134,8, 134,3, 122, 21, 14; EIMS m/z 218.

3-(3-Метил-4-нитро-1H-пиразол-1-ил)пиридин был получен, как описано в примере 6, стадия 2: т. пл. 122-124°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,01 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,77-8,56 (м, 2H), 8,07 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,5 Гц, 1H), 7,56-7,37 (м, 1H), 2,66 (с, 3H); EIMS m/z 208.

3-Фтор-5-(3-метил-4-нитро-1H-пиразол-1-ил)пиридин был получен из соответствующего исходного продукта, как описано в примере 6, стадия 2: т. пл. 90,0-92,0°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,82 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,69 (с, 1H), 8,54 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,89 (дт, J=8,9, 2,4 Гц, 1H), 2,66 (с, 3H); EIMS m/z 222.

3-(4-Нитро-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)пиридин был получен из соответствующего исходного продукта, как описано в примере 6, стадия 2: т. пл. 121,0-123,0°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,04 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,79 (с, 1H), 8,77 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,13 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,4 Гц, 1H), 7,55 (дт, J=10,8, 5,4 Гц, 1H); EIMS m/z 258.

3-(3-Хлор-4-нитро-1H-пиразол-1-ил)-5-фторпиридин был получен из соответствующего исходного продукта, как описано в примере 6, стадия 2: т. пл. 109,5-111,0°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,83 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,75 (с, 1H), 8,60 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,89 (дт, J=8,6, 2,4 Гц, 1H); EIMS m/z 242.

3-(3-Бром-4-нитро-1H-пиразол-1-ил)пиридин был получен из соответствующего исходного продукта, как описано в примере 6, стадия 2: т. пл. 139,0-141,0°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,01 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,73 (дд, J=4,7, 1,1 Гц, 1H), 8,71 (с, 1H), 8,15-8,00 (м, 1H), 7,52 (дд, J=8,3, 4,8 Гц, 1H); ESIMS m/z 271 ([M+2]+).

Пример 6, стадия 3: Получение 1-пиридин-3-ил-1H-пиразол-4-иламина

К раствору 3-(4-нитро-пиразол-1-ил)пиридина (1,8 г, 0,009 моль) в сухом ТГФ (18 мл) добавляли 5% Pd/C (180 мг) в атмосфере азота. Затем смесь перемешивали в атмосфере водорода до завершения реакции. Реакционную смесь фильтровали через слой из целита и концентрировали досуха с получением неочищенного твердого вещества темно-коричневого цвета (1,76 г): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,89 (дд, J=2,8, 0,4 Гц, 1H); 8,48 (дд, J=4,8, 1,2 Гц, 1H), 7,99-7,96 (м, 1H), 7,54 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,45 (д, J=0,4 Гц, 1H), 7,38-7,35 (м, 1H), 4,81 (ушир. с, 1H); ESIMS (m/z) 161 [M+1].

5-Метил-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амин был получен, как описано в примере 6, стадия 3: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,74 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,63-8,50 (м, 1H), 7,81 (ддд, J=8,2, 2,5, 1,5 Гц, 1H), 7,46-7,33 (м, 2H), 2,64 (ушир. с, 1H), 2,29 (с, 3H); 13C (ДМСО-d6) 147, 144, 137, 133, 130, 129, 124, 123, 10; EIMS m/z 174.

3-Метил-1-(пиримидин-5-ил)-1H-пиразол-4-амин был получен, как описано в примере 6, стадия 3: т. пл. 211-215°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,10-8,87 (м, 3H), 7,51 (с, 1H), 3,24 (ушир. с, 2H), 2,29 (с, 3H); ESIMS m/z 176 ([M+H]).

3-Хлор-1-(пиримидин-5-ил)-1H-пиразол-4-амин был получен, как описано в примере 6, стадия 3: т. пл. 146-148°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,07 (с, 1H), 9,02 (с, 2H), 7,52 (с, 1H), 3,45 (с, 2H); ESIMS m/z 196 ([M+H]).

Пример 7: Получение метил-(1-пиридин-3-ил-1H-пиразол-4-ил)амина

Способ A:

В 25-мл круглодонную колбу, содержащую 1-пиридин-3-ил-1H-пиразол-4-иламин (1,76 г, 0,011 моль) в этаноле (26,4 мл), добавляли бензотриазол (1,31 г, 0,011 моль). Реакционную смесь охлаждали до температуры 0°C-10°C и медленно добавляли формальдегид (0,36 мл, 0,0121 моль), и выдерживали в течение 30 мин при этой температуре. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали досуха. Сырое вещество (2,56 г, 0,009 моль) растворяли в сухом тетрагидрофуране (25,6 мл), охлаждали до температуры 0°C и в течение 15 мин добавляли боргидрид натрия (0,326 г, 0,00882 моль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали с использованием дихлорметана, органический слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали досуха. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 20% метанол/хлороформ, с получением желаемого продукта в виде твердого вещества коричневого цвета (0,610 г, 32%): 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ 8,92 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,47 (дд, J=4,8, 1,6 Гц, 1H), 8,01-7,98 (м, 1H), 7,45 (с, 1H), 7,30 (с, 1H), 7,37 (дд, J=8,0, 4,4 Гц, 1H), 2,84 (с, 3H); ESIMS m/z 175 ([M+1]).

Способ B:

1-Пиридин-3-ил-1H-пиразол-4-иламин (1,0 г, 6,2 ммоль) растворяли в триэтилортоформиате (5 мл, 30 ммоль), и к этому раствору добавляли трифторуксусную кислоту (3-4 капли). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при температуре 120°C в течение 3 часов и затем концентрировали. Сырой продукт растворяли в этаноле (5 мл), охлаждали до температуры 0°C и обрабатывали боргидридом натрия (0,6 г, 15,7 ммоль). После нагревания до комнатной температуры смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. Смесь концентрировали и остаток суспендировали в воде и диэтиловом эфире. Слой диэтилового эфира отделяли и концентрировали досуха. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 5% метанол/хлороформ, с получением желаемого продукта в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (0,3 г, 27%): т. пл. 65-67°C; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,91 (ушир. с, 1H), 8,46 (д, J=4,5 Гц, 1H), 7,99 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,43 (с, 1H), 7,41 (с, 1H), 7,36 (дд, J=8,3, 4,7 Гц, 1H), 2,86 (д, J=12,4 Гц, 3H); ESIMS m/z 175 ([M+1]).

Пример 8: Получение этил-(1-пиридин-3-ил-1H-пиразол-4-ил)амина

Способ A:

К 1-пиридин-3-ил-1H-пиразол-4-иламину (0,5 г, 3,12 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли ацетилхлорид (0,28 г, 3,75 ммоль), затем DMAP (0,57 г, 4,68 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле. Выделенный продукт растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) и добавляли алюмогидрид лития (0,23 г, 6,25 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакцию гасили насыщенным Na2SO4 и фильтровали через целит. Фильтрат собирали и концентрировали досуха. Сырое вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 0-5% метанол/хлороформ и снова подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 0-100% этилацетат/гексан, с получением желаемого продукта (0,080 г, 14%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,90 (д, J=2,7 Гц, 1H), 8,46 (дд, J=4,7, 1,3 Гц, 1H), 7,98 (ддд, J=8,3, 2,6, 1,5 Гц, 1H), 7,41 (дт, J=13,3, 6,6 Гц, 2H), 7,36 (ддд, J=8,3, 4,7, 0,7 Гц, 1H), 3,10 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 1,27 (т, 3H).

Способ B:

К раствору трет-бутил этил(1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)карбамата (3,4 г, 11,79 ммоль) в дихлорметане (4,54 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (9 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Добавляли толуол и реакционную смесь концентрировали почти досуха. Реакционную смесь выливали в делительную воронку и осторожно гасили насыщенным водным NaHCO3, и экстрагировали дихлорэтаном. Органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали досуха. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-10% MeOH/дихлорметан) с получением желаемого продукта в виде масла бледно-желтого цвета (2,10 г, 95%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,90 (дд, J=1,8, 0,8 Гц, 1H), 8,51-8,39 (м, 1H), 7,97 (ддт, J=8,3, 2,7, 1,3 Гц, 1H), 7,41 (д, J=0,8 Гц, 2H), 7,38-7,30 (м, 1H), 3,21-2,93 (м, 2H), 1,34-1,19 (м, 3H).

3-Хлор-N-этил-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амин был получен, как описано в примере 8, способ B: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,87 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,47 (дд, J=4,7, 1,2 Гц, 1H), 7,96 (ддд, J=8,4, 2,6, 1,4 Гц, 1H), 7,38-7,32 (м, 2H), 3,11 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 2,97 (ушир. с, 1H), 1,31 (т, J=7,1 Гц, 3H).

3-Хлор-N-метил-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амин был получен, как описано в примере 8, способ B: т. пл. 108-118°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,88 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,48 (дд, J=4,7, 1,4 Гц, 1H), 7,96 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,4 Гц, 1H), 7,41-7,29 (м, 2H), 2,87 (с, 3H); EIMS m/z 208.

N,3-Диметил-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амин был получен, как описано в примере 8, способ B: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,03-8,73 (м, 1H), 8,41 (дд, J=4,7, 1,4 Гц, 1H), 7,95 (ддд, J=8,4, 2,7, 1,4 Гц, 1H), 7,42-7,27 (м, 2H), 2,85 (с, 4H), 2,25 (с, 3H); EIMS m/z 189.

3-Хлор-N-(циклопропилметил)-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амин был получен, как описано в примере 8, способ B: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,86 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,47 (дд, J=4,7, 1,4 Гц, 1H), 8,03-7,89 (м, 1H), 7,40-7,29 (м, 2H), 3,21 (с, 1H), 2,91 (д, J=4,4 Гц, 2H), 1,18-1,02 (м, 1H), 0,65-0,45 (м, 2H), 0,41-0,12 (м, 2H).

3-Хлор-N-пропил-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амин был получен, как описано в примере 8, способ B: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,86 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,47 (дд, J=4,7, 1,4 Гц, 1H), 8,01-7,89 (м, 1H), 7,42-7,27 (м, 2H), 3,23-2,84 (м, 3H), 1,77-1,59 (м, 2H), 1,03 (т, J=7,4 Гц, 3H).

