СИЛИКОНОВЫЕ ПОЛИМЕРЫ, СОДЕРЖАЩИЕ СУЛЬФОКИСЛОТНЫЕ ГРУППЫ

Смежные заявки

Настоящая заявка испрашивает приоритет по заявке на патент США № 13/734775, поданной 4 января 2013 г. и озаглавленной «СИЛИКОНОВЫЕ ПОЛИМЕРЫ, СОДЕРЖАЩИЕ СУЛЬФОКИСЛОТНЫЕ ГРУППЫ»; и предварительной заявке на патент США № 61/587288, поданной 17 января 2012 г. и озаглавленной «СИЛИКОНОВЫЕ ПОЛИМЕРЫ, СОДЕРЖАЩИЕ СУЛЬФОКИСЛОТНЫЕ ГРУППЫ», содержание которых включено в настоящую заявку путем ссылки.

Область применения изобретения

Настоящее изобретение относится к силиконовым полимерам/силиконовым гидрогелям и офтальмологическим устройствам, таким как контактные линзы, сформированным из этих материалов.

Предпосылки создания изобретения

Мягкие контактные линзы можно по существу разделить на два класса: контактные линзы из стандартных гидрогелей и контактные линзы из силиконовых гидрогелей. Линзы из стандартных гидрогелей обычно изготавливают из гидрофильных полимеров и сополимеров, таких как материалы, содержащие повторяющиеся звенья из гидроксиэтилметакрилата (HEMA) и метакриловой кислоты (MAA). Контактные линзы, изготовленные из сополимеров HEMA и MAA, такие как контактные линзы ACUVUE® 2^TM, демонстрируют значительное поглощение лизоцима. См., например, Castillo et al., Biomaterials, том 6(5), стр. 338-345 (1985 г. ). Считается, что анионный заряд на MAA приводит к высокой адсорбции катиона, естественного белка, обладающего бактерицидными свойствами. См., например, Ibrhahim et al., J. Agric Food Chem., том 39, стр. 2077-2082 (1991 г.). Однако одним из самых больших недостатков контактных линз из стандартных гидрогелей является по существу их относительно низкая кислородная проницаемость.

Преимуществом контактных линз из силиконовых гидрогелей перед контактными линзами из стандартных гидрогелей является их повышенная кислородная проницаемость, которая повышает доступ кислорода к роговице. Однако силиконовые мономеры обычно не являются анионными и поэтому не демонстрируют значительного поглощения лизоцима. Таким образом, желательно ввести в силиконовый гидрогель анионные группы для улучшения адсорбции естественного лизоцима.

2-Акриламидо-2-метилпропансульфоновая кислота (AMPS) представляет собой анионный мономер, введенный в линзы из стандартных гидрогелей. См., например, патенты США №№ 5451617 и 5011275 и заявку на патент США № 2008/0114123. Однако заявители обнаружили, что при попытке ввести данный анионный мономер в силиконовый гидрогель мономер оказался недостаточно растворимым, в результате чего были получены мутные смеси. Настоящее изобретение относится к открытию способа введения AMPS или иных компонентов, содержащих сульфокислоту, в силиконовый полимер/гидрогель, который в свою очередь можно использовать для изготовления контактных линз из силиконовых гидрогелей, обладающих анионными свойствами и связанными с ними преимуществами.

Изложение сущности изобретения

В одном аспекте настоящее изобретение относится к силиконовому полимеру, содержащему сульфокислотный компонент, образованный из реакционноспособных компонентов, содержащих: (i) по меньшей мере один силиконовый компонент и (ii) по меньшей мере один компонент, содержащий сульфокислоту, причем компонент, содержащий сульфокислоту, состоит из неполимеризуемого гидрофобного катиона и полимеризуемой сульфокислоты.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к силиконовому гидрогелю, образованному из реакционной смеси, содержащей: (i) по меньшей мере один силиконовый компонент и (ii) по меньшей мере один компонент, содержащий сульфокислоту, причем компонент, содержащий сульфокислоту, состоит из неполимеризуемого гидрофобного катиона и полимеризуемой сульфокислоты.

В другом аспекте настоящее изобретение также относится к биомедицинскому устройству (например, контактной линзе), содержащему такой силиконовый полимер и/или такой силиконовый гидрогель.

Другие аспекты, а также особенности и преимущества настоящего изобретения будут понятны из подробного описания и формулы изобретения.

Подробное описание изобретения

Предполагается, что специалист в данной области, основываясь на данном описании, сможет использовать настоящее изобретение в его самом полном объеме. Следующие конкретные варианты осуществления следует рассматривать лишь в качестве примеров и они ни в коей мере не ограничивают оставшуюся часть раскрытия изобретения.

Все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, если только не указано иное, имеют общепринятое значение, понятное любому специалисту в области техники, к которой относится настоящее изобретение. Кроме того, все публикации, заявки на патент, патенты и другие упоминаемые в настоящем документе источники включены в настоящий документ путем ссылки.

Определения

Используемый в настоящем документе термин «биомедицинское устройство» относится к любому изделию, предназначенному для использования внутри и/или на поверхности тканей или текучей среды организма млекопитающих. Примеры подобных устройств без ограничений включают в себя катетеры, имплантаты, стенты и офтальмологические устройства, такие как интраокулярные линзы и контактные линзы.

Используемый в настоящем документе термин «офтальмологическое устройство» относится к любому устройству, которое размещается в или на глазу или любой части глаза, включая роговицу, веки и глазные железы. Подобные устройства могут применяться для оптической коррекции, в косметических целях, для улучшения зрения, терапевтических целей (например, в качестве бандажа) или для доставки активных компонентов, таких как фармацевтические и нутрицевтические компоненты, либо для любого сочетания из вышеупомянутого. Примеры офтальмологических устройств без ограничений включают в себя линзы и оптические и глазные вставки, включая без ограничений пробки для слезной точки и т.п.

Используемый в настоящем документе термин «линза» относится к офтальмологическим устройствам, размещенным в или на глазу. Термин «линза» без ограничений включает в себя мягкие контактные линзы, жесткие контактные линзы, интраокулярные линзы и поверхностные линзы.

В одном варианте осуществления биомедицинские устройства, офтальмологические устройства и линзы настоящего изобретения включают в себя силиконовые полимеры или силиконовые гидрогели. Такие силиконовые гидрогели обычно содержат силиконовый компонент и/или гидрофобные и гидрофильные мономеры, которые ковалентно связаны друг с другом в полимеризованном устройстве.

