Результат интеллектуальной деятельности: Способ получения 2-замещенных 1-гидроксипирроло[3,4-f]индол-5,7-(1Н,6Н)-дионов

Изобретение относится к способу получения новых азотсодержащих гетероциклических соединений, а именно 2-замещенных 1-гидрокси-пирроло[3,4-ƒ]индол-5,7(1H,6H)-дионов, которые могут быть использованы в качестве прекурсоров для синтеза биологически активных веществ, лекарственных препаратов, гексазоцикланов.

Данные соединения являются новыми, и из уровня техники нам не известны способы получения таких соединений.

Задачей изобретения является разработка способа получения 2-замещенных 1-гидроксипирроло[3,4-ƒ]индол-5,7(1H,6H)-дионов структурной формулы:

где R=С₆Н₅ или 4-СН₃С₆Н₄, или 4-ОСН₃С₆Н₄, или 2-тиенил.

Поставленная задача достигается тем, что способ синтеза 2-замещенных 1-гидроксипирроло[3,4-ƒ]индол-5,7(1H,6H)-дионов включает две стадии. На первой стадии замещенные 4-нитро-5-(2-оксоэтил)фтало-нитрилы, полученные по патенту RU 2443681 С2, опуб. 27.02.2012, нагревают в среде полифосфорной кислоты с плотностью 1.93-2.2 г/см³ с образованием соответствующих замещенных 5-нитро-6-(2-оксоэтил)-1H-изоиндол-1,3(2H)-дионов. На второй стадии замещенные 5-нитро-6-(2-оксоэтил)-1H-изоиндол-1,3(2H)-дионы восстанавливают двухлористым оловом с получением целевых 2-замещенных 1-гидроксипирроло[3,4-ƒ]индол-5,7(1H,6H)-дионов.

Вышеуказанные соединения получают следующей реакцией:

,

,

,

при условиях, описанных ниже.

На первой стадии замещенные 4-нитро-5-(2-оксоэтил)фталонитрилы нагреваются в среде полифосфорной кислоты с плотностью 1.93-2.2 г/см³ при температуре 100…120°С в течение 2-3 часов. Затем полученную реакционную массу охлаждают, растворяют в десятикратном избытке холодной воды со льдом. Выпавший осадок замещенных 5-нитро-6-(2-оксоэтил)- 1H-изоиндол-1,3(2H)-дионов отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают из спирта. Сушат на воздухе.

На второй стадии к раствору двухлористого олова в концентрированной соляной кислоте при температуре 30…50°С при интенсивном перемешивании прибавляют раствор полученного соответствующего замещенного 5-нитро-6-(2-оксоэтил)-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона в этиловом спирте при мольном соотношении 2.8-4.5:1, соответственно, и времени реакции 1-2 часа. Выпавший осадок соответствующего 2-замещенного 1-гидрокси-пирроло[3,4-ƒ]индол-5,7(1H,6H)-диона отфильтровывают и перекристаллизовывают из спирта. Сушат на воздухе.

Все приведенные отличительные признаки являются существенными, и только заявляемая совокупность необходимых и достаточных признаков позволяет достичь технического результата.

Строение полученных соединений подтверждено методами ИК, ЯМР Н¹, ЯМР С¹³, NOESY-спектроскопией и масс-спектрометрией.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 1-Гидрокси-2-фенилпирроло[3,4-ƒ]индол-5,7(1H,6H)-дион

