СПОСОБ ПРЕОБРАЗОВАНИЯ ПОЛИМЕРА СЛОЖНОГО ЭФИРА В ПОЛИМЕРНУЮ КИСЛОТУ

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0001] Настоящее изобретение в целом относится к способам преобразования сложноэфирной группы в кислотную группу для полимеров с боковым сложным эфиром кислотной группы. Данный способ в целом осуществляется с использованием водного сильного основания.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0002] Общеизвестно, что гиперкалиемию можно лечить при помощи различных катионообменных полимеров, содержащих полифторакриловую кислоту (полиФАК), что раскрыто в WO 2005/097081, WO 2010/022381, WO 2010/022382 и WO 2010/022383, каждый из которых полностью включен в настоящий документ посредством ссылки.

[0003] Однако, в предшествующих способах производства данных полимеров, использовали более продолжительные периоды времени реакции в атмосферном воздухе. Подобные способы не подходят для коммерческого производства по причине увеличения стоимости и наличия примесей. Было установлено, что при гидролизации полимеров в зерновой форме, полностью гидролизовать сложноэфирные группы в кислотные группы сложно, поскольку сложно гидролизовать сложноэфирные группы внутри зерна.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0004] Настоящее изобретение обеспечивает способ преобразования сложноэфирной группы полимера в кислотную группу путем образования реакционной смеси, содержащей раствор с водным сильным основанием и полимер с боковым сложным эфиром кислотной группы, где реакционная смесь или (i) имеет главным образом инертную атмосферу, (ii) время реакции составляет вплоть до 14 часов и/или (iii) содержит, по меньшей мере, 1 кг полимера с боковым сложным эфиром кислотной группы. Присутствие полимера в зерновой форме представляет собой дополнительный аспект.

[0005] Одним из многих аспектов изобретения является способ преобразования сложноэфирной группы полимера в кислотную группу. Способ включает формирование реакционной смеси, имеющей главным образом инертную атмосферу, где реакционная смесь содержит раствор с водным сильным основанием и полимер с боковым сложным эфиром кислотной группы, который гидролизуют для получения полимера, содержащего боковую кислотную группу или ее соль и спирт.

[0006] Иным аспектом является способ преобразования сложноэфирной группы полимера в кислотную группу, что включает формирование реакционной смеси, причем реакционная смесь содержит раствор с водным сильным основанием и полимер с боковым сложным эфиром кислотной группы, который гидролизуют для получения полимера, содержащего боковую кислотную группу или ее соль и спирт, где время реакции для реакционной смеси составляет вплоть до 14 часов.

[0007] Еще одним аспектом является способ преобразования сложноэфирной группы полимера в кислотную группу, что включает формирование реакционной смеси, причем реакционная смесь содержит раствор с водным сильным основанием и, по меньшей мере, 1 кг полимера с боковым сложным эфиром кислотной группы, который гидролизуют для получения полимера, содержащего боковую кислотную группу или ее соль и спирт.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0008] Полимеры с боковой сложноэфирной группой может быть сложно преобразовывать в кислотные группы путем гидролиза с помощью водного основания из-за стерических эффектов сложноэфирной группы, присоединяемой к основной цепи полимера. Полимер с боковой сложноэфирной группой присутствует в форме зерна, и сложноэфирные группы, присоединенные к полимеру внутри зерна, сложнее преобразовать в кислотные группы, чем эфирные группы с внешней стороны зерна. Дополнительно, способ, описанный в данном документе, обеспечивает усовершенствованный способ регулирования катионной емкости обмена полученного полимера с боковой кислотной группой путем тщательного регулирования преобразования полимера с боковым сложным эфиром кислотной группы в полимер с боковой кислотной группой.

[0009] Дополнительно, было установлено, что присутствие кислорода в реакции может вызвать примеси в полимере с кислотной группой при гидролизе полимера с боковым сложным эфиром кислотной группы. Также было установлено, что относительно долгое время реакции, совместно с воздействием высоких температур также может привести к увеличению примесей в полимере с кислотной группой. При осуществлении реакции гидролиза, как реакции большего масштаба, это приводит к большему количеству примесей в полученном полимере. Наличие примесей в конечном полимере может быть минимизировано, даже в том случае, когда полимер производится в килограммовых масштабах, путем осуществления реакции гидролиза с раствором с водным сильным основанием в бескислородной (например, инертной) по существу атмосфере и/или посредством уменьшения времени реакции. Способ гидролиза, описанный в данном документе, обеспечивает полимер с боковой кислотной группой, имеющий более ровный цвет и минимизирует различия в цвете между партиями полимера.