Используемый в настоящем документе термин «реакционная смесь» относится к смеси компонентов (как реакционноспособных, так и нереакционноспособных), которые смешивают вместе и подвергают воздействию условий полимеризации для образования силиконовых гидрогелей настоящего изобретения. Реакционная смесь содержит реакционноспособные компоненты, такие как мономеры, макромеры, форполимеры, агенты поперечной сшивки и инициаторы, а также добавки, такие как смачивающие агенты, разделительные агенты, красители, светопоглощающие соединения, такие как УФ-поглотители и фотохромные соединения, любой из которых может быть реакционноспособным или нереакционноспособным, но способен удерживаться в пределах полученного биомедицинского устройства, а также фармацевтические и нутрицевтические соединения. Следует понимать, что возможно введение широкого спектра добавок, исходя из типа изготавливаемого биомедицинского устройства и его планируемого назначения. Концентрации компонентов реакционной смеси приведены в вес.% от содержания всех компонентов в реакционной смеси, за исключением разбавителя. При использовании разбавителей их концентрации приведены в вес.% от содержания всех компонентов реакционной смеси и разбавителя.

Используемый в настоящем документе термин «полимеризуемый» означает, что соединение содержит по меньшей мере одну полимеризуемую функциональную группу, такую как акрилатная, метакрилатная, акриламидная, метакриламидная, винильная, N-виниллактамовая, N-виниламидная и стирильная функциональные группы. Термин «неполимеризуемый» означает, что соединение не содержит ни одной такой полимеризуемой функциональной группы.

Используемый в настоящем документе термин «гидрофильный» означает, что 1 г соединения(ий) растворяется в 100 мл деионизированной воды при температуре 20°C, и в некоторых вариантах осуществления 10 г соединения(ий) растворяется в 100 мл деионизированной воды при температуре 20°C. Термин «гидрофобный» означает, что 1 г соединения не полностью растворяется в 100 мл деионизированной воды при температуре 20°C. Растворимость соединений можно подтвердить визуальным наблюдением, при этом любое заметное выпадение осадка или замутнение указывает на гидрофобность соединения. Растворимость желательно измерять после перемешивания в течение по меньшей мере приблизительно 8 часов.

Используемый в настоящем документе термин «алкил» относится к углеводородной группе из 1-20 атомов углерода, если не указано иное.

Силиконовый компонент

Силиконсодержащий компонент (или силиконовый компонент) представляет собой компонент, содержащий по меньшей мере одну [-Si-O-Si] группу в мономере, макромере или форполимере. В одном варианте осуществления содержание Si и связанного с ним O в силиконсодержащем компоненте составляет более 20 вес.%, например более 30 вес.% от общей молекулярной массы силиконсодержащего компонента. Подходящие силиконсодержащие компоненты включают в себя полимеризуемые функциональные группы, такие как акрилатные, метакрилатные, акриламидные, метакриламидные, N-виниллактамовые, N-виниламидные и стирильные функциональные группы. Примеры силиконсодержащих компонентов, которые могут быть использованы в данном изобретении, описаны в патентах США №№ 3808178; 4120570; 4136250; 4153641; 4740533; 5034461; 5962548; 5998498 и 5070215, а также в европейском патенте № 080539.

Подходящие силиконсодержащие компоненты включают в себя соединения формулы I:

Формула I

в которой:

R¹ независимо выбран из одновалентных реакционноспособных групп, одновалентных алкильных групп или одновалентных арильных групп, причем любая из вышеупомянутого может дополнительно содержать функциональные группы, выбираемые из гидрокси, амино, окса, карбокси, алкилкарбокси, алкокси, амидо, карбамата, карбоната, галогена или их комбинаций; а одновалентные силоксановые цепи содержат 1-100 повторяющихся звеньев Si-O, которые могут дополнительно содержать функциональные группы, выбираемые из алкила, гидрокси, амино, окса, карбокси, алкилкарбокси, алкокси, амидо, карбамата, галогена или их комбинаций;

где b=0-500 (например, 0-100, например, 0-20), причем предполагается, что если b отлично от 0, то по b имеется распределение, мода которого равна заявленному значению; и

причем по меньшей мере один R¹ содержит одновалентную реакционноспособную группу, а в некоторых вариантах осуществления от одного до трех R¹ содержат одновалентные реакционноспособные группы.

Используемый в настоящей заявке термин «одновалентные реакционноспособные группы» относится к группам, способным вступать в реакции свободнорадикальной и/или катионной полимеризации. Характерные, но не имеющие ограничительного характера примеры свободнорадикальных реакционноспособных групп включают в себя (мет)акрилаты, стирилы, винилы, виниловые эфиры, C_1-6 алкил(мет)акрилаты, (мет)акриламиды, C_1-6 алкил(мет)акриламиды, N-виниллактамы, N-виниламиды, C_2-12 алкенилы, C_2-12 алкенилфенилы, C_2-12 алкенилнафтилы, C_2-6 алкенилфенил-C_1-6 алкилы, O-винилкарбаматы и O-винилкарбонаты. Характерные, но не имеющие ограничительного характера примеры катионных реакционноспособных групп включают в себя винилэфирные или эпоксидные группы и их смеси. В одном варианте осуществления свободнорадикальные реакционноспособные группы содержат (мет)акрилаты, акрилокси, (мет)акриламиды и их смеси.

Подходящие одновалентные алкильные и арильные группы включают в себя незамещенные одновалентные C₁-C₁₆ алкильные группы, C₆-C₁₄ арильные группы, такие как замещенные и незамещенные метил, этил, пропил, бутил, 2-гидроксипропил, пропоксипропил, полиэтиленоксипропил, их комбинации и т.п.

В одном варианте осуществления b равно нулю, один R¹ представляет собой одновалентную реакционноспособную группу и по меньшей мере три R¹ выбраны из одновалентных алкильных групп, имеющих от одного до 16 атомов углерода, и в другом варианте осуществления - из одновалентных алкильных групп, имеющих от одного до 6 атомов углерода. Характерные, но не имеющие ограничительного характера примеры силиконовых компонентов такого варианта осуществления включают в себя пропеновую кислоту, 2-метил-,2-гидрокси-3-[3-[1,3,3,3-тетраметил-1-[(триметилсилил)окси]-1-дисилоксанил]пропокси]пропиловый эфир (SiGMA; структура приведена в формуле II):

Формула II

2-гидрокси-3-метакрилоксипропилоксипропилтрис(триметилсилокси)силан,

3-метакрилоксипропилтрис(триметилсилокси)силан (TRIS), 3-метакрилоксипропилбис(триметилсилокси)метилсилан и 3-метакрилоксипропилпентаметилдисилоксан.