1-(5-Фторпиридин-3-ил)-N,3-диметил-1H-пиразол-4-амин был получен исходя из соответствующего Boc-амина, как описано в примере 8, способ B: т. пл. 142,0-143,5°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,67 (с, 1H), 8,26 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,73 (дт, J=10,0, 2,4 Гц, 1H), 7,27 (с, 1H), 2,92-2,81 (м, 4H), 2,24 (с, 3H); ESIMS m/z 207 ([M+H]+).

N-Этил-1-(5-фторпиридин-3-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-амин был получен исходя из соответствующего Boc-амина, как описано в примере 8, способ B: т. пл. 85,0-86,0°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,66 (с, 1H), 8,25 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,72 (дт, J=10,0, 2,3 Гц, 1H), 7,27 (с, 1H), 3,07 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 2,71 (с, 1H), 2,25 (с, 3H), 1,30 (т, J=7,1 Гц, 3H); ESIMS m/z 221 ([M+H]+).

3-Метил-N-пропил-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амин был получен исходя из соответствующего Boc-амина, как описано в примере 8, способ B: т. пл. 65,0-67,0°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,86 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,40 (дд, J=4,7, 1,4 Гц, 1H), 7,94 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,5 Гц, 1H), 7,35-7,28 (м, 2H), 3,00 (т, J=7,1 Гц, 2H), 2,26 (с, 3H), 1,76-1,58 (м, 2H), 1,03 (т, J=7,4 Гц, 3H); ESIMS m/z 217 ([M+H]+).

N-(Циклопропилметил)-3-метил-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амин был получен исходя из соответствующего Boc-амина, как описано в примере 8, способ B: т. пл. 73,0-75,0°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,86 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,40 (дд, J=4,7, 1,3 Гц, 1H), 7,94 (ддд, J=8,3, 2,6, 1,5 Гц, 1H), 7,35-7,28 (м, 2H), 2,87 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,75 (с, 1H), 2,28 (с, 3H), 1,22-1,05 (м, 1H), 0,63-0,56 (м, 2H), 0,26 (кв, J=4,7 Гц, 2H); ESIMS m/z 229 ([M+H]+).

N-Изопропил-3-метил-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амин был получен исходя из соответствующего Boc-амина, как описано в примере 8, способ B: ИК (тонкая пленка) 3303 см-1; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,86 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,41 (дд, J=4,7, 1,4 Гц, 1H), 7,94 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,5 Гц, 1H), 7,36-7,28 (м, 2H), 3,30 (гепт, J=6,3 Гц, 1H), 2,25 (с, 3H), 1,24 (д, J=6,3 Гц, 6H); EIMS m/z 216.

5-Этокси-1-(5-фторпиридин-3-ил)-N,3-диметил-1H-пиразол-4-амин был получен исходя из соответствующего Boc-амина, как описано в примере 8, способ B: ИК (тонкая пленка) 3340 см-1; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,91 (с, 1H), 8,31 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,88-7,80 (м, 1H), 4,24 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 2,79 (с, 3H), 2,24 (с, 3H), 1,36 (т, J=7,1 Гц, 3H); EIMS m/z 250.

5-Бром-N-метил-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амин был получен исходя из соответствующего Boc-амина, как описано в примере 8, способ B: т. пл. 77,0-79,0°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,90 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,63 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,93 (ддд, J=8,2, 2,4, 1,5 Гц, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,43 (дд, J=8,2, 4,8 Гц, 1H), 4,49 (с, 1H), 2,91 (с, 3H); ESIMS m/z 255 ([M+2]+).

5-Фтор-N,3-диметил-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амин был получен исходя из соответствующего Boc-амина, как описано в примере 8, способ B: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,91 (т, J=2,1 Гц, 1H), 8,50 (дд, J=4,8, 1,5 Гц, 1H), 7,93 (ддт, J=8,3, 2,8, 1,5 Гц, 1H), 7,37 (ддд, J=8,3, 4,8, 0,7 Гц, 1H), 2,86 (д, J=1,6 Гц, 3H), 2,43 (с, 2H), 2,24 (с, 3H); EIMS m/z 206.

5-Бром-N,3-диметил-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амин был получен исходя из соответствующего Boc-амина, как описано в примере 8, способ B: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,86 (дд, J=2,5, 0,5 Гц, 1H), 8,59 (дд, J=4,8, 1,5 Гц, 1H), 7,88 (ддд, J=8,2, 2,6, 1,5 Гц, 1H), 7,40 (ддд, J=8,2, 4,8, 0,7 Гц, 1H), 2,85 (с, 3H), 2,69 (с, 1H), 2,35 (с, 3H); ESIMS m/z 268 ([M+H]+).

5-Хлор-N,3-диметил-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амин был получен исходя из соответствующего Boc-амина, как описано в примере 8, способ B: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,87 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,59 (дд, J=4,8, 1,3 Гц, 1H), 7,90 (ддд, J=8,2, 2,6, 1,5 Гц, 1H), 7,40 (ддд, J=8,2, 4,8, 0,6 Гц, 1H), 2,87 (с, 3H), 2,45-2,19 (м, 4H); EIMS m/z 223.

3-Хлор-1-(5-фторпиридин-3-ил)-N-метил-1H-пиразол-4-амин был получен исходя из соответствующего Boc-амина, как описано в примере 8, способ B: т. пл. 117,5-119,0°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,68 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,33 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,75 (дт, J=9,6, 2,4 Гц, 1H), 7,31 (с, 1H), 3,14 (с, 1H), 2,87 (с, 3H); ESIMS m/z 227 ([M]+).

3-Хлор-N-этил-1-(5-фторпиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амин был получен исходя из соответствующего Boc-амина, как описано в примере 8, способ B: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,70-8,63 (м, 1H), 8,32 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,74 (дт, J=9,7, 2,4 Гц, 1H), 7,31 (с, 1H), 3,11 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 1,31 (т, J=7,1 Гц, 3H).

1-(5-Фторпиридин-3-ил)-N-метил-3-винил-1H-пиразол-4-амин был получен исходя из соответствующего Boc-амина, как описано в примере 8, способ B: 105,0-107,0°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,72 (с, 1H), 8,31 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,81 (дт, J=9,8, 2,4 Гц, 1H), 7,33 (с, 1H), 6,75 (дд, J=18,0, 11,6 Гц, 1H), 5,83 (дд, J=18,0, 1,1 Гц, 1H), 5,46 (дд, J=11,6, 1,1 Гц, 1H), 2,86 (с, 3H); ESIMS m/z 219 ([M+H]+).

3-Циклопропил-1-(5-фторпиридин-3-ил)-N-метил-1H-пиразол-4-амин был получен исходя из соответствующего Boc-амина, как описано в примере 8, способ B: т. пл. 118,0-119,5°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,66-8,58 (м, 1H), 8,23 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,75-7,68 (м, 1H), 7,25 (с, 1H), 3,09 (с, 1H), 2,86 (с, 3H), 1,78-1,63 (м, 1H), 0,99-0,90 (м, 4H); ESIMS m/z 233 ([M+H]+).

3-Хлор-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амин был получен исходя из соответствующего Boc-амина, как описано в примере 8, способ B: т. пл. 137,9-139,9; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,84 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,50 (дд, J=4,7, 1,4 Гц, 1H), 7,95 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,5 Гц, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,37 (ддд, J=8,4, 4,7, 0,7 Гц, 1H), 3,18 (с, 2H); ESIMS m/z 196 ([M+H]+).

2-((3-Хлор-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)амино)ацетонитрил был получен исходя из трет-бутил (3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)(цианометил)карбамата, как в примере 8, способ B: т. пл. 141-143°C; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,91 (д, J=2,7 Гц, 1H), 8,54 (дд, J=5,1, 1,8 Гц, 1H), 7,97 (м, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,38 (дд, J=12,0, 7,5 Гц, 1H), 4,97 (д, J=6,9 Гц, 2H), 3,52 (м, 1H); EIMS m/z 235 ([M+1]+).

N-3-Диметил-1-(пиримидин-5-ил)-1H-пиразол-4-амин был получен, как описано в примере 8, способ B: т. пл. 139-143°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,02 (с, 2H), 9,00 (с, 1H), 7,30 (с, 1H), 2,87 (д, J=11,5 Гц, 3H), 2,27 (с, 3H); ESIMS m/z 190 ([M+H]).

3-Хлор-N-метил-1-(пиримидин-5-ил)1-1H-пиразол-4-амин был получен, как описано в примере 8, способ B: т. пл. 111-114°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,09-9,04 (м, 1H), 9,02 (с, 2H), 7,30 (с, 1H), 3,14 (ушир. с, 1H), 2,88 (с, 3H); ESIMS m/z 196 ([M+H]).

1-(5-Фтор-3-пиридил)-3-метил-N-(тридейтериометил)пиразол-4-амин был получен исходя из соединения 380 с использованием способа, как описано в примере 8, способ B: т. пл. 146-148°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,67 (с, 1H), 8,25 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,73 (дт, J=10,0, 2,3 Гц, 1H), 7,27 (с, 1H), 2,87 (с, 1H), 2,24 (с, 3H); ESIMS m/z 210 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 1599 см-1.

3-Хлор-1-(3-пиридил)-N-(тридейтериометил)пиразол-4-амин был получен исходя из соединения 381 с использованием способа, как описано в примере 8, способ B: т. пл. 104-106°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,87 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,47 (д, J=4,7 Гц, 1H), 8,00-7,90 (м, 1H), 7,40-7,30 (м, 2H), 3,10 (с, 1H); ESIMS m/z 212 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 1579 см-1.

3-Хлор-N-(циклопропилметил)-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амин был получен исходя из соединения 361 с использованием способа, как описано в примере 8, способ B: т. пл. 82-83°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,86 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,47 (дд, J=4,7, 1,3 Гц, 1H), 7,95 (ддд, J=8,4, 2,7, 1,5 Гц, 1H), 7,38-7,32 (м, 2H), 3,22 (с, 1H), 2,90 (д, J=6,9 Гц, 2H), 1,23-1,06 (м, 1H), 0,65-0,53 (м, 2H), 0,31-0,19 (м, 2H); ESIMS m/z 249 ([M+H]+).

3-Хлор-N-пропил-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амин был получен исходя из соединения 360 с использованием способа, как описано в примере 8, способ B: т. пл. 92-94°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,86 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,47 (дд, J=4,7, 1,4 Гц, 1H), 7,95 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,5 Гц, 1H), 7,35 (ддд, J=8,4, 4,7, 0,6 Гц, 1H), 7,33 (с, 1H), 3,22-2,94 (м, 3H), 1,75-1,52 (м, 2H), 1,02 (т, J=7,4 Гц, 3H); ESIMS m/z 237 ([M+H]+).

