Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АРОМАТИЧЕСКИХ ТИОЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ПРИ ГИДРИРОВАНИИ ДИСУЛЬФИДОВ

Настоящее изобретение относится к способу получения S-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексилкарбониламино]-фенил]-2-метилтиопропионата, который представляет собой полезное фармацевтически активное соединение.

Установлено, что S-[2-([[1-(2-этилбутил)циклогексил]карбонил]-амино)-фенил]-2-метилпропантиоат является ингибитором активности СЕТР у людей (de Grooth et al., Circulation, 105, 2159-2165 (2002)) и кроликов (Shinkai et al., J. Med. Chem., 43, 3566-3572 (2000); Kobayashi et al., Atherosclerosis, 162, 131-135 (2002); и Okamoto et al., Nature, 406 (13), 203-207 (2000)). Показано, что S-[2-([[1-(2-этилбутил)-циклогексил]-карбонил]-амино)-фенил]-2-метилпропантиоат увеличивает уровень холестерина ЛПВП в плазме у людей (de Grooth et al., см. выше) и у кроликов (Shinkai et al., см. выше; Kobayashi et al., см. выше; Okamoto et al., см. выше). Более того, установлено, что S-[2-([[1-(2-этилбутил)-циклогексил]-карбонил]-амино)-фенил]-2-метилпропантиоат уменьшает уровень холестерина ЛПНП у людей (de Grooth et al., см. выше) и кроликов (Okamoto et al., см. выше). Кроме того, S-[2-([[1-(2-этилбутил)циклогексил]карбонил]амино)фенил]-2-метилпропантиоат ингибирует развитие атеросклероза у кроликов (Okamoto et al., см. выше).

В первом воплощении изобретения предложен способ получения соединения формулы (I''):

где X¹, X², X³ и X⁴ независимо друг от друга представляют собой водород, (C₁-C₈)алкил, арил, гетероарил, -OR^a, -O-C(=O)R^b, -NHR^c, -NH-C(=O)R^d или ; или

два соседних заместителя (т.е. X¹ и X² или X² и X³ или X³ и X⁴) вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют четырех, пяти или шестичленное циклоалкильное кольцо, которое возможно включает дополнительный гетероатом, выбранный из О, NH и S, где указанное четырех, пяти или шестичленное циклоалкильное кольцо возможно замещено одним-тремя заместителями, независимо выбранными из (C₁-C₈)алкила или арила;

R^a, R^b, R^c и R^d независимо представляют собой (C₁-C₈)алкил, (C₃-C₈)циклоалкил, арил или гетероарил;

каждый R^e независимо представляет собой водород, (C₁-C₈)алкил или арил;

согласно которому подвергают взаимодействию соединение формулы (II''):

где X^1', X^2', X^3' и X^4' независимо друг от друга представляют собой водород, (C₁-C₈)алкил, арил, гетероарил, -OR^a, -O-C(=O)R^b, -NHR^c, -NH-C(=O)R^d или ; или

два соседних заместителя (т.е. X^1' и X^2' или X^2' и X^3' или X^3' и X^4') вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют четырех, пяти или шестичленное циклоалкильное кольцо, которое возможно включает дополнительный гетероатом, выбранный из О, NH и S, где указанное четырех-, пяти- или шестичленное циклоалкильное кольцо возможно замещено одним-тремя заместителями, независимо выбранными из (C₁-C₈)алкила или арила; и

R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, X¹, X², X³ и X⁴ являются такими, как определено выше,

с H₂ в присутствии гетерогенного катализатора гидрирования на основе переходного металла.

Распространенные процессы восстановления дисульфида имеют, между прочим, схожие недостатки. В ходе них используют восстановители в стехиометрическом количестве, что приводит к проблемам техники безопасности, большому количеству отходов и/или трудоемкой обработке. Несмотря на то, что эти недостатки в объеме лаборатории нельзя считать важными, в промышленном масштабе к ним относятся с большой осторожностью вследствие их факторного воздействия.