В другом варианте осуществления b составляет от 2 до 20, от 3 до 15 или в некоторых вариантах осуществления от 3 до 10; по меньшей мере один концевой R¹ представляет собой одновалентную реакционноспособную группу, а остальные R¹ выбраны из одновалентных алкильных групп, имеющих от 1 до 16 атомов углерода, а в другом варианте осуществления - из одновалентных алкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода. В еще одном варианте осуществления b составляет от 3 до 15, один концевой R¹ представляет собой одновалентную реакционноспособную группу, другой концевой R¹ представляет собой одновалентную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, а остальные R¹ представляют собой одновалентные алкильные группы, имеющие от 1 до 3 атомов углерода. Характерные, но не имеющие ограничительного характера примеры силиконовых компонентов такого варианта осуществления включают в себя полидиметилсилоксан с концевой 3-метакрилокси-2-гидроксипропилоксипропилбутильной группой (MW=400-1000) (OH-mPDMS; структура приведена в формуле III):

Формула III

полидиметилсилоксаны с метакрилоксипропил-н-бутильной концевой группой (MW=800-1000), (mPDMS; структура приведена в формуле IV):

Формула IV

В другом варианте осуществления b составляет от 5 до 400 или от 10 до 300, оба концевых R¹ представляют собой одновалентные реакционноспособные группы, а оставшиеся R¹ независимо выбраны из одновалентных алкильных групп, имеющих от 1 до 18 атомов углерода, которые могут иметь простые эфирные связи между атомами углерода и могут дополнительно содержать галоген.

В другом варианте осуществления от одного до четырех R¹ содержат винилкарбонат или карбамат формулы V:

Формула V

в которой Y обозначает O-, S- или NH-; R обозначает водород или метил; и q равно 0 или 1.

Силиконсодержащие винилкарбонатные или винилкарбаматные мономеры конкретно включают в себя: 1,3-бис[4-(винилоксикарбонилокси)бут-1-ил]тетраметилдисилоксан; 3-(винилоксикарбонилтио)пропил-[трис(триметилсилокси)силан]; 3-[трис(триметилсилокси)силил]пропилаллилкарбамат; 3-[трис(триметилсилокси)силил]пропилвинилкарбамат; триметилсилилэтилвинилкарбонат; триметилсилилметилвинилкарбонат и соединение формулы VI:

Формула VI

Для биомедицинских устройств с модулями упругости менее приблизительно 200 только один R¹ должен представлять собой одновалентную реакционноспособную группу и не более двух из остальных R¹ должны представлять собой одновалентные силоксановые группы.

Другим подходящим силиконсодержащим макромером является соединение формулы VII (где x+y представляет собой число в диапазоне от 10 до 30), получаемое при реакции фторэфира, полидиметилсилоксана с концевой гидроксильной группой, изофорондиизоцианата и изоцианатоэтилметакрилата:

Формула VII

В другом варианте осуществления силиконсодержащий компонент выбирают из акриламидных силиконов согласно патенту US №20110237766. Другие силиконовые компоненты, которые можно использовать в целях настоящего изобретения, включают в себя соединения, описанные в заявке на патент WO 96/31792, такие как макромеры, содержащие полисилоксан, простой полиалкиленовый эфир, диизоцианат, полифторированный углеводород, простой полифторированный эфир и полисахаридные группы. Другой класс подходящих силиконсодержащих компонентов включает в себя силиконсодержащие макромеры, полученные способом полимеризации с переносом группы, например макромеры, описанные в патентах США №№ 5314960, 5331067, 5244981, 5371147 и 6367929. В патентах США №№ 5321108, 5387662 и 5539016 описаны полисилоксаны с полярной фторированной привитой или боковой группой, имеющей атом водорода, присоединенный к концевому дифторзамещенному атому углерода. В патенте США № 2002/0016383 описаны гидрофильные силоксанилметакрилаты, содержащие простые эфирные и силоксанильные связи, и пригодные для поперечной сшивки мономеры, содержащие полиэфирные и полисилоксанильные группы. Любой из вышеупомянутых полисилоксанов также можно использовать в качестве силиконсодержащего компонента в настоящем изобретении.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения, когда требуется получить модуль упругости материала линзы менее приблизительно 827 кПа (120 psi), большая часть массовой доли используемых при изготовлении линз силиконсодержащих компонентов должна содержать только одну полимеризуемую функциональную группу (монофункциональный силиконсодержащий компонент). В этом варианте осуществления для обеспечения необходимого баланса между кислородной проницаемостью и модулем упругости предпочтительно, чтобы содержание всех компонентов, имеющих более одной полимеризуемой функциональной группы (многофункциональных компонентов), составляло не более 10 ммоль/100 г реакционноспособных компонентов, предпочтительно не более 7 ммоль/100 г реакционноспособных компонентов.

В одном варианте осуществления силиконовый компонент выбран из группы, состоящей из полидиалкилсилоксана с монометакрилоксипропильными и моно-н-алкильными концевыми группами; бис-3-акрилокси-2-гидроксипропилоксипропилполидиалкилсилоксана; полидиалкилсилоксана с концевой метакрилоксипропильной группой; полидиалкилсилоксана с моно-(3-метакрилокси-2-гидроксипропилокси)пропильной и моноалкильной концевыми группами; и их смесей.

В одном варианте осуществления силиконовый компонент выбран из полидиметилсилоксанов с концевой монометакрилатной группой; бис-3-акрилокси-2-гидроксипропилоксипропилполидиалкилсилоксана; и полидиалкилсилоксана с моно-(3-метакрилокси-2-гидроксипропилокси)пропильной и монобутильной концевыми группами; и их смесей.

В одном варианте осуществления средняя молекулярная масса силиконового компонента составляет от приблизительно 400 до приблизительно 4000 Д.