3-Хлор-1-(пиридин-3-ил)-N-(4,4,4-трифторбутил)-1H-пиразол-4-амин был получен исходя из соответствующего Boc-амина, как описано в примере 8, способ B: ИК (тонкая пленка) 3416, 3089 см-1; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,86 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,48 (дд, J=4,7, 1,3 Гц, 1H), 7,95 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,4 Гц, 1H), 7,42-7,31 (мультиплет, 2H), 3,16 (дд, J=13,0, 6,5 Гц, 2H), 3,08 (д, J=5,6 Гц, 1H), 2,35-2,18 (м, 2H), 2,00-1,86 (м, 2H); ESIMS m/z 307 ([M+2H]+).

3-Хлор-1-(пиридин-3-ил)-N-(5,5,5-трифторпентил)-1H-пиразол-4-амин был получен исходя из соответствующего Boc-амина, как описано в примере 8, способ B: ИК (тонкая пленка) 3087 см-1; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,86 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,48 (дд, J=4,7, 1,4 Гц, 1H), 7,96 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,5 Гц, 1H), 7,36 (ддд, J=8,3, 4,8, 0,6 Гц, 1H), 7,34 (с, 1H), 3,10 (с, 2H), 3,04 (с, 1H), 2,30-1,98 (м, 2H), 1,84-1,69 (мультиплет, 4H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -66,28; ESIMS m/z 320 ([M+2H]+).

3-Хлор-N-(4-фторбутил)-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амин был получен исходя из соответствующего Boc-амина, как описано в примере 8, способ B: т. пл. 82-83°C; ИК (тонкая пленка) 3348, 3086 см-1; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,86 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,47 (дд, J=4,7, 1,4 Гц, 1H), 7,95 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,5 Гц, 1H), 7,38-7,33 (мультиплет, 2H), 4,58 (т, J=5,7 Гц, 1H), 4,50-4,42 (м, 1H), 3,11 (мультиплет, 3H), 1,90-1,76 (мультиплет, 4H); ESIMS m/z 269 ([M+H]+).

3-Хлор-N-изопропил-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амин был получен исходя из соответствующего Boc-амина, как описано в примере 8, способ B: ИК (тонкая пленка) 3318, 1583 см-1; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,86 (д, J=2,7 Гц, 1H), 8,47 (дд, J=4,7, 1,4 Гц, 1H), 7,96 (ддд, J=8,4, 2,7, 1,5 Гц, 1H), 7,36 (ддд, J=8,3, 4,8, 0,7 Гц, 1H), 7,31 (с, 1H), 2,87 (д, J=6,8 Гц, 2H), 1,92 (дкв, J=13,4, 6,7 Гц, 1H), 1,02 (д, J=6,7 Гц, 6H); ESIMS m/z 251 ([M+H]+).

3-Хлор-N-(2-метоксиэтил)-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амин был получен исходя из соответствующего Boc-амина, как описано в примере 8, способ B: ИК (тонкая пленка) 3364, 1485 см-1; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,86 (дд, J=2,7, 0,7 Гц, 1H), 8,48 (дд, J=4,7, 1,5 Гц, 1H), 7,96 (ддд, J=8,4, 2,7, 1,5 Гц, 1H), 7,38 (с, 1H), 7,38-7,34 (м, 1H), 3,68-3,59 (м, 2H), 3,49 (с, 1H), 3,42 (с, 3H), 3,24 (д, J=7,3 Гц, 2H); ESIMS m/z 253 ([M+H]+).

3-Хлор-N-((2,2-дифторциклопропил)метил)-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амин был получен исходя из соответствующего Boc-амина, как описано в примере 8, способ B: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,87 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,49 (дд, J=4,7, 1,5 Гц, 1H), 7,96 (ддд, J=8,4, 2,7, 1,4 Гц, 1H), 7,41 (с, 1H), 7,37 (ддд, J=8,3, 4,7, 0,7 Гц, 1H), 3,19 (тд, J=15,5, 13,0, 6,8 Гц, 2H), 2,00-1,84 (м, 1H), 1,55 (м, 1H), 1,26 (с, 1H), 1,23-1,11 (м, 1H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -128,61 (д, J=159,5 Гц), -143,58 (д, J=160,0 Гц); ESIMS m/z 285 ([M+H]+).

3-Хлор-N-(3-фторпропил)-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амин был получен исходя из соответствующего Boc-амина, как описано в примере 8, способ B: ИК (тонкая пленка) 3359 см-1; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,87 (д, J=2,7 Гц, 1H), 8,48 (дд, J=4,7, 1,4 Гц, 1H), 7,95 (ддд, J=8,3, 2,6, 1,4 Гц, 1H), 7,39-7,34 (мультиплет, 2H), 4,63 (дт, J=47,2, 5,6 Гц, 2H), 3,25 (т, J=6,7 Гц, 2H), 3,18 (ушир. с, 1H), 2,17-1,92 (м, 2H); ESIMS m/z 255 ([M+H]+).

N-Аллил-3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амин был получен исходя из соответствующего Boc-амина, как описано в примере 8, способ B: ИК (тонкая пленка) 3291 см-1; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,85 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,48 (дд, J=4,8, 1,5 Гц, 1H), 7,95 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,4 Гц, 1H), 7,38-7,35 (м, 1H), 7,34 (с, 1H), 5,97 (ддт, J=17,3, 10,6, 5,5 Гц, 1H), 5,34 (дкв, J=17,2, 1,6 Гц, 1H), 5,23 (дкв, J=10,3, 1,5 Гц, 1H), 3,73 (дт, J=5,5, 1,6 Гц, 2H), 3,25 (с, 1H); ESIMS m/z 235 ([M+H]+).

2-((3-Хлор-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)амино)этилацетат был получен из соответствующего Boc-амина, как описано в примере 8, способ B: ИК (тонкая пленка) 3361, 1733 см-1; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,87 (с, 1H), 8,49 (д, J=4,7 Гц, 1H), 7,96 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,4 Гц, 1H), 7,43 (с, 1H), 7,37 (дд, J=8,4, 4,7 Гц, 1H), 4,30 (дд, J=5,9, 4,8 Гц, 2H), 3,34 (т, J=5,5 Гц, 2H), 2,12 (с, 3H), 1,59 (с, 1H); ESIMS m/z 281 ([M+H]+).

3-Хлор-N-(2-фторэтил)-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амин был получен исходя из соответствующего Boc-амина, как описано в примере 8, способ B: ИК (тонкая пленка) 3369 см-1; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,86 (д, J=2,7 Гц, 1H), 8,49 (дд, J=4,7, 1,4 Гц, 1H), 7,96 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,5 Гц, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,37 (дд, J=8,3, 4,7 Гц, 1H), 4,82-4,53 (м, 2H), 3,54-3,27 (мультиплет, 3H); ESIMS m/z 241 ([M+H]+).

3-Хлор-1-(пиридин-3-ил)-N-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-1H-пиразол-4-амин был получен исходя из соответствующего Boc-амина, как описано в примере 8, способ B: ESIMS m/z 292 ([M+H]+).

3-Хлор-N-(2,2-дифторэтил)-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амин был получен исходя из соответствующего Boc-амина, как описано в примере 8, способ B: ИК (тонкая пленка) 3295 см-1; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,87 (дд, J=2,8, 0,7 Гц, 1H), 8,51 (дд, J=4,7, 1,4 Гц, 1H), 7,95 (ддд, J=8,4, 2,7, 1,5 Гц, 1H), 7,45 (с, 1H), 7,37 (ддд, J=8,5, 4,7, 0,8 Гц, 1H), 5,96 (тт, J=55,9, 4,1 Гц, 1H), 3,69-3,26 (мультиплет, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -122,15; ESIMS m/z 259 ([M+H]+).

3-Хлор-1-(пиридин-3-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-4-амин был получен исходя из соответствующего Boc-амина, как описано в примере 8, способ B: ИК (тонкая пленка) 3309 см-1; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,92-8,85 (м, 1H), 8,52 (дд, J=4,8, 1,4 Гц, 1H), 7,98 (ддд, J=8,4, 2,7, 1,5 Гц, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,40 (ддд, J=8,4, 4,8, 0,7 Гц, 1H), 3,68 (кв, J=8,9 Гц, 2H), 3,49 (с, 1H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -72,29; ESIMS m/z 277 ([M+H]+).

3-Хлор-N-(2-хлорэтил)-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амин был получен исходя из соответствующего Boc-амина, как описано в примере 8, способ B: ИК (тонкая пленка) 3354 см-1; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,86 (дд, J=2,7, 0,7 Гц, 1H), 8,50 (дд, J=4,8, 1,5 Гц, 1H), 7,96 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,4 Гц, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,37 (ддд, J=8,5, 4,8, 0,8 Гц, 1H), 3,76 (дд, J=6,0, 5,4 Гц, 2H), 3,54 (с, 1H), 3,43 (т, J=5,7 Гц, 2H); ESIMS m/z 257 ([M+H]+).

3-Хлор-1-(пиридин-3-ил)-N-(3,3,3-трифторпропил)-1H-пиразол-4-амин был получен исходя из соответствующего Boc-амина, как описано в примере 8, способ B: ИК (тонкая пленка) 3366, 3081 см-1; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,87 (дд, J=2,6, 0,7 Гц, 1H), 8,50 (дд, J=4,7, 1,4 Гц, 1H), 7,96 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,4 Гц, 1H), 7,40-7,35 (мультиплет, 2H), 3,38 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 3,22 (т, J=6,7 Гц, 1H), 2,48 (квт, J=10,7, 7,0 Гц, 2H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -64,99; ESIMS m/z 291 ([M+H]+).

N-(бут-2-ин-1-ил)-3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амин был получен исходя из соответствующего Boc-амина, как описано в примере 8, способ B: ИК (тонкая пленка) 3249, 3122 см-1; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,89 (дд, J=2,7, 0,7 Гц, 1H), 8,49 (дд, J=4,8, 1,5 Гц, 1H), 7,98 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,5 Гц, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,37 (ддд, J=8,4, 4,8, 0,8 Гц, 1H), 3,93-3,68 (м, 2H), 3,33 (с, 1H), 1,83 (т, J=2,4 Гц, 3H); ESIMS m/z 247 ([M+H]+).

