Результат интеллектуальной деятельности: ПРИМЕНЕНИЕ ЛИПОСОМАЛЬНОЙ ЭМУЛЬСИИ С ДИГИДРОКВЕРЦЕТИНОМ "ФЛАМЕНА" ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКИХ ЭНДОМЕТРИТОВ С АУТОИММУННЫМИ НАРУШЕНИЯМИ ПРИ БЕСПЛОДИИ

Область техники

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству, гинекологии и репродуктологии, и может быть использовано при лечении нарушений репродуктивной функции, связанных с хроническим эндометритом с аутоиммунными нарушениями.

Уровень техники

В структуре воспалительных заболеваний половых органов хронический эндометрит (ХЭ) занимает одно из главных мест и диагностируется преимущественно (75-95%) у женщин репродуктивного возраста, страдающих бесплодием и невынашиванием беременности [1, 2, 3]. При этом эффективность лечения ХЭ не превышает 58-67% [4].

Патологические изменения эндометрия при хроническом эндометрите приводят к дефектам имплантации и повторным ранним репродуктивным потерям в спонтанных циклах, циклах индукции овуляции, а также в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Тенденция к длительному бессимптомному течению воспалительных процессов в эндометрии, трудности в диагностике оказывают существенное влияние на увеличение количества репродуктивных потерь. Длительная персистенция микроорганизмов в ткани эндометрия приводит к дезадаптационным процессам иммунной системы в эндометрии, его функциональной перегрузке, активации лимфоцитов. В итоге развиваются патологические аутоиммунные реакции, угнетается клеточный и гуморальный иммунитет, снижается морфофункциональная трансформация, секреторная функция и рецепторная экспрессия в эндометрии [5].

Нарушение микроциркуляции и склеротические процессы в зоне повреждения эндометрия приводят к развитию ишемии и гипоксии ткани, которые в свою очередь активируют ангиогенез и процессы склерозирования стенок сосудов. Таким образом, хронический воспалительный процесс приобретает волнообразный и прогрессирующий характер [6, 7, 8]. Главную роль в патогенезе неспецифического хронического эндометрита играет постинфекционный аутоиммунный синдром (ПИАС), для которого характерна инфильтрация эндометрия естественными киллерами (NK), плазматическими клетками, В-клетками и активированными лимфоцитами HLA-DR, нарушение экспрессии рецепторов стромальных и эпителиальных клеток к половым стероидам в эндометрии, и формирование полноценной пролиферации и секреторной трансформации [9, 6]. Отсутствие целенаправленного воздействия на иммунный дисбаланс в эндометрии приводит к таким последствиям, как привычные выкидыши, бесплодие, а также к безуспешным попыткам экстракорпорального оплодотворения, поэтому данный этап лечения крайне важен.

Таким образом, понимание особенностей патогенеза ХЭ способствует проведению более адекватной, эффективной и научно обоснованной терапии. При лечении хронического эндометрита необходимо учитывать все звенья патогенеза заболевания, поэтому оно должно быть комплексным, последовательным, этиопатогенетическим и контролируемым. Лечение хронического эндометрита традиционно предполагает назначение антибактериальных, противовирусных препаратов, энзимов, иммуномодуляторов, метаболитов, физиотерапевтическое воздействие.

Известен способ лечения хронического эндометрита, в котором для повышения эффективности лечения наряду с антибактериальной или противовирусной терапией дополнительно применяли иммуномодулирующий препарат галавит [10].

Также известен способ лечения хронического эндометрита, в котором для повышения эффективности лечения наряду со стандартной терапией дополнительно вводили препарат цитофлавин [11], однако цитофлавин не во всех случаях оказывается эффективным, что связано, скорее всего, с отсутствием воздействия на иммунную составляющую патогенеза заболевания.

