СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ

Изобретение относится к медицине, а именно к фтизиатрии, и может быть использовано в комплексном лечении больных туберкулезом легких.

Применение патогенетических средств является одним из важнейших этапов лечения больных, позволяющее ускорить обратное развитие воспаления, стимулировать репаративные процессы в организме, а также предупредить возникновение побочных токсических реакций на антибактериальные препараты. Интоксикация, наличие сопутствующих заболеваний, гипоксия способствуют избыточной активации перекисного окисления липидов и подавлению систем антиоксидантной защиты. Увеличение концентрации свободных радикалов кислорода, повреждающих клетки, клинически проявляется быстрым прогрессированием процесса, появлением деструкции в легочной ткани, а также приводят к глубокому нарушению функции печени, что создает фон для возникновения гепатотоксических реакций (Гурылева М.Э. Туберкулез и заболевания печени // Фтизиатрия (национальное руководство) - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - С. 349-351). Усиление процессов свободно-радикального окисления способствует интенсивному коллагенообразованию и формированию фиброзных изменений в легочной ткани, что усиливает гипоксию, уменьшает биодоступность антибактериальных препаратов и приводит к хронизации туберкулезного процесса (Меньщикова Е.Б. и др. Окислительный стресс: Патологические состояния и заболевания. - Новосибирск: АРТА, 2008. - С. 122-129).

Основной метод лечения больных туберкулезом легких - курс антибактериальной терапии согласно стандартным режимам, который регламентирован приказом МЗ РФ №951 от 29.12.2014 г. «Об утверждении методических рекомендаций по совершенствованию диагностики и лечения туберкулеза органов дыхания».

Недостатками курса антибактериальной терапии согласно стандартным режимам являются: недостаточная эффективность в отношении рассасывания инфильтрации, закрытия полостей и абациллирования, частое формирование побочных гепатотоксических реакций.

Это делает необходимой разработку новых высокоэффективных способов лечения больных туберкулезом легких, с помощью которых можно было бы избежать вышеперечисленных недостатков и повысить эффективность лечения.

Поиском по научно-медицинской и патентной литературе найдены различные способы лечения больных туберкулезом легких.

Так, Ивановым А.К., Сологуб Т.В. и др. (Туберкулез: особенности течения, возможности фармакотерапии // Уч. пособие для врачей. - СПб., 2009 г. - стр. 71-77) предложен способ лечения больных туберкулезом, при котором дополнительно к курсу антибактериальной терапии согласно стандартным режимам назначается препарат Циклоферон по схеме - 0,6 г однократно peros в 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23-й дни от начала лечения.

В работе Аршиновой С.С. и Пинегина Б.В. «Иммуномодуляторы в терапии больных активным туберкулезом легких» (журнал "Лечащий врач", 2002 г., №10, стр. 36-37) описан способ лечения больных туберкулеза легких, предусматривающий включение в курс антибактериальной терапии согласно стандартным режимам препарата Полиоксидоний, который назначается по 6 мг в/м 2 раза в неделю, 10 инъекций на курс.

Патентом РФ №2088231 (опубликован 27.08.1997 г.) защищен «Способ лечения туберкулеза легких», предусматривающий назначение больному дополнительно к курсу антибактериальной терапии согласно стандартным режимам препарата Ксимедон внутрь в дозе 2 г четыре раза в сутки в течение двух месяцев.

Патентом РФ №2323739 (опубликован 10.05.2008 г.) защищен «Способ лечения больных туберкулезом легких», предусматривающий назначение больному дополнительно к курсу антибактериальной терапии согласно стандартным режимам с первого дня препарата Вобэнзим по 1 таблетке 3 раза в день за 30 мин до еды, ежедневно на весь период лечения и ежедневную ДЭНС-терапию - чрескожную электронейростимуляцию в прямой проекции легких над областью патологического очага и в центральной универсальной зоне - по срединной линии, правой и левой паравертебральной линии, в комфортном энергетическом режиме частотой 77 Гц, общей продолжительностью воздействия 30-35 мин и курсом лечения 20 сеансов.

