Результат интеллектуальной деятельности: ПОРИСТЫЙ СОРБЕНТ С НОРМОТИМИЧЕСКИМИ СВОЙСТВАМИ НА ОСНОВЕ ОКСИДА АЛЮМИНИЯ

Изобретение относится к области твердых пористых материалов, в том числе и для медицинского назначения, косметологии, ветеринарии, для использования в качестве носителей для лекарственных препаратов, различных биологически активных веществ, а также для решения экологических задач.

Так, сорбенты на основе пористого оксида алюминия нашли широкое применение в различных областях хозяйства, в том числе и в медицине. Известен углеродминеральный медицинский сорбент на основе оксида алюминия [1], успешно применявшийся в практическом здравоохранении. Однако технология его получения энергоемка (требует высоких температур до 800°С) и экологически небезопасна. Известен сорбент с улучшенными органолептическими и потребительскими свойствами (сорбент белого цвета) на основе оксида алюминия и модифицирующего компонента - кремнийорганического соединения полиметилсилоксана (ПМС), создающего гидрофобные центры на поверхности оксида алюминия. Сорбент характеризуется достаточно высокими сорбционными свойствами, в меньшей степени, по сравнению с углеродминеральным сорбентом, травмирует элементы крови [2]. Недостатком вышерассмотренных сорбентов является отсутствие специфической направленности действия сорбента.

Наиболее близким к заявляемому по своим характеристикам сорбенту является модифицированный литием сорбент с улучшенными органолептическими свойствами [3] и выраженным психотропным эффектом за счет лития. Недостатком такого сорбента является использование при его получении органических растворителей (хлороформ), что делает технологию получения дорогой и экологически небезопасной. Недостатком является также и использование больших количеств ингредиентов - литийсодержащего компонента и кремнийорганического полимера, что приводит к удорожанию технологии.

Предлагаемое изобретение решает задачу создания механически прочного сорбента на основе оксида алюминия и кремнийорганического соединения полиметилсилоксана с содержанием 0,2-0,8% в виде водной эмульсии с размерами частиц 60-400 нм с приданием сорбенту, наряду с его детоксицирующими свойствами, нормотимической активности за счет лития цитрата четырехводного с содержанием лития до 0,8%.

Эти эффекты можно достичь путем иммобилизации на поверхности пористого оксида алюминия водорастворимого лития цитрата и дополнительного его закрепления на поверхности с помощью полиметилсилоксана (ПМС) с последующим высвобождением лития с твердой поверхности при ее контакте с жидкой средой организма, например, при энтеральном приеме внутрь. Факт постепенного высвобождения лития особенно важен в связи с быстрым преодолением литием гематоэнцефалического барьера и быстрым поступлением в мозг, что и обусловливает низкий терапевтический индекс по его концентрации в крови. Превышение терапевтической дозы лития приводит к тяжелым побочным явлениям [4]. Иммобилизация лития в поровом пространстве сорбента с определенной природой химической поверхности, дополнительное закрепление лития в порах сорбента с помощью кремнийорганического полимера препятствуют быстрому накоплению лития в мозге и предотвращают появление побочных эффектов. Эти эффекты важны при лечении и предупреждении аффективных расстройств, психоэмоциональных нарушений, вызванных различными причинами (стрессы, тяжелые соматические заболевания, послеоперационные осложнения, десинхронозы, экологически неблагоприятные воздействия, отравления алкоголем и др.). В этих условиях у человека развиваются симптомы дневной усталости, снижение бдительности, когнитивных навыков, происходит нарушение цикла сна и бодрствования, усугубляются аффективные расстройства, развиваются сердечно-сосудистые нарушения, заболевания желудочно-кишечного тракта, депрессия и расстройства психики.

Поставленная задача решается модифицированием поверхности пористого оксида алюминия лития цитратом и кремнийорганическим полимером полиметилсилоксаном (с содержанием 0,2-0,8%) в виде водной эмульсии с размером частиц 60-400 нм. После низкотемпературной сушки и кратковременной низкотемпературной обработки до 200°С - это белого цвета порошок с размером частиц от 40 мкм до 1 мм с величиной удельной поверхности до 200 м²/г. Содержание лития 0,1-0,8% вес. (в расчете на литий).

Полученный таким путем сорбент имеет мезо-, макропористую структуру с преимущественным размером пор 10-100 нм, поверхность характеризуется набором гидрофильных участков за счет матрицы оксида алюминия и гидрофобных участков за счет кремнийсодержащего полимера, что создает условия для многоточечного связывания различных средне- и высокомолекулярных токсических агентов на поверхности сорбента и последующего их выведения из организма естественным путем, что и обеспечивает детоксицирующий эффект. Так, сорбент при этом имеет достаточно высокую сорбционную активность по красителю метиленовому голубому, который используют в качестве маркера токсических агентов. Заданная структура и химическая природа поверхности создают возможность высвобождения лития с поверхности и его действия как нормотимического фактора.