Известен способ улучшения состояния эндометрия для восстановления репродуктивной функции женщины (RU 2499594), в частности для подготовки к имплантации по программе экстракорпорального оплодотворения с ооцитами донора с помощью циклической гормонотерапии. Он имеет определенные недостатки: возможность проявления побочных эффектов, ухудшающих качество жизни пациенток (головные боли, тошнота, прибавка массы тела, задержка жидкости, развитие депрессии); негативное влияние на гемостаз, функцию печени, сердечно-сосудистую систему; развитие аллергических реакций.

Также известен способ улучшения состояния эндометрия, позволяющий повысить частоту наступления беременностей после экстракорпорального оплодотворения, а также позволяющий снизить риск невынашивания беременности, исключить или значительно уменьшить клинические проявления хронического эндометрита и заключающийся в проведении локальной электроимпульсной терапии (RU 2223798). Недостатком способа является его ограниченность: он не может быть использован у женщин с миомой матки и эндометриозом (в том числе после хирургического лечения), при фиброзно-кистозной мастопатии и гиперпластических процессах эндометрия в анамнезе, а также при острых и подострых воспалительных процессах органов малого таза.

Как видно из приведенных примеров, известные способы лечения имеют ряд недостатков - низкая эффективность, длительность процессов восстановления эндометрия, большое число рецидивов, индивидуальная непереносимость и др.

Таким образом, в настоящее время сохраняется потребность в разработке эффективного способа лечения нарушений репродуктивной функции, вызванных хроническим эндометритом с аутоиммунными нарушениями.

Раскрытие изобретения

Задачей (техническим результатом) данного изобретения является разработка эффективного способа лечения нарушений репродуктивной функции, связанных с хроническим эндометритом с аутоиммунными нарушениями, с применением локального воздействия на эндометрий при патологических аутоиммунных реакциях у пациенток с осложненным анамнезом, а также достижение более устойчивого лечебного эффекта.

Указанный технический результат достигается посредством разработки способа лечения нарушений репродуктивной функции, связанных с хроническим эндометритом с аутоиммунными нарушениями, который состоит из последовательной комплексной терапии в 4 этапа с использованием системной энзимотерапии, применением ангиопротекторов, метаболической терапии, физиофармакотерапии, гормонотерапии и прегравидарной подготовкой к предстоящей беременности, а также введения в полость матки липосомальной эмульсии с дигидрокверцетином «Фламена».

Липосомальная эмульсия с дигидрокверцетином «Фламена» имеет следующий состав:

- лецитин - 30 мг/мл,

- дигидрокверцетин - 3,8±0,2 мг/мл,

- глицин - 35±5 мг/мл,

- вода очищенная (в качестве вспомогательного вещества) - остальное.

Применение липосомальной эмульсии с дигидрокверцетином «Фламена» осуществляется на 2-4 этапе комплексного лечения согласно следующему режиму введения в следующих терапевтических дозировках:

с 5-6 дня менструального цикла, после обработки влагалища и цервикального канала асептическим раствором, в полость матки вводится липосомальная эмульсия с дигидрокверцетином «Фламена», предварительно подогретая до 37°С в количестве не более 2,0 мл в течение 10 дней.

Предлагаемый способ лечения нарушений репродуктивной функции, связанных с хроническим эндометритом с аутоиммунными нарушениями, включающий комплексную 4-этапную терапию, каждый из которых проводится последовательно в разные следующие друг за другом менструальные циклы, осуществляется следующим образом:

1 этап - энзимотерапия, применение ангиопротекторов;

2 этап - метаболическая терапия, физиотерапия, энзимотерапия, применение ангиопротекторов, а также введение в полость матки липосомальной эмульсии с дигидрокверцетином;

3 этап - гормонотерапия, физиотепария, а также введение липосомальной эмульсии с дигидрокверцетином;

4 этап - прегравидарная подготовка, гормонотерапия, а также введение в полость матки липосомальной эмульсии с дигидрокверцетином.

В некоторых вариантах воплощения изобретения при наличии бактериальной, вирусной или грибковой инфекции на первом этапе лечения дополнительно используют соответствующую антибактериальную, противовирусную или противогрибковую терапию с учетом чувствительности и выделенной патогенной микрофлоры.