Патентом РФ №2456006 (опубликован 20.07.2012 г.) защищен «Способ лечения больных туберкулезом легких», предусматривающий назначение больному дополнительно к курсу антибактериальной терапии согласно стандартным режимам пробиотической биологически активной добавки СимБиовиталь по 9,0 г однократно, через день, во время приема пищи в течение двух месяцев, а также препарата Хепель по 1 таблетке 1 раз в день сублингвально, ежедневно в течение четырех месяцев.

Недостатком всех перечисленных выше способов лечения больных туберкулезом легких является недостаточная эффективность в отношении сроков рассасывания инфильтрации, закрытия полостей распада и абациллирования, частое формирование побочных гепатотоксических реакций.

Наиболее близким по своей сущности и взятым в качестве прототипа является «Способ лечения больных туберкулезом легких», защищенный патентом РФ №2318515 (опубликован 10.03.2008 г.), предусматривающий проведение антибактериальной терапии согласно стандартным режимам с введением больному с первого дня лечения препарата Вобэнзим перорально ежедневно по 1 таблетке за 30 мин до еды. Препарат Вобэнзим вводят больному 3 раза в день в течение 4 месяцев. Дополнительно больному вводят гомеопатические препараты - апис меллифика 6, хина оффициналис 6, хелидониум маюс 6, станнум 6, сангвинария канаденсис 6, калиум бихромикум 6, карбо вегетабилис 6 по 5 крупинок 3 раза в день независимо от приема пищи ежедневно на весь период лечения.

Недостатком прототипа является ограничение контингента больных, которые дают согласие на применение гомеопатических препаратов, его недостаточная эффективность в отношении сроков рассасывания инфильтрации, закрытия полостей распада, абациллирования, а также возможное формирование побочных гепатотоксических реакций. Эти недостатки были выявлены нами в результате ретроспективного анализа 20 историй болезни больных туберкулезом легких, лечение которых осуществлялось согласно прототипу в легочном отделении Государственного бюджетного учреждения Ростовской области «Противотуберкулезный клинический диспансер» (ГБУ РО «ПТКД»).

Задачей изобретения является разработка высокоэффективного способа лечения больных туберкулезом легких.

Техническим результатом является повышение эффективности лечения, а именно: сокращение сроков рассасывания инфильтрации, закрытия полостей распада, абациллирования, а также уменьшение частоты побочных гепатотоксических реакций.

Технический результат достигается путем назначения больному курса антибактериальной терапии согласно стандартным режимам. С первого дня лечения больному перорально вводят препарат Вобэнзим в течение 60 дней ежедневно по 1 таблетке 2 раза в день за 30 минут до еды. Дополнительно в курс лечения с первого дня включают 10 инфузий препарата Реамберин, которые выполняют больному один раз в сутки через день внутривенно капельно в дозе 400 мл на одну инфузию. Через 60 дней с начала лечения Вобэнзим отменяют, а проведение курса антибактериальной терапии согласно стандартным режимам продолжают выполнять.

Реамберин (регистрационный номер Р №001048/01). Лекарственная форма - раствор для инфузий 1,5% в бутылках по 100, 200 и 400 мл или в контейнерах полимерных по 250 или 500 мл. Один литр содержит: меглумина натрия сукцинат - 15,0 г, полученный по следующей прописи: N-метилглюкамина (меглумина) - 8,725 г, янтарной кислоты - 5,280 г; вспомогательные вещества: натрия хлорид - 6,0 г, калия хлорид - 0,30 г, магния хлорид (в пересчете на безводный) - 0,12 г, натрия гидроксид - 1,788 г, вода для инъекций до 1,0 л. Реамберин обладает антигипоксическим и антиоксидантным действием, оказывая положительный эффект на аэробные процессы в клетке, уменьшая продукцию свободных радикалов и восстанавливая энергетический потенциал клеток. Препарат активирует ферментативные процессы цикла Кребса и способствует утилизации жирных кислот и глюкозы клетками, нормализует кислотно-щелочной баланс и газовый состав крови.

