СТОМАТОЛОГИЧЕСКИЕ ФИТОПЛЕНКИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПАРОДОНТА И СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ПОЛОСТИ РТА

Изобретение относится к области медицины, а именно к фармации, и касается разработки медицинского средства, которое может быть использовано для лечения воспалительных заболеваний пародонта и слизистой оболочки полости рта, в том числе: афтозный, герпетический стоматит, гингивит, пародонтит, язвенно-некротический гингивостоматит, хейлит, грибковые поражения слизистой оболочки (острые и хронические) и другие патологические поражения слизистой ротовой полости.

Традиционно для лечения воспалительных заболеваний пародонта и слизистой оболочки полости рта применяются препараты различных фармакологических групп в зависимости от этиологии и патогенеза заболеваний - это разнообразные антибактериальные лекарственные средства (метронидазол, диоксидин, антибиотики (азитромицин, эритромицин, грамицидин)), антисептические препараты (хлоргексидин, перекись водорода, риванол, фурацилин) [Иванченко И.Г. Фармакотерапия при заболеваниях пародонта // Паро-донтология. 2001. - №1-2 (19-20). - С. 8]. Широко применяющиеся в терапевтической стоматологии аппликационные средства (растворы, мази, пасты, гели и др.) недостаточно эффективны из-за невозможности обеспечения постоянства концентрации лекарственного вещества в полости рта, кратковременности его контакта, дискомфортности и длительности лечения. В связи с этим разработка новых лекарственных средств пролонгированного действия в виде лекарственных пленок на основе полимеров медицинского назначения с включением в них лекарственных растительных средств является перспективным, так как растительные компоненты обычно действуют мягче, чем синтетические, у них меньше нежелательных побочных эффектов, в том числе они реже вызывают аллергические реакции [Горбатова Е.А., Ломецкая Т.Н., Мануйлов Б.М. Отечественные препараты из растительного сырья в комплексном лечении заболеваний пародонта // Институт стоматологии. 2000. - 1 (6). - С. 32-33].

Известны «Пластины ЦМ-1», «Пластины ЦМ-2» ООО «Салута-М» (г. Истра, Московск. обл.), пластины по 10 шт. в герметичном пакете. Содержат экстракты лекарственных растений (зверобой, тысячелистник, шалфей), витамины С и В, комплекс природных минеральных веществ или глицерофосфат кальция. Данные пластины неплотно фиксируются на десне, не удобны в применении и видны окружающим, имеют специфический вкус и запах, вызывают чувство «жжения».

Известны «Фармадонт I, II, III» ЗАО «Зеленая дубрава» (г. Дмитров, Московск. обл.), нестерильные пластины губчатой структуры кремового цвета, толщина 4±1 мм, размер 10×30 мм, в упаковке 24 пластины. Разные составы содержат коллаген, дигестазу и отличаются по композициям растительных экстрактов (I - маклеи, шалфея, шиповника и ромашки; II - зверобоя, сок подорожника; III - сок алоэ и подорожника, экстракт зверобоя). Пластины из рассматриваемых образцов толстые, тем не менее плотно фиксируются на десне, не имеют вкуса и запаха.

Известен способ получения стоматологической пленки, обладающей противовоспалительным действием, характеризующийся тем, что измельченное сухое растительное сырье - листья какалии копьевидной - трижды экстрагируют при 96-98°С 70% этанолом при соотношении сырье : экстрагент (1:16-18) в течение 1,5 ч каждая, с последующим объединением экстрактов, отгоном этанола, упариванием и сушкой полупродукта в вакуум-сушильном аппарате, растиранием полупродукта со смесью Твин 80-диметилсульфоксид-глицерин в соотношении 1:1:10, и далее с 5% раствором карбоксиметилцеллюлозы в соотношении 1:5 и 10% раствором желатины в соотношении 1:5, заливанием пленочной массы в формы и сушкой при 20-22°С [патент RU 2395292, 2010 г.].