[0010] Полимер с боковой сложноэфирной группой может вступать в реакцию с водным сильным основанием, где сложноэфирная группа преобразуется в кислотную группу и происходит образование спирта. В целом данная реакция описана в указанном ниже порядке:

где R представляет собой гидрокарбиловую группу, например алкил, а M⁺ представляет собой одновалентный катион. M⁺ может быть выбран из группы, состоящей из H⁺, Li⁺, Na⁺, K⁺, Rb⁺, Cs⁺, Ca²⁺, Sr²⁺, Ba²⁺ или их комбинации. В различных предпочитаемых реакциях M⁺является H⁺, Ca²⁺ или их комбинацией. Реакция происходит в боковых сложноэфирных группах, присоединенных к полимеру; присоединение полимера происходит на извитой цепи.

[0011] Полимер с боковой сложноэфирной группой может быть гидрофобным полимером. Данный гидрофобный полимер имеет склонность к отталкиванию, не связыванию с водой или не растворению в воде. Таким образом, поскольку раствор с водным основанием содержит воду, гидролиз гидрофобных полимеров более сложен в силу данной склонности к отталкиванию, не связыванию с водой или не растворению в воде.

[0012] Кислотная группа может быть карбоксиловой кислотной группой, фосфоновой кислотной группой, фосфорной кислотной группой, сульфоновой кислотной группой, серной кислотной группой, сульфаминовой кислотной группой или их солью. Предпочтительно, кислотная группа представляет собой карбоновую кислотную группу.

[0013] Гидрофобный полимер с боковым сложным эфиром кислотной группы содержит сложный метиловый эфир поли-α-фторакриловой кислоты. Предпочтительно, сложный метиловый эфир поли-α-фторакриловой кислоты сшит со сшитым мономером.

[0014] Когда сложный метиловый эфир поли-α-фторакриловой кислоты сшит со сшитым мономером, сшитый мономер является предпочтительно дивинилбензолом, 1,7-октадиеном или их комбинацией.

[0015] Сшитый гидрофобный полимер с боковым сложным эфиром кислотной группы может содержать структурные звенья соответствующие формулам 1 и 2, формулам 1 и 3 или формулам 1, 2, и 3, где формула 1, формула 2 и формула 3 представлены следующими структурами:

где R₁ и R₂ являются каждая автономно водородом, алкилом, циклоалкилом или арилом; A₃₁ является сложным эфиром карбоксиловой, фосфоновой или фосфорной группы; X₁ является ариленом; и X₂ является алкиленом, эфирным фрагментом или амидным фрагментом.

[0016] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления, сшитый гидрофобный полимер представлен формулами 1A, 2A, и 3A:

[0017] Полимер с боковым сложным эфиром кислотной группы может содержать продукт реакции смеси полимеризации, содержащий мономеры или (i) формул 11 и 22, (ii) формул 11 и 33 или (iii.) формул 11, 22 и 33, где формула 11, формула 22 и формула 33 представлены следующими структурами:

и где R₁ и R₂ являются каждая автономно водородом, алкилом, циклоалкилом или арилом; A₃₁ является сложным эфиром карбоксиловой, фосфоновой или фосфорной кислотной группы; X₁ является ариленом; и X₂ - алкиленом, эфирным фрагментом или амидным фрагментом.

[0018] Предпочтительный полимер может содержать продукт реакции смеси полимеризации, содержащей мономеры формул 11A, 22A, и 33A:

[0019] Алкильная эфирная группа содержит метил, этил, n-пропил, изопропил, n-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, n-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 2-метил-1-бутил, 3-метил-1-бутил, 3-метил-2-бутил, 2,2-диметил-1-пропил, 1,1-диметил-1-пропил, n-гексил, 2-гексил, 3-гексил, 2-метил-1-пентил, 2-метил-2-пентил, 2-метил-3-пентил, 3-метил-1-пентил, 3-метил-2-пентил, 3-метил-3-пентил, 4-метил-1-пентил, 4-метил-2-пентил, 2,2-диметил-1-бутил, 2,3-диметил-1-бутил, 3,3-диметил-1-бутил, 3,3-диметил-2-бутил, 2,3-диметил-2-бутил или 2-этил-1-бутил сложный эфир. Предпочтительно, алкильная эфирная группа представляет собой метил.

[0020] Для способа в данном изобретении, реакционная смесь может быть водной суспензией, содержащей полимер с боковым сложным эфиром кислотной группы и раствор с водным основанием. В данной водной суспензии, сухой остаток полимера с боковым сложным эфиром кислотной группы составляет от приблизительно 15 масс.% до приблизительно 30 масс.%; предпочтительно, от 20 масс.% до приблизительно 30 масс.%; более предпочтительно, 20 масс.% на основании общего количества полимера в суспензии.

[0021] Полученный полимер, содержащий кислотную группу или ее соль, может содержать структурные звенья, соответствующие формулам 15 и 25, формулам 15 и 35 или формулам 15, 25 и 35, где формула 15, формула 25 и формула 35 представлены следующими структурами:

где R₁ и R₂ являются каждая автономно водородом, алкилом, циклоалкилом, или арилом; A₄₁ является карбоксиловой, фосфоновой или фосфорной группой; X₁ является ариленом; и X₂ является алкиленом, эфирным фрагментом или амидным фрагментом.