Вобэнзим (регистрационный номер П №011530/01) представляет собой комбинацию натуральных высокоактивных ферментов растительного и животного происхождения. Лекарственная форма - таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой. Одна таблетка содержит активные вещества: панкреатин 345 прот. ЕД EF, папаин 90 ЕД (FIP), рутозидатригидрат 50 мг, бромелаин 225 ЕД (FIP), трипсин 360 ЕД (FIP), липаза 34 ЕД (FIP), амилаза 50 ЕД (FIP), химотрипсин 300 ЕД (FIР). Вобэнзим обладает иммуномодулирующим, противовоспалительным, фибринолитическим, противоотечным, антиагрегантным и вторичным анальгезирующим действием. Оказывает положительное воздействие на ход воспалительного процесса, ограничивает патологические проявления аутоиммунных и иммунокомплексных процессов, положительно влияет на показатели иммунологической реактивности организма. Стимулирует и регулирует функциональную активность моноцитов-макрофагов, естественных киллеров, стимулирует противоопухолевый иммунитет, цитотоксические Т-лимфоциты, фагоцитарную активность клеток. Под воздействием Вобэнзима снижается количество циркулирующих иммунных комплексов и происходит выведение мембранных депозитов иммунных комплексов из тканей. Вобэнзим уменьшает инфильтрацию интерстиция плазматическими клетками. Повышает элиминацию белкового детрита и депозитов фибрина в зоне воспаления, ускоряет лизис токсических продуктов обмена веществ и отмирающих тканей, улучшает рассасывание гематом и отеков, нормализует проницаемость стенок сосудов. Вобэнзим повышает эффективность антибиотикотерапии, увеличивая концентрацию антибиотиков в плазме крови и очаге воспаления, а также уменьшает побочные эффекты антибиотиков, таких как дисбактериоз. Регулирует механизмы неспецифической защиты, выработку интерферонов, тем самым проявляя противовирусное и противомикробное действие.

Практическая реализуемость заявленного способа иллюстрируется примерами из клинической практики:

Пример 1: больной А., 24 года, поступил на стационарное лечение в ГБУ РО «ПТКД» по поводу инфильтративного туберкулеза S1-2 правого легкого МБТ(+) IA, в/в.

Состояние больного при поступлении - удовлетворительное, жалоб активно не предъявляет, кожные покровы бледные, питание пониженное, температура нормальная. Аускультативно: в легких на фоне везикулярного дыхания в верхних отделах справа единичные, непостоянные сухие хрипы. Частота дыхания (ЧД) - 19 в 1 минуту, артериальное давление (АД) - 120/85 мм рт.ст., частота пульса (ЧП) - 72 в 1 минуту.

Данные обследования при поступлении:

Спиральная компьютерная томография органов грудной клетки - справа в S1-2 множественные полиморфные очаги сливного характера, неоднородной структуры за счет мелких участков деструкции.

Анализ крови: гемоглобин - 145 г/л, эритроциты - 5,3×10¹²/л, лейкоциты - 6,1×10⁹/л, эозинофилы - 1%, палочкоядерные нейтрофилы - 6%, сегментоядерные нейтрофилы - 60%, лимфоциты - 25%, моноциты - 8%, СОЭ - 12 мм/час.

Анализ мазка мокроты методом прямой бактериоскопии - кислотоустойчивые микобактерии (КУМ) 1-2 в поле зрения.

Посев мокроты на среду Левенштейна-Йенсена - до 10 КОЕ.

Исследование мокроты методом ВАСТЕС MGIT - положительный результат на МБТ.

ПЦР - положительный результат на МБТ.

Проба Манту с 2 туберкулиновыми единицами (ТЕ) - 17 мм.

Проба с препаратом Диаскинтест - 12 мм.

Биохимическое исследование крови: АлАТ - 32,0 МЕ/мл, АсАТ - 27,7 МЕ/мл, общий билирубин - 7,2 мкмоль/л.

Иммунограмма - CD4+ лимфоциты - 30,6%, CD8+ лимфоциты - 34,2%, CD20+ лимфоциты - 14,2%, CD16+ лимфоциты - 7,4%, CD25+ лимфоциты - 10,0%, иммунорегуляторный индекс - 0,89.