Наиболее близким аналогом изобретения является средство для лечения заболеваний полости рта в виде пленки, которая выполнена из совмещенных гидрофобного и гидрофильного слоев, при этом гидрофобный слой выполнен из поливинилбутираля и пластификатора ТВИН при их соотношении 9:1, а гидрофильный слой из поливинилового спирта и пластификатора полиэтиленгликоля с молекулярной массой 400-4000 при их соотношении 9:1 и включает антибиотики, и/или сульфаниламидные препараты, и/или препараты группы имидазолов, и/или катионные поверхностно-активные и/или антибактериальные вещества, и/или экстракты лекарственных растений с использованием указанных биологически активных веществ или в сочетании с витаминами, эфирными маслами; причем содержание антибиотика составляет не ниже 0,03 мг/см²; содержание сульфаниламидных препаратов составляет не ниже 0,07 мг/см²; содержание поверхностно-активных и антибактериальных веществ составляет не ниже 0,06 мг/см²; содержание экстрактов лекарственных растений составляет не ниже 0,2 мг/см²; содержание препарата из группы имидазолов составляет не ниже 0,07 мг/см² [патент RU 2075965, 1997 г.]. Пленки выпускаются под общим названием "Диплен-Дента» компанией "НОРД-ОСТ" (г. Москва). Сегодня на рынке представлены различные виды пленок «Диплен-Дента», которые в зависимости от содержания фармакологических препаратов можно разделить на антибактериальные, антисептические, кератопластические, противопротозойные и с комбинированным действием [Диплен Дента - стоматологическая самоклеящаяся пленка [Электронный ресурс] Режим доступа: http://dentashop.ru/diplen.html. Дата доступа: 16.04.2016]. Данные пленки удобны в применении, плотно фиксируются на десне, тонкие, эластичные, прозрачные, но при их выраженном терапевтическом эффекте они не лишены побочного действия, имеют противопоказания и ограничения к применению.

Задачей изобретения является расширение арсенала средств для лечения воспалительных заболеваний пародонта и слизистой оболочки полости рта.

Технический результат - получение нового лекарственного средства отечественного производства в форме стоматологических пленок для лечения воспалительных заболеваний пародонта и слизистой оболочки полости рта, обладающего пролонгированным антимикробным (грамположительные и грамотрицательные бактерии, дрожжеподобные и мицелиальные грибы, патогенные простейшие, в т.ч. полирезистентные штаммы микроорганизмов), противовоспалительным, регенерирующим, кровоостанавливающим и иммуностимулирующим действиями, с хорошей фиксацией на очаге поражения слизистой оболочки полости рта или твердых тканей зуба, удобного и гигиеничного в применении, не мешающего при общении и не видного окружающим.

Указанный технический результат достигается тем, что средство для лечения воспалительных заболеваний пародонта и слизистой оболочки полости рта, выполненное в виде пленки, содержащее экстракты лекарственных растений в качестве действующих веществ, а в качестве вспомогательных веществ пленкообразователь, пластификатор, масло эфирное и воду очищенную, согласно изобретению в качестве действующего вещества дополнительно содержит сангвиритрин, в качестве экстрактов лекарственных растений содержит масляный экстракт цветков календулы и травы тысячелистника в соотношении 1:1 и сухой экстракт эхинацеи, в качестве пленкообразователя и пластификатора содержит соответственно гидроксиэтилцеллюлозу и глицерин, в качестве вспомогательных веществ дополнительно содержит кремофор RH-40 и натрия сахаринат, а в качестве масла эфирного содержит масло мятное при следующем соотношении компонентов, мас. %:

Изобретение иллюстрируется следующими таблицами: в таблице 1 представлены составы и характеристика полученных пленок по примерам 1-5; в таблице 2 - динамика высвобождения сангвиритрина из различных составов пленок в опытах «in vitro»; в таблице 3 - влияние растительных экстрактов на задержку роста микроорганизмов.