Липосомальная эмульсия с дигидрокверцетином «Фламена» обладает антимикробным, противовоспалительным и противоотечным действием, влияющим на регенеративные процессы ткани, нормализующим клеточный метаболизм и повышающим иммунитет.

Установлено, что применение липосомальной эмульсии с дигидрокверцетином «Фламена» на втором этапе лечения обеспечивает противовоспалительный эффект, восстановление микроциркуляции эндометрия и реологических свойств крови, а также нормализацию количества иммунокомпетентных клеток локального иммунитета эндометрия.

Применение липосомальной эмульсии с дигидрокверцетином «Фламена» на третьем этапе лечения обеспечивает регенеративные процессы эндометрия, восстановление синтеза рецепторов эндометрия и секреторной функции гландулоцитов.

Крайне важно также, что применение липосомальной эмульсии с дигидрокверцетином «Фламена», при латентном течении аутоиммунного хронического эндометрита на втором, третьем и четвертом этапах лечения обеспечивает восстановление чувствительности эндометрия к собственным гормонам, его циклическую трансформацию, состоятельность механизмов адаптации эндометрия к плодному яйцу, что принципиально необходимо для полноценной имплантации.

Также следует отметить, что применение липосомальной эмульсии с дигидрокверцетином «Фламена» не вызывает никаких побочных эффектов, а также не было отмечено индивидуальной непереносимости у пациенток.

Входящие в липосомальную эмульсию с дигидрокверцетином «Фламена» компоненты обеспечивают ее уникальные лечебные свойства:

- дигидрокверцетин, являющийся соединением группы флавоноидов, оказывает ангиопротективное, регенирирующее, дезинтоксикационное, противоотечное, антиоксидантное действие (здесь под термином «дигидрокверцетин» понимается само вещество, его соединения и производные, структурно являющиеся близкими аналогами, обладающими сходными физико-химическими свойствами);

- лецитин, яичный с содержанием фосфатидилхолина не менее 80% обеспечивает формирование липосомальной эмульсии;

- глицин обеспечивает, помимо положительных эффектов биологического воздействия, стабильность реологических параметров эмульсии, не допуская ее разделение на фракции.

Описание рисунков

Рисунок 1. Количественная оценка иммунокомпетентных клеток эндометрия методом ИГХИ (иммуногистохимическое исследование) инфертильных женщин с аутоиммунным хроническим эндометритом до и после лечения, где n - количество пациенток.

Рисунок 2. Иммуногистохимические исследование пациенток А, В, С.

Рисунок 3. Эффективность лечения больных с хроническим эндометритом с аутоиммунными нарушениями при бесплодии и привычном невынашивании беременности.

Подробное описание изобретения

Пациенткам, страдающим хроническим эндометритом с аутоиммунными нарушениями при бесплодии и привычном невынашивании беременности, лечение проводится поэтапно, причем в случае выявления вирусной, бактериальной и/или грибковой инфекции в эндометрии, на первом этапе комплексного лечения, проводится соответствующая антибактериальная, противовирусная и/или противогрибковая терапия. Антибактериальная терапия осуществляется с учетом данных посева на чувствительность микрофлоры из полости матки к антибиотикам. Применяются антибиотики группы пенициллинов широкого спектра действия, а также ингибиторы бета-лактамаз, (например, амоксиклав по 375 мг 3 раза в день). В качестве противогрибковой терапии применяют, например, пимафуцин по 1 таблетке 4 раза в день. При проведении противовирусной терапии используют противовирусные препараты, например, фамвир (по 1 таблетке 2 раза в сутки в течение 10 дней, после по 1 таблетке 1 раз в сутки в течение 20 дней) и вильпрофен (по 500 мг 3 раза в день). Терапия проводится в течение 10 дней.