[0022] Предпочтительно, полученный полимер с кислотной группой представлен структурными звеньями, соответствующими формулам 15A, 25A, и 35A:

[0023] Как описано выше, полимер с боковым сложным эфиром кислотной группы вступает в реакцию с сильным водным основанием для образования полимера с боковой кислотной группой. Водное сильное основание может быть гидроокисью лития, гидроокисью натрия, гидроокисью калия, гидроокисью рубидия, гидроокисью цезия, гидроокисью кальция, гидроокисью стронция, гидроокисью бария или их комбинацией. Предпочтительно, водное сильное основание является гидроокисью натрия, гидроокисью калия или их комбинацией; более предпочтительно, водное сильное основание содержит гидроокись натрия.

[0024] Концентрация раствора с водным сильным основанием может пребывать в диапазоне от приблизительно 15 масс.% до 50 масс.%; предпочтительно, от 20 масс.% до приблизительно 30 масс.%. Более предпочтительно, концентрация раствора с водным сильным основанием составляет приблизительно 25 масс.%. Концентрация раствора с водным сильным основанием также может быть выражена в таких единицах, как молярные проценты; например, концентрация раствора с водным сильным основанием может пребывать в диапазоне от приблизительно 10 моль.% до приблизительно 20 моль.%. Предпочтительно, концентрация раствора с водным сильным основанием составляет приблизительно 15 моль.%.

[0025] Молярное соотношение раствора с сильным основанием к полимеру с боковым сложным эфиром кислотной группы составляет от приблизительно 0,8 до приблизительно 1,5; предпочтительно, соотношение составляет приблизительно 1,22.

[0026] Существуют различные способы для определения молярного соотношения сильного основания к полимеру с боковым сложным эфиром кислотной группы. В первом способе, молярный эквивалент сильного основания (например, NaOH) рассчитывается единственно рассматривая количество полимера с боковым сложным эфиром кислотной группы (например, сложный метиловый эфир поли-α-фторакрилата). Результатом данного расчета является молярное соотношение NaOH к сложному метиловому эфиру поли-α-фторакрилата в 1,22. Второй способ рассчитывает молярное соотношение основания (например, NaOH) посредством допущения, что начальная композиция полимера совпадает с количеством мономера с боковым сложным эфиром кислотной группы (например, сложный метиловый эфир поли-α-фторакрилата), добавленному к полимеризируемой реакционной смеси для получения полимера с боковым сложным эфиром кислотной группы. Поскольку сложный метиловый эфир α-фторакрилата содержит 89 масс.% реакционной смеси, молярное соотношение NaOH к сложному метиловому эфиру поли-α-фторакрилата составляет 1,086:1.

[0027] Раствор с сильным основанием может дополнительно содержать спирт. Спирт может быть метанолом, этанолом, пропанолом или их комбинацией; предпочтительно, спирт содержит метанол.

[0028] Концентрация спирта в растворе с водным основанием может составлять от приблизительно 5 масс.% до приблизительно 25 масс.%. общей массы основного раствора; предпочтительно, концентрация спирта может составлять около 10 масс.%.

[0029] Реакционный раствор может дополнительно содержать спирт. Спирт может быть метанолом, этанолом, пропанолом или их комбинацией; предпочтительно, спирт содержит метанол.

[0030] Концентрация спирта в водном реакционном растворе может составлять приблизительно от 5 масс.% до приблизительно 15 масс.% на основании общей итоговой реакционной массы после добавления основного раствора; предпочтительно, концентрация спирта может составлять около 7 масс.%.

[0031] Атмосфера реакционной смеси может быть по существу бескислородной или инертной атмосферой. По существу в инертной атмосфере концентрация кислорода составляет менее чем приблизительно 5 м.д. По существу инертную атмосферу реакционной смеси обеспечивают посредством продувки раствора с водным основанием инертным газом перед его добавлением в реакционную смесь. Суспензия полимера также может быть продута инертным газом, перед тем как раствор с водным основанием добавляют в суспензию полимера. Инертный газ может быть гелием, неоном, азотом, аргоном, криптоном, ксеноном или их комбинацией; предпочтительно, инертный газ является азотом, аргоном или их комбинацией.

[0032] Время реакции может составлять вплоть до приблизительно 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 часов. В предпочтительных процессах, время реакции может составлять вплоть до 5 часов. Время реакции можно оптимизировать при помощи измерения концентрации ионов натрия в зернах и количества ионов натрия израсходованных на грамм полимера в реакционной смеси.

[0033] Реакционная смесь может содержать, по меньшей мере, приблизительно 1 кг, по меньшей мере, приблизительно 5 кг, по меньшей мере, приблизительно 10 кг или более полимера с боковым сложным эфиром кислотной группы.

