КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ПАРАЦЕТАМОЛ И ГЛУТАТИОН, И СПОСОБ ЕЁ ПОЛУЧЕНИЯ

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции и способу ее получения, в частности к композиции, содержащей парацетамол (ацетаминофен) и глутатион, и способу ее получения.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Восстановленный глутатион (GSH) представляет собой содержащий меркаптогруппу трипептид, состоящий из глутаминовой кислоты, цистеина и глицина, который обладает антиоксидантными и противотоксинными свойствами. Сульфгидрильная группа цистеина представляет собой активную группу глутатиона (поэтому глутатион часто именуется сокращенно как G-SH), благодаря которой он обладает эффектом детоксикации в отношении некоторых медикаментов (например, парацетамола), токсинов (например, свободные радикалы, йодуксусная кислота, горчичный газ, свинец, ртуть, мышьяк и прочие тяжелые металлы). Таким образом, глутатион (особенно GSH в клетках печени) может участвовать в биотрансформации, в результате чего вредные яды превращаются в безвредные вещества, которые выводятся из организма. Восстановленный глутатион также помогает поддерживать нормальную функцию иммунной системы.

Парацетамол (ацетаминофен) представляет собой ацетанилидное жаропонижающее и анальгезирующее средство. С помощью ингибирования циклооксигеназы парацетамол селективно ингибирует синтез простагландинов в центре терморегуляции, находящемся в гипоталамусе, что приводит к периферической вазодилатации и потоотделению с обеспечением жаропонижающего действия, подобного эффекту аспирина - специфично ингибируется синтез и высвобождение простагландинов и повышается болевой порог с обеспечением обезболивающего (анальгезирующего) действия. Парацетамол является болеутоляющим средством периферического действия, более слабым, чем аспирин, и подходящим в основном при легкой и умеренной боли. В настоящее время парацетамол считается одним из наилучших и наиболее распространенных на международном фармацевтическом рынке средств для устранения боли, обладающим малым количеством побочных эффектов, и одновременно является одним из самых важных активных фармацевтических ингредиентов, производящихся в Китае.

Механизм действия парацетамола до сих пор остается спорным; в данное время считается, что действие парацетамола основано на ингибировании циклооксигеназы-3 (СОХ-3). После приема внутрь 90% препарата метаболизируется в печени, из которых 60% связывается глюкуроновой кислотой и 30% связывается серной кислотой, после чего препарат выделяется через почки без образования токсичных метаболитов. 4-5% от принятого количества препарата подвергается метаболизму в оксидазной системе цитохрома Р450 печени с образованием N-ацетилфенилхинонимина (NAPQI), который ковалентно связывается с глутатионом, в результате чего образуются нетоксичные метаболиты, которые выводятся посредством почек. Прием парацетамола в дозах, значительно превышающих терапевтические, может привести к насыщению путей сульфатирования и глюкуронирования, в результате чего большое количество парацетамола метаболизируется оксидазной системой цитохрома Р450, и количество глутатиона в печени быстро уменьшается. Когда запас глутатиона уменьшается до уровня менее 30% от обычного количества, молекулы NAPQI, не связанные ковалентно, начинают связываться с клетками печени, вызывая их повреждение и некроз.

Применение восстановленного глутатиона в комбинации с парацетамолом не только может эффективно предотвратить повреждение и некроз клеток печени, вызываемые передозировкой парацетамола, но и обеспечивает хороший эффект лечения боли при раке и химиотерапии.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Целью настоящего изобретения является создание композиции на основе глутатиона и парацетамола, содержащей в качестве активных ингредиентов 0,1%-99,9% глутатиона и 99,9%-0,1% парацетамола. Такая композиция может не только эффективно предотвращать повреждение и некроз клеток печени, вызываемые передозировкой парацетамола, но и обеспечивает хороший эффект лечения боли при раке и химиотерапии.

Еще одной задачей настоящего изобретения является обеспечение различных фармацевтически приемлемых лекарственных форм на основе предложенной композиции, таких как таблетки, препараты с замедленным/контролируемым высвобождением, капсулы, пилюли, сиропы, пленки, гранулы, пероральные растворы, пероральные суспензии, пероральные эмульсии и оральные порошки.

