Способ скрининг-диагностики злокачественных новообразований яичников у женщин постменопаузального периода

Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, к онкологии, и может быть использовано для профилактических осмотров и скрининга женщин постменопаузального периода для выявления скрыто протекающих онкологических заболеваний яичников, динамического наблюдения особенно на фоне применения менопаузальной гормональной терапии (МГТ).

В мире рак яичников (РЯ) занимает одно из ведущих мест в структуре онкологической заболеваемости у женщин [1]. Злокачественные опухоли яичников составляют 35% в структуре онкологической заболеваемости женщин и стабильно занимают третье место после рака тела и шейки матки, кроме того, имеет высокие показатели смертности, занимая 3 место в структуре смертности от злокачественных новообразований у женщин. Более половины смертей от рака яичников имеет место у женщин постменопаузального периода в возрасте от 55 до 74 лет, и приблизительно одна четверть смертей от рака яичников имеет место у женщин в возрасте от 35 до 54 лет [2], [5], [7].

За последние 10 лет в России показатель заболеваемости увеличился на 7,1% и у около 70% пациенток имеют распространенный опухолевый процесс [3], что может быть связано с поздней диагностикой, скрытым течением заболевания, а также не существует экономичного по стоимости скрининг-теста в отношении рака яичников [1], [5].

Пятилетняя выживаемость для всех стадий составляет только от 35% до 38%. Если, тем не менее, диагноз поставили на ранней стадии заболевания, пятилетняя выживаемость может достигать от 90% до 98%.

Особенно актуально раннее выявление злокачественных заболеваний яичников и придатков у женщин на фоне приема менопаузальной гормонотерапии (МГТ). Данная терапия назначается женщинам в периоды пери- и постменопаузы для лечения симптомов, связанных с дефицитом эстрогенов и (или) с целью профилактики отдаленных последствий гипоэстрогении. Положительные эффекты МГТ (устранение приливов, снижение риска остеопороза) неоспоримы. В то же время в научной литературе последних лет широко дискутируется проблема возможного влияния МГТ на риск развития ряда злокачественных заболеваний, особенно рака молочной железы и половых органов, поскольку метаболические эффекты составляющих МГТ до сих пор не достаточно ясны.

Несмотря на разнообразие применяемых диагностических методов почти 65% больных раком яичников поступают в специализированные стационары в запущенных стадиях заболевания. Именно поэтому «активный поиск» больных с доклинической фазой развития опухолевого процесса у женщин, относящихся к «группам риска», на сегодняшний день следует рассматривать как один из наиболее эффективных способов профилактики рака яичников.

Остается недостаточная чувствительность и специфичность трех основных диагностических методов: пальпации, влагалищного ультразвукового исследования малого таза и определения концентрации СА-125 в крови.

Каждый из этих методов имеет свои недостатки: при ручной пальпации ранние стадии злокачественных опухолей неопределимы; при эхографии придатков первичные злокачественные опухоли яичников с инфильтративным ростом не верифицируются. Процент ошибок в диагностике рака яичников составляет 10-37,0 [2], [3], [6]. Точность метода составляет 82,7. Ошибки зависят от степени ожирения брюшной стенки, спаечного процесса, наполненности мочевого пузыря, опытности врача и солидизации структуры опухоли [6].

Большое значение в диагностике злокачественных опухолей яичников отводится поиску опухолевых маркеров. Из них наиболее изучен СА-125. Но данный антиген не является строго специфичным только для рака яичника, его уровень может быть повышен при циррозе печени, остром панкреатите, эндометриозе, миоме матки, беременности. При раке яичников повышение концентрации СА-125 отмечается в 82%, при эпителиальных опухолях неги некологической локализации - в 23%, чувствительность способа - 73% (при III-IV стадиях - 96%), специфичность - 94% [3], [7]. Наибольшее значение приобретает определение уровня СА-125 в динамике проведения лечения рака яичника и в дальнейшем мониторинге за больными для выявления рецидивов заболевания.

В качестве следующего этапа углубленной диагностики злокачественных опухолей яичников может быть названа рентгеновская компьютерная томография в случаях, когда эхография не дает четкого представления о степени опухолевого поражения. Отрицательной стороной метода является большая лучевая нагрузка для больной и высокая стоимость исследования. [8].

