СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-БЕНЗИЛ-4-ПРОПИОАНИЛИДО-4-ПИПЕРИДИНКАРБОНИТРИЛА

Изобретение относится к исследованиям в области медицины, биологии и химии, в частности к оптимизации способов получения агонистов опиатных рецепторов, одним из которых является 1-бензил-4-пропиоанилидо-4-пиперидинкарбонитрил, использующийся в качестве полупродукта при получении высокоэффективных анальгетиков.

Основными направлениями проводимых в настоящее время исследований в синтезе новых соединений является совершенствование методов получения различных подтипов соединений, воздействующих на опиатные рецепторы.

В этих условиях приобретает актуальность проведение исследований по оптимизации методов синтеза соединений ряда пиперидинов как основных полупродуктов при получении агонистов k-рецепторов.

Одним из таких соединений является 1-бензил-4-пропиоанилидо-4-пиперидинкарбонитрил.

Известно, что получение данного соединения включает взаимодействие 1-бензил-4-анилино-4-пиперидинкарбонитрила с хлорангидридом пропионовой кислоты в присутствии триэтиламина в качестве акцептора образующегося в результате реакции хлороводорода (URL: http://www.patents.com/us-4791120.html). Выход целевого вещества составляет не более 66% (фигура 1).

Сложности указанного способа заключаются в том, что возникает необходимость промывки хлороформенного слоя водой для удаления органической соли - хлоргидрата триэтиламина, в связи с этим идут потери основного вещества (2). Кроме того, после добавления в реакцию хлорангидрида пропионовой кислоты возникает индукционный период, завершающийся резким самопроизвольным нагреванием смеси вследствие разрыва ковалентных связей.

Эмпирическим путем был получен 1-бензил-4-пропиоанилидо-4-пиперидинкарбонитрил (2) способом, отличающимся от существующего тем, что хлорангидрид пропионовой кислоты (3) и триэтиламин (4) не участвуют в реакции синтеза целевого карбонитрила. Эти соединения взаимодействуют в отдельной склянке с образованием хлоргидрата триэтиламина (5) и кетена (6) (фигура 2).

Именно активный газообразный кетен (6) с t_кип.=26°C в дальнейшем барботировали в хлороформенный раствор 1-бензил-4-анилино-4-пиперидинкарбонитрила (1) и образовывался целевой амид (фигура 3). Выход 1-бензил-4-пропиоанилидо-4-пиперидинкарбонитрила (2) составил 84%.

Таким образом, удалось получить целевое соединение способом, преимущества которого состоят, во-первых, в отсутствии необходимости промывки хлороформенного слоя после реакции водой для удаления хлоргидрата триэтиламина, что существенно снижает потери основного вещества. Во-вторых, образующийся кетен полностью поступает в реакционную смесь, причем в чистом виде, что также увеличивает выход соединения. В-третьих, избавляемся от индукционного периода, так как не происходит разрыва связи С-Сl. В-четвертых, примеси, существующие в триэтиламине и хлорангидриде пропионовой кислоты, не поступают в реакцию с 1-бензил-4-анилино-4-пиперидинкарбонитрилом в связи с наличием отдельной емкости для них, что также увеличивает выход целевого вещества, а кроме этого позволяет использовать триэтиламин и хлорангидрид пропионовой кислоты без их предварительной очистки.

Получение исходного соединения (1) осуществляли по методике, разработанной авторами патента URL: http://www.patents.com/us-4791120.html. Остальные стадии описаны в следующих методиках.

Синтез кетена (6)

Трехгорлую колбу емкостью 500 мл снабжают магнитной мешалкой (якорь с тефлоновым покрытием), отводной трубкой, термометром, капельной воронкой емкостью 250 мл. В колбу помещают 278 мл (2 моль) соединения (4), в капельную воронку 86,8 мл (2 моль) соединения (3). При интенсивном перемешивании при температуре 30°С прибавляют по каплям соединение (3) к соединению (4). Образующийся кетен поступает через отводную трубку в следующую реакцию. Выход соединения (6) составляет 97%. Масс-спектр, m/z (I_отн): 377 (14), 279 (35), 187 (91), 91 (100).

Синтез 1-бензил-4-пропиоанилидо-4-пиперидинкарбонитрила (2)

Трехгорлую колбу емкостью 1000 мл снабжают магнитной мешалкой, обратным холодильником с осушителем, термометром, барботером. В колбу добавляют 200 г соединения (1), 350 мл хлороформа. При слабом перемешивании при комнатной температуре через раствор барботируют кетен в течение 30 минут, периодически меняя осушитель на обратном холодильнике. Фильтрат упаривают. Получают 215 г (84%) соединения (2). Масс-спектр, m/z (I_отн): 405 (12), 384 (11), 261 (41), 91 (100).