Дисульфидные S-S связи (и связи S-H, образующиеся в ходе гидрирования) рассматривают как каталитические яды из-за сильной хемосорбции серосодержащих молекул на поверхности металла (Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band IV/1c, опубликованный 1980, стр.486; или F. Zymalkowski, Katalytische Hydrierungen im Organisch-Chemischen Laboratorium, F. Enke Verlag Stuttgart, опубликованный 1965, стр.37). Следовательно, неожиданно было обнаружено, что восстановление дисульфидной связи по настоящему изобретению является селективным с высокой пропускной способностью.

Согласно настоящему изобретению не требуется предварительная обработка катализатора, а именно, отсутствует необходимость в сульфидной предварительной обработке катализаторов.

Если не указано иное, то следующие термины, используемые в описании и формуле изобретения, имеют приведенные ниже значения:

Термин «гало» или «галид» означает фтор, хлор, бром или йод, в частности хлор или бром.

«(C₁-C₈)алкил» относится к разветвленной или неразветвленной углеводородной цепи от одного до восьми атомов углерода, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, этил-бутил, пентил, гексил, гептил и октил.

«(C₁-C₈)алкокси» означает группировку формулы -OR^ab, где R^ab представляет собой (C₁-C₈)алкильную группировку, как определено здесь. Примеры алкокси группировок включают, но не ограничиваются этим, метокси, этокси, изопропокси и подобные.

«(C₃-C₈)циклоалкил» относится к единственному насыщенному карбоциклическому кольцу от трех до восьми кольцевых атомов углерода, такому как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Циклоалкил может быть замещен одним или более заместителями, предпочтительно одним, двумя или тремя заместителями. Предпочтительно циклоалкильный заместитель выбран из группы, состоящей из (C₁-C₈)алкила, гидрокси, (C₁-C₈)алкокси, гало(C₁-C₈)алкила, гало(C₁-C₈)алкокси, гало, амино, моно- и ди(C₁-C₈)алкиламино, гетеро(C₁-C₈)алкила, ацила, арила и гетероарила.

«Арил» означает одновалентную моноциклическую или бициклическую ароматическую углеводородную группировку, которая возможно замещена одним или более, предпочтительно одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых предпочтительно выбран из группы, состоящей из (C₁-C₈)алкила, гидрокси, (C₁-C₈)алкокси, амино, моно- и ди(C₁-C₈)алкиламино, карбокси, (C₁-C₈)алкилсульфонила, -SO₂-арила, -SO₃H, -SO₃-(C₁-C₈)алкила или , где каждый R^ac независимо представляет собой водород или (C₁-C₈)алкил. A именно, термин «арил» включает, но не ограничивается этим, фенил, 1-нафтил, 2-нафтил и подобные, каждый из которых может быть замещен или не замещен.

«Гетероарил» означает одновалентную моноциклическую или бициклическую группировку от 5 до 12 кольцевых атомов, имеющую по меньшей мере одно ароматическое кольцо, содержащее один, два или три кольцевых гетероатома, выбранных из N, О или S (предпочтительно N или О), остальные кольцевые атомы являются С, исходя из предположения, что точка присоединения гетероарильной группировки будет находиться на ароматическом кольце. Гетероарильное кольцо возможно независимо замещено одним или более заместителями, предпочтительно одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из (C₁-C₈)алкила, гало(C₁-C₈)алкила, гидрокси, (C₁-C₈)алкокси, гало, нитро и циано. А именно, термин гетероарил включает, но не ограничивается этим, пиридил, фуранил, тиенил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, имидазолил, изоксазолил, пирролил, пиразолил, пиримидинил, бензофуранил, тетрагидробензофуранил, изобензофуранил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензотриазолил, индолил, изоиндолил, бензоксазолил, хинолил, тетрагидрохинолинил, изохинолил, бензимидазолил, бензизоксазолил или бензотиенил, имидазо[1,2-a]-пиридинил, имидазо[2,1-b]тиазолил и их производные.