[0034] Температура реакции может пребывать в диапазоне от приблизительно 55°C до температуры флегмы (например, 85°C); предпочтительно, от приблизительно 80°C до приблизительно 85°C. Реакционная смесь может быть нагрета до приблизительно 83°C и водное сильное основание может быть добавлено в промежутке от приблизительно 1 часа до приблизительно 3 часов; предпочтительно, после приблизительно 2 часов. Как только добавление водного сильного основания осуществлено, реакционная смесь нагревается, по меньшей мере, в течение 2 дополнительных часов до температуры от приблизительно 80°C до приблизительно 85°C; предпочтительно, до приблизительно 83°C. Реакционную смесь можно нагревать в течение, по меньшей мере, 3, по меньшей мере, 4, или, по меньшей мере, 5 дополнительных часов. Реакционная смесь может быть охлаждена до приблизительно 60°C и если концентрация ионов натрия в жидкой части реакционной смеси меньше чем или равна 3 масс.%, реакция завершена. Как альтернативный вариант, если концентрация ионов натрия в реакционной смеси составляет больше, чем 3 масс.%, реакционная смесь нагревается от приблизительно 80°C до приблизительно 85°C и удерживается при данной температуре в течение дополнительного часа и затем охлаждается до приблизительно 60°C и если концентрация ионов натрия в жидкой части реакционной смеси при определении меньше или равна 3 масс.% или разница между двумя показателями титрования меньше чем или равна 0,5 масс.%, реакция завершена.

[0035] Температура реакции может пребывать в диапазоне от приблизительно 55°C до температуры флегмы (например, 85°C); предпочтительно, приблизительно 85°C. Реакционная смесь может быть нагрета до приблизительно 85°C и водное сильное основание может быть добавлено в период времени от приблизительно 1 часа до приблизительно 3 часов; предпочтительно, после приблизительно 2 часов. Как только добавление водного сильного основания осуществлено, реакционная смесь нагревается, по меньшей мере, в течение 30 дополнительных минут при температуре приблизительно 85°C. Реакционную смесь можно нагревать, по меньшей мере, в течение 30 дополнительных минут или, по меньшей мере, 1, по меньшей мере, 2, по меньшей мере, 3, по меньшей мере, 4, или, по меньшей мере, 5 дополнительных часов. Реакционная смесь может быть охлаждена до приблизительно 60°C и если концентрация ионов натрия в жидкой части реакционной смеси меньше чем или равна 3 масс.%, реакция завершена. Как альтернативный вариант, если концентрация ионов натрия в реакционной смеси составляет больше, чем 3 масс.%, реакционная смесь нагревается до приблизительно 85°C и удерживается при данной температуре в течение дополнительного часа и затем охлаждается до приблизительно 60°C и если концентрация ионов натрия в жидкой части реакционной смеси при определении меньше или равна 3 масс.% или разница между двумя показателями титрования меньше чем или равна 0,5 масс.%, реакция завершена.

[0036] Можно отслеживать реакцию гидролиза, для определения желаемой степени преобразования, включая, в сущности, полное преобразование. Контроль в способе производства дает возможность регулировать параметры реакции, включая время реакции и температуру, контролировать преобразование. Например, реакцию гидролиза можно отслеживать посредством отбора аликвотной пробы из реакционной смеси и титрования пробы 0,05 М соляной кислоты. Если разница между двумя последовательными показателями титрования составляет менее чем 0,55 масс.%, предпочтительно, менее чем 0,5 масс.%, данный факт можно рассматривать как показатель того, что потребление основания в реакционной смеси застыло и концентрация основания сохраняется неизменной. Также, данный факт можно рассматривать как показатель того, что в сущности все сложные метиловые эфирные группы в полимере были преобразованы в карбоксилатовые группы. Время реакции, необходимое для того, чтобы концентрация основания достигла постоянного значения, может быть использовано как показатель того, что реакция гидролиза подошла к концу.

[0037] Когда твердый полимерный остаток реакции гидролиза составляет от приблизительно 18 масс.% до приблизительно 22 масс.%, предпочтительно 20 масс.%, реакционную смесь титруют соляной кислотой и реакцию рассматривают как завершенную, когда концентрация основания меньше чем или равна приблизительно 4 масс.%, предпочтительно 3 масс.%.

[0038] Когда сухой остаток полимера реакции гидролиза составляет от приблизительно 28 масс.% до приблизительно 32 масс.%, предпочтительно 30 масс.%, реакционную смесь титруют соляной кислотой и реакцию рассматривают как завершенную, когда концентрация основания меньше чем или равна приблизительно 6 масс.%, предпочтительно 5 масс.%.

[0039] Когда сухой остаток реакции гидролиза составляет от приблизительно 24 масс.% до приблизительно 28 масс.%, предпочтительно, 24 масс.%, реакционную смесь титруют соляной кислотой и реакцию рассматривают как завершенную, когда концентрация основания меньше чем или равна приблизительно 5 масс.%, предпочтительно 4,5 масс.%.