Все компоненты, входящие в состав пленок, разрешены для медицинского применения:

Сангвиритрин (ВФС 42-948-80 от 26.02.1980) представляет собой сумму бисульфатов природных алкалоидов сангвинарина и хелеритрина (близкие по структуре и свойствам четвертичные бензофенантридиновые алкалоиды), получаемых из травы маклейи сердцевидной (Macleya cordata Willd. R. Br.) и маклейи мелкоплодной {Macleya microcarpa Maxim. Fedde) семейства Papaveraceae. Это кристаллический порошок от светло-желтого до темно-оранжевого цвета, без запаха, горького вкуса, хорошо растворим в воде при нагревании до 50°С. Сангвиритрин обладает широким спектром антимикробной активности, ингибирует рост патогенных и условно патогенных микроорганизмов рода Staphylococcus, Streptococcus, Enterococcus, Shigella, Escherichia, Salmonella, Proteus, Acinetobacter, Citrobacter, Pseudomonas, Serratia, Klebsiella, Antracoides, Cryptococcus, патогенных грибов рода Microsporum, Trichophyton, Nocardia, Aspergillus, дрожжеподобных грибов рода Candida и др., а также Actinomyces и паразитических простейших рода Trichomonas и Entamoeba. Сангвиритрин активен в отношении моно- и полирезистентных штаммов микроорганизмов, в том числе рода Staphylococcus и Candida. В терапевтических дозах действие препарата бактериостатическое, проявляющееся в наибольшей степени в щелочной и слабощелочной среде. Важной особенностью сангвиритрина является отсутствие возникновения устойчивости к нему микроорганизмов. В основе механизма антимикробного действия лежит подавление бактериальной нуклеазы, нарушение процессов проницаемости клеточных стенок, перегородок деления, строения нуклеоида.

Гидроксиэтилцеллюлоза (ГЭЦ) представляет собой белое или желтовато-белое вещество, легко растворимое в холодной или горячей воде с образованием растворов с широким диапазоном вязкости. Производное целлюлозы, неионный водорастворимый полимер, используемый в косметических формулах для достижения вязкости и стойкости эмульсий. Может загущать, суспендировать, связывать, эмульгировать, образовывать пленки, стабилизировать, диспергировать, удерживать воду или обеспечивать защитное коллоидное воздействие. Благодаря неионному характеру обладает широким спектром совместимости с другими продуктами, такими как эмульсионные полимеры, природные и синтетические смолы, эмульгаторы и противопенные средства [http://forum.academy-miracles.ru/lofiversion/index.php/t7973.html].

Глицерин - пропан-1,2,3-триол (ФС 42-2202-99) - C3H8O3, Прозрачная, бесцветная или почти бесцветная, сиропообразная жидкость без запаха, гигроскопичен. Смешивается с водой и спиртом 96%, мало растворим в ацетоне, практически не растворим в жирных маслах. Плотность - 1,223-1,233. Температура кипения +290°С.

Масляный экстракт календулы и тысячелистника получают из разрешенных к применению цветков календулы («Flores Calendulae» ГФ-XI издания, статья №5), травы тысячелистника («Herba МШе/оШ» ΓΦ-ΧΙ издания, статья №53), масла подсолнечного («Olei Helianthi» ГОСТ 1129-2013). Состав: цветков календулы 100,0; травы тысячелистника 100,0, масла подсолнечного 1200,0. Способ получения: берут высушенное сырье лекарственных растений, измельчают его по отдельности до частиц, проходящих сквозь сито с диаметром отверстий 3 мм, просеивают. Измельченное сырье осторожно и тщательно смешивают в равных соотношениях до получения равномерной смеси. Экстракцию сырья проводят подсолнечным маслом в соотношении сырье - экстрагент 1:6. Извлечение действующих веществ проводят на кипящей водяной бане в течение 6 часов до полного истощения сырья. Сырье отжимают и фильтруют масляный раствор при Т=60°С через воронку Бюхнера, в которую закладывается фильтрующий материал с использованием вакуумного насоса под давлением 0,9 кгс/см². Полученный масляный экстракт представляет собой прозрачную маслянистую жидкость желтовато-зеленого цвета, специфического запаха. Готовый экстракт помещают в плотно укупоренные склянки темного стекла. Масляный экстракт за счет богатого содержания жирорастворимых биологически активных веществ (каротиноидов, эфирных масел, витамина К, фитостеринов, токоферолов, полиненасыщенных жирных кислот) обладает противовоспалительным, ранозаживляющим и регенерирующим действием, кровоостанавливающим, антимикробным действием.