Показатели свободно-радикального окисления: каталаза плазмы крови - 52,24 мкмоль Н₂О₂/мин × л, каталаза эритроцитов - 68,63 мкмоль Н₂О₂/мин × мгНв, супероксиддисмутаза в эритроцитах - 4,02 у.е./мгНв, миелопероксидаза - 2,34 у.е./мг/мин, хемилюминесценция плазмы крови - 4672,12 имп./6 сек.

На основании данных обследования больному А. был подтвержден диагноз: инфильтративный туберкулез S1-2 правого легкого в фазе инфильтрации и распада МБТ(+) IA, в/в.

Больному А. было проведено лечение согласно заявляемому способу: был назначен и проведен курс противотуберкулезной терапии в соответствии со стандартным I режимом: стрептомицин 1 г в/м, изониазид - 0,6 г, рифампицин 0,6 г, пиразинамид 1,5 г, карсил по 35 мг 3 раза в день, витамин В6 10 мг перорально. С первого дня лечения больному А. перорально вводили препарат Вобэнзим в течение 60 дней ежедневно по 1 таблетке 2 раза в день за 30 минут до еды. Дополнительно в курс лечения с первого дня включали 10 инфузий препарата Реамберин, которые выполняли больному один раз в сутки через день внутривенно капельно в дозе 400 мл на одну инфузию. Через 60 дней с начала лечения Вобэнзим отменили, а больному А. было проведено контрольное обследование.

Данные контрольного обследования:

Спиральная компьютерная томография - в S1-2 правого легкого значительное рассасывание очагово-инфильтративных изменений, закрытие участков деструкции.

Анализ крови: гемоглобин - 150 г/л, эритроциты - 5,1×10¹²/л, лейкоциты - 5,4×10⁹/л, эозинофилы - 1%, палочкоядерные нейтрофилы - 3%, сегментядерные нейтрофилы - 59%, лимфоциты - 29%, моноциты - 8%, СОЭ - 5 мм/час.

Исследование мазка мокроты методом бактериоскопии - КУМ не найдены.

Результаты посева мокроты на среду Левенштейна-Йенсена - роста культуры МБТ нет.

Исследование мокроты методом BACTECMGIT - отрицательный результат на МБТ.

ПЦР - отрицательный результат на МБТ.

Проба Манту с 2 ТЕ - 8 мм.

Проба с препаратом Диаскинтест - 5 мм.

Биохимическое исследование крови: АлАТ - 34,5 МЕ/мл, АсАТ - 24,2 МЕ/мл, общий билирубин - 5,8 мкмоль/л.

Иммунограмма - CD4+ лимфоциты - 49,7%, CD8+ лимфоциты - 24,2%, CD20+ лимфоциты - 11,4%, CD16+ лимфоциты - 9,7%, CD25+ лимфоциты - 16,0%, иммунорегуляторный индекс - 2,05.

Показатели свободно-радикального окисления: каталаза плазмы крови - 34,56 мкмоль Н₂О₂/мин × л, каталаза эритроцитов - 112,44 мкмоль H₂O₂/мин × мгНв, супероксиддисмутаза в эритроцитах - 11,27 у.е./мгНв, миелопероксидаза - 1,76 у.е./мг/мин, хемилюминесценция плазмы крови - 3612,78 имп./6 сек.

Таким образом, была достигнута положительная динамика. Состояние больного А. улучшилось, инфильтративные изменения частично рассосались, участки деструкции закрылись, достигнуто абациллирование, нормализовались показатели иммунного статуса, улучшились показатели свободно-радикального окисления и антиоксидантной защиты.

В дальнейшем лечение проводилось в соответствии со стандартным I режимом: изониазид - 0,6 г, этамбутол - 1,2 г, рифампицин 0,6 г, пиразинамид 1,5 г, карсил 35 мг 3 раза в день, витамин В6 10 мг перорально.