Магнитно-резонансная томография является более совершенным методом лучевой диагностики для оценки степени распространения злокачественного опухолевого процесса. Преимуществом метода по сравнению с компьютерной томографией является меньшая лучевая нагрузка, но ограничением к использованию также остается высокая стоимость аппаратуры.

Лапароскопические методы диагностики оказывают существенную помощь в диагностике заболеваний органов малого таза, однако методика инвазивна, применение ее затруднительно, а порой и противопоказано при спаечном процессе в брюшной полости, тяжелой соматической патологии [9].

Совокупность указанных обстоятельств заставляет искать новые методы диагностики заболеваний органов малого таза. В настоящее время интерес исследователей привлекает использование глубинной радиотермометрии в комплексном обследовании пациентов в онкологии [10]. Использование возможностей указанного метода в диагностике злокачественных опухолей яичников до настоящего времени не было предметом специального изучения, что предопределило цель и задачи данного исследования.

Известен способ дифференцированной диагностики подострого сальпингоофорита методом радиотермометрии (RU 2440021). Предлагаемое изобретение позволяет достигнуть неинвазивной дифференцированной диагностики подострого сальпингоофорита. Данный метод для диагностики злокачественных опухолей яичников не применялся, и не использовался у женщин постменопаузального периода.

Известен способ диагностики злокачественных опухолей яичников (Патент RU 2068564). Предлагаемый способ позволяет дифференцировать опухолевую патологию яичников от неопухолевой. Сущность изобретения заключается в забор перитонеальной жидкости путем пункции заднего дугласова пространства и определении в ней концентрации иммуноглобулина А. Далее исследование секреторных иммуноглобулинов А производят методом лазерной нефелометрии. Данные способ является инвазивным, болезненным методом диагностики уже при наличии опухоли.

В последние годы широкое распространение получили термометрические методы исследования яичников основанные на том, что при развитии опухоли повышаются энергозатраты и увеличивается тепловыделение. Изменение температуры тканей обычно предшествует структурным изменениям, которые обнаруживаются при общепринятых методах исследования.

В настоящее время существуют две основные концепции возникновения очагов повышенной температуры - очаговой гипертермии при злокачественных новообразованиях.

1. Очаговая гипертермия при злокачественных опухолях обусловлена гиперваскуляризацией окружающих тканей.

2. Раковые клетки продуцируют повышенное количество тепловой энергии (M. Gautherie Temperature and Blood Flow Patterns in Breast Cancer During Natural Evolution and Following Radiotherapy-Biomedical Thermolo-gy,1982, p.21-64).

Задачей, на решение которой направлено предлагаемое изобретение, является разработка неинвазивной скрининг-диагностики злокачественных заболеваний яичников, высокой информативности, безвредного и безболез-ненногометода для пациента.

Для реализации способа используют отечественный радиотермометр РТМ-01-РЭС, измеряющий электромагнитное излучение тканей в сантиметровом диапазоне длин волн (Регистрационное удостоверение на мед изделие №ФСР 2007/01307 от 3.12.2007). Схема прибора защищена патентом №2306099 от 31 октября 2005 г. и №2407429 от 27 декабря 2010 г. Прибор принимает электромагнитное излучение в диапазоне 3400-4200 МГц. Выбранный диапазон частот обеспечивает глубину измерение температуры до 4-5 см. Диаметр антенны 39 мм. Прибор РТМ-01-РЭС сертифицирован и рекомендован к клиническому применению.

Проводят неинвазивное измерение методом радиотермометрии путем регистрации электромагнитного излучения, через переднюю брюшную стенку (трансабдоминально), определяют внутреннюю температуру в проекции придатков матки в 9 симметричных точках с обеих сторон. На изображении компьютерного анализатора получают среднее значение внутренней температуры, которую принимают за стандарт, далее сравнивая ее с показателями внутренней температуры в каждой из 18 точек, и определяют величину его превышения по отношению к стандарту, отсутствие очаговой гипертермии или степень ее выраженности. Для установки диагноза учитывали показатели температуры только в проекции придатков матки. Показатели температуры регистрировали на экране монитора в виде температурных полей, где каждое значение температуры передавалось на экран своим цветом. Участки с пониженной температурой передавались «холодными» цветами (синими), а участки с повышенной температурой - «теплыми» (красными, желтыми). У здоровых женщин средняя температура составляла в среднем 36,2±0,09°C.