[0040] Реакцию гидролиза также можно отслеживать путем отбора малой дозы полимера, промывки дозы избыточным количеством воды для удаления остаточного основания, и экстрагирование при помощи слабой соляной кислоты. Экстрагированный раствор содержит соответствующие катионы из основания, присоединенные к полимеру. Концентрацию катионов в экстракте анализируют при помощи ионной хроматографии и рассчитывают по отношению к весу образца. Рассчитанная концентрация по массе катионов представляет собой прямое измерение степени прогресса реакции гидролиза. Теоретический расчет катиона, присоединенного к полностью гидролизованному полимеру равен от приблизительно 16 масс.% до приблизительно 19 масс.%, предпочтительно, 19 масс.% общего веса полимера.

[0041] Полимеры с боковой сложноэфирной группой, используемые в изобретении, присутствуют в форме в сущности круглых частиц (т.е. зернах или зерновой форме). Как это используется в данном документе, термин "в сущности" обозначает в целом округлые частицы со средним аспектным отношением от приблизительно 1,0 до приблизительно 2,0. Аспектное отношение является отношением наибольшего линейного размера частицы к наименьшему линейному размеру частицы. Аспектные отношения могут быть легко определены специалистами в данной области. Данное определение включает сферические частицы, аспектное отношение которых по определению составляет 1,0. В некоторых вариантах осуществления, среднее аспектное соотношение частиц составляет около 1,0, 1,2, 1,4, 1,6, 1,8 или 2,0. Частицы могут быть круглой или эллиптической формы при рассмотрении в увеличенном виде, где поле обзора, по меньшей мере, в два раза больше диаметра частицы.

[0042] Частицы полимера имеют средний диаметр от приблизительно 20 мкм до приблизительно 200 мкм. В определенных диапазонах у частиц полимера средний диаметр составляет от приблизительно 20 мкм до приблизительно 200 мкм, от приблизительно 20 мкм до приблизительно 150 мкм, или от приблизительно 20 мкм до приблизительно 125 мкм. Другие диапазоны включают диаметры от приблизительно 35 мкм до приблизительно 150 мкм, от приблизительно 35 мкм до приблизительно 125 мкм, или от приблизительно 50 мкм до приблизительно 125 мкм. Размеры частиц, включая средние диаметры, распределения, и другие могут быть определены с использованием методов, известных специалистам в данной области. Например, U.S. Pharmacopeia (USP) <429> раскрывает методы определения размеров частицы.

[0043] Частицы полимера также могут иметь менее, чем приблизительно 4 процента по объему частиц, имеющих диаметр менее, чем приблизительно 10 мкм; особенно, менее, чем приблизительно 2 процента по объему частиц, имеющих диаметр менее, чем приблизительно 10 мкм; в частности, менее, чем около 1 процента по объему частиц, имеющих диаметр менее чем приблизительно 10 мкм; и, в частности, особенно, менее, чем приблизительно 0,5 процента по объему частиц, имеющих диаметр менее, чем приблизительно 10 мкм. Определенные диапазоны для размера частиц могут составлять менее, чем приблизительно 4 процента по объему частиц, имеющих диаметр менее, чем приблизительно 20 мкм; менее чем приблизительно 2 процента по объему частиц, имеющих диаметр менее чем приблизительно 20 мкм; менее чем приблизительно 1 процента по объему частиц, имеющих диаметр менее, чем приблизительно 20 мкм; менее чем приблизительно 0,5 процента по объему частиц, имеющих диаметр менее, чем приблизительно 20 мкм; менее чем приблизительно 2 процента по объему частиц, имеющих диаметр менее чем приблизительно 30 мкм; менее, чем приблизительно 1 процента по объему частиц, имеющих диаметр менее чем приблизительно 30 мкм; менее, чем приблизительно 0,5 процента по объему частиц, имеющих диаметр менее чем приблизительно 30 мкм; менее чем приблизительно 2 процента по объему частиц, имеющих диаметр менее чем приблизительно 40 мкм; менее, чем приблизительно 1 процента по объему частиц, имеющих диаметр менее чем приблизительно 40 мкм; или менее, чем приблизительно 0,5 процента по объему частиц, имеющих диаметр менее, чем приблизительно 40 мкм.

[0044] У полимера с боковой сложноэфирной группой может наличествовать распределение размеров частиц, где не более чем приблизительно 5 объемных % частиц имеют диаметр меньший, чем приблизительно 30 мкм (т.е. D(0,05)<30 мкм), не более чем приблизительно 5 объемных % частиц имеют диаметр больший, чем приблизительно 250 мкм (т.е. D(0,05)>250 мкм), и, по меньшей мере, приблизительно 50 объемных % частиц имеют диаметр в диапазоне от приблизительно 70 до приблизительно 150 мкм.