«Гетерогенный катализатор гидрирования на основе переходного металла» относится к катализатору гидрирования на основе переходного металла, который действует в отличной от субстрата фазе. Главным образом катализатор гидрирования на основе переходного металла находится в твердой фазе. В частности, когда катализатор гидрирования на основе переходного металла находится в твердой фазе, реагенты находятся в жидкой фазе. Катализатор гидрирования на основе переходного металла содержит переходный металл, который образует один или более стабильных ионов, которые имеют неполностью заполненные d орбитали (т.е. Pd, Pt, Rh, Au, Ni, Co, Ru, Ir), в частности благородный металл, такой как Pd, Pt, Rh или Au. В этих катализаторах переходный металл в частности «закреплен», это означает, что катализатор диспергирован на втором веществе, что увеличивает эффективность. «Подложка» может представлять собой лишь поверхность, на которую нанесен металл для увеличения площади поверхности. Подложки представляют собой пористые вещества с большой площадью поверхности, обычно оксид алюминия или разные виды углерода. Дополнительные примеры подложек включают, но не ограничиваются этим, диоксид кремния, диоксид титана, карбонат кальция, сульфат бария, диатомитовую землю и глину. Металл сам по себе также может выполнять функцию подложки, если никакой другой подложки нет. А именно, термин «гетерогенный катализатор гидрирования на основе переходного металла» включает, но не ограничиваются этим, катализатор Ренея (например, Ra-Ni, Ra-Со,) Pd/C, Pd(OH)₂/C, Au/TiO₂, Rh/C, Ru/Al₂O₃, Ir/CaCO₃ или Pt/C. В особом воплощении «гетерогенный катализатор гидрирования на основе переходного металла» предварительно не обработан сульфидом.

«% площади» вещества А относится к (площадь вещества А)/(сумма площадей всех пиков)×100, площадь получают в ходе анализа ВЭЖХ или ГХ.

В частности, химические группы, чьи определения приведены выше, особо подтверждены примерами в разделе Примеры.

Если не указано иное, то все процентные содержания приведены в весовых процентах от общего веса соединения формулы (I).

Во втором воплощении изобретения предложен способ получения соединения формулы (I'''):

где X¹, X², X³ и X⁴ независимо друг от друга представляют собой водород, (C₁-C₈)алкил, арил, гетероарил, -OR^a, -O-C(=O)R^b, -NHR^c, -NH-C(=O)R^d или ; или

два соседних заместителя (т.е. X¹ и X² или X² и X³ или X³ и X⁴) вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют четырех, пяти или шестичленное циклоалкильное кольцо, которое возможно включает дополнительный гетероатом, выбранный из О, NH и S, где указанное четырех, пяти или шестичленное циклоалкильное кольцо возможно замещено одним-тремя заместителями, независимо выбранными из (C₁-C₈)алкила или арила;

R¹ представляет собой (C₁-C₈)алкил или арил;

R^a, R^b, R^c и R^d независимо представляют собой (C₁-C₈)алкил, (C₃-C₈)циклоалкил, арил или гетероарил;

каждый R^e независимо представляет собой водород, (C₁-C₈)алкил или арил;

согласно которому подвергают взаимодействию соединение формулы (II''):

где X^1', X^2', X^3' и X^4' независимо друг от друга представляют собой водород, (C₁-C₈)алкил, арил, гетероарил, -OR^a, -O-C(=O)R^b, -NHR^c, -NH-C(=O)R^d или ; или

два соседних заместителя (т.е. X^1' и X^2' или X^2' и X^3' или X^3' и X^4') вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют четырех-, пяти- или шестичленное циклоалкильное кольцо, которое возможно включает дополнительный гетероатом, выбранный из О, NH и S, где указанное четырех