Сухой экстракт эхинацеи - кристаллический порошок темно-коричневого цвета, со специфическим запахом и вкусом (ФСП 42-0356-2391-02). Легко растворим в воде и спирте. Обладает иммуностимулирующим действием, применяется для лечения воспалительных и инфекционных заболеваний, ускоряет процесс заживления ран, повышает местный иммунитет.

Кремофор RH-40 BASF (Германия) Π №013635/01-2002. Cremophor® RH-40 оксиэтилированное гидрогенизированное касторовое масло, вошедшее в фармакопею США под названием «Полиоксил 40». Применяется как солюбилизатор, обладает способностью усиливать фармакологическое действие лекарственных средств, что позволяет снижать их дозы, может устранить несовместимость ингредиентов в композициях. Имеет абсолютную стойкость в жесткой воде, в большинстве избирательную эмульгирующую, смачивающую и солюбилизирующую способность, относительно низкую токсичность и др.

Натрия сахаринат (ФС 42-1429-80) - относится к группе синтетических сладких веществ, в 300-550 раз слаще сахарозы, не вызывает кариеса и обладает бактерицидными свойствами.

Масло мятное (ГФ-Х, ст.477) - эфирное масло, получаемое перегонкой с водяным паром из листьев и других надземных частей мяты перечной, очищенное вторичной перегонкой с водяным паром: главные составные части: 1-ментол, 2- ментон и эфиры ментола с уксусной, валериановой и другими кислотами. Легко подвижная, прозрачная жидкость, бесцветная или окрашенная в слегка желтоватый цвет с характерным мятным запахом и жгучим холодящим вкусом, без горечи, легко растворимо в 95% спирте; 1 мл масла должен растворяться в 4 мл 70% спирта с образованием прозрачного раствора.

Вода очищенная (ФС 42-2619-97).

В результате проведенных экспериментальных исследований было установлено, что заявляемый оригинальный состав стоматологической пленки обеспечивает получение лечебного средства пролонгированного действия с высокой терапевтической активностью, точностью дозирования, постоянством концентрации препарата в течение продолжительного времени, высокой адгезионной способностью к влажным и твердым тканям слизистой оболочки полости рта. При этом при аппликации на очаг поражения слизистой оболочки полости рта или твердых тканей зуба пленка смачивается слюной, становится мягкой и превращается в гель, постепенно в течение 3-5 ч в зависимости от места локализации, что обеспечивает точность дозирования, пролонгированный выход действующих веществ и повышение терапевтического эффекта. Аппликацию пленок может осуществлять как врач, так и сам пациент в домашних условиях.