Силиконсодержащие компоненты могут входить в состав в количестве, составляющем не более приблизительно 95 вес.%, а в некоторых вариантах осуществления от приблизительно 10 до приблизительно 80, а в других вариантах осуществления от приблизительно 20 до приблизительно 70 вес.% от общего содержания реакционноспособных компонентов в реакционной смеси (например, за исключением разбавителей).

Компонент, содержащий сульфокислоту

Реакционная смесь содержит по меньшей мере один компонент, содержащий сульфокислоту, причем указанный компонент, содержащий сульфокислоту, состоит из неполимеризуемого гидрофобного катиона и полимеризуемой сульфокислоты. В одном варианте осуществления кислоту вводят в реакционную смесь в виде соли гидрофобного катиона. Жидкие соли хорошо смешиваются с реакционной смесью. Можно также использовать твердые соли, такие как соли, содержащие гидрофобные амины, при условии их смешиваемости с реакционной смесью.

Полимеризуемую сульфокислоту и неполимеризуемый гидрофобный катион можно также вводить в реакционную смесь раздельно, при этом соль образуется в реакционной смеси in situ. Примеры полимеризуемых сульфокислот без ограничений включают в себя 2-акриламидо-2-метилпропансульфоновую кислоту (AMPS; структура приведена в формуле VIII), п-стиролсульфоновую кислоту, 2-метакрилоилоксиэтилсульфоновую кислоту (2-SEMA), 3-метакрилоилокси-2-гидроксипропилсульфоновую кислоту, винилсульфоновую кислоту и аллилсульфоновую кислоту:

Формула VIII

Введение гидрофобного катиона, составляющего предмет настоящего изобретения, снижает растворимость полимеризуемой сульфокислоты, так что соли можно вводить в состав полимеризационных смесей, включающих в себя силиконсодержащие компоненты, и полимеризовать их с получением прозрачных полимеров. Компоненты, содержащие сульфокислоту, которые составляют предмет настоящего изобретения, являются гидрофобными. Примеры неполимеризуемых гидрофобных катионов включают в себя амины и аммонии. Примеры таких аминов без ограничений включают в себя алкиламины, силоксиалкиламины и арилалкиламин. Примеры алкиламинов без ограничений включают в себя амины, содержащие 1-3 алкильные группы, каждая из которых независимо содержит 1-18 алкильных групп, 1-5 алкильных групп, любая из которых может дополнительно содержать простые эфирные группы. Примеры включают в себя октадецилдиметиламин, трибутиламин, триоктиламин, трис(метоксиэтоксиэтил)амин, трипентиламин и триэтиламин. Алкиламин также может представлять собой трипентиламин и триэтиламин. Примеры таких аммониев без ограничений включают в себя алкиламмонии, силоксиалкиламмонии и арилалкиламмонии. Примеры алкиламмониев включают в себя алкиламмонии, содержащие 1-3 алкильные группы, каждая из которых независимо содержит 1-18 алкильных групп, 1-5 алкильных групп, любая из которых может дополнительно содержать простые эфирные группы.

В одном варианте осуществления после окончания процесса производства силиконового полимера и/или гидрогеля неполимеризуемый гидрофобный катион можно удалить из компонента, содержащего сульфокислоту, путем ионного обмена с простым катионом, таким как одновалентный натрий, получив анионный компонент, содержащий сульфокислоту, в силиконовом полимере и/или гидрогеле.

Как обсуждается ниже при описании примеров, было обнаружено, что добавление компонента, содержащего сульфокислоту, повышает поглощение лизоцима и другие свойства получаемого силиконового полимера, силиконового гидрогеля и/или биомедицинского устройства (например, контактной линзы).

Компонент, содержащий сульфокислоту (например, в форме соли с неполимеризуемым гидрофобным катионом в реакционной смеси или в форме анионного компонента, содержащего сульфокислоту, в полимере/гидрогеле), может присутствовать в широком диапазоне количеств в зависимости от конкретного соотношения необходимых свойств. Например, молярное соотношение полимеризуемой сульфокислоты и гидрофобного катиона может составлять не более приблизительно 1, например составлять от приблизительно 0,2 до приблизительно 1 или более предпочтительно составлять от приблизительно 0,8 до приблизительно 1, или наиболее предпочтительно составлять приблизительно 1. Сульфонатная группа компонента, содержащего сульфокислоту, может присутствовать в концентрации всех компонентов, за исключением разбавителя, менее 2 моль/кг, например от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,2 моль/кг полимера, гидрогеля (не включая воду) или реакционной смеси (не включая разбавители). В одном варианте осуществления концентрация (i) по меньшей мере одного силиконового компонента и (ii) компонента, содержащего сульфокислоту, составляет менее приблизительно 100 моль/кг, например от приблизительно 1 до приблизительно 50 моль/кг, например от приблизительно 1 до приблизительно 10 моль/кг.

Гидрофильный компонент

В одном варианте осуществления реакционная смесь может также содержать по меньшей мере один гидрофильный компонент. В одном варианте осуществления гидрофильные компоненты могут представлять собой любые из известных гидрофильных мономеров, используемых в изготовлении гидрогелей.

Один класс подходящих гидрофильных мономеров включает в себя акрил- или винилсодержащие мономеры. Такие гидрофильные мономеры могут сами использоваться как агенты поперечной сшивки, однако при использовании гидрофильных мономеров, имеющих более одной полимеризуемой функциональной группы, их концентрация должна быть ограничена в соответствии с представленным выше описанием для получения контактной линзы, имеющей необходимый модуль упругости.

Термин «мономеры винильного типа» или «винилсодержащие мономеры» относится к мономерам, содержащим винильную группу (-CH=CH₂) и обладающим способностью к полимеризации. Примеры гидрофильных винилсодержащих мономеров без ограничений включают в себя такие мономеры, как N-виниламиды, N-виниллактамы (например, н-винилпирролидон (NVP)), N-винил-N-метилацетамид, N-винил-N-этилацетамид и N-винил-N-этилформамид, N-винилформамид. Альтернативные винилсодержащие мономеры без ограничений включают в себя 1-метил-3-метилен-2-пирролидон, 1-метил-5-метилен-2-пирролидон и 5-метил-3-метилен-2-пирролидон.

«Мономеры акрилового типа» или «акрилсодержащие мономеры» представляют собой мономеры, содержащие акриловую группу (CH₂=CRCOX), где R обозначает Н или СН₃, а Х обозначает О или N, которые, как известно, легко полимеризуются, такие как N,N-диметилакриламид (DMA), 2-гидроксиэтилметакрилат (HEMA), глицеринметакрилат, 2-гидроксиэтилметакриламид, монометакрилат полиэтиленгликоля, метакриловая кислота, их смеси и т.п.