[0045] Распределение частиц полимера можно представить как интервал. Интервал распределения частиц определен как (D(0,9)-D(0,1))/D(0,5), где D(0,9) является значением, где у 90% частиц диаметр меньше данного значения, D(0,1) является значением, где у 10% частиц диаметр меньше данного значения, и D(0,5) является значением, где у 50% частиц диаметр больше данного значения и у 50% частиц диаметр меньше данного значения, что измеряется при помощи лазерной дифракции. Интервал распределения частиц составляет обычно от приблизительно 0,5 до приблизительно 1, от приблизительно 0,5 до приблизительно 0,95, от приблизительно 0,5 до приблизительно 0,90, или от приблизительно 0,5 до приблизительно 0,85. Распределение размера частиц можно измерить, используя Niro Method No. А 8 d (редакция Сентябрь 2005), предоставляемый GEA Niro, Дания, с использованием Malvern Mastersizer.

[0046] Полимер с боковым сложным эфиром кислотной группы может быть синтезирован в ходе реакции полимеризации суспензии путем изготовления органической фазы и водной фазы. Органическая фаза обычно содержит мономер формулы 11, мономер формулы 22, мономер формулы 33 и инициатор полимеризации. Водная фаза содержит стабилизатор суспензии, водорастворимую соль, воду и, в некоторых случаях, замедлитель. Органическую фазу и водную фазу затем соединяют и перемешивают в азотной среде. Смесь в целом нагревается от приблизительно 60°C до приблизительно 80°C в течение приблизительно от 2,5 до приблизительно 3,5 часов, температуре дают возможность подняться до 95°C после того, как полимеризация инициирована, и затем охлаждают до комнатной температуры. После охлаждения, водную фазу удаляют. Вода добавляется в смесь, смесь перемешивают, и полученные твердые частицы отфильтровывают. Твердые частицы промывают водой, спиртом или смесью спирта/воды.

[0047] Стабилизаторы полимеризируемой суспензии, такие как поливиниловый спирт, могут быть использованы для предотвращения слипания частиц в способе полимеризации. Дополнительно, согласно наблюдениям, добавление хлористого натрия в водную фазу уменьшает слипание и агрегацию частиц. Иными солями, подходящими для этой цели, являются соли, растворимые в водной фазе. Предпочтительно, данные водорастворимые соли добавляют в концентрации от приблизительно 0,1 масс.% до приблизительно 10 масс.%, в частности, от приблизительно 2 масс.% до приблизительно 5 масс.% и, в частности, особенно от приблизительно 3 масс.% до приблизительно 4 масс.%.

[0048] Предпочтительно, органическую фазу приготавливают из метил 2-фторакрилата (90 масс.%), 1,7-октадиена (5 масс.%) и дивинилбензола (5 масс.%) и 0,5 масс.% пероксида лауроила добавляют для возбуждения реакции полимеризации. Дополнительно, подготавливается водная фаза из воды, поливинилового спирта, фосфатов, хлористого натрия и азотистокислого натрия. В азотной среде и при температуре ниже приблизительно 30°C, водную и органическую фазы смешивают. После полного перемешивания, реакционную смесь постепенно нагревают при постоянном перемешивании. После начала способа полимеризации, температуре реакционной смеси позволяют подняться приблизительно к 95°C. После окончания способа полимеризации, реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и удаляют водную фазу. Твердые частицы могут быть отделены путем фильтрации после добавления воды в смесь. Полученный продукт представляет собой сшитый (метил 2-фторакрилат)-дивинилбензол-1,7-октадиен трехзвенный полимер.

[0049] При подробном описании изобретения, является очевидным тот факт, что возможны усовершенствования и изменения без изменения объема изобретения определенного в прилагаемых пунктах формулы изобретения.

ПРИМЕРЫ

[0050] Следующие не ограничивающие примеры приведены для того, чтобы дополнительно проиллюстрировать настоящее изобретение.

Процедура гидролиза 1

[0051] Гидролиз сшитого метилфторакрилатного полимера (Образец 1-Ме) был произведен в библиотечном формате. Сшитый метилфторакрилатный полимер (Образец 1-Ме) был подготовлен посредством полимеризации метил 2-фторакрилата с 1,7-октадиеном и дивинилбензолом, как описано в U.S. 12/545810 (опубликовано как US Patent Application Publication No. 2010/0111891), например, как в примере 8, часть A вплоть до этапа гидролиза в параграфе [0133]. U.S. Patent Application Publication No. 2010/0111891 включен в данный документ посредством ссылки для всех целей. Образец 1-Ме (1,3 г, 11,1 ммоль) был помещен в 8 мл флаконы. Растворяющая вода (3,5 г) и гидроокись натрия (NaOH, 2,1 г, 13,6 ммоль, 25 масс.% в воде) были разлиты с использованием автоматического роботизированного разливочного устройства. Флаконы были установлены в реактор Biotage (серия Endeavor) и закупорены. Реакционная смесь была перемешана верхнеприводной мешалкой и продута инертным газом в течение 15 минут перед нагреванием до 83°C в течение отдельного времени реакции. Образцы были затем собраны при помощи параллельной фильтрации. Отстоявшийся слой раствора отдельной реакции был собран и отфильтрованный осадок был промыт дистиллированной водой до полного вымывания остаточного основания. Отстоявшийся слой раствора был титрован 0,05 М соляной кислоты для измерения остаточной гидроокиси натрия, оставшейся в реакционной смеси. Показатель массовых процентов титрования меньший, чем 3 масс.% у гидроокиси натрия является показателем завершенного гидролиза. Гидролизованный полимер был экстрагирован кислым раствором для измерения количества натрия (Na⁺), включенного в полимер, как измерение степени завершенности гидролиза. Показатель измерения в 17-18 масс.% Na⁺ в полимере является показателем полностью завершенного гидролиза. Образцы 2-A1 - 2-A8 описывают результаты данных экспериментов.