Состав стоматологической пленки обеспечивает высокую адгезию к слизистым поверхностям, надежную фиксацию лекарственного средства на деснах, удобство и гигиеничность в применении. Пленкообразователь - ГЭЦ, солюбилизатор кремофор RH улучшают структуру основы, технологические свойства пленок, способствует лучшему распределению сангвиритрина, масляного экстракта цветков календулы и травы тысячелистника, сухого экстракта эхинацеи в основе, повышают биодоступность биологически активных веществ лекарственных компонентов, пластификатор глицерин придает основе оптимальную вязкость, обеспечивает эластичность пленок. Придание лекарственному средству формы пленки обеспечивает получение препарата пролонгированного действия с высокой терапевтической активностью. Введение в состав лекарственного средства сангвиритрина в количестве 0,05% в сочетании с масляным растительным экстрактом в количестве 1% и сухим экстрактом эхинацеи в количестве 1% повышает антимикробное и регенерирующее действие на ткани, оказывает местный эффект пролонгации лечебного действия, обеспечивает противовоспалительное, репаративное, кровоостанавливающее, иммуностимулирующее действия лекарственной формы.

Помимо проявления известных свойств, каждый компонент заявляемого состава, в совокупности усиливает свое воздействие, что объясняется, очевидно, эффектом их синергизма.

Пример 1. Состав стоматологической пленки на 100,0 г: сангвиритрин - 0,05; гидроксиэтилцеллюлоза - 2,0; глицерин - 3,0; масляный экстракт календулы и тысячелистника - 1,0; сухой экстракт эхинацеи - 1,0; кремофор RH-40 - 1,0; натрия сахаринат - 0,1; масло мятное - 0,1; вода очищенная до 100,0.

Получают стоматологические пленки следующим образом: в химическом стакане в рассчитанном количестве воды очищенной при температуре 70-75°С растворяют сангвиритрин, натрия сахаринат и сухой экстракт эхинацеи. На поверхность полученного раствора насыпают ГЭЦ и растворяют при перемешивании. После дисперсии густой раствор полимера при перемешивании охлаждают до комнатной температуры до образования густого геля. В готовый раствор полимера вводят глицерин при перемешивании. В отдельной выпарительной чашке смешивают масляный экстракт цветков календулы, травы тысячелистника и масло мятное с кремофором RH-40. Раствор полимера и масел соединяют. После деаэрации готовый гель представляет собой упруговязкую, эластичную, пластичную, однородную массу.

Приготовленный раствор наносят ровным слоем на стеклянную подложку высотой 5 мм и сушат при комнатной температуре до остаточной влажности 5%. Из полученных пленок высекают скальпелем овальные полоски с шириной 1,0 см и длиной 2 см, толщиной 0,03 см.

Полученные стоматологические пленки однородные, прочные, эластичные, без разрывов, обеспечивают высокую адгезию к слизистым поверхностям, надежную фиксацию лекарственного средства на деснах, удобство и гигиеничность в применении, не мешают при общении и не заметны окружающим.

Пример 2. Состав стоматологической пленки на 100,0 г: сангвиритрин - 0,05; гидроксиэтилцеллюлоза - 1,0; глицерин - 3,0; масляный экстракт календулы и тысячелистника - 1,0; сухой экстракт эхинацеи - 1,0; кремофор RH-40 - 1,0; натрия сахаринат - 0,1; масло мятное - 0,1; вода очищенная до 100,0.

Изготавливают стоматологические пленки аналогичным образом.

Полученные стоматологические пленки однородные, тонкие, тянущиеся, малоэластичные, без разрывов, отмечаются неудобства при аппликации на очаг поражения слизистой оболочки полости рта или твердых тканей зуба, фиксируются недостаточно.

Пример 3. Состав стоматологической пленки на 100,0 г: сангвиритрин - 0,05; гидроксиэтилцеллюлоза - 2,0; глицерин - 5,0; масляный экстракт календулы и тысячелистника - 1,0; сухой экстракт эхинацеи - 1,0; кремофор RH-40 - 1,0; натрия сахаринат - 0,1; масло мятное - 0,1; вода очищенная до 100,0.

Изготавливают стоматологические пленки аналогичным образом.

Полученные стоматологические пленки однородные, тонкие, липкие, скатывающиеся, эластичные, без разрывов, отмечаются неудобства при аппликации на очаг поражения слизистой оболочки полости рта или твердых тканей зуба, при фиксации скользят по поверхности.