К 10 г полифосфорной кислоты с плотностью 2.1 г/см прибавляют 0.006 моль 4-нитро-5-(2-оксо-2-фенилэтил)фталонитрила и нагревают при температуре 100-120°С при постоянном перемешивании в течение 2 ч. Затем реакционную массу охлаждают, растворяют в 100 мл воды со льдом. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают из спирта. Сушат на воздухе. Далее к раствору 0.01 моль двухлористого олова в 2 мл концентрированной соляной кислоты прибавляют раствор 0.003 моль 5-нитро-6-(2-оксо-2-фенилэтил)-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона в 2 мл спирта и перемешивают при температуре 30°С в течение полутора часов. Полученную реакционную массу охлаждают, а образовавшийся осадок 1-гидрокси-2-фенилпирроло[3,4-ƒ]индол-5,7(1H,6H)-диона отфильтровывают и перекристаллизовывают из спирта. Получают 0.51 г (61% от теории) 1-гидрокси-2-фенилпирроло[3,4-ƒ]индол-5,7(1H,6H)-диона - кристаллический осадок серого цвета, Т.пл. 263-264°С (с разложением). ИК (ν/cm^-1): 3405 (ОН), 3234 (N-H), 1744, 1693 (С=О), 1604 (С=C). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (%): 278 [М⁺] (34), 262 [М⁺-16] (10), 44 (100). ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆ δ, м.д., J/Гц) δ: 6.98 (s. 1Н, Н-3), 7.46 (t, 1H, Н-4', J 7.8), 7.54 (t, 2Н, Н-3', Н-5', J 7.8), 7.78 (s 1Н, Н-8), 7.94 (d, 2Н, Н-2', Н-6', J 7.8), 8.02 (s, 1H, Н-4), 11.06 (br.s., 1H, H-N), 11.91 (s, 1H, O-H). Спектр ЯМР ¹³C (ДМСО-d₆ δ, м.д.): 169.60 (N-CO), 169.41 (N-CO), 140.33, 136.65, 129.47, 128.74 (3C), 127.97 (2C), 126.25, 125.86, 124.18, 116.31, 104.29, 99.07. Найдено (%):C, 68.82; H, 3.51; N, 9.99. C₁₆H₁₀N₂O₃. Вычислено (%): С, 69.06; H, 3.62; N, 10.07.

Пример 2. 1-Гидрокси-2-(4-метилфенил)пирроло[3,4-f]индол-5,7(1H,6H)-дион

К 10 г полифосфорной кислоты с плотностью 2.05 г/см³ прибавляют 0.006 моль 4-[2-(4-метилфенил)-2-оксоэтил]-5-нитрофталонитрила и нагревают при температуре 100-120°С при постоянном перемешивании в течение 2 ч. Затем реакционную массу охлаждают, растворяют в 100 мл воды со льдом. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают из спирта. Сушат на воздухе. Далее к раствору 0.01 моль двухлористого олова в 2 мл концентрированной соляной кислоты прибавляют раствор 0.003 моль 5-[2-(4-метилфенил)-2-оксоэтил]-6-нитро-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона в 2 мл спирта и перемешивают при температуре 40°С в течение полутора часов. Полученную реакционную массу охлаждают, а образовавшийся осадок 1-гидрокси-2-(4-метилфенил)-пирроло[3,4-f]индол-5,7(1H,6H)-диона отфильтровывают и перекристаллизовывают из спирта. Получают 0.44 г (50% от теории) 1-гидрокси-2-(4-метилфенил)пирроло[3,4-ƒ]индол-5,7(1H,6H)-диона - кристаллический осадок желтого цвета, Т_пл=244-245°С (с разложением). ИК (ν/cm^-1): 3190 (N-H), 1742, 1695 (СО), 1604 (СО). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (%): 292 [М⁺] (55), 276 [М⁺-16] (75), 205 (29), 125 (18), 111 (30), 97 (25), 85 (54), 69 (100). ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆ δ, м.д., J/Гц) δ: 2.38 (s, 3Н, СН₃), 6.94 (s, 1Н, Н-3), 7.35 (d, 2Н, Н-3', Н-5', J8.1), 7.76 (s, 1Н, Н-8), 7.84 (d, 2Н, Н-2', Н-6', J8.1), 7.99 (s, 1Н, Н-4), 11.06 (s, 1Н, H-N), 11.90 (s, 1H, O-H). Найдено (%): С, 69.55; H, 4.09; N, 9.51. C₁₇H₁₃N₂O₃. Вычислено (%):С, 69.86; Н, 4.14; N, 9.58.