Через 3 месяца от начала лечения больной А. с положительной клинико-рентгенологической динамикой был выписан для продолжения лечения в амбулаторных условиях. За время лечения побочных гепатотоксических реакций на противотуберкулезные препараты не было.

Пример 2: больной Ю., 31 год, поступил на стационарное лечение в ГБУ РО «ПТКД» по поводу инфильтративного туберкулеза верхней доли левого легкого в фазе инфильтрации, распада и обсеменения МБТ(+) IA, в/в.

Состояние больного при поступлении - средней тяжести, жалобы на периодический сухой кашель, кожные покровы бледные, питание пониженное, температура повышена до 37,2°C. Аускультативно: в легких прослушивается везикулярное с жестким оттенком дыхание, непостоянные сухие хрипы в верхней доле левого легкого. Частота дыхания (ЧД) - 21 в 1 минуту, артериальное давление (АД) - 100/70 мм рт.ст., частота пульса (ЧП) - 74 в 1 минуту.

Данные обследования при поступлении:

Спиральная компьютерная томография - в верхней доле левого легкого множественные полиморфные очаги сливного характера, с мелкими участками деструкции, в S6 слева - единичные очаги отсева.

Анализ крови: гемоглобин - 135 г/л, эритроциты - 4,1×10¹²/л, лейкоциты - 7,1×10⁹/л, эозинофилы - 1%, палочкоядерные нейтрофилы - 8%, сегментоядерные нейтрофилы - 64%, лимфоциты - 23%, моноциты - 4%, СОЭ - 19 мм/час.

Анализ мазка мокроты методом прямой бактериоскопии - КУМ 1-2 в поле зрения.

Посев мокроты на среду Левенштейна-Йенсена дал рост 2 КОЕ.

Исследование мокроты методом ВАСТЕС MGIT - положительный результат на МБТ.

ПЦР - положительный результат на МБТ.

Проба Манту с 2 ТЕ - 17 мм.

Проба с препаратом Диаскинтест - 12 мм.

Биохимическое исследование крови: АлАТ - 38,4 МЕ/мл, АсАТ - 29,2 МЕ/мл, общий билирубин - 13,3 мкмоль/л.

Иммунограмма - CD4+ лимфоциты - 32,8%, CD8+ лимфоциты - 35,9%, CD20+ лимфоциты - 18,4%, CD16+ лимфоциты - 8,0%, CD25+ лимфоциты - 12,2%, иммунорегуляторный индекс - 0,91.

Показатели свободно-радикального окисления: каталаза плазмы крови - 51,90 мкмоль H₂O₂/мин × л, каталаза эритроцитов - 62,29 мкмоль H₂O₂/мин × мгНв, супероксиддисмутаза в эритроцитах - 3,86 у.е./мгНв, миелопероксидаза - 2,65 у.е./мг/мин, хемилюминесценция плазмы крови - 4859,30 имп./6 сек.

На основании данных обследования больному Ю. был подтвержден предварительный диагноз: инфильтративный туберкулез верхней доли левого легкого в фазе инфильтрации, распада и обсеменения МБТ(+) IA, в/в.

Больному Ю. было проведено лечение согласно заявляемому способу: был назначен и проведен курс противотуберкулезной терапии в соответствии со стандартным I режимом: стрептомицин 1 г в/м, изониазид - 0,6 г, рифампицин 0,6 г, пиразинамид 1,5 г, карсил по 35 мг 3 раза в день, витамин В6 10 мг перорально. С первого дня лечения больному Ю. перорально вводили препарат Вобэнзим в течение 60 дней ежедневно по 1 таблетке 2 раза в день за 30 минут до еды. Дополнительно в курс лечения с первого дня включали 10 инфузий препарата Реамберин, которые выполняли больному один раз в сутки через день внутривенно капельно в дозе 400 мл на одну инфузию. Через 60 дней с начала лечения Вобэнзим отменили, а больному Ю. было проведено контрольное обследование.

Данные контрольного обследования:

Спиральная компьютерная томография - в верхней доле и S6 левого легкого значительное рассасывание очагово-инфильтративных изменений, уменьшение количества очагов, закрытие участков деструкции.