На первом этапе проводится системная энзимотерапия (комплексное лечение с применением гидролитических энзимов) лечебная эффективность которой основана на воздействии на ключевые процессы организма. Примерами препаратов, которые используются на данном этапе, являются вобэнзим или флогэнзим, содержащие протеолитические ферменты растительного и животного происхождения, обладающие иммуномодулирующим действием, стимулирующие фагоцитоз, секреторную активность макрофагов, естественных киллеров, способствующие нормализации параметров иммунной системы. Для восстановления морфологической структуры эндометрия применяют ангиопротекторы, улучшающие микроциркуляцию в периферических органах и обменные процессы в стенках сосудов. С этой целью назначают курантил (дипиридамол) по 0,25 мг 3 раза в сутки и применяют в течение трех этапов лечения.

На втором этапе лечения для восстановления полноценной пролиферации и секреторной трансформации эндометрия, проводят курс метаболической терапии. В фолликулярную фазу менструального цикла назначается первый комплекс метаболической терапии: кокарбоксилаза, раствор рибофлавина, кальция пантотенат, липоевая кислота, токоферола ацетат. В лютеиновую фазу менструального цикла назначается второй комплекс метаболической терапии: рибоксин, пиридоксин, фолиевая кислота, фитин, калия оротат, токоферола ацетат. Для уменьшения токсико-метаболических нарушений в организме и создания условий для полноценной регенерации эндометрия назначается хофитол. С целью активации синтаксических программ адаптации и повышения фертильности в комплекс лечения включены естественные синтаксины - Омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты (Омега-3 ПНЖК), относящиеся к эссенциальным (незаменимым) жирным кислотам, которые не синтезируются в организме человека. Омега-3 ПНЖК как синтаксин (вещество, позволяющее организму сосуществовать с эндогенным стрессом) способствуют формированию адекватной ответной реакции клеток организма на действие внешних патогенных факторов. На втором этапе комплексного лечения хронического эндометрита применяются также физиофармакотерапевтические процедуры, такие как электрофорез с 2,5% раствором сульфата Zn на низ живота в количестве 12-15 процедур. Для обеспечения детоксикационного эффекта и снижения вязкости крови, которые имеют место при аутоиммунных процессах, в комплексе лечения использовали 3 сеанса плазмафереза через день с последующим внутривенным введением озонированных растворов курсом 12 процедур.

Назначение гормонотерапии осуществляют на третьем этапе лечения. В случаях преобладания эстрогеновых рецепторов (ER) над прогестероновыми рецепторами (PR) и недостаточности прогестероновых рецепторов в секреторную фазу менструального цикла назначаются чистые гестагены: дюфастон 10 мг по 1 таблетке 2 раза в сутки, утрожестан 200 мг по 1 вагинальной таблетке 2 раза в сутки. Если количество прогестероновых рецепторов соответствует норме, а эстрогеновые рецепторы превышают норму, применяют циклическую эстроген-гестагенную гормонотерапию (дивигель - по 500 мг 1 раз в сутки нанести на кожу в области живота; утрожестан - 200 мг по 1 вагинальной таблетке 2 раза в сутки). В качестве физиотерапии для стимуляции функции яичников использовалась лазеромагнитотерапия (вагинально).

Прегравидарная подготовка (на 4-м этапе комплексной терапии) включает вторую фазу гормонотерапии (применение гестогена, утрожестана, дюфастона), а также назначение фолиевой кислоты, витаминов Ε и Д.

На 2-4 этапах на фоне медикаментозной и физиотерапии проводится внутриматочное введение липосомальной эмульсии с дигидрокверцетином «Фламена» с соблюдением следующих условий:

- полная информированность пациентки;

- обработка влагалища и цервикального канала асептическим раствором, например мирамистином;

- с 5-6 дня менструального цикла (фолликулярная фаза) проводят введение в полость матки в количестве не более 2,0 мл стерильной подогретой до температуры тела 36,6-37°С липосомальной эмульсии с дигидрокверцетином «Фламена» в течение 10 дней без травматизации цервикального канала, с помощью полимерного проводника (использовался полиэтиленовый стерильный подключичный катетер диаметром 1,0 мм).