Предлагаемый сорбент может использоваться для энтерального приема, как для профилактики, так и лечения различных патологических состояний, таких как аффективные расстройства, алкоголизм, психоэмоциональные расстройства, связанные как с заболеванием, так и возрастными изменениями, а также с усилением воздействия экологических факторов. Эти патологии требуют тонкой корректировки жизнедеятельности организма, обеспечения качества жизни и сохранения трудоспособности.

С этой точки зрения эффективным способом доставки лития в организм может быть использование сорбента с иммобилизованным на его поверхности соединением лития - водорастворимым лития цитратом и ПМС. При этом сорбент выступает как в роли носителя для доставки лития в зону терапевтического воздействия, обеспечивая нормотимический эффект, так и для связывания на своей поверхности различных токсических агентов и выведения их из жидких сред, тем самым снижая нагрузку на печень.

Использование вышеописанного подхода позволяет добиться эффекта постепенного поступления лития в организм.

Сорбент с иммобилизованным соединением лития и ПМС может быть также использован для аппликационного применения в медицине. Учитывая, что литий не метаболизируется в организме, быстро проникает через мембраны клеток в другие биологические среды, а также возможность его постепенного высвобождения с поверхности делают перспективным использование сорбента в качестве составной части сложных медицинских изделий, например аппликационных салфеток, косметологических средств для устранения дефектов кожи, в качестве основы для лечебных кремов.

Сущность изобретения иллюстрируется примерами 1-3 и таблицей 1.

Для одного из примеров (3) (ввиду длительности и дороговизны) приведены данные по экспериментальному исследованию эффективности сорбента в качестве фармакокорректора тревожно-депрессивного состояния у животных-мышей с моделью субхронической алкогольной интоксикации.

Известно, что алкоголизм часто сочетается с нарушениями эмоционального состояния. В целом, большинство исследователей считают, что тревожно-фобические расстройства дебютируют прежде алкогольной зависимости [5]. Оба состояния исходно развиваются как нарушения адаптивных процессов на уровне нормальных реакций центральной нервной системы, но их сочетание оказывает взаимное неблагоприятное воздействие, что приводит к утяжелению течения как алкоголизма, так и эндогенной депрессии. Известно, что препараты лития весьма эффективны при различных психопатологических состояниях, они используются для лечения и профилактики маниакального состояния, при лечении биполярного аффективного расстройства, при поддерживающей терапии [6; 7] и других патологиях. Также известно, что препараты лития применяются для коррекции психо-эмоционального фона при алкоголизме.

При алкоголизме страдают практически все системы организма, при этом органом, где перекрещиваются все метаболические пути и осуществляются ключевые обменные процессы, является печень.

Пример 1

Сорбент белого цвета, представляющий собой оксид алюминия с размерами округлых частиц 0,2-1,0 мм, модифицированный эмульсией кремнийорганического полимера в количестве 0,8% с эффективным размером частиц D_эфф, равным 400 нм, и лития цитратом (содержание лития до 0,8% вес.) имеет величину удельной поверхности 179 м²/г, объем мезо-, макропор 0,42 см³/г, насыпную плотность 0,85 г/см³. Величина рН водной вытяжки с сорбента 8,8. Сорбционная емкость по отношению к метиленовому голубому 36,1 мг/г сорбента. При контакте сорбента с водой в соотношении 1:50 при 37°С и периодическом круговом перемешивании в течение 30, 60 и 90 минут в водный раствор высвобождается соответственно 57,6; 61,2; 63,3% лития.

Пример 2

Сорбент белого цвета, представляющий собой оксид алюминия со средним размерами округлых частиц 0,1 мм, модифицированный эмульсией кремнийорганического полимера в количестве 0,4% вес. с эффективным размером частиц D_эфф, равным 300 нм, и лития цитратом (содержание лития 0,2% вес.) имеет величину удельной поверхности 155 м²/г, объем мезо-, макропор 0,26 см³/г, насыпную плотность 1,0 г/см³. Величина рН водной вытяжки с сорбента 8,9. Сорбционная емкость по отношению к метиленовому голубому 28,6 мг/г сорбента. При контакте сорбента с водой в соотношении 1:50 при 37°С и периодическом круговом перемешивании в течение 30, 60, 90 минут в раствор выходит соответственно 47,0; 48,9; 50,4% лития.

Пример 3

Сорбент белого цвета, представляющий собой оксид алюминия с размером частиц 0,04 мм, модифицированный эмульсией кремнийорганического полимера (с эффективным размером частиц D_эфф, равным 60 нм) в количестве 0,2% вес. и лития цитратом (содержание лития 0,5% вес.) имеет величину удельной поверхности 100 м²/г, объем пор 0,05 см³/г, насыпную плотность 1,1 г/см³. Величина рН водной вытяжки с сорбента 8,9. Сорбционная емкость по отношению к метиленовому голубому 24,3 мг/г сорбента. При контакте сорбента с водой в соотношении 1:50 при 37°С и периодическом круговом перемешивании в течение 30, 60, 90 минут в раствор выходит соответственно 33,0; 35,7; 37,8% лития.