Методом радиотермометрии трансабдоминально измеряют внутреннюю температуру в 9 симметричных точках подвздошной области с обеих сторон. На изображении компьютерного анализатора получают среднее значение внутренней температуры, которую принимают за стандарт, далее сравнивая ее с показателями внутренней температуры в каждой из 18 точек, и определяют величину его превышения по отношению к стандарту, отсутствие очаговой гипертермии или степень ее выраженности. При значении этого показателя 0,5°С и менее определяют отсутствие очаговой гипертермии в проекции яичников, характерной для злокачественного опухолевого процесса нет признаков злокачественного новобразования. Рекомендуется наблюдение у гинеколога с контрольным исследованием через 12 месяцев, при назначении менопаузальной гормональной терапии контроль проводится через 6 месяцев. При значении данного показателя 0,6-1,0°С в проекции одного или обоих яичников определяют невыраженную очаговую гипертермию, что является признаком пограничного опухолевого процесса, предшествующего развитию злокачественной опухоли. Рекомендована консультация онколога. Применение менопаузальной гормональной терапии не рекомендовано. При значении этого показателя 1,1°С и более в проекции одного или обоих яичников определяют выраженную очаговую гипертермию, высокая вероятность злокачественного процесса. Рекомендована консультация онколога и обследование в специализированном онкологическом учреждении. Менопаузальная гормональная терапия противопоказана.

Заявляемым способом обследовано 119 женщин в возрасте от 49 до 73 лет. Контрольную группу составили 54 практически здоровых женщин. Точность предлагаемого метода прогнозирования - 90%.

Предложенный способ позволяет проводить скрининг диагностику, определять риск развития онкологических заболеваний яичников у женщин постменопаузального периода при отсутствии симптомов, жалоб и клинических проявлений и проводить динамическое наблюдение при проведении менопаузальной гормональной терапии, применяемой в данной возрастной группе.

Способ апробирован на значительном клиническом материале.

Таким образом предложена методика скрининговой обзорной радиотермометрии подвздошной области, когда нет предварительных данных о состоянии яичников, и прицельная диагностическая радиотермометрия подвздошной области, когда предоставлены данные о состоянии придатков, полученные клиническими и диагностическими методами исследования (бимануальное исследование органов малого таза, ультразвуковое исследование и др), которые позволяют провести дифференциальную диагностику имеющихся опухолевых образований в яичниках у женщин постменопаузального периода, на основании критерия очаговой гипертермии в проекции одного или двух яичников, что позволяет выбрать адекватный и своевременный алгоритм комплексной диагностики в условиях специализированного учреждения, повысив тем самым раннее выявление злокачественных опухолей яичников у женщин данной возрастной группы. Успешные массовые обследования населения с целью выявления скрыто протекающих онкологических заболеваний (скрининг) является актуальной проблемой современности, решение которой направлены на снижение смертности от рака яичников.

Пример 1. Пациентка Α., 60 лет. Менопауза в течение 9 лет. Проведена диагностика по предлагаемому способу методом радиотермометрии. Измерена внутренняя температура в 9 симметричных точках подвздошной области с обеих сторон. На изображении компьютерного анализатора получено среднее значение внутренней температуры в области придатков матки, которое принято за стандарт - индивидуальную норму для данной пациентки 36,0°С, далее сравнивая ее с показателями внутренней температуры в каждой из 18 точек и определяя величину ее превышения. Величина показателя составила 0,5°С, что определяет отсутствие очаговой гипертермии в проекции яичников, нет признаков злокачественного процесса. Рекомендовано наблюдение у гинеколога с последующим контрольным исследованием через 12 месяцев.

Пример 2. Пациентка Л., 55 лет. Менопауза в течение 3 лет. Принимала менопаузальную гормональную терапию в течение двух лет. Проведена диагностика по предлагаемому способу методом радиотермометрии. Измерена внутренняя температура в 9 симметричных точках подвздошной области с обеих сторон. На изображении компьютерного анализатора получено среднее значение внутренней температуры в области придатков матки, которое принято за стандарт - индивидуальную норму для данной пациентки 36,2°С, сравнивая ее с показателями внутренней температуры в каждой из 18 точек, и определяя величину ее превышения. Величина показателя составила 0,9°С в проекции правого яичника, что характерно для невыраженной очаговой гипертермии, что является признаком пограничного опухолевого процесса, предшествующего развитию злокачественной опухоли. Рекомендована консультация онколога. Применение менопаузальной гормональной терапии не рекомендовано. Пациентка направлена на дополнительное комплексное обследование. При ультразвуковом исследовании органов малого таза выявлены эхо-признаки серозной цистаденомы в правом яичнике, что также было подтверждено гистологически.