Процедура гидролиза 2

[0052] Гидролиз метилфторакрилатного полимера (Образец 1-Ме) был произведен в библиотечном формате. Метилфторакрилатный полимер (Образец 1-Ме) (1,3 г, 11,1 ммоль) был загружен в 8 мл флаконы. Растворяющая вода (3,0 г), метанол (0,51 г, d: 0,791) и гидроокись натрия (NaOH, 2,1 г, 13,6 ммоль, 25 масс.% в воде) были разлиты с использованием автоматических роботизированных разливочных устройств. Флаконы были установлены в реактор Biotage (серия Endeavor) и закупорены. Реакционная смесь была перемешана верхнеприводной мешалкой и продута инертным газом в течение 15 минут перед нагреванием до 83°C в течение отдельного времени реакции. Образцы были затем собраны при помощи параллельной фильтрации. Отстоявшийся слой раствора отдельной реакции был собран и отфильтрованный осадок был промыт дистиллированной водой до полного вымывания остаточного основания. Отстоявшийся слой раствора был титрован 0,05 М соляной кислоты (HCl) для измерения остаточной гидроокиси натрия, оставшейся в реакционной смеси. Показатель массовых процентов титрования меньший, чем 3 масс.% у гидроокиси натрия является показателем завершенного гидролиза. Гидролизованный полимер был экстрагирован кислым раствором для измерения количества натрия (Na⁺), включенного в полимер как измерение степени завершенности гидролиза. Показатель измерения в 17-18 масс.% Na⁺ в полимере является показателем полностью завершенного гидролиза. Образцы 3-A1 - 3-A8 описывают результаты данных экспериментов.

Процедура гидролиза 3

[0053] Гидролиз метилфторакрилатного полимера (Образец 1-Ме) был произведен в библиотечном формате. Метилфторакрилатный полимер (Образец 1-Ме) (1,3 г, 11,1 ммоль) был загружен в 8 мл флаконы. Растворяющая вода (2,2 г), метанол (0,30 г, d: 0,791) и гидроокись натрия (NaOH, 1,1 г, 13,6 ммоль, 50 масс.% в воде) были разлиты с использованием автоматических роботизированных разливочных устройств. Флаконы были установлены в реактор Biotage (серия Endeavor) и закупорены. Реакционная смесь была перемешана верхнеприводной мешалкой и продута инертным газом в течение 15 минут перед нагреванием до 83°C в течение отдельного времени реакции. Образцы были затем собраны при помощи параллельной фильтрации. Отстоявшийся слой раствора отдельной реакции был собран и отфильтрованный осадок был промыт дистиллированной водой до полного вымывания остаточного основания. Отстоявшийся слой раствора был титрован 0,05 М соляной кислоты (HCl) для измерения остаточного NaOH, оставшегося в реакционной смеси. Показатель массовых процентов титрования меньший, чем 5 масс.% у гидроокиси натрия является показателем завершенного гидролиза. Гидролизованный полимер был экстрагирован кислым раствором для измерения количества натрия (Na⁺), включенного в полимер как измерение степени завершенности гидролиза. Показатель измерения в 17-18 масс.% Na⁺ в полимере является показателем полностью завершенного гидролиза. Образцы 4-A1 - 4-A8 описывают результаты данных экспериментов.

Процедура гидролиза 4

[0054] Гидролиз метилфторакрилатного полимера (Образец 1-Ме) был произведен в библиотечном формате. Метилфторакрилатный полимер (Образец 1-Ме) (1,3 г, 11,1 ммоль) был загружен в 8 мл флаконы. Растворяющая вода (3,0 г), метанол (0,51 г, d: 0,791) и гидроокись натрия (NaOH, 2,1 г, 13,6 ммоль, 25 масс.% в воде) были разлиты с использованием автоматических роботизированных разливочных устройств. Флаконы были установлены в реактор Biotage (серия Endeavor) и закупорены. Реакционная смесь была перемешана верхнеприводной мешалкой и продута инертным газом в течение 15 минут перед нагреванием. Флаконы в данной библиотеке были нагреты до различных температур (от 60°C до 90°C) в течение отдельного времени реакции. Образцы были затем собраны при помощи параллельной фильтрации. Отстоявшийся слой раствора отдельных реакций был собран и отфильтрованный осадок был промыт дистиллированной водой до полного вымывания остаточного основания. Отстоявшийся слой раствора был титрован 0,05 М соляной кислоты (HCl) для измерения остаточной гидроокиси натрия, оставшейся в реакционной смеси. Показатель массовых процентов титрования меньший, чем 3 масс.% у гидроокиси натрия является показателем завершенного гидролиза. Гидролизованный полимер был экстрагирован кислым раствором для измерения количества натрия (Na⁺), включенного в полимер как измерение степени завершенности гидролиза. Показатель измерения в 17-18 масс.% Na⁺ в полимере является показателем полностью завершенного гидролиза. Образцы 5-A1 - 5-A8 описывают результаты данных экспериментов.