Другие гидрофильные мономеры, которые можно применять в настоящем изобретении, без ограничений включают в себя полиоксиэтиленовые полиолы, имеющие одну или более концевых гидроксильных групп, замещенных функциональной группой, содержащей полимеризуемую двойную связь. Примеры таких мономеров включают в себя полиэтиленгликоль, этоксилированный алкилглюкозид и этоксилированный бисфенол A, прореагировавший с одним или более молярными эквивалентами замыкающей группы, такой как изоцианатоэтилметакрилат (IEM), метакриловый ангидрид, метакрилоилхлорид, винилбензоилхлорид и т.п., с образованием полиэтиленполиола, имеющего одну или более концевых полимеризуемых олефиновых групп, связанных с полиэтиленполиолом через соединительные фрагменты, такие как карбамат или сложные эфирные группы.

Дополнительные примеры включают в себя гидрофильные винилкарбонатные или винилкарбаматные мономеры, описанные в патенте США № 5070215, и гидрофильные оксазолоновые мономеры, описанные в патенте США № 4910277. Другие подходящие гидрофильные мономеры также известны специалистам в данной области.

В одном варианте осуществления гидрофильный компонент содержит по меньшей мере один гидрофильный мономер, такой как DMA, HEMA, метакрилат глицерина, 2-гидроксиэтилметакриламид, NVP, N-винил-N-метилакриламид, монометакрилат полиэтиленгликоля и их комбинации. В другом варианте осуществления гидрофильные мономеры содержат по меньшей мере один из DMA, HEMA, NVP и N-винил-N-метилакриламида и их смесей. В другом варианте осуществления гидрофильный мономер содержит DMA и/или HEMA.

Содержание гидрофильного(ых) компонента(ов) (например, гидрофильного(ых) мономера(ов)) может меняться в широком диапазоне в зависимости от конкретного соотношения необходимых свойств. В одном варианте осуществления содержание гидрофильного компонента составляет не более приблизительно 60 вес.%, например от приблизительно 5 до приблизительно 40 вес.% от содержания всех реакционноспособных компонентов.

Инициатор полимеризации

В реакционную смесь может быть включен один или более инициаторов полимеризации. Примеры инициаторов полимеризации без ограничений включают в себя такие соединения, как лаурилпероксид, бензоилпероксид, изопропилперкарбонат, азобисизобутиронитрил и т.п., которые генерируют свободные радикалы при умеренно повышенных температурах, и системы фотоинициаторов, такие как ароматические альфа-гидроксикетоны, алкоксиоксибензоины, ацетофеноны, ацилфосфиноксиды, бисацилфосфиноксиды и третичный амин плюс дикетон, их смеси и т. п. Иллюстративными примерами фотоинициаторов являются 1-гидроксициклогексилфенилкетон, 2-гидрокси-2-метил-1-фенилпропан-1-он, бис(2,6-диметоксибензоил)-2,4-4-триметилпентилфосфиноксид (DMBAPO), бис(2,4,6-триметилбензоил)-фенилфосфиноксид (Irgacure 819), 2,4,6-триметилбензилдифенилфосфиноксид и 2,4,6-триметилбензоилдифенилфосфиноксид, бензоинметиловый эфир и комбинация камфорохинона и этил-4-(N,N-диметиламино)бензоата. Коммерчески доступные системы инициаторов видимого света без ограничений включают в себя Irgacure 819®, Irgacure 1700®, Irgacure 1800®, Irgacure 1850® (все производства компании Ciba Specialty Chemicals) и инициатор Lucirin TPO (производства компании BASF). Коммерчески доступные УФ-фотоинициаторы включают в себя Darocur 1173 и Darocur 2959 (Ciba Specialty Chemicals). Эти и другие фотоинициаторы, которые могут быть использованы в целях настоящего изобретения, описаны в публикации Photoinitiators for Free Radical Cationic & Anionic Photopolymerization, 3 том, 2-е изд., J.V. Crivello & K. Dietliker; под ред. G. Bradley; John Wiley and Sons; New York; 1998 г.

Инициатор полимеризации используют в реакционной смеси в эффективных количествах для инициации фотополимеризации реакционной смеси, например от приблизительно 0,1 до приблизительно 2 вес.% Полимеризацию реакционной смеси можно инициировать с помощью надлежащего выбора уровня нагрева или света в видимой или УФ-области или других способов в зависимости от используемого инициатора полимеризации. В альтернативном варианте осуществления инициацию можно проводить без фотоинициатора с помощью, например, электронного пучка. Однако если используется фотоинициатор, то предпочтительными инициаторами являются бисацилфосфиноксиды, такие как бис(2,4,6-триметилбензоил)-фенилфосфиноксид (Irgacure 819®) или комбинация 1-гидроксициклогексилфенилкетона и DMBAPO, в другом варианте осуществления предпочтительным способом инициирования полимеризации является активация видимым светом.

Внутренний смачивающий агент

В одном варианте осуществления реакционная смесь включает в себя один или более внутренних смачивающих агентов. Внутренние смачивающие агенты могут без ограничений включать в себя высокомолекулярные гидрофильные полимеры, такие как полимеры, описанные в патентах США №№ 6367929, 6822016, 7786185, заявках на патент PCT №№ WO 03/22321 и WO 03/22322, или реакционноспособные гидрофильные полимеры, такие как полимеры, описанные в патенте США № 7249848. Примеры внутренних смачивающих агентов без ограничений включают в себя полиамиды, такие как поли(N-винилпирролидон) и поли(N-винил-N-метилацетамид).

Содержание внутреннего(их) смачивающего(их) агента(ов) может меняться в широком диапазоне в зависимости от конкретных необходимых параметров. В одном варианте осуществления содержание смачивающего(их) агента(ов) составляет не более приблизительно 50 вес.%, например от приблизительно 5 до приблизительно 40 вес.%, например от приблизительно 6 до приблизительно 30 вес.% от содержания всех реакционноспособных компонентов.