Липосомальную эмульсию с дигидрокверцетином «Фламена» вводят в терапевтически эффективном количестве. Точное требуемое количество может меняться от субъекта к субъекту в зависимости от массы тела. При этом объем вводимого раствора в количестве не более 2,0 мл обеспечивает заполнение полости матки и исключает попадание раствора в маточные трубы; введение липосомальной эмульсии с дигидрокверцетином «Фламена» в количестве менее 1,0 не обеспечивает терапевтического эффекта.

Липосомальная эмульсия с дигидрокверцетином «Фламена», введенная в полость матки сразу после менструации (5-6 день менструального цикла), воздействует на слизистую полости матки после отторжения функционального слоя эндометрия, восстанавливает регенерацию.

Показаниями к применению способа лечения по изобретению являются:

- хронический воспалительный процесс в эндометрии с аутоиммунными нарушениями;

- нарушение репродуктивной функции: бесплодие (первичное или вторичное), привычное невынашивание беременности, связанные с хроническим эндометритом с аутоиммунными нарушениями;

- показатели белка АМГФ в менструальной крови составляет 2000-12000 нг/мл (недостаточность лютеиновой фазы);

- несоответствие толщины эндометрия дню менструального цикла по данным ультразвукового исследования;

- гиперэхогенные включения по периферии в полости матки;

- нарушение экспрессии рецепторов стромальных и эпителиальных клеток к половым стероидам в эндометрии;

- осложненный гинекологический анамнез (аборты, инфекционные заболевания, передаваемые половым путем, выскабливание полости матки, замершая беременность, неразвивающаяся беременность, неудачные попытки экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и переноса эмбриона и т.д.).

Контроль излечимости оценивался по количеству иммунокомпетентных клеток методом ИГХИ и по количеству белка АМГФ (альфа-2-микроглобулин фертильности), секретируемого железами эндометрия. При этом среди показателей, наряду с общепринятыми (см., например, RU 2236013) - количество лимфоцитов, экспрессирующих маркеры естественных киллерных клеток (CD56, CD16), маркеры активации HLA-DR(II), участвующие в распознавании антигена, маркеры плазматических клеток (CD138) (см. Таблицу 1) - учитывается также и количество Т-хелперов (CD4+) и цитотоксических лимфоцитов (CD8+), вычисляется их соотношение иммунорегуляторный индекс (ИРИ), являющийся показателем активности иммунной системы (см. Таблицу 2).

По данным анализа количества маркеров иммунокомпетентных клеток эндометрия, выявленных ИГХ методом до и после проведения комплексного лечения с применением липосомальной эмульсии с дигидрокверцетином «Фламена», наблюдалась тенденция к уменьшению количества натуральных киллеров (маркеры CD56, CD16) с достоверностью р>0,005, маркера хронического эндометрита, плазматических клеток (CD138) с достоверностью р>0,005, что подтвердило благоприятное воздействие терапии на хронический эндометрит с аутоиммунными нарушениями (Таблица 2, Рис. 2).

По динамике показателей белка АМГФ с достоверностью р>0,005 можно сделать вывод о полном восстановлении рецепторной и секреторной функции эндометриоидных желез, что определялось по количеству белка фертильности (АМГФ) (Таблица 2), синхронизации маточного и яичникового циклов (рецепторная экспрессия). Важно отметить нормализацию процессов синхронизации, что создает благоприятные условия для имплантации плодного яйца.

В результате проведенного лечения пациенток с применением комплексной терапии по изобретению выявлена практически полная излечиваемость аутоиммунного хронического эндометрита. Эффективность лечения составила 93,10%, р<0,05 (см. Рис. 1, 3). Одновременно проводилось лечение контрольной группы пациенток, которым осуществляли весь комплекс лечебных мероприятий за исключением применения липосомальной эмульсии с дигидрокверцетином «Фламена». Эффективность лечения этой группы пациенток составила всего 41,67%, р<0,05.