Сорбент по примеру 3 использовали в эксперименте на нелинейных мышах-самцах массой 25-30 г с моделированной субхронической алкогольной интоксикацией [8]: животные получали в течение 14 дней 40%-ный раствор этилового спирта (3 г/кг) в сочетании с 5%-ным раствором этилового спирта в качестве питья ad libitum и с 15 по 35 сутки на фоне продолжающегося введения этанола вводили сорбент в дозе 1120 мг/кг (АЛК_С) - группа №3. Сорбент вводили в желудок через час после введения этилового спирта. Для сравнения использовали группу с моделью хронической алкоголизации без введения комплекса (АЛК) - группа №2. В качестве контроля использовали интактных животных - группа №1. Тестирование и забор органов на гистологическое исследование проводили через каждые 7 дней после начала лечения. На каждый срок забора брали по 7-10 животных.

На рис. 1, приведен гистологический препарат мозга (область префронтальной коры, зона F1-F3) животных-мышей на фоне длительной алкогольной интоксикации. На рис. 2 представлен гистологический препарат печени животных, получавших сорбент на фоне алкогольной интоксикации.

Из рис 1. видно, что при длительном воздействии этанола изменения в нервной ткани в эксперименте носят адаптивный характер, характеризующийся появлением нейронов с изменением тинкториальных свойств по гипо- и гиперхромному типу. Это, возможно, так называемые пограничные изменения, которые являются «срочной» адаптивной реакцией клеток на внешние воздействия и отражают промежуточное состояние нейронов между вариантами биологической нормы и патологии [9].

Сохранность печени алкоголизированных животных, получавших сорбент, иллюстрируется на рис 2.

Экспериментальные данные представлены в таблице 1.

Таблица 1. Экспериментальные данные по Примерам 1-3.

Обозначение: Sуд_. - удельная поверхность сорбента, м²/г; V объем пор, см³/г; рН величина водородного показателя; P - насыпная плотность, г/см³; D_эфф - эффективный размер частиц эмульсии ПМС.

МГ - адсорбция красителя метиленового голубого, мг/г сорбента.

Приведенные в примерах результаты экспериментальных исследований показали постепенное высвобождение лития с поверхности сорбента при контакте с жидкой средой. Одновременно сорбент обладает и детоксицирующим эффектом за счет пористой структуры и химической природы поверхности сорбента, что показано на примере сорбции красителя метиленового голубого как маркера токсических агентов.

По данным гистологического анализа у мышей на фоне алкогольной интоксикации наблюдается умеренный отек и сморщивание нейронов (рис. 1,б), функциональная напряженность гепатоцитов (рис. 2,б). Исследования показали, что вводимый алкоголизированным мышам сорбент с нормотимическими свойствами способствует улучшению гистологической картины на фоне алкогольной интоксикации (рис. 1,в, 2,в). При исследовании обучаемости животных (тест УРПИ - условный рефлекс пассивного избегания) выявлено, что введение сорбента животным приводит к улучшению обучаемости животных (помнящих об ударе током) на 7-е сутки на 44% по сравнению с негативным контролем.

Таким образом, предлагаемый сорбент оказывает нейро- и гепатопротекторное действие, проявляя антитоксические свойства на фоне длительного введения этанола, сохраняет структуру клеток, улучшает способность животных к обучению, сохраняет когнитивные навыки.

Использованные источники

1. Рачковская Л.Н. Углеродминеральные сорбенты для медицины. Новосибирск: Изд. СОРАСХН. - 1996. - 235 с.

2. Пористый сорбент на основе оксида алюминия. Пат. РФ №2094116, бюл. №23, 1997.

3. Пористый сорбент на основе оксида алюминия. Пат. РФ №2142846, бюл. №35, 1999.

4. Плотников Е.Ю., Силачев Д.Н., Зорова Л.Д., Певзнер И.Б. и др. Соли лития: простые, но магические // Биохимия. - 2014. - Том 79. Вып. 8. - С. 932-943.

5. Сиволап Ю.П. Антидепрессанты в лечении алкоголизма // Журн. неврологии и психиатрии. 2012. Т. 5, вып. 2. С. 32.

6. Geddes J. R. Bipolar disorder// American Family Physician: Clinical Evidence Concise 69 (2004), pp 1721-1722.

7. Muller-Oerlinghausen В., Felber W., Berghofer A., Lauterbach E., Ahrens B. The impact of lithium long-term medication on suicidal behaviour and mortality of bipolar patients // Archives of Suicide Research. 2005. Vol. 9. P. 307-319.

8. Bertola A., Mathews S., Sung Hwan Ki, Hua Wang, Bin Ga. Mouse model of chronic and binge ethanol feeding (the NIAAA model) // Nat. Protoc. 2013. Mar. V. 8, №3. P. 627-637. doi: 10.1038/nprot.2013.032. doi: 10.1038/nprot.2013.032.

9. Манских B.H. Патоморфология печени лабораторной мыши: подводные камни на пути к верному диагнозу / Электронный документ / http://ruslasa.ru/wp-content/uploads/Patologiya-pecheni-metodichka-dlya-sayta.pdf.