Другие компоненты

Другие компоненты, которые могут содержаться в реакционной смеси и использоваться для формирования контактных линз по настоящему изобретению, без ограничений включают в себя компоненты, улучшающие совместимость (такие как описанные в заявках на патент США №№ 2003/162862 и 2003/125498), соединения, поглощающие ультрафиолетовое излучение, лекарственные средства, противомикробные соединения, способные к сополимеризации, и неполимеризуемые красители, разделительные агенты, реакционноспособные тонирующие средства, пигменты, их комбинации и т.п. В одном варианте осуществления содержание всех дополнительных компонентов может составлять не более приблизительно 20 вес.%

Разбавители

В одном варианте осуществления реакционноспособные компоненты (например, компонент, содержащий силикон, 2-гидроксиэтилакриламид, гидрофильные мономеры, смачивающие агенты и/или другие компоненты) смешивают вместе с добавлением или без добавления разбавителя для формирования реакционной смеси.

В одном варианте осуществления используемый разбавитель имеет достаточно низкую полярность для солюбилизации неполярных компонентов в реакционной смеси в условиях проведения реакции. Один из способов характеристики полярности разбавителей, составляющих предмет настоящего изобретения, предусматривает использование параметра растворимости Хансена, δp. В некоторых вариантах осуществления δp ниже приблизительно 10 и предпочтительно ниже приблизительно 6. Подходящие разбавители дополнительно описаны в заявке на патент США № 20100280146 и патенте США № 6020445.

Классы подходящих разбавителей без ограничений включают в себя спирты, имеющие от 2 до 20 атомов углерода, амиды, имеющие от 10 до 20 атомов углерода и полученные из первичных аминов, простые эфиры, полиэфиры, кетоны, имеющие от 3 до 10 атомов углерода, и карбоновые кислоты, имеющие от 8 до 20 атомов углерода. С увеличением количества атомов углерода может быть также увеличено количество полярных фрагментов для обеспечения необходимого уровня смешиваемости с водой. В некоторых вариантах осуществления предпочтительными являются первичные и третичные спирты. Предпочтительные классы включают в себя спирты, имеющие от 4 до 20 атомов углерода, и карбоновые кислоты, имеющие от 10 до 20 атомов углерода.

В одном варианте осуществления разбавители выбирают из 1,2-октандиола, трет-амилового спирта, 3-метил-3-пентанола, декановой кислоты, 3,7-диметил-3-октанола, 2-метил-2-пентанола, 2-этил-1-бутанола, 3,3-диметил-2-бутанола, простого метилового эфира трипропилена (TPME), бутоксиэтилацетата, их смесей и т.п.

В одном варианте осуществления разбавители выбирают из тех разбавителей, которые в некоторой степени растворяются в воде. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере приблизительно три процента разбавителя смешиваются с водой. Примеры растворимых в воде разбавителей без ограничений включают в себя 1-октанол, 1-пентанол, 1-гексанол, 2-гексанол, 2-октанол, 3-метил-3-пентанол, 2-пентанол, трет-амиловый спирт, трет-бутанол, 2-бутанол, 1-бутанол, этанол, декановую кислоту, октановую кислоту, додекановую кислоту, 1-этокси-2-пропанол, 1-трет-бутокси-2-пропанол, EH-5 (поставщик - Ethox Chemicals), 2,3,6,7-тетрагидрокси-2,3,6,7-тетраметилоктан, 9-(1-метилэтил)-2,5,8,10,13,16-гексаоксагептадекан, 3,5,7,9,11,13-гексаметокси-1-тетрадеканол, их смеси и т.п.

Полимеризация силиконового полимера/гидрогеля и производство линзы

Реакционная смесь, составляющая предмет настоящего изобретения, может быть полимеризована с использованием любого известного процесса формования реакционной смеси при изготовлении контактных линз, включая центробежное литье и статическое литье. Способы центробежного литья описаны в патентах США №№ 3408429 и 3660545, а способы статического литья описаны в патентах США №№ 4113224 и 4197266. В одном варианте осуществления контактные линзы, составляющие предмет настоящего изобретения, изготавливают путем прямого формования силиконовых гидрогелей, что является экономичным способом и позволяет точно контролировать окончательную форму гидратированной линзы. При использовании данного способа реакционную смесь помещают в форму для литья, параметры которой необходимо придать готовому силиконовому гидрогелю, и реакционную смесь подвергают воздействию условий, при которых полимеризуются мономеры, в результате чего получают полимер, форма которого приблизительно соответствует желаемой форме готового продукта.

В одном варианте осуществления после полимеризации линзу подвергают экстракции для удаления непрореагировавших компонентов, после чего линзу извлекают из формы для литья линзы. Экстракция может проводиться с использованием обычных экстрагентов, таких как органические растворители, например спирты, или может проводиться с использованием водных растворов.

Водные растворы представляют собой растворы, содержащие воду. В одном варианте осуществления водные растворы, составляющие предмет настоящего изобретения, содержат по меньшей мере приблизительно 30 вес.% воды, в некоторых вариантах осуществления - по меньшей мере приблизительно 50 вес.% воды, в некоторых вариантах осуществления - по меньшей мере приблизительно 70 вес.% воды и в других - по меньшей мере приблизительно 90 вес.% воды. Водные растворы могут также включать в себя дополнительные растворимые в воде компоненты, такие как разделительные агенты, смачивающие агенты, антифрикционные добавки, фармацевтические и нутрицевтические компоненты, их комбинации и т.п. Разделительные агенты представляют собой соединения или смеси соединений, которые в сочетании с водой сокращают время, необходимое для извлечения контактной линзы из формы для литья, по сравнению со временем, необходимым для извлечения такой линзы при использовании водного раствора, не содержащего разделительный агент. В одном варианте осуществления водные растворы содержат менее приблизительно 10 вес.% и в других вариантах осуществления менее приблизительно 5 вес.% органических растворителей, таких как изопропиловый спирт, и в другом варианте осуществления растворы не содержат органических растворителей. В этих вариантах осуществления не требуется специальная обработка водных растворов, такая как очистка, переработка или специальные процедуры утилизации.

В различных вариантах осуществления экстракция может выполняться, например, путем погружения линзы в водный раствор или путем воздействия на линзу потоком водного раствора. В различных вариантах осуществления экстракция может также включать в себя, например, одно или более из: нагревания водного раствора; перемешивания водного раствора; повышения уровня вспомогательного разделительного агента в водном растворе до уровня, достаточного для извлечения линзы; механического или ультразвукового встряхивания линзы; и добавления в водный раствор по меньшей мере одного выщелачивающего вспомогательного средства до уровня, достаточного для облегчения эффективного удаления непрореагировавших компонентов из линзы. Вышеупомянутое можно проводить в ходе периодических или непрерывных процессов изготовления с дополнительным воздействием или без дополнительного воздействия нагреванием, встряхиванием или обоими факторами.