3-Хлор-N-изобутил-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амин был получен, как описано в примере 8, способ B: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,86 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,47 (дд, J=4,7, 1,3 Гц, 1H), 7,95 (ддд, J=8,4, 2,7, 1,5 Гц, 1H), 7,35 (ддд, J=8,3, 4,7, 0,6 Гц, 1H), 7,31 (с, 1H), 3,11 (ушир. с, 1H), 2,87 (т, J=6,5 Гц, 2H), 1,93 (дп, J=13,4, 6,7 Гц, 1H), 1,01 (д, J=6,7 Гц, 6H).

Пример 9: Получение изопропил-(1-пиридин-3-ил-1H-пиразол-4-ил)амина

1-Пиридин-3-ил-1H-пиразол-4-иламин (0,6 г, 3,7 ммоль) растворяли в изопропилацетате (8,5 мл). В смесь добавляли ацетон (0,261 г, 4,5 ммоль), трифторуксусную кислоту (0,855 г, 7,5 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0,945 г, 4,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 4,5 часов и затем гасили 10%-ым раствором гидроксида натрия до достижения pH ~9. Слои разделяли, и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование смесью 5% метанол/дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества не совсем белого цвета (0,35 г, 46%): т. пл. 105-107°C; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,82 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,63 (дд, J=4,8, 1,5 Гц, 1H), 8,13 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,03 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,94-7,77 (м, 1H), 7,38 (дт, J=15,2, 7,6 Гц, 1H), 6,99 (т, 1H), 3,72 (м, 1H), 1,30 (т, J=10,0 Гц, 6H).ESIMS 214 m/z (M+1).

Пример 10: Получение пропил-(1-пиридин-3-ил-1H-пиразол-4-иламина

К 1-пиридин-3-ил-1H-пиразол-4-иламину (0,5 г, 3,12 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли пропиональдегид (0,18 г, 3,12 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0,99 г, 4,68 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь обрабатывали дихлорметаном и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали досуха. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 0-5% MeOH/дихлорметан, и снова обрабатывали смесью 0-100% этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения в виде темного масла (0,05 г, 7%); 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,92 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,48 (дд, J=4,7, 1,4 Гц, 1H), 8,00 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,5 Гц, 1H), 7,47-7,40 (м, 2H), 7,37 (дд, J=8,3, 4,7 Гц, 1H), 3,04 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,92-1,46 (м, 2H), 1,03 (т, J=7,4 Гц, 3H).

Пример 11: Получение N-метил-N-(1-пиридин-3-ил-1H-пиразол-4-ил)изобутирамида (соединение 42)

Раствор изобутирилхлорида (0,138 г, 1,3 ммоль) в дихлорэтане (1 мл) добавляли со скоростью капель из пипетки в ледяную суспензию метил-(1-пиридин-3-ил-1H-пиразол-4-ил)амина (0,15 г, 0,86 ммоль) в дихлорэтане (5 мл), перемешивали в течение 10 минут и затем обрабатывали со скоростью капель раствором 4-N,N-диметиламинопиридина (0,11 г, 0,9 ммоль) в дихлорэтане (1,5 мл). Охлаждающую баню отставляли спустя 30 минут, перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 14 часов, разбавляли дихлорэтаном (40 мл), промывали водой (30 мл), насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над MgSO4 и очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии на колонке с получением смолы желтоватого цвета (0,114 г, 54%); 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,01-8,93 (м, 1H), 8,67 (с, 0,4H), 8,61 (д, J=4,2 Гц, 0,6H), 8,54 (д, 0,4H), 8,08-8,02 (м, 1H), 7,96 (с, 0,6H), 7,80 (с, 0,4H), 7,70 (с, 0,6H), 7,47-7,37 (м, 1H), 3,49 (с, 1,2H), 3,26 (с, 2,8H), 3,06-2,98 (м, 0,4H), 2,86-2,70 (м, 0,6H), 1,25 (д, J=6,1 Гц, 2,4H), 1,09 (д, J=6,6 Гц, 3,6H). ESIMS m/z 245 ([M+1]).

Соединения 32-41, 43-52, 54-56, 59-61, 66, 73-75, 77-79, 82-85, 93-100, 113, 117-129, 131-134, 139-140, 142-144, 148, 160, 163, 173-175, 184-186, 197-198, 202, 208, 215-217, 252-253, 277, 282-285, 287-290, 314-316, 347, 350-351, 353-355, 365-367, 370, 388, 395, 399-403, 407, 409, 415-418, 444-449, 452-454, 462-463, 465, 467-469, 496-498, 506-507, 512, 525-527, 569, 577, 581, 591 и 592 были получены из соответствующих аминов в соответствии со способами, описанными в примере 11.

Пример 12: Получение 4,4,4-трифтор-2-метил-N-(1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)бутанамида (соединение 65)

К раствору 1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амина (0,150 г, 0,93 ммоль) в дихлорэтане (1,8 мл) добавляли 4,4,4-трифтор-2-метилбутановую кислоту (0,14 г, 0,93 ммоль) и 4-N,N-диметиламинопиридин (0,23 г, 1,87 ммоль), затем гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,36 г, 1,87 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, и сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 0-5% MeOH/дихлорметан, с получением твердого вещества белого цвета (0,15 г, 55%); т. пл. 140-145°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,00 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,62-8,47 (м, 2H), 8,01 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,5 Гц, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,53 (ушир. с, 1H), 7,40 (ддд, J=8,3, 4,8, 0,6 Гц, 1H), 2,92-2,61 (м, 2H), 2,32-2,05 (м, 1H), 1,38 (д, J=6,6 Гц, 3H); ESIMS m/z 300 ([M+2]).

Соединения 53, 58, 62-63, 72, 76, 80-81, 107-108, 136-138, 147, 151-159, 164-168, 176-179, 187-196, 201, 203-207, 209-214, 220, 224-249, 251, 259-275, 286, 292-296, 303-313, 323-326, 341-344, 356-359, 371, 378-379, 382, 384, 419-426, 439-443, 455, 458-461, 464, 466, 476, 486, 490-493, 505, 508, 517, 528-529, 536-537, 539-541, 544-545, 549-554, 572-577, 578, 579 и 580 были получены исходя из соответствующих аминов в соответствии со способами, описанными в примере 12.

Пример 13: Получение трет-бутил 1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-илкарбамата (соединение 57)

Способ A:

К раствору 1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амина (3 г, 18,73 ммоль) в дихлорметане (33,4 мл) добавляли триэтиламин (3,13 мл, 7,68 ммоль) и BOC-ангидрид (4,5 г, 20,60 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органическую часть сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали досуха. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 0-100% этилацетат/гексан, с получением твердого вещества белого цвета (2,0 г, 41%); т. пл. 108-112°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,02 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,51 (т, J=8,7 Гц, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,30 (с, 1H), 7,98 (ддд, J=8,3, 2,4, 1,3 Гц, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,36 (дд, J=8,2, 4,8 Гц, 1H), 1,52 (с, 9H); ESIMS m/z 261 ([M+1]).

Соединения 64 и 130 были получены в соответствии со способами, описанными в примере 13, способ A.

Способ B:

К раствору 1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амина (0,1 г, 0,624 ммоль) и ди-трет-бутил дикарбоната (0,161 мл, 0,693 ммоль) в тетрагидрофуране (1,890 мл) и воде (0,568 мл) добавляли по каплям насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (0,572 мл, 0,687 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы концентрировали с получением трет-бутил 1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-илкарбамата (135 мг, 0,519 ммоль, 83%), аналитические данные которого соответствуют тем, которые приведены в примере 13, способ A.

Соединения 150, 172, 223 и 317 были получены в соответствии со способами, описанными в примере 13, способ B. Соединения 172 и 317 также были получены в соответствии со способами, описанными в примере 17. Эти соединения, а также некоторые другие соединения были получены альтернативными способами, иллюстрирующими далее конкретные варианты осуществления изобретения.

Пример 14: Получение трет-бутил метил(1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)карбамата (соединение 67)

К раствору трет-бутил 1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-илкарбамата (1,6 г, 6,15 ммоль) в ДМФ (30,7 мл) при температуре 0°C одной порцией добавляли гидрид натрия (0,34 г, 8,61 ммоль, 60%-ая дисперсия в минеральном масле), и суспензию перемешивали в течение 30 минут. Баню со льдом отставляли и перемешивали в течение еще 30 минут. Одной порцией добавляли йодметан (0,46 мл, 7,38 ммоль) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли воду и этилацетат и полученную двухфазную смесь разделяли. Водный слой экстрагировали один раз этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали досуха. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 0-35% этилацетат/гексаны, с получением полутвердого вещества светло-желтого цвета (0,85 г, 50%): ИК (KBr) 1703 см-1; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,98 (с, 1H), 8,52 (д, J=3,8 Гц, 1H), 8,32 (с, 0,5H), 8,13-7,97 (м, 1H), 7,84 (с, 0,5H), 7,74 (с, 1H), 7,39 (дд, J=8,0, 4,8 Гц, 1H), 3,30 (с, 3H), 1,56 (с, 9H); ESIMS m/z 275 ([M+H]).

Соединения 68, 86-92, 105-106, 114-116, 141, 149, 161-162, 199-200, 254, 258, 291, 332, 352, 360-361, 380-381, 414, 430-431, 450, 457, 474-475, 485, 488, 510-511, 515, 523 и 590 были получены исходя из соответствующих амидов в соответствии со способами, описанными в примере 14.

Трет-бутил метил-(3-метил-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)карбамат был получен, как описано в примере 14: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,91 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,51 (дд, J=4,7, 1,3 Гц, 1H), 8,00 (ддд, J=8,3, 2,4, 1,4 Гц, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,38 (дд, J=8,3, 4,7 Гц, 1H), 3,20 (с, 3H), 2,22 (с, 3H), 1,60-1,30 (м, 9H).