В результате проведенной терапии с применением способа лечения по изобретению беременность наступила у 46 (76,7%) из 60 пациенток с хроническим эндометритом с аутоиммунными нарушениями. При этом у 27 пациенток беременность наступила самостоятельно и у 19 - после процедуры ЭКО (см. Рис. 3).

В контрольной группе (комплексная терапия без применения липосомальной эмульсии с дигидрокверцетином «Фламена», 50 пациенток) беременность наступила лишь только у 21 пациенток (42,0%), из них у 13 пациенток самостоятельно и у 8 - после процедуры ЭКО (см. Рис. 3).

Таким образом, применение липосомальной эмульсии с дигидрокверцетином «Фламена» в лечении хронического эндометрита с аутоиммунными нарушениями восстанавливает рецепторы (эстрогеновые и прогестероновые) эндометрия и его секреторную функцию, обеспечивает восстановление локального иммунитета. Это приводит к повышению эффективности лечения хронического эндометрита с аутоиммунными нарушениями, что в свою очередь, способствует восстановлению репродуктивной функции и наступлению беременности как самостоятельно, так и с использованием методов ВРТ (вспомогательных репродуктивных технологий).

Возможность осуществления настоящего изобретения иллюстрируется следующими примерами, но не ограничивается ими:

Пример 1. Пациентка А., 39 лет, обратилась к врачу гинекологу-репродуктологу по поводу первичного бесплодия. Из анамнеза: начало половой жизни с 25 лет, брак зарегистрирован второй, с начала половой жизни 4 половых партнера. В течение 14 лет неоднократно лечилась от инфекций, передающихся половым путем, бактериального вагиноза, была проведена 1 процедура экстракорпорального оплодотворения без эффекта, гистероскопия с раздельным диагностическим выскабливанием по поводу гиперплазии эндометрия, гистеросальпингография для контроля проходимости маточных труб.

По результатам ультразвукового исследования эндометрий не соответствовал дню менструального цикла (тонкий эндометрий до 7 мм в секреторную фазу менструального цикла, норма 9-12 мм), наблюдались гиперэхогенные линейные включения в эндометрии. На 8 день менструального цикла была проведена аспирационная биопсия с ИГХИ эндометрия, по данным которой была выявлена картина аутоиммунного хронического эндометрита. Проведено комплексное поэтапное лечение согласно изобретению с использованием липосомальной эмульсии с дигидрокверцетином («Фламена»). Контроль излеченности осуществляли посредством ИГХИ: показатели аутоиммунного эндометрита не обнаружены. Проведена процедура экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбриона, родился живой мальчик в 34 недели весом 2600 г.

Пример 2. Пациентка В., 38 лет, обратилась к врачу гинекологу-репродуктологу по поводу вторичного бесплодия, снижения овариального резерва. Из анамнеза: начало половой жизни с 17 лет, брак зарегистрирован первый, с начала половой жизни 6 половых партнеров. Беременность была закончена медицинским абортом на сроке 8-9 недель, неоднократно лечилась от инфекций, передающихся половым путем. Было проведено 4 гистероскопии с раздельным диагностическим выскабливанием по поводу гиперплазии эндометрия и 3 процедуры экстракорпорального оплодотворения без эффекта, последняя с донорской яйцеклеткой.

При УЗИ эндометрия было выявлено несоответствие толщины ткани дню менструального цикла (тонкий эндометрий до 7 мм в секреторную фазу менструального цикла, норма 9-12 мм), а также наблюдались гиперэхогенные линейные включения. На 9 день менструального цикла была проведена аспирационная биопсия с ИГХИ эндометрия с выявлением картины аутоиммунного хронического эндометрита с обострением. Проведено комплексное поэтапное лечение согласно изобретению с использованием липосомальной эмульсии с дигидрокверцетином «Фламена». При контроле излеченности методом ИГХИ показатели аутоиммунного эндометрита не обнаружены. После курса лечения у пациентки наступила самостоятельная беременность. Родилась в срок живая девочка весом 3700 г.