Пример 4. Состав стоматологической пленки на 100,0 г: сангвиритрин - 0,05; гидроксиэтилцеллюлоза - 3,0; глицерин - 3,0; масляный экстракт календулы и тысячелистника - 1,0; сухой экстракт эхинацеи - 1,0; кремофор RH-40 - 1,0; натрия сахаринат - 0,1; масло мятное - 0,1; вода очищенная до 100,0.

Изготавливают стоматологические пленки аналогичным образом.

Полученные стоматологические пленки однородные, прочные, неэластичные, с разрывами, отмечаются неудобства при аппликации на очаг поражения слизистой оболочки полости рта или твердых тканей, плохо фиксируются.

Пример 5. Состав стоматологической пленки на 100,0 г: сангвиритрин - 0,05; гидроксиэтилцеллюлоза - 2,0; глицерин - 3,0; масляный экстракт календулы и тысячелистника - 1,0; сухой экстракт эхинацеи - 1,0; натрия сахаринат - 0,1; масло мятное - 0,1; вода очищенная до 100,0.

Изготавливают стоматологические пленки аналогичным образом.

Полученные стоматологические пленки неоднородные, непрочные, маслянистые, малоэластичные, с разрывами, при аппликации невозможно зафиксировать пленки на очаг поражения слизистой оболочки полости рта или твердых тканей.

Из приведенных примеров видно, что с точки зрения технологических свойств, адгезии к слизистым поверхностям, фиксации лекарственного средства на деснах, удобства применения, высвобождения биологически активных веществ, пролонгирования оптимальным является состав стоматологической пленки, описанный в примере 1 (табл.1, 2).

Для оценки динамики высвобождения лекарственных препаратов из основы в опытах in vitro использовали метод диализа через полупроницаемую мембрану, по методике: стенки и дно сетчатой корзинки выстилали листом целлофана марки МСАТ - 100 с установленной толщиной листа и средней площадью не менее 55 см². Навеску полимерной основы для приготовления пленок тонким слоем располагали на дне корзинки, концы целлофановой пленки закрепляли сверху корзинки. В качестве среды использовали воду очищенную объемом 50 мл. Температуру среды поддерживали с помощью термостата в пределах 34±2°С. Скорость вращения корзинки составляла 100 об/мин. Пробы диализата в объеме 5 мл отбирали через 15, 30, 45, 60 минут с последующим восполнением диализата. Количественное содержание сангвиритрина в диализате определяли методом спектрофотометрии при длине волны 278 нм, в кювете с толщиной 10 мм. В результате исследования установлено, что наиболее оптимальным составом стоматологической пленки по высвобождению сангвиритрина является состав №1 (табл. 2).

Для оценки антимикробной активности сангвиритрина, масляного растительного экстракта и стоматологических пленок, содержащих эти действующие компоненты, использовали диско-диффузный метод, который является наиболее распространенным методом изучения влияния исследуемых препаратов на задержку роста микроорганизмов и грибов. Стерильные диски пропитывали исследуемыми препаратами и помещали в чашку Петри с питательной средой и засеянными микроорганизмами. После аппликации дисков чашки Петри помещали в термостат при температуре 35°С и инкубировали в течение 18-24 ч. Затем оценивали зоны задержки роста микроорганизмов (табл. 3). В результате установлено, что масляный экстракт из цветков календулы и травы тысячелистника оказывал менее выраженное антимикробное действие в отличие от сангвиритрина и предлагаемых пленок. Причем наибольшая активность анализируемых препаратов проявлялась в отношении Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis и Candida albicans.

Представленные результаты дают возможность рекомендовать использование лекарственных пленок при лечении воспалительных заболеваний пародонта и слизистой оболочки полости рта в качестве перспективной лекарственной формы для применения в стоматологической практике.