Пример 15: Получение N-этил-N-(1-метил-3-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-5-ил)изобутирамида (соединение 23)

К раствору N-(1-метил-3-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-5-ил)изобутирамида (0,08 г, 0,33 ммоль) в ДМФ (0,66 мл) при температуре 0°C одной порцией добавляли гидрид натрия (0,016 г, 0,39 ммоль, 60%-ая дисперсия в минеральном масле), и суспензию перемешивали в течение 30 минут. Баню со льдом отставляли и перемешивали в течение еще 30 минут. Одной порцией добавляли йодэтан (0,06 г, 0,39 ммоль) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли воду и этилацетат и полученную двухфазную смесь разделяли. Водный слой экстрагировали один раз этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали досуха. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла (27,5 мг, 30%): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,00 (ушир. с, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,09 (дд, J=7,9 Гц, 1H), 7,34 (дд, 1H), 6,48 (с, 1H), 4,00 (м, 1H), 3,76 (с, 3H), 3,36 (м, 1H), 2,33 (м, 1H), 1,17 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,08 (т, J=6,7 Гц, 6H); ESIMS m/z 273 (M+H).

Соединение 22 получали в соответствии со способами, описанными в примере 15.

Пример 16: Получение 5-бром-1H-пиразол-4-амина, HBr

Смесь 4-нитро-1H-пиразола (10 г, 88 ммоль) и 5%-го палладия на Al2O3 (1 г) в смеси этанола (150 мл) и 50%-ой водной HBr (50 мл) встряхивали на аппарате Парра в атмосфере водорода (10 фунтов на квадратный дюйм) в течение 36 ч. Смесь фильтровали, и катализатор промывали этанолом. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением твердого вещества белого цвета. Указанное твердое вещество суспендировали в 10 мл этанола. После взбалтывания колбы в течение 5 мин добавляли диэтиловый эфир для завершения кристаллизации. Твердое вещество фильтровали, промывали эфиром и сушили в высоком вакууме с получением 5-бром-1H-пиразол-4-амина, HBr (18,1 г, 84%-ый выход) в виде твердого вещества белого цвета: т. пл. 248°C с разл.; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,47 (с, 1H), 10,00 (с, 1H), 7,79 (с, 1H).

Пример 17: Получение трет-бутил (3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)карбамата (соединение 172)

Пример 17, стадия 1: Получение гидрохлорида 3-хлор-1H-пиразол-4-амина

В 2-л трехлитровую круглодонную колбу, снабженную мешалкой, датчиком температуры, капельной воронкой и трубкой для ввода азота, помещали этанол (600 мл) и 4-нитро-1H-пиразол (50,6 г, 447 ммоль). В указанный раствор добавляли одной порцией концентрированную HCl (368 мл) (внимание: быстрый разогрев от 15°C до 39°C) и полученную смесь продували азотом в течение 5 минут. К смеси добавляли палладий на оксиде алюминия (5% масс/масс) (2,6 г, Alfa, темное твердое вещество) и перемешивали при комнатной температуре, при этом в течение 4 ч добавляли по каплям триэтилсилан (208 г, 1789 ммоль). Реакционную смесь, которая начала медленно нагреваться от 35°C до 55°C в течение 2,0 ч, перемешивали в течение всего 16 ч и фильтровали в вакууме через слой из Целита® с получением двухфазной смеси. Смесь переносили в делительную воронку, нижний водный слой отбирали и упаривали досуха на роторном испарителе (60°C, 50 мм рт. ст.) с помощью ацетонитрила (3×350 мл). Полученное твердое вещество желтого цвета суспендировали в ацетонитриле (150 мл) и оставляли стоять в течение 2 ч при комнатной температуре, затем 1 ч при температуре 0°C в холодильнике. Твердые вещества отфильтровали и промывали ацетонитрилом (100 мл) с получением указанного в заголовке соединения гидрохлорида 3-хлор-1H-пиразол-4-амина (84 г, 97%-ый выход, 80%-ой чистоты) в виде твердого вещества белого цвета: т. пл. 190-193°C; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,46-10,24 (ушир. с, 2H), 8,03 (с, 0,54H), 7,75 (с, 0,46H), 5,95 (ушир. с, 1H)); 13C-ЯМР (101 МГц, ДМСО) δ 128,24, 125,97, 116,71.

Пример 17, стадия 2: Получение трет-бутил (3-хлор-1H-пиразол-4-ил)карбамата

В 2-л круглодонную колбу добавляли гидрохлорид 3-хлор-1H-пиразол-4-амина (100 г, 649 ммоль) и ТГФ (500 мл). К данной смеси добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (156 г, 714 ммоль), затем бикарбонат натрия (120 г, 1429 ммоль) и воду (50,0 мл). Смесь перемешивали в течение 16 ч, разбавляли водой (500 мл) и этилацетатом (500 мл) и переносили в делительную воронку. Это давало три слоя; нижний - студенистый осадок белого цвета, средний - жидкость светло-желтого цвета, верхний - органическое вещество каштанового цвета. Фазы разделяли, собирая вместе студенистый осадок белого цвета и водный слой. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2×200 мл), и этилацетатные экстракты объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали на роторе с получением густого масла каштанового цвета (160 г). Густое масло суспендировали в гексане (1000 мл) и перемешивали при температуре 55°C в течение 2 ч. Это давало суспензию светло-коричневого цвета. Смесь охлаждали до температуры 0°C, и твердое вещество собирали с помощью фильтрования в вакууме и промывали гексаном (2×10 мл). Образец сушили на воздухе до постоянной массы с получением (3-хлор-1H-пиразол-4-ил)карбамата (102,97 г, 72%-ый выход, 80%-ой чистоты) в виде твердого вещества светло-коричневого цвета: т. пл. 137-138°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,69 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 1,52 (с, 9H).

Пример 17, стадия 3: Получение трет-бутил (3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)карбамата (соединение 172)

В сухую 2-л круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, трубкой для подачи азота, термометром и обратным холодильником, помещали 3-йодпиридин (113,0 г, 551 ммоль), (3-хлор-1H-пиразол-4-ил)карбамат (100 г, 459 ммоль), фосфат калия (измельченный в порошок в ступке с пестиком) (195 г, 919 ммоль) и хлорид меди (3,09, 22,97 ммоль). Добавляли ацетонитрил (1 л), затем N1,N2-диметилэтан-1,2-диамин (101 г, 1149 ммоль) и смесь нагревали при температуре 81°C в течение 4 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой из Целита®. Фильтрат переносили в 4-л колбу Эрленмейера, снабженную механической мешалкой, и разбавляли водой до общего объема примерно 4 л. Смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре, и полученное твердое вещество собирали с помощью фильтрования в вакууме. Твердое вещество промывали водой и сушили в печи в течение нескольких дней в вакууме при температуре 40°C до постоянной массы с получением трет-бутил (3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)карбамата (117,8 г, 87%-ый выход, 80%-ой чистоты) в виде твердого вещества рыжевато-коричневого цвета: т. пл. 140-143°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,96 (с, 1H), 8,53 (дд, J=4,7, 1,2 Гц, 1H), 8,36 (с, 1H), 7,98 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,4 Гц, 1H), 7,38 (дд, J=8,3, 4,8 Гц, 1H), 6,37 (с, 1H), 1,54 (с, 9H); ESIMS (m/z) 338 ([M-t-Bu]+), 220 ([M-O-t-Bu]-).

Соединение 172 также было получено в соответствии со способами, описанными в примере 13. Соединение 317 получали в соответствии со способами, описанными в примере 17, исходя из трет-бутил (3-бром-1H-пиразол-4-ил)карбамата и также в соответствии со способами, описанными в примере 13.

Пример 18: Получение 3-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиридина и 3-(5-метил-1H-пиразол-1-ил)пиридина

К раствору 3-метил-1H-пиразола (10,99 г, 134 ммоль) в N,N-диметилформамиде (100 мл) при температуре 0°C добавляли гидрид натрия (3,71 г, 154 ммоль, 60%-ая дисперсия). Реакционную смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 2 часов. Добавляли 3-фторпиридин (10,0 г, 103 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре 100°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и медленно добавляли воду. Смесь экстрагировали дихлорметаном, и объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, концентрировали и подвергали хроматографии (0-100% этилацетат/гексаны) с получением 3-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиридина (8,4 г, 52,77 ммоль, 51,2%) и 3-(5-метил-1H-пиразол-1-ил)пиридина (1,0 г, 6%). Аналитические данные обоих продуктов согласуются с сообщенными в примере 6, стадия 1.

3-(3-Бром-1H-пиразол-1-ил)пиридин был получен исходя из 3-фторпиридина и 3-бромпиразола, который получали, как описано в WO2008130021, в примере 18: т. пл. 89,5-92,5°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,94 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,62-8,49 (м, 1H), 8,03 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,4 Гц, 1H), 7,87 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,42 (дд, J=8,2, 4,7 Гц, 1H), 6,54 (д, J=2,5 Гц, 1H); ESIMS m/z 224 ([M]+).

Пример 19: Получение 3-хлор-1-(5-фторпиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амина

К перемешиваемому раствору 5-хлор-1H-пиразол-4-амина, HCl (2 г, 12,99 ммоль) и карбоната цезия (8,89 г, 27,3 ммоль) в ДМФ (13 мл) добавляли 3,5-дифторпиридин (1,794 г, 15,58 ммоль) и смесь нагревали при температуре 70°C в течение 12 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Твердое вещество промывали обильным количеством этилацетата. Фильтраты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным MgSO4 и концентрировали в вакууме с получением твердого вещества коричневого цвета. Указанное твердое вещество растворяли в этилацетате, и полученный раствор насыщали гексанами для выделения осадка 3-хлор-1-(5-фторпиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амина (2,31 г, 10,32 ммоль, 79%-ый выход) в виде твердого вещества коричневого цвета: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,89-8,82 (м, 1H), 8,45 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,07 (д, J=10,4 Гц, 1H), 7,94 (с, 1H), 4,51 (с, 2H); EIMS (m/z) 213 ([M+1]+).

3-Бром-1-(5-фторпиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амин был получен исходя из соответствующего пиразола, как описано в примере 19: т. пл. 164-165°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,65 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,36 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,76 (дд, J=5,9, 3,6 Гц, 1H), 7,48 (с, 1H), 3,22 (с, 2H). 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 160,87, 158,30, 135,36, 135,13, 134,39, 134,35, 131,16, 123,31, 114,02, 112,77, 112,54; EIMS (m/z) 258 ([M+1]+).