В настоящем изобретении указанная задача решена путем обеспечения композиции на основе глутатиона и парацетамола, содержащей в качестве активных ингредиентов 0,1%-99,9% глутатиона и 99,9%-0,1% парацетамола, соответственно.

Указанные композиции могут быть представлены в виде фармацевтически приемлемых лекарственных форм, таких как таблетки, препараты с замедленным/контролируемым высвобождением, капсулы, пилюли, сиропы, пленки, гранулы, пероральные растворы, пероральные суспензии, пероральные эмульсии и пероральные порошки.

Для достижения указанной цели можно использовать следующие не ограничивающие варианты осуществления данного изобретения.

В одном варианте осуществления данного изобретения таблетка на основе указанной композиции, содержащей парацетамол и глутатион, может содержать следующие компоненты в следующих количествах:

Способ получения композиции, описанной в данном варианте осуществления изобретения, включает следующие стадии.

1. Глутатион растворили в этаноле, растворили ПВП в растворе глутатиона в этаноле, добавили микропорошок силикагеля и перемешали равномерно, добавили стеариновую кислоту и цетиловый спирт, нагрели на водяной бане до 60°С до полного растворения компонентов. В полученный раствор добавили смесь микрокристаллической целлюлозы, лактозы и порошкообразного талька, перемешивали равномерно 1 час.

2. Выложили указанную вязкую смесь на поддон и оставили при комнатной температуре на 20 минут, после комкования гранулировали с помощью сита 16 меш, а затем стабилизировали и высушили полученные гранулы при температуре 30°С.

3. Приготовили крахмальную пасту с концентрацией 10%: растворили лаурилсульфат натрия в очищенной воде, добавили порошкообразный крахмал и перемешали до однородности, нагрели полученную смесь с обеспечением ее желатинизации с получением крахмальной пасты с концентрацией 10%.

4. Смешали необходимое количество парацетамола с крахмалом и перемешали до однородности. Добавили необходимое количество крахмальной пасты с концентрацией 10%, гранулировали с помощью сита 16 меш, высушили влажные гранулы при температуре 40°С-60°С, затем стабилизировали гранулы с помощью сита 16 меш и смешали указанные стабилизированные гранулы с сухими гранулами, полученными в указанной выше стадии (2), добавили стеарат магния, а затем спрессовали указанную смесь с получением таблеток.

В другом варианте осуществления данного изобретения указанная лекарственная композиция, содержащая парацетамол с глутатионом, может представлять собой лекарственное средство в форме раствора для перорального применения, содержащего следующие компоненты:

Способ получения композиции, указанной в данном варианте осуществления изобретения, осуществляли следующим образом:

1) глутатион растворили в 100 мл воды, добавили гидроксипропил-β-циклодекстрин с получением насыщенного раствора и отставили полученный раствор;

2) взвесили необходимые количества сахарозы, цикламата натрия, сахарината натрия, цитрата натрия и лимонной кислоты, поместили в колбу, добавили воду до 500 мл, нагрели, кипятили указанный раствор в течение 15 минут, отфильтровали с помощью 10 мкм мембранного фильтра, перелили фильтрат в другую колбу, охладили до 70°С и отставили;

3) пропандиол поместили в колбу нагрели до 70°С, добавили парацетамол с обеспечением его полного растворения при 70°С, затем добавили глицерин, равномерно перемешали, прилили растворы, полученные на стадиях (1) и (2), добавили эссенцию восковника и розовый пигмент и перемешивали до однородности.

Другое техническое решение согласно настоящему изобретению представляет собой композицию, выполненную в виде гранул следующего, состава:

Способ получения композиции, указанной в данном варианте осуществления этого изобретения, осуществляют следующим образом.

1. Глутатион растворяют в 10% растворе этанола, ПВП растворяют в указанном растворе восстановленного глутатиона, добавляют микропорошок силикагеля и перемешивают равномерно, добавляют стеариновую кислоту и цетиловый спирт, нагревают указанный раствор на водяной бане до 60°C с растворением указанных компонентов. Затем добавляют однородную смесь микрокристаллической целлюлозы, лактозы и порошкообразного талька и перемешивают равномерно 1 час.

2. Выкладывают указанную вязкую смесь на поддон и оставляют при комнатной температуре на 20 минут, после комкования гранулируют с помощью сита 16 меш, а затем стабилизируют и сушат полученные гранулы при температуре 30°С.