Некоторые варианты осуществления также могут включать в себя применение механического встряхивания для облегчения выщелачивания и извлечения. Например, часть формы для литья линзы, к которой прикреплена линза, можно привести в колебание или покачать вперед и назад в водном растворе. Другие варианты осуществления могут включать в себя пропускание ультразвуковых волн через водный раствор.

Линзы могут быть стерилизованы известными способами, без ограничений, включая обработку в автоклаве.

Свойства контактной линзы

Следует понимать, что все описанные в настоящем документе тесты имеют определенную собственную погрешность. Соответственно приведенные результаты должны рассматриваться не как абсолютные значения, а как диапазоны числовых значений, ограниченные точностью конкретного теста.

Поглощение лизоцима

Поглощение лизоцима измеряли следующим образом. Раствор лизоцима, используемый для тестирования поглощения лизоцима, содержал лизоцим из куриного яичного белка (Sigma, L7651), солюбилизированный в концентрации 2 мг/мл в фосфатно-солевом буфере (PBS) с добавлением бикарбоната натрия в концентрации 1,37 г/л и D-глюкозы в концентрации 0,1 г/л.

Для каждого примера тестировали по три линзы с помощью каждого раствора белка, и по три с помощью PBS в качестве контрольного раствора. Тестируемые линзы промокали стерильной марлей, чтобы удалить упаковочный раствор, и асептически переносили с помощью стерильного пинцета в стерильные 24-луночные культуральные планшеты (одна линза на лунку), причем каждая лунка содержала 2 мл раствора лизоцима. Каждая линза была полностью погружена в раствор. В качестве контроля в лунку без контактной линзы поместили 2 мл раствора лизоцима.

Планшеты, содержащие линзы, а также контрольные планшеты, содержащие только белковый раствор и линзы в PBS, заклеивали парафильмом для защиты от испарения и дегидратации, помещали на орбитальный шейкер и инкубировали при температуре 35°C и интенсивности встряхивания 100 об/мин в течение 72 часов. После 72-часового инкубационного периода линзы промывали 3-5 раз, погружая линзы в 3 (три) отдельных флакона, содержащих приблизительно 200 мл PBS. Линзы промокали бумажной салфеткой для удаления избытка раствора PBS и переносили в стерильные конические пробирки (1 линзу на пробирку), причем объем PBS в каждой пробирке определяли по оценке предполагаемого поглощения лизоцима на основании состава каждой линзы. Концентрация лизоцима в каждой тестируемой пробирке должна находиться в пределах диапазона альбуминовых стандартов в соответствии с описанием производителя (от 0,05 до 30 мкг). Образцы разбавляли 5 раз.

Определение поглощения лизоцима проводили путем применения к линзе бицинхониновой кислоты с использованием набора QP-BCA (Sigma, QP-BCA) по описанной производителем методике (подготовка стандартов описана в наборе) и рассчитывали путем вычитания оптической плотности, измеренной для линзы, пропитанной раствором PBS (фон), из оптической плотности, определенной для линзы, пропитанной раствором лизоцима.

Оптическую плотность измеряли на спектрофотометре для прочтения микропланшетов Synergy II, способном измерять оптическую плотность на длине волны 562 нм.

Поглощение поликватерниума 1 (PQ1)

Поглощение PQ1 измеряли следующим образом. Систему ВЭЖХ калибрировали с использованием серии стандартных растворов PQ1, приготовленных в следующих концентрациях: 2, 4, 6, 8, 12 и 15 мкг/мл. Линзы помещали в полипропиленовую кассету для контактной линзы, содержащую 3 мл раствора Optifree Replenish (который содержит 0,001 вес.% PQ1, 0,56% дигидрата цитрата и 0,021% моногидрата лимонной кислоты (в/в) и поставляется компанией Alcon). Также приготовили контрольную кассету для линзы, содержащую 3 мл раствора, но не содержащую контактной линзы. Линзы и контрольные растворы выдерживали при комнатной температуре в течение 24 часов. Из каждого из образцов и контролей отобрали по 1 мл раствора и смешали с трифторуксусной кислотой (TFA) (10 мкл). Анализ проводили с использованием системы ВЭЖХ/ELSD и колонки Phenomenex Luna C4 (4,6 мм ×5 мм; размер частиц 5 мкм) при следующих условиях:

Инструмент: система ВЭЖХ Agilent 1200 или эквивалентная система с испарительным детектором светорассеяния (ELSD) Sedere Sedex 85

Система с ELSD Sedex 85: T=60°C, усиление=10, давление=340 кПа (3,4 бар), фильтр=1 с

Подвижная фаза A: H₂O (0,1% TFA)

Подвижная фаза B: ацетонитрил (0,1% TFA)

Температура колонки: 40°C

Объем вводимой пробы: 100 мкл

Условия проведения ВЭЖХ-анализа:

Для каждого анализа использовали по три линзы с усреднением полученных результатов. Поглощение PQ1 приведено как процентная доля убыли PQ1 после вымачивания с линзой по сравнению с количеством PQ1, присутствующем в контроле без линзы.

Содержание воды

Содержание воды измеряют следующим образом. Тестируемые линзы оставляют в упаковочном растворе на 24 часа. Каждую из трех тестируемых линз извлекают из упаковочного раствора с помощью аппликатора с губчатым наконечником и помещают на впитывающие салфетки, смоченные упаковочным раствором. С салфеткой контактируют обе стороны линзы. С помощью пинцета тестируемую линзу помещают на чашу весов и взвешивают. Готовят и взвешивают, как указано выше, два дополнительных набора образцов. Чашу и линзы взвешивают по три раза, среднее значение представляет собой массу во влажном состоянии.

Массу в сухом состоянии измеряют, поместив чашу весов с образцом в вакуумный термостат, предварительно нагретый до 60°C, на 30 минут. Проводят вакуумизацию до уровня давления по меньшей мере 1,4 кПа (10,16 мм рт. ст.). Вакуумный клапан и насос выключают и линзы сушат в течение четырех часов. Открывают продувочный клапан для восстановления в термостате атмосферного давления. Чаши извлекают и взвешивают.