Пример 20: Получение 1-(5-фторпиридин-3-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-амина

К раствору 3-фтор-5-(3-метил-4-нитро-1H-пиразол-1-ил)пиридина (3,133 г, 14,10 ммоль) в этаноле (28,2 мл) добавляли этилацетат, пока все исходное вещество не переходило в раствор. Раствор дегазировали и добавляли 10%-ый палладий на углероде (0,750 г, 0,705 ммоль), и реакционную смесь перемешивали на аппарате Парра для гидрирования под давлением 40 фунтов на квадратный дюйм в течение 3 часов. Раствор фильтровали через целит с этилацетатом и концентрировали с получением 1-(5-фторпиридин-3-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-амина (2,000 г, 10,41 ммоль, 73,8%) в виде твердого вещества коричневого цвета: т. пл. 136,0-138,0°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,67-8,59 (м, 1H), 8,27 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,73 (дт, J=9,9, 2,3 Гц, 1H), 7,45 (с, 1H), 3,01 (с, 2H), 2,28 (с, 3H); EIMS m/z 192.

1-(Пиридин-3-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-4-амин был получен исходя из соответствующего нитропиразола, как описано в примере 20: т. пл. 112,5-115,0°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,89 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,57 (дд, J=4,7, 1,4 Гц, 1H), 8,03 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,5 Гц, 1H), 7,56 (д, J=0,7 Гц, 1H), 7,41 (ддд, J=8,3, 4,8, 0,7 Гц, 1H), 3,47-3,31 (м, 2H); EIMS m/z 228.

Пример 21: Получение 3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амина

К 3-(3-хлор-4-нитро-1H-пиразол-1-ил)пиридину (0,95 г, 4,23 ммоль) в уксусной кислоте (8,46 мл), этанолу (8,46 мл) и воде (4,23 мл) добавляли порошок железа (1,18 г, 21,15 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К данной реакционной смеси добавляли осторожно 2M KOH и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатные слои объединяли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали досуха. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-10% метанол/дихлорметан) с получением желаемого продукта в виде твердого вещества белого цвета (0,66 г, 80%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,84 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,49 (дд, J=4,7, 1,4 Гц, 1H), 7,95 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,5 Гц, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,37 (ддд, J=8,4, 4,7, 0,6 Гц, 1H), 3,17 (ушир. с, 2H).

3-Метил-1-(2-метилпиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амин был получен, как описано в примере 21: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,48 (дд, J=4,8, 1,6 Гц, 1H), 7,62 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1H), 7,23-7,18 (м, 2H), 2,91 (ушир. с, 2H), 2,55 (с, 3H), 2,28 (с, 3H); EIMS m/z 188.

3-Фенил-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амин был получен исходя из соответствующего нитропиразола, как описано в примере 21: ИК (тонкая пленка) 3324 см-1; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,94 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,47 (дд, J=4,7, 1,4 Гц, 1H), 8,07 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,5 Гц, 1H), 7,87-7,80 (м, 2H), 7,60 (с, 1H), 7,50-7,44 (м, 2H), 7,40-7,34 (м, 2H), 3,86 (с, 2H); EIMS m/z 236.

3-Хлор-1-(5-фторпиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амин был получен исходя из соответствующего нитропиразола, как описано в примере 21: т. пл. 149,0-151,0°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,65 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,35 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,75 (дт, J=9,5, 2,4 Гц, 1H), 7,51 (с, 1H), 3,21 (с, 2H); ESIMS m/z 213 ([M]+).

3-Бром-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амин был получен исходя из соответствующего нитропиразола, как описано в примере 21: т. пл. 143,0-146,0°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,85 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,50 (дд, J=4,7, 1,4 Гц, 1H), 7,96 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,5 Гц, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,37 (ддд, J=8,4, 4,7, 0,7 Гц, 1H), 3,21 (с, 2H); ESIMS m/z 241 ([M+2]+).

Пример 22: Получение трет-бутил (5-метил-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)карбамата (соединение 281)

К раствору (E)-трет-бутил 1-(диметиламино)-3-оксобут-1-ен-2-илкарбамата (0,59 г, 2,58 ммоль) в этаноле (2,5 мл) добавляли 3-гидразинилпиридин, 2HCl (0,470 г, 2,58 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали и очищали с использованием хроматографии на силикагеле (0-100% этилацетат/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения в виде пены оранжевого цвета (0,235 г, 30%): ИК (тонкая пленка) 3268, 2978 и 1698 см-1; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,75 (дд, J=2,5, 0,5 Гц, 1H), 8,62 (дд, J=4,8, 1,5 Гц, 1H), 7,82 (ддд, J=8,2, 2,6, 1,5 Гц, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,43 (ддд, J=8,1, 4,8, 0,6 Гц, 1H), 6,04 (с, 1H), 2,29 (с, 3H), 1,52 (с, 9H); ESIMS m/z 275 ([M+H]+), 273 ([M-H]-).

Пример 23: Получение трет-бутил 1-(5-фторпиридин-3-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-илкарбамата (соединение 111) и трет-бутил 5-этокси-1-(5-фторпиридин-3-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-илкарбамата (соединение 112)

К раствору 3-фтор-5-(3-метил-4-нитро-1H-пиразол-1-ил)пиридина (3,133 г, 14,10 ммоль) в этаноле (28,2 мл) добавляли этилацетат, пока все исходное вещество не переходило в раствор. Раствор дегазировали и добавляли 10%-ый палладий на углероде (0,750 г, 0,705 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в аппарате Парра для гидрирования под давлением 40 фунтов на квадратный дюйм в течение 3 часов. Раствор фильтровали через целит с этилацетатом, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в тетрагидрофуране (32,0 мл) и воде (9,61 мл). Добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (2,52 г, 11,55 ммоль), затем насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (9,54 мл, 11,45 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы концентрировали и подвергали хроматографии (0-100% этилацетат/гексаны) с получением трет-бутил 1-(5-фторпиридин-3-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-илкарбамата (1,673 г, 5,72 ммоль, 41,0%) в виде твердого вещества желтого цвета и трет-бутил 5-этокси-1-(5-фторпиридин-3-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-илкарбамата (0,250 г, 0,74 ммоль, 5,2%) в виде масла коричневого цвета:

Трет-бутил 1-(5-фторпиридин-3-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-илкарбамат (соединение 111): т. пл. 131,5-133,0°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,75 (с, 1H), 8,32 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,28 (с, 1H), 7,77 (дт, J=9,7, 2,4 Гц, 1H), 6,15 (с, 1H), 2,29 (с, 3H), 1,54 (с, 9H); ESIMS m/z 293 ([M+H]+).

Трет-бутил 5-этокси-1-(5-фторпиридин-3-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-илкарбамат (соединение 112): ИК (тонкая пленка) 1698 см-1; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,88 (с, 1H), 8,34 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,83 (д, J=9,9 Гц, 1H), 5,99 (с, 1H), 4,37 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 2,17 (с, 3H), 1,50 (с, 9H), 1,37 (т, J=7,1 Гц, 3H); ESIMS m/z 337 ([M+H]+).

Пример 24: Получение бис трет-бутил (1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)карбамата (соединение 595)

К раствору трет-бутил (1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)карбамата (2,00 г, 7,68 ммоль) в сухом ТГФ (21,95 мл) при температуре 0°C одной порцией добавляли 60%-ый гидрид натрия (0,33 г, 8,45 ммоль) и перемешивали при этой температуре в течение 30 минут. К данной смеси затем одной порцией добавляли Boc-ангидрид (1,84 г, 8,45 ммоль) и перемешивали в течение 5 минут при температуре 0°C. Водяную баню затем отставляли, и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали дополнительные 30 минут. Реакцию гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатные слои объединяли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали досуха. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-100% этилацетат/гексаны) с получением желаемого продукта в виде твердого вещества белого цвета (2,0 г, 72%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,12-8,86 (м, 1H), 8,55 (дд, J=4,7, 1,4 Гц, 1H), 8,04 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,5 Гц, 1H), 8,01 (д, J=0,5 Гц, 1H), 7,84-7,65 (м, 1H), 7,41 (ддд, J=8,3, 4,8, 0,7 Гц, 1H), 1,51 (с, 18H).

Пример 25: Получение 3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амина (соединение 516)

К трет-бутил (3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)карбамату (2 г, 6,79 ммоль) в дихлорметане (6,79 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (6,79 мл) и смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли толуол (12 мл) и реакционную смесь концентрировали почти досуха. Смесь выливали в делительную воронку, содержащую насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои концентрировали с получением 3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амина (0,954 г, 4,90 ммоль, 72,2%) в виде твердого вещества белого цвета: т. пл. 137,9-139,9°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,84 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,50 (дд, J=4,7, 1,4 Гц, 1H), 7,95 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,5 Гц, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,37 (ддд, J=8,4, 4,7, 0,7 Гц, 1H), 3,18 (с, 2H); ESIMS m/z 196 ([M+H]+).

Пример 26: Получение гидрохлорида N-аллил-1-(5-фторпиридин-3-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-амина

К раствору трет-бутил аллил(1-(5-фторпиридин-3-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-ил)карбамата (908 мг, 2,73 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли HCl (1M в эфире) (13,65 мл, 13,65 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Полученное твердое вещество белого цвета фильтровали, промывали эфиром и сушили в вакууме с получением N-аллил-1-(5-фторпиридин-3-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-амина, HCl (688 мг, 94%-ый выход) в виде твердого вещества белого цвета: т. пл. 189-190°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,79-8,68 (м, 1H), 8,32-8,26 (м, 1H), 8,23 (с, 1H), 7,98-7,86 (м, 1H), 5,86-5,68 (м, 1H), 5,28-5,17 (м, 1H), 5,17-5,03 (м, 1H), 3,59 (д, J=6,2 Гц, 2H), 2,11 (с, 3H); EIMS (m/z) 233 ([M+1]+).

N-Аллил-3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амин, HCl был получен, как описано в примере 26, исходя из трет-бутил аллил(3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)карбамата: т. пл. 172-174°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,20 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,65 (дд, J=5,3, 1,1 Гц, 1H), 8,61 (ддд, J=8,6, 2,5, 1,1 Гц, 1H), 8,24 (с, 1H), 7,93 (дд, J=8,6, 5,3 Гц, 1H), 3,66 (дт, J=5,5, 1,3 Гц, 2H); EIMS (m/z) 235 ([M+1]+).

N-Аллил-3-метил-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амин, HCl был получен, как описано в примере 26, исходя из трет-бутил аллил(3-метил-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил): т. пл. 195-197°C; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,12 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,58 (дд, J=5,0, 1,2 Гц, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,43 (д, J=9,7 Гц, 1H), 7,77 (дд, J=8,4, 5,0 Гц, 1H), 6,04-5,92 (м, 1H), 5,44 (дд, J=17,2, 1,4 Гц, 1H), 5,32 (д, J=9,4 Гц, 1H), 3,81 (д, J=6,2 Гц, 2H); EIMS (m/z) 249 ([M-1]+).