Процедура гидролиза 5

[0055] В реактор, оборудованный верхнеприводной мешалкой и конденсатором, было загружено 20 кг образца полимера 1-Ме в форме сложного метилового эфира. Метанол (7,91 кг) и вода (46,3 кг) были затем добавлены в образец 1-Ме. Полученная смесь была перемешана при скорости 180 об/мин и продута газом азота в течение 30-45 минут перед нагреванием. Реакционная сборка была нагрета до температуры 83°C в азотной среде. Когда температура реакционной смеси достигла 83°C, гидроокись натрия (NaOH, 26,53 л, 0,208 моль, 25 масс.% в воде, d, 1,26) была медленно добавлена в течение 2-часового периода. Молярное соотношение основания к сложному метиловому эфирному мономеру в образце 1-Ме полимера было 1,22. Нагревание было продолжено после добавления раствора гидроокиси натрия в течение дополнительных 2,5 часов. Таким образом, общее время нагревания составило 4,5 часа, в дальнейшем реактор охладили до температуры 60°C в течение 2 часов, для достижения первого пункта контроля в способе производства (IPC).

[0056] Конечный пункт реакции был определен путем отбора аликвотных проб в 200 мкл из реакционной смеси на отметке в 4,5 часа и 60 минут после нее. Извлеченный образец прошел через 1,0 мкм фильтровальный диск и затем был титрован 0,05 М раствора HCl. Было установлено, что содержание гидроокиси натрия в отстоявшемся слое, как определено титрованием, было меньше 3 масс.% (замерено 2,6 масс.%). Когда разница в содержании ионов натрия в двух последовательных образцах была 0,5 масс.%, было определено, что реакция завершена.

[0057] Реакционной смеси было дано остыть до температуры окружающей среды и гидролизованный продукт был собран путем фильтрации. Отфильтрованный осадок был промыт дистиллированной водой до достижения показателя pH 7. Отфильтрованный осадок был лиофилизирован на протяжении 48 часов.

Процедура гидролиза 6

[0058] В реактор, оборудованный верхнеприводной мешалкой и конденсатором, было загружено 20 кг образца полимера 1-Ме в форме сложного метилового эфира. Метанол (4,56 г) и вода (32,69 г) были затем добавлены в образец 1-Ме. Полученная смесь была перемешана при скорости 180 об/мин и продута газом азота в течение 30-45 минут перед нагреванием. Реакционная сборка была нагрета до температуры 83°C в азотной среде. Когда температура реакционной смеси достигла 83°C, гидроокись натрия (NaOH, 11,03 л, 0,208 ммоль, 50 масс.%, d, 1,51) была медленно добавлена в течение 2-часового периода. Молярное соотношение основания к сложному метиловому эфирному мономеру в образце 1-Ме полимера было 1,22. Нагревание было продолжено после добавления раствора гидроокиси натрия в течение дополнительных 2,5 часов. Таким образом, общее время нагревания составило 4,5 часа. Затем реактор охладили до температуры 60°C в течение 2 часов, для достижения первого пункта контроля в способе производства (IPC).

[0059] Конечный пункт реакции был определен путем отбора аликвотных проб в 200 мкл из реакционной смеси на отметке в 4,5 часа и 60 минут после нее. Извлеченный, образец прошел через 1,0 мкм фильтровальный диск и затем был титрован 0,05 М раствора HCl. Было установлено, что содержание гидроокиси натрия в отстоявшемся слое, как определено титрованием, было меньше 5 масс.% (замерено 4,65 масс.%). Когда разница в содержании ионов натрия в двух последовательных образцах была 0,5 масс.%, было определено, что реакция завершена.

[0060] Реакционной смеси было дано остыть до температуры окружающей среды и гидролизованный продукт был собран путем фильтрации. Отфильтрованный осадок был промыт дистиллированной водой до достижения показателя pH 7. Отфильтрованный осадок был лиофилизирован на протяжении 48 часов.

[0061] В связи с вышеизложенным, можно увидеть, что несколько целей изобретения достигнуты и получены иные полезные результаты.

[0062] Поскольку различные изменения могут быть произведены в вышеприведенных полимерах, фармацевтических составах и способах обработки в пределах объема изобретения, предполагается, что все сведения, содержащиеся в вышеприведенном описании, должны пониматься как иллюстративные и неограничительные по характеру.