Содержание воды рассчитывают следующим образом:

Масса во влажном состоянии = общая масса чаши и линз во влажном состоянии - масса чаши весов.

Масса в сухом состоянии = общая масса чаши и линзы в сухом состоянии - масса чаши весов:

Для образцов рассчитывают и приводят среднее и стандартное отклонение по содержанию воды. В одном варианте осуществления процентное содержание воды составляет от приблизительно 20 до 70%, например от приблизительно 30 до 65%.

Примеры

Приведенные примеры не ограничивают изобретение. Они предназначены только для предложения способа практического использования изобретения. Специалисты в области контактных линз, а также в других областях смогут найти и другие способы практического использования настоящего изобретения. В примерах, приведенных ниже, используются следующие сокращения:

Пример 1. Синтез трипентиламиновой соли AMPS

К перемешанному раствору 2,27 г трипентиламина и 50 мл этилацетата добавили 2,07 г AMPS и полученную смесь перемешивали в течение 3 часов. На роторном испарителе отогнали этилацетат, получив желтоватую жидкость. Жидкость затем промыли гексаном на разделительной воронке. Остатки гексана отогнали на роторном испарителе, получив трипентиламмониевую соль в виде желтоватой ионной жидкости (соль AMPS).

Полученная ионная жидкость оставалась стабильной в течение нескольких дней, но заметно загустела через несколько недель хранения при температуре 5°C.

Пример 2. Изготовление силикон-гидрогелевой композиции с помощью соли AMPS

Полученную в примере 1 соль AMPS использовали для приготовления перечисленных в таблице 1 смесевых композиций. Для каждой смеси объединяли все компоненты и смешивали их на вибромельнице до полного растворения. Обе смеси были прозрачными.

Концентрация AMPS в обеих смесях 1 и 2 (за исключением разбавителей и трипентиламиновой части) составляет 3 моль/кг, а соотношение силиконовых компонентов к AMPS равно 3:1.

Пример 3. Изготовление силикон-гидрогелевых композиций с помощью AMPS без неполимеризуемого гидрофобного амина

Приготовили смесь, приведенную в представленной ниже таблице 2. Сначала растворили кислую форму AMPS в гидрофильных мономерах (DMA, HEMA и TEGDMA) путем перемешивания в течение ночи на вибромельнице. Затем добавили остальные компоненты и полученную смесь перемешали на вибромельнице. Через 6 дней перемешивания на вибромельнице смесь 3 оставалась мутной и содержала фрагменты разделенного на отдельные фазы материала. Эти результаты демонстрируют необходимость использования AMPS в форме соли с неполимеризуемым гидрофобным амином при изготовлении силиконового полимера/гидрогеля.

Пример 4. Изготовление силикон-гидрогелевых композиций с помощью соли AMPS, полученной in situ в реакционной смеси

Приготовили ряд смесей, приведенных в представленной ниже таблице 3. Сначала растворили AMPS и трипентиламин в гидрофильных мономерах (DMA и HEMA) путем перемешивания на вибромельнице. Затем добавили остальные компоненты и полученную смесь перемешали на вибромельнице в течение ночи. Все смеси сохраняли ярко-синюю окраску без признаков разделения фаз.

Пример 5. Изготовление силикон-гидрогелевых композиций с помощью соли 2-SEMA, полученной in situ в реакционной смеси

Приготовили ряд смесей, приведенных в представленной ниже таблице 4. Сначала растворили 2-SEMA и трипентиламин в гидрофильных мономерах (DMA и HEMA) путем перемешивания на вибромельнице. Затем добавили остальные компоненты и полученную смесь перемешали на вибромельнице в течение ночи. Все смеси сохраняли ярко-синюю окраску без признаков разделения фаз.

Пример 6. Изготовление гидрогелевой контактной линзы

Смеси 1, 2 и 4-16 поместили в стеклянные флаконы со снятыми крышками и выдержали в вакууме в течение 15 минут для удаления кислорода. Пластиковые формы для литья контактных линз заполняли одной из смесей в перчаточном боксе в атмосфере азота. Композиции полимеризовали в перчаточном боксе в атмосфере азота в течение 15 минут при температуре 60°C и мощности засветки 1,5 мВт/см², используя флюоресцентные лампы Philips TL03 мощностью 20 Вт. Линзы выщелачивали следующим образом: сначала в течение 2 часов в смеси 70% изопропанола: 30% деионизированной воды; затем в течение 3 часов в 0,025 М растворе карбоната натрия (для депротонирования трипентиламина и замены на ионы натрия); затем в течение 12 часов в смеси 70% изопропанола:30% деионизированной воды (для удаления трипентиламина); и наконец, в течение 48 часов в деионизированной воде. Затем линзы помещали во флаконы для линз с боратным буферным упаковочным раствором и стерилизовали в автоклаве, используя 30-минутный цикл.

Пример 7. Тестирование механических свойств

Полученные в примере 6 линзы протестировали на содержание воды, поглощение PQ1 и/или лизоцима для определения эффекта, который оказывается на данные свойства линз при добавлении различных процентных количеств AMPS. Полученные результаты представлены в таблицах 5 и 6 («не тестировали» указывает, что данную линзу не тестировали, и «нет данных» указывает, что данный параметр не применим).

Представленные в таблицах 5 и 6 результаты демонстрируют, что добавление компонента, содержащего сульфокислоту (т.е. AMPS или 2-SEMA), в контактную линзу из силиконовых гидрогелей (т.е. линзу, изготовленную из смесей 1-2 и 5-16), повышает поглощение лизоцима контактной линзой в сравнении с контактной линзой из силиконовых гидрогелей без добавки такого компонента, содержащего сульфокислоту, (т.е. линзой, изготовленной из смеси 4).

В таблицах 5 и 6 приведены данные о поглощении PQ1 для смесей 4-16. PQ1 представляет собой консервант, используемый во многих имеющихся в продаже очищающих растворах для ухода за контактными линзами. Известно, что PQ1 вызывает дискомфорт для глаз и окрашивает роговицу, поэтому его поглощение линзами нежелательно.

Подразумевается, что хотя настоящее изобретение подробно описано в настоящем документе, приводимое выше описание предназначено для иллюстрации и не ограничивает объем настоящего изобретения, который определяется в прилагаемой формуле изобретения. Другие аспекты, преимущества и модификации входят в объем формулы изобретения.