Пример 3. Пациентка С., 34 года, обратилась к врачу гинекологу-репродуктологу по поводу вторичного бесплодия. Из анамнеза: начало половой жизни с 17 лет, брак зарегистрирован первый, с начала половой жизни 3 половых партнера. Пять беременностей: первая беременность закончилась срочными родами, 3 медицинских аборта на сроке 8-9 недель, последний был осложнен острым эндометритом с аутоиммунным компонентом. Лечилась неоднократно от инфекций, передаваемых половым путем. Последняя беременность закончилась самопроизвольным выкидышем в сроке 8-9 недель, было проведено выскабливание полости матки. В течение 3 лет при регулярной половой жизни без предохранения беременность не наступала.

По результатам ультразвукового исследования эндометрия было выявлено несоответствие толщины эндометрия дню менструального цикла (тонкий эндометрий до 7 мм в секреторную фазу менструального цикла, норма 9-12 мм). На 8-10 день менструального цикла была проведена аспирационная биопсия с ИГХИ эндометрия с выявлением картины аутоиммунного хронического эндометрита.

Выявлен хронический эндометрит с аутоиммунным компонентом. Проведено комплексное поэтапное лечение по изобретению с использованием липосомальной эмульсии с дигидрокверцетином «Фламена». Контроль излеченности осуществляли посредством ИГХИ - отсутствие хронического эндометрита с аутоиммунным компонентом. После лечения наступила беременность самостоятельно, родился в срок живой мальчик весом 3800 г.

Список литературы

1. Белоусов Д.М. Прегравидарная подготовка женщин с привычным невынашиванием беременности ранних сроков // Автореферат дис. канд. мед. наук - М., 2007.

2. Задорожная Т.Д. Эндометрий в программах вспомогательных репродуктивных технологий // Актуальные вопросы акушерства, гинекологии и репродуктологии. - М: Триада-Х, 2006, с. 31-45.

3. Серова О.Ф., Добровольская Т.Е., Зароченцева Н.В. Роль хронического эндометрита в ранних репродуктивных потерях // Материалы XV международной конференции «Репродуктивные технологии сегодня и завтра». - Чебоксары, 2005, с. 86-87.

4. Мальцева Л.И., Смолина Г.Р., Юпатов Е.Ю. Хронический эндометрит и тазовая боль // Акушерство, гинекология и репродукция, 2012, Т. 6, №3, с. 23-27.

5. Сидорова И.С., Макаров И.О., Унанян А.Л., Власов P.C., Карпов Д.В. Патогенез и патогенетически обоснованная терапия хронического эндометрита (клиническая лекция) // Акушерство, гинекология и репродукция, 2010, Т. 4, №3, с. 21-24.

6. Сухих Г.Т., Шуршалина А.В. Хронический эндометрит. Руководство // М., ГЭОТАР-Медиа, 2010, 64 с.

7. Серов В.Н., Царегородцева М.В., Кожин А.А. Клиникоиммунологические факторы в формировании аутоиммунной овариальной недостаточности воспалительного генеза // Акушерство и гинекология, 2007, №6, с. 28-33.

8. Strandell Α., Bergh С, Lundin К. Selection of patients suitable for one-embryo transfer may reduce the rate of multiple births by half without impairment of overall birth rates // Human Reproduction, 2000, V. 15(12): p. 2520-2525.

9. Михнина E.A. Морфофункциональное состояние эндометрия у женщин с бесплодием и невынашиванием беременности // Автореферат дисс. докт. мед. наук, Санкт-Петербург, 2009.

10. Серова О.Ф., Зароченцева Н.В., Капустина М.В. Лечение пациенток с хроническим эндометритом перед проведением экстракорпорального оплодотворения // Российский вестник акушера-гинеколога, 2008, №5, с. 80-82.

11. Экстракорпоральное оплодотворение и его новые направления в лечении женского и мужского бесплодия (теоретические и практические подходы): Руководство для врачей // под ред. В.И. Кулакова, Б.В. Леонова, М.: Медицинское информационное агентство, 2001 г., 261 с.