Пример 3. Пациентка X., 58 лет. Менопауза в течение 6 лет Принимает менопаузальную гормональную терапию в течение четырех лет. Проведена диагностика по предлагаемому способу методом радиотермометрии. Измерена внутренняя температура в 9 симметричных точках подвздошной области с обеих сторон. На изображении компьютерного анализатора получено среднее значение внутренней температуры в области придатков матки, которое принято за стандарт - индивидуальную норму для данной пациентки 36,1°С, затем значение внутренней температуры во всех точках сравнили со стандартом. Данный показатель составил 1,4°С в проекции левого яичника, определили выраженную очаговую гипертермию, высокая вероятность злокачественного опухолевого процесса. Рекомендована консультация онколога. При проведении ультразвукового исследования органов малого таза выявлены эхо-признаки злокачественной опухоли в левом яичнике, по результатам гистологического исследования - серозная карцинома.

Из приведенных примеров предложенный метод следует рассматривать как высокоинформативный способ скрининг-диагностики скрыто протекающих злокачественных новообразований яичников у женщин постменопаузального периода, особенно на фоне приема менопаузальной гормонотерапии, а также диагностики рецидивов после проведенного комплексного лечения рака. Показатели РТМ значительно изменяются при возникновении онкологического процесса, обусловленной тем, что опухоли от 3 мм вырабатывают факторы ангиогенеза, увеличивают капиллярную сеть, образуют артериовенозные шунты, что обуславливает повышение температуры фиксируемый как признак очаговой гипертермии в проекции подвздошной области.

Способ обеспечивает высокую информативность при проведении неинвазивной скрининг-диагностики для выявления скрыто протекающих злокачественных новообразований яичников, являясь неинвазивным и безболезненным для пациентки, безопасным для персонала любой возрастной группы, что позволяет проводить его неоднократно, может использоваться при профилактических осмотров и динамического наблюдения за состоянием яичников в процессе применения менопаузальной гормональной терапии (МГТ).

Предложенный способ скрининг-диагностики злокачественных новообразований яичников является надежным скрининг-тестом, регистрирующий невыявляемую фазу заболевания задолго до клинической манифестации онкологического процесса, не дает осложнений, эффективен, безвреден для пациента и безопасен для персонала, доступен для населения и снижает затраты, включая уточнение диагноза и лечение, экономичен и оправдан в отношении общих затрат национального здравоохранения.

Литература

1. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2008 г. Вестник. РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. 2010; 21 (Прил.1).

2. National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines in Oncology. OvarianCancer 2013.

3. Старинский В.В., Сергеева Н.С., Маршутина Н.В., Корнеева И.А. Проблемы ранней диагностики и скрининга рака яичников: реальность и перспективы. // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена №1, 2013 г. С.56-62.

4. Мерабишвили В.М., Богданова Е.М., Урманчеева А.Ф., Чепик О.Ф., Сафронникова Н.Р., Лалианци Э.И. Возрастные особенности заболеваемости, смертности, морфологической верификации злокачественных новообразований яичников. // Вопросы онкологии, Т.56, №- 2010 г. С.144-151.

5. Siegel R., Naishadham D., Jemal A. Cancer Statistics, 2012. // Ca: Cancer J Clin, v. 62, p.10-29.

6. Демидов B.H., 2007; Буланов M.H., 2010; Гус А.И., 2011.

7. Сергеева Н.С., Ермошина Н.В., Мишунина Н.П. // Использование опухоль-ассоциированных маркеров для диагностики и контроля за эффективностью терапии у больных распространенным раком яичников. Пособие для врачей. М. - 2002. - С.10-14.

8. Афанасьев С.С., 2008; Ворман К.Н., 2009; Mathias S.D., 2009.

9. Подзолкова Н.М., 2009; Чернеховская Е.Н., 2009; Мехдиев В.Э., 2010; CanisM,, 2010

10. Ветшев П.С., 2006; Авдошин В.П., 2007; Гейниц А.В. и соавт., 2009.

11. Ferlay J., Shin H.R., Bray F. Globocan 2008, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: I ARC Cancer Base №10, Lyon, France: International Agency for Research on Cancer.