3. Смешивают до однородности парацетамол и кукурузный крахмал. Готовят крахмальную пасту, используемую в качестве связующего, из прежелатинизированного крахмала и повидона, затем равномерно распыляют указанную пасту на смесь парацетамола и кукурузного крахмала в псевдоожиженном слое, гранулируют указанную смесь в псевдоожиженном слое при температуре 55°С и хорошей вентиляции с получением влажных гранул, сушат указанные влажные гранулы при температуре 80°С, затем охлаждают их при температуре 50°С до достижения требуемой влажности и стабилизируют указанные гранулы, добавляют стеариновую кислоту и поперечно-сшитый ПВП, перемешивают равномерно, добавляют гранулы, полученные на стадии 2, и затем равномерно перемешивают.

Описанная в настоящем изобретении композиция, содержащая комбинацию парацетамола с глутатионом, может не только эффективно предотвращать повреждение и некроз клеток печени, вызываемые передозировкой парацетамола, но и обеспечивает хороший эффект лечения боли при раке и химиотерапии.

Подробное описание изобретения

Следующие примеры приводятся для детального описания получения и применения фармацевтических композиций, описанных в данном изобретении.

Композиции, описанные в настоящем изобретении, в качестве действующих веществ включают:

восстановленный глутатион в количестве 0,1%-99,9% и парацетамол в количестве 99,9%-0,1%.

Пример 1 (получение таблетки)

Всего было получено 100 таблеток

Получение

1. Глутатион растворяют в 4,32 мл 10% водного этанола, растворяют ПВП в этанольном растворе глутатиона, добавляют микропорошок силикагеля и перемешивают до однородности, добавляют стеариновую кислоту и цетиловый спирт, нагревают указанный раствор на водяной бане до 60°C с растворением указанных компонентов. Затем в раствор добавляют однородную смесь микрокристаллической целлюлозы, лактозы и талька и перемешивают равномерно 1 час.

2. Выкладывают полученную вязкую смесь на поддон и оставляют при комнатной температуре на 20 минут, после комкования просеивают с помощью сита 16 меш, а затем стабилизируют и сушат полученные гранулы при температуре 30°С;

3. Получение крахмальной пасты с концентрацией 10%: растворяют 0,06 г лаурилсульфата натрия в примерно 20 мл очищенной воды, добавляют 2 г крахмала, равномерно перемешивают, нагревают указанную смесь до желатинизации с получением 10%-ной крахмальной пасты.

4. Берут необходимое количество парацетамола и равномерно смешивают его с крахмалом. Добавляют необходимое количество 10%-ной крахмальной пасты, гранулируют с помощью сита 16 меш, сушат влажные гранулы при температуре 40°С~60°С, затем стабилизируют гранулы с помощью сита 16 меш и смешивают их равномерно с сухими гранулами, полученными на 2 стадии, добавляют стеарат магния и прессуют указанную смесь с получением таблеток.

Пример 2 (получение раствора для перорального приема)

Было приготовлено 100 штук

Растворяют 7,2 г глутатиона в 100 мл воды, добавляют 27,7 г гидроксипропил-β-циклодекстрина с получением насыщенного раствора и отставляют полученный раствор; взвешивают 300 г сахарозы, 8 г цикламата натрия, 0,5 г сахарината натрия, 2,9 г цитрата натрия, 0,4 г лимонной кислоты и помещают их в мерную колбу, доливают воду до объема 500 мл, нагревают раствор в колбе до кипения и кипятят в течение 15 минут, фильтруют через 10 мкм микропористую фильтровальную бумагу, переливают фильтрат в плоскодонную колбу и оставляют охлаждаться до температуры ниже 70°С; отставляют указанную колбу. Помещают в мерную колбу 250 мл пропандиола, нагревают до 70°С, затем добавляют 24 г парацетамола и выдерживают при этой температуре до его полного растворения, добавляют 50 мл глицерин, равномерно перемешивают, приливают полученные ранее два раствора, равномерно перемешивают, добавляют 1 мл эссенции восковника, 1 г розового пигмента и перемешивают до однородности.