Анализ крови: гемоглобин - 144 г/л, эритроциты - 4,9×10¹²/л, лейкоциты - 6,2×10⁹/л, эозинофилы - 1%, палочкоядерные нейтрофилы - 3%, сегментядерные нейтрофилы - 56%, лимфоциты - 29%, моноциты - 11%, СОЭ - 4 мм/час.

Анализ мазка мокроты методом бактериоскопии - КУМ не найдены.

Два посева мокроты на среду Левенштейна-Йенсена - роста культуры МБТ нет.

Исследование мокроты методом ВАСТЕС MGIT - отрицательный результат на МБТ.

ПЦР - отрицательный результат на МБТ.

Проба Манту с 2 ТЕ - 11 мм.

Проба с препаратом Диаскинтест - 10 мм.

Биохимическое исследование крови: АлАТ - 33,8 МЕ/мл, AcAT - 26,4 МЕ/мл, общий билирубин - 9,1 мкмоль/л.

Иммунограмма - CD4+ лимфоциты - 48,6%, CD8+ лимфоциты - 26,9%, CD20+ лимфоциты - 11,7%, CD16+ лимфоциты - 8,1%, CD25+ лимфоциты - 15,5%, иммунорегуляторный индекс - 1,8.

Показатели свободно-радикального окисления: каталаза плазмы крови - 37,67 мкмоль H₂O₂/мин × л, каталаза эритроцитов - 134,28 мкмоль H₂O₂/мин × мгНв, супероксиддисмутаза в эритроцитах - 12,12 у.е./мгНв, миелопероксидаза - 1,60 у.е./мг/мин, хемилюминесценция плазмы крови - 4128,48 имп./6 сек.

Таким образом, была достигнута положительная динамика. Состояние больного Ю. улучшилось, инфильтрация значительно рассосалась, уменьшилось количество и размеры очагов, закрылись участки деструкции, достигнуто абациллирование, нормализовались показатели иммунного статуса, улучшились показатели свободно-радикального окисления и антиоксидантной защиты.

В дальнейшем лечение проводилось в соответствии со стандартным I режимом: изониазид - 0,6 г, этамбутол - 1,2 г, рифампицин 0,6 г, пиразинамид 1,5 г, карсил 35 мг 3 раза в день, витамин В6 10 мг перорально.

Через 3 месяца от начала лечения больной Ю. с положительной клинико-рентгенологической динамикой был выписан для продолжения лечения в амбулаторных условиях. За время лечения побочных гепатотоксических реакций на противотуберкулезные препараты не было.

Под нашим наблюдением находились 20 больных туберкулезом легких, которые получали лечение согласно заявляемому способу. Для сравнения эффективности предложенного способа лечения больных туберкулезом легких был проведен ретроспективный анализ 20 историй болезни пациентов, ранее получавших лечение согласно прототипу. По полу, возрасту, распространенности туберкулезных изменений в легких, наличию распада и бактериовыделениям сформированные группы были однородны.

Динамику рассасывания инфильтрации, закрытия полостей распада, абациллирования оценивали через 60 дней от начала лечения (см. таблицу). У больных основной группы, которые принимали лечение согласно заявляемому способу, эффективность лечения была значительно выше, чем у больных группы сравнения, получивших лечение согласно прототипу: по показателям рассасывания инфильтрации - в 1,36 раз, закрытия полостей распада - в 1,5 раз, абациллированию - в 2,0 раза.

При оценке частоты побочных гепатотоксических реакций было выявлено явное преимущество заявляемого способа лечения. У больных основной группы, получивших лечение согласно заявляемому способу, не наблюдалось возникновение побочных гепатотоксических реакций на противотуберкулезные препараты, в то время как в группе сравнения, получавшей лечение согласно прототипу, у 5 больных (25,0%) отмечались гепатоксические реакции.

Таким образом, заявляемый способ лечения больных туберкулезом легких позволяет значительно повысить эффективность лечения: сократить сроки рассасывания инфильтрации, закрытия полостей распада и абациллирования, уменьшить частоту побочных гепатотоксических реакций.