Пример 3. 1-Гидрокси-2-(4-метоксифенил)пирроло[3,4-ƒ]индол-5,7(1H,6H)-дион

К 10 г полифосфорной кислоты с плотностью 1.98 г/см³ прибавляют 0.006 моль 4-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-5-нитрофталонитрила и нагревают при температуре 100-120°С при постоянном перемешивании в течение 2 ч. Затем реакционную массу охлаждают, растворяют в 100 мл воды со льдом. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают из спирта. Сушат на воздухе. Далее к раствору 0.01 моль двухлористого олова в 2 мл концентрированной соляной кислоты прибавляют раствор 0.003 моль 5-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-6-нитро-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона в 2 мл спирта и перемешивают при температуре 40°С в течение полутора часов. Полученную реакционную массу охлаждают, а образовавшийся осадок 1-гидрокси-2-(4-метоксифенил)-пирроло[3,4-ƒ]индол-5,7(1H,6H)-диона отфильтровывают и перекристаллизовывают из спирта. Получают 0.68 г (74% от теории) 1-гидрокси-2-(4-метоксифенил)пирроло[3,4-ƒ]индол-5,7(1H,6H)-диона - кристаллический осадок желтого цвета, Т_пл=260-261°С (с разложением). ИК (ν/cm^-1): 3557 (ОН), 3236 (NH), 1754, 1687 (С=O), 1601 (С=С). ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆ δ, м.д., J/Гц) δ: 3.83 (s, 3Н, ОСН₃), 6.89 (s, 1H, Н-3) 7.10 (d, 2Н, Н-3', Н-5', J 8.8), 7.74 (s, 1Н, Н-8), 7.89 (d, 2Н, Н-2', Н-6', J 8.8), 7.97 (s, 1H, Н-4), 11.01 (s, 1Н, HN), 11.85 (s, 1H, O-H). Найдено (%): С, 66.05; H, 3.87; N, 9.07. C₁₇H₁₂N₂O₄. Вычислено (%): С, 66.23; H, 3.92; N, 9.09.

Пример 4. 1-Гидрокси-2-(тиофен-2-ил)пирроло[3,4-ƒ]индол-5,7(1H,6H)-дион

К 10 г полифосфорной кислоты с плотностью 2.1 г/см³ прибавляют 0.006 моль 4-нитро-5-(2-оксо-2-(2-тиенил)этил)фталонитрила и нагревают при температуре 100-120°С при постоянном перемешивании в течение 2 ч. Затем реакционную массу охлаждают, растворяют в 100 мл воды со льдом. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают из спирта. Сушат на воздухе. Далее к раствору 0.01 моль двухлористого олова в 2 мл концентрированной соляной кислоты прибавляют раствор 0.003 моль 5-нитро-6-[2-оксо-2-(2-тиенил)этил]-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона в 2 мл спирта и перемешивают при температуре 50°С в течение полутора часов. Полученную реакционную массу охлаждают, а образовавшийся осадок 1-гидрокси-2-(тиофен-2-ил)пирроло[3,4-ƒ]индол-5,7(1H,6H)-диона отфильтровывают и перекристаллизовывают из спирта. Получают 0.72 г (85% от теории) 1-гидрокси-2-(тиофен-2-ил)пирроло[3,4-ƒ]индол-5,7(1H,6H)-диона - кристаллический осадок зеленого цвета, Т_пл=240-241°С (с разложением). ИК (ν/cm^-1): 3569 (ОН), 3224 (NH), 1750, 1691 (С=O), 1600 (С=С). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (%): 284 [М⁺] (55). ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆ δ, м.д., J/Гц) δ: 7.05 (s, 1H, Н-3) 7.24 (d.d., 1Н, Н-4', J 3.9/4.9), 7.25 (s, 1H, Н-8), 7.75 (d.d, 1Н, Н-5', J 4.9/1.0), 7.83 (d.d, 1Н, Н-3', J 3.9/1.0), 7.97 (s, 1Н, Н-4), 11.06 (s, 1Н, H-N), 12.21 (s, 1Н, О-Н). Найдено (%): С, 59.05; Н, 2.80; N, 9.81. C₁₄H₈N₂O₃S. Вычислено (%): С, 59.15; Н, 2.84; N, 9.85.

Техническим результатом изобретения является получение новых химических соединений достаточной степени чистоты, которые могут быть использованы в качестве прекурсоров для синтеза биологически активных веществ, лекарственных препаратов, гексазоцикланов.