Пример 3 (получение гранул)

Было получено 100 пакетиков

Получение

1. Растворяют глутатион в 4,32 мл 10% раствора этанола и растворяют ПВП в этанольном растворе глутатиона; добавляют микропорошок силикагеля и перемешивают равномерно, добавляют стеариновую кислоту и цетиловый спирт, нагревают раствор на водяной бане до 60°C с растворением указанных компонентов. Добавляют однородную смесь микрокристаллической целлюлозы, лактозы, стеарата магния и порошкообразного талька в полученный раствор и перемешивают равномерно 1 час.

2. Выкладывают указанную вязкую смесь на поддон и оставляют при комнатной температуре на 20 минут. После комкования гранулируют указанную смесь с помощью сита 16 меш, а затем сушат и стабилизируют гранулы при температуре 30°С.

3. Равномерно смешивают парацетамол и кукурузный крахмал. Затем готовят крахмальную пасту (применяемую в качестве адгезива) с помощью прежелатинизированного крахмала и поливидона. Затем равномерно распыляют указанную пасту на смесь парацетамола и кукурузного крахмала в псевдоожиженном слое, гранулируют в псевдоожиженном слое при хорошей вентиляции при температуре 55°С, сушат полученные влажные гранулы при температуре 80°С, затем охлаждают гранулы до температуры 50°С для достижения требуемого влагосодержания и стабилизируют указанные высушенные гранулы, после чего добавляют стеариновую кислоту и поперечно-сшитый ПВП, перемешивают равномерно, добавляют стабилизированные гранулы, полученные на стадии 2, и перемешивают до однородности.

ПРОТОКОЛЫ ОПЫТОВ НА ЖИВОТНЫХ

1. Для опытов использовались здоровые самцы мышей весом 20-22 г.

2. Способы и результаты

50 Мышей случайным образом распределили на 5 групп по 10 животных в каждой группе: 1 контрольная группа, 1 модельная группа, экспериментальная группа №1, экспериментальная группа №2, экспериментальная группа №3. Перед проведением экспериментов животные сначала свободно питались в течение 2 дней, затем голодали в течение 16 часов.

Эксперимент: мыши контрольной группы получали через желудочный зонд физиологический соляной раствор; мыши модельной группы получали раствор парацетамола (0,5 г/кг); мыши экспериментальной группы №1 получали таблетки, полученные по примеру 1 (0,5 г/кг), мыши экспериментальной группы №2 получали пероральный раствор, полученный по примеру 2 (0,5 г/кг), мыши экспериментальной группы №3 получали гранулы, полученные по примеру 3 (0,5 г/кг), вышеуказанные действия повторялись в течение 4 дней, интервал между приемом доз составлял 24 часа; через 1 час после последнего введения мышам контрольной группы через желудочный зонд давали 1% раствор карбоксиметилцеллюлозы натрия (0,15 г/кг), а через 24 часа мышей умертвили переламыванием шейных позвонков.

Приготовление сыворотки крови: кровь брали из шейной артерии мыши, отстаивали, центрифугировали при 3000 об/мин примерно в течение 15 минут, отделяли сыворотку, помещали ее в холодильник для сохранения и дальнейшего использования.

Методы измерения: в полученной сыворотке измеряли активность аспартаттрансаминазы (AST/GOT) и аланинаминотрансферазы (ALT/GPT) с помощью автоматического биохимического анализатора Sigma 95308.

Вышеуказанные результаты показывают, что высокие дозы комбинации парацетамола и глутатиона почти безвредны для печени.

Специалисту в данной области техники будет очевидно, что в вышеприведенном описании настоящего изобретения описаны только примеры его осуществления, которые не предназначены для ограничения настоящего изобретения, охарактеризованного в прилагаемой формуле изобретения. Без выхода за рамки объема настоящего изобретения могут быть сделаны различные изменения и усовершенствования - например, композиция может быть получена в виде других фармацевтически приемлемых лекарственных форм, включая препараты с замедленным/контролируемым высвобождением, капсулы, пилюли, сиропы, пленки, гранулы, пероральные суспензии, пероральные эмульсии и пероральные порошки. Указанные изменения и усовершенствования также находятся в рамках настоящего изобретения. Объем притязаний в соответствии с настоящим изобретением определяется пунктами прилагаемой формулы изобретения и их эквивалентами.