3-Бром-1-(5-фторпиридин-3-ил)-N-метил-1H-пиразол-4-амин, HCl был получен, как описано в примере 26, исходя из трет-бутил 3-бром-1-(5-фторпиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил(метил)карбамата: т. пл. 167-168°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,93 (с, 1H), 8,50 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,23 (с, 1H), 8,14 (дт, J=10,4, 2,3 Гц, 1H), 2,73 (с, 3H).

3-Бром-N-метил-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амин, HCl был получен, как описано в примере 26, исходя из трет-бутил (3-бром-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)(метил)карбамата (160 мг, 0,45 ммоль) в диоксане (1 мл), добавляя 4M HCl: т. пл. 226-228°C; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,26-9,06 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,69-8,54 (м, 1H), 8,54-8,39 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,33-8,14 (с, 1H), 7,90-7,72 (м, 1H), 2,82-2,67 (с, 3H); EIMS (m/z) 253 ([M+1]+), 255 ([M+2H]+).

3-Бром-N-этил-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амин, HCl был получен, как описано в примере 26, исходя из 3-бром-N-этил-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амина, HCl: т. пл. 216-217°C; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,66-10,05 (с, 3H), 9,28-9,20 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,74-8,67 (м, 1H), 8,67-8,56 (м, 3H), 7,96-7,84 (м, 1H), 3,21-3,14 (м, 2H), 1,29-1,22 (м, 3H); EIMS (m/z) 267 ([M+1]+).

3-Хлор-N-(2-метоксиэтил)-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амин, HCl был получен, как описано в примере 26, исходя из трет-бутил (3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)(2-метоксиэтил)карбамата, HCl: т. пл. 157-158°C; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,22-9,14 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,70-8,65 (с, 1H), 8,65-8,59 (м, 1H), 8,38-8,33 (м, 1H), 8,00-7,89 (м, 1H), 3,59-3,50 (т, J=5,8 Гц, 2H), 3,32-3,27 (с, 3H), 3,22-3,14 (м, 2H); EIMS (m/z) 253 ([M+1]+).

Пример 27: Получение гидрохлорида 3-хлор-N-этил-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амина

В 500-мл трехлитровую круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, добавляли раствор трет-бутил (3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)(этил)карбамата (21 г, 65,1 ммоль) в 1,4-диоксане (35 мл). Этот раствор бледно-желтого цвета помещали на ледяную баню и охлаждали до температуры 1°C. Одной порцией добавляли раствор 4M HCl/диоксан (65 мл, 260 ммоль). После перемешивания в течение 20 минут баню со льдом отставляли, и суспензию перемешивали далее при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли 200 мл этилового эфира, и твердое вещество фильтровали и промывали эфиром и помещали в вакуумную печь при температуре 40°C в течение 18 часов. Указанное в заголовке соединение выделяли в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (18,2 г, 95%): 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 9,52 (д, J=2,5 Гц, 1H), 9,17 (с, 1H), 9,14 (ддд, J=8,7, 2,5, 1,1 Гц, 1H), 8,93 (ддд, J=5,7, 1,1, 0,6 Гц, 1H), 8,31 (ддд, J=8,7, 5,7, 0,5 Гц, 1H), 3,58 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 1,48 (т, J=7,3 Гц, 3H); ESIMS m/z 223 ([M+H]+).

3-Хлор-N-метил-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амин, 2HCl был получен, как описано в примере 27: 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 9,28 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,86 (ддд, J=8,7, 2,5, 1,2 Гц, 1H), 8,79-8,75 (м, 1H), 8,62 (с, 1H), 8,19 (ддд, J=8,7, 5,6, 0,5 Гц, 1H), 3,06 (с, 3H); 13C ЯМР (101 МГц, MeOD) δ 141,42, 139,58, 137,76, 134,58, 134,11, 129,33, 127,55, 122,14, 35,62); ESIMS m/z 209 ([M+H]+).

Пример 28: Получение 3-(4-нитро-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиридина

К суспензии фенилбороновой кислоты (0,546 г, 4,47 ммоль) в толуоле (6,63 мл) добавляли 3-(3-хлор-4-нитро-1H-пиразол-1-ил)пиридин (0,335 г, 1,492 ммоль), затем этанол (3,31 мл) и 2 M водный раствор карбоната калия (1,492 мл, 2,98 ммоль). Раствор дегазировали путем вакуумирования и затем продували азотом (3 раза). К реакционной смеси добавляли тетракис палладия (0,086 г, 0,075 ммоль), и колбу нагревали при температуре 110°C в атмосфере азота в течение 16 часов. Водный слой затем отставляли, и органический слой концентрировали. Сырой продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле (0-100% этилацетат/гексаны) с получением 3-(4-нитро-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиридина (499 мг, 1,874 ммоль, 80%) в виде твердого вещества желтого цвета: т. пл. 144,0-146,0°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,09 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,82 (с, 1H), 8,71 (дд, J=4,8, 1,4 Гц, 1H), 8,16 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,5 Гц, 1H), 7,82-7,74 (м, 2H), 7,55-7,48 (м, 4H); EIMS m/z 266.

Пример 29: Получение 5-бром-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил(метил)карбамата (соединение 110)

К трет-бутил метил-(1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)карбамату (0,200 г, 0,729 ммоль) в дихлорэтане (3,65 мл) добавляли 1-бромпирролидин-2,5-дион (0,260 г, 1,458 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре 50°C. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли дихлорметаном и промывали водой и насыщенным водным раствором тиосульфата натрия. Органическую фазу концентрировали с получением трет-бутил 5-бром-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил(метил)карбамата (256 мг, 0,725 ммоль, 99%) в виде масла коричневого цвета: ИК (тонкая пленка) 1697 см-1; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,89 (с, 1H), 8,68 (д, J=4,1 Гц, 1H), 7,93 (ддд, J=8,2, 2,5, 1,5 Гц, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,46 (дд, J=8,1, 4,8 Гц, 1H), 3,22 (с, 3H), 1,44 (с, 9H); ESIMS m/z 352 ([M-H]-).

Пример 30: Получение бис трет-бутил (5-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)карбамата (соединение 109)

К бис трет-бутил (1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)карбамату (1,30 г, 3,61 ммоль) в ацетонитриле (21,22 мл) добавляли N-хлорсукцинимид (0,96 г, 7,21 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре 45°C в течение 48 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду, и экстрагировали дихлорметаном. Дихлорметановые слои объединяли, выливали через разделитель фаз для удаления воды и концентрировали досуха. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-60% этилацетат/гексаны) с получением желаемого продукта в виде твердого вещества желтого цвета (0,90 г, 63%): т. пл. 109-115°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,90 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,68 (дд, J=4,8, 1,5 Гц, 1H), 7,94 (ддд, J=8,2, 2,5, 1,5 Гц, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,47 (дтд, J=11,0, 5,6, 5,5, 4,8 Гц, 1H), 1,49 (с, 18H); ESIMS m/z 395 ([M+H]+).

Трет-бутил (5-хлор-3-метил-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)(метил)карбамат был получен исходя из соответствующего пиразола в дихлорэтане в качестве растворителя, как описано в примере 30: ESIMS m/z 324 ([M+H]+).

Соединения 110 (смотри также способ по примеру 29) и 146 были получены исходя из соответствующих пиразолов с использованием N-бромсукцинимида в соответствии со способами, описанными в примере 30.

Трет-бутил 5-бром-3-метил-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил(метил)карбамат был получен исходя из соответствующего пиразола в дихлорэтане, как описано в примере 30: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,88 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,69-8,60 (м, 1H), 7,96-7,86 (м, 1H), 7,48-7,39 (м, 1H), 3,18 (с, 3H), 2,26 (с, 3H), 1,60-1,36 (м, 9H); ESIMS m/z 368 ([M+H]+).

Пример 31: Получение бис трет-бутил (5-фтор-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)карбамата (соединение 135)

К раствору бис трет-бутил (1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)карбамата (0,075 г, 0,208 ммоль) в ДМФ (0,416 мл) и ацетонитриле (0,416 мл) добавляли Selecfluor® (0,184 г, 0,520 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одной недели. Реакционную смесь концентрировали, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы концентрировали и подвергали хроматографии (0-100% этилацетат/гексаны) с получением бис трет-бутил (5-фтор-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)карбамата (16 мг, 0,042 ммоль, 20,32%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,97 (т, J=2,0 Гц, 1H), 8,61 (дд, J=4,8, 1,4 Гц, 1H), 7,99 (ддт, J=8,3, 2,6, 1,3 Гц, 1H), 7,57 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,44 (ддд, J=8,3, 4,8, 0,6 Гц, 1H), 1,50 (с, 18H); ESIMS m/z 379 ([M+H]+).

Трет-бутил (5-фтор-3-метил-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)(метил)карбамат был получен, как описано в примере 31: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,94 (с, 1H), 8,57 (д, J=4,2 Гц, 1H), 7,96 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,41 (дд, J=7,9, 4,7 Гц, 1H), 3,17 (с, 3H), 2,23 (с, 3H), 1,58-1,40 (м, 9H); ESIMS m/z 307 ([M+H]+).

Пример 32: Получение N-циклопропил-3-метил-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амина

Пример 32, стадия 1: Получение 3-(4-йод-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиридина

К смеси 3-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиридина (6,7 г, 42,1 ммоль), йодной кислоты (2,96 г, 16,84 ммоль) и дийодина (8,55 г, 33,7 ммоль) в уксусной кислоте (60,1 мл) добавляли концентрированную серную кислоту (3,74 мл, 21,04 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре 70°C в течение 30 минут. Реакционную смесь выливали в ледяной водный раствор тиосульфата натрия и экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органические фазы затем сушили с помощью сульфата магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Твердый остаток растворяли в дихлорметане, наносили на 80-г колонку с силикагелем и элюировали с помощью смеси 0-80% ацетона в гексане с получением 3-(4-йод-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиридина (11,3 г, 35,7 ммоль, 85%) в виде твердого вещества белого цвета: т. пл. 131°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,95-8,85 (м, 1H), 8,52 (дд, J=4,8, 1,4 Гц, 1H), 8,00-7,94 (м, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,38 (ддд, J=8,3, 4,8, 0,7 Гц, 1H), 2,34 (с, 3H); EIMS m/z 285.

Пример 32, стадия 2: Получение N-циклопропил-3-метил-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амина

К раствору 3-(4-йод-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиридина (2,0 г, 7,02 ммоль) в диметилсульфоксиде (7,02 мл) добавляли 1-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)этанон (0,246 г, 1,403 ммоль), циклопропанамин (0,486 мл, 7,02 ммоль), карбонат цезия (6,86 г, 21,05 ммоль) и бромид меди(I) (0,101 г, 0,702 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 35°C в течение 2 дней. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические продукты промывали насыщенным солевым раствором, концентрировали и подвергали хроматографии (0-100% этилацетат/гексаны) с получением N-циклопропил-3-метил-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амина (269 мг, 1,255 ммоль, 17,90%) в виде твердого вещества желтого цвета: т. пл. 104,0-107,0°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,89 (дд, J=2,7, 0,5 Гц, 1H), 8,41 (дд, J=4,7, 1,4 Гц, 1H), 7,96 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,5 Гц, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,33 (ддд, J=8,3, 4,7, 0,7 Гц, 1H), 3,42 (с, 1H), 2,53-2,42 (м, 1H), 2,22 (с, 3H), 0,72-0,65 (м, 2H), 0,60-0,53 (м, 2H); ESIMS m/z 215 ([M+H]+).

3-Метил-N-(3-(метилтио)пропил)-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амин был получен, как описано в примере 32: ИК (тонкая пленка) 3298 см-1; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,87 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,40 (дд, J=4,7, 1,4 Гц, 1H), 7,93 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,5 Гц, 1H), 7,35 (с, 1H), 7,34-7,29 (м, 1H), 3,16 (т, J=6,8 Гц, 2H), 2,89 (с, 1H), 2,64 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,25 (с, 3H), 2,13 (с, 3H), 1,95 (п, J=6,9 Гц, 2H); ESIMS m/z 263 ([M+H]+).

3-Метил-N-(2-метил-3-(метилтио)пропил)-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амин был получен, как описано в примере 32: ИК (тонкая пленка) 3325 см-1; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,86 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,40 (дд, J=4,7, 1,2 Гц, 1H), 7,93 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,5 Гц, 1H), 7,35 (с, 1H), 7,32 (ддд, J=8,3, 4,7, 0,5 Гц, 1H), 3,12 (дд, J=11,5, 6,1 Гц, 1H), 2,94 (дд, J=11,9, 6,6 Гц, 1H), 2,62 (дд, J=12,9, 6,9 Гц, 1H), 2,52 (дд, J=12,9, 6,2 Гц, 1H), 2,26 (с, 3H), 2,14 (с, 3H), 2,12-2,02 (м, 1H), 1,11 (д, J=6,8 Гц, 3H); EIMS m/z 276.

Пример 33: Получение трет-бутил (3-циклопропил-1-(5-фторпиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)карбамата (соединение 434) и трет-бутил (1-(5-фторпиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)карбамата (соединение 489)

К суспензии 2-циклопропил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (1,087 г, 6,47 ммоль) в толуоле (13,69 мл) добавляли трет-бутил (3-бром-1-(5-фторпиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)карбамат (1,1 г, 3,08 ммоль), затем этанол (6,84 мл) и 2 M водный раствор карбоната калия (3,08 мл, 6,16 ммоль). Раствор дегазировали в вакууме и затем продували азотом (3 раза). К реакционной смеси добавляли тетракис палладия (0,178 г, 0,154 ммоль), и колбу нагревали при температуре 100°C в атмосфере азота в течение 36 часов. Добавляли воду (5 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические продукты концентрировали и подвергали хроматографии (0-100% этилацетат/гексаны) с получением трет-бутил (3-циклопропил-1-(5-фторпиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)карбамата (705 мг, 2,215 ммоль, 71,9%-ый выход) в виде твердого вещества желтого цвета и трет-бутил (1-(5-фторпиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)карбамата (242 мг, 0,870 ммоль, 28,2%-ый выход) в виде твердого вещества желтого цвета.

трет-Бутил (3-циклопропил-1-(5-фторпиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)карбамат: т. пл. 156,5-158,0; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,73 (с, 1H), 8,30 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,27 (с, 1H), 7,76 (дт, J=9,8, 2,4 Гц, 1H), 6,43 (с, 1H), 1,55 (с, 9H), 1,01-0,91 (м, 4H); ESIMS m/z 319 ([M+H]+).

(1-(5-Фторпиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)карбамат: т. пл. 121,0-123,0°C; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,78 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,28 (с, 1H), 7,81 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,59 (с, 1H), 6,44 (с, 1H), 1,53 (с, 9H). ESIMS m/z 278 ([M]+).

Соединения 340 и 404 были получены, как описано в примере 33.

Пример 34: Получение трет-бутил (3-этил-1-(5-фторпиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)(метил)карбамата (соединение 408)

В продутый N2 раствор трет-бутил (1-(5-фторпиридин-3-ил)-3-винил-1H-пиразол-4-ил)(метил)карбамата (0,730 г, 2,293 ммоль) в метаноле (15,29 мл) добавляли 10%-ый палладий на углероде (0,036 г, 0,339 ммоль). Реакционную смесь продували водородом и под давлением 80 фунтов на квадратный дюйм обрабатывали водородом при комнатной температуре в течение 60 часов. В результате реакции получали конверсию менее 20%. Реакционную смесь фильтровали через целит, концентрировали и вновь растворяли в этилацетате (4 мл) и переносили в баллон. Реакционную смесь нагревали при температуре 50°C под давлением 600 фунтов на квадратный дюйм водорода в течение 20 часов. Реакция протекала только на 50%. Добавляли метанол (1 мл) и 10%-ый палладий на углероде (36 мг) и реакционную смесь нагревали при температуре 80°C под давлением 650 фунтов на квадратный дюйм водорода в течение 20 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали с получением трет-бутил (3-этил-1-(5-фторпиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)(метил)карбамата (616 мг, 1,923 ммоль, 84%-ый выход) в виде масла желтого цвета: ИК (тонкая пленка) 1692 см-1; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,71 (т, J=1,4 Гц, 1H), 8,35 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,83 (дт, J=9,5, 2,3 Гц, 2H), 3,18 (с, 3H), 2,65 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 1,44 (с, 9H), 1,25 (т, J=7,1 Гц, 3H); EIMS m/z 320.

Пример 35: Получение N-(1-(5-фторпиридин-3-ил)-3-формил-1H-пиразол-4-ил)изобутирамида (соединение 560)

К раствору N-(1-(5-фторпиридин-3-ил)-3-винил-1H-пиразол-4-ил)изобутирамида (0,706 г, 2,57 ммоль) в тетрагидрофуране (12,87 мл) и воде (12,87 мл) добавляли тетроксид осмия (0,164 мл, 0,026 ммоль). После выдерживания в течение 10 минут при комнатной температуре, в течение 3 минут частями добавляли перйодат натрия (1,101 г, 5,15 ммоль) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре. Через 18 часов раствор выливали в 10 мл воды и экстрагировали дихлорметаном 3×10 мл. Объединенные органические слои сушили, концентрировали и подвергали хроматографии (0-100% этилацетат/гексаны) с получением N-(1-(5-фторпиридин-3-ил)-3-формил-1H-пиразол-4-ил)изобутирамида (626 мг, 2,266 ммоль, 88%-ый выход) в виде твердого вещества желтого цвета: т. пл. 140,0-142,0°C; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,12 (с, 1H), 9,14 (с, 1H), 8,90 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,82 (с, 1H), 8,51 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,92 (дт, J=9,2, 2,4 Гц, 1H), 2,65 (дт, J=13,8, 6,9 Гц, 1H), 1,31 (д, J=6,9 Гц, 6H); ESIMS m/z 277 ([M+H]+).

Соединение 369 получали в соответствии со способами, описанными в примере 35.

Пример 36: Получение N-(1-(5-фторпиридин-3-ил)-3-(гидроксиметил)-1H-пиразол-4-ил)изобутирамида (соединение 435) и N-(1-(5-фторпиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)изобутирамида (соединение 436)

К раствору N-(1-(5-фторпиридин-3-ил)-3-формил-1H-пиразол-4-ил)изобутирамида (0,315 г, 1,140 ммоль) в метаноле (5,70 мл) при температуре 0°C добавляли боргидрид натрия (0,086 г, 2,280 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 2 часов и при комнатной температуре в течение 20 часов. Добавляли 0,5M HCl, реакционную смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органические фазы концентрировали и подвергали хроматографии (0-100% этилацетат/гексаны) с получением N-(1-(5-фторпиридин-3-ил)-3-(гидроксиметил)-1H-пиразол-4-ил)изобутирамида (180 мг, 0,647 ммоль, 56,7%) в виде твердого вещества белого цвета и N-(1-(5-фторпиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)изобутирамида (9 мг, 0,036 ммоль, 3,18%) в виде твердого вещества белого цвета.

N-(1-(5-Фторпиридин-3-ил)-3-(гидроксиметил)-1H-пиразол-4-ил)изобутирамид: т. пл. 144,0-146,0°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,74 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,37-8,29 (м, 2H), 7,74 (дт, J=9,5, 2,3 Гц, 1H), 4,95 (д, J=3,0 Гц, 2H), 3,21-3,06 (м, 1H), 2,63-2,48 (м, 1H), 1,26 (д, J=6,9 Гц, 6H); ESIMS m/z 279 ([M+H]+).

N-(1-(5-Фторпиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)изобутирамид: ИК (тонкая пленка) 1659 см-1; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,79 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,38 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,81 (дт, J=9,5, 2,3 Гц, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,54 (с, 1H), 2,63-2,51 (м, 1H), 1,28 (д, J=6,9 Гц, 6H); ESIMS m/z 249 ([M+H]+).

Пример 37: Получение N-(3-(хлорметил)-1-(5-фторпиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)изобутирамида (соединение 561)

К раствору N-(1-(5-фторпиридин-3-ил)-3-(гидроксиметил)-1H-пиразол-4-ил)изобутирамида (0,100 г, 0,359 ммоль) в дихлорметане (3,59 мл) добавляли тионилхлорид (0,157 мл, 2,151 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали с получением N-(3-(хлорметил)-1-(5-фторпиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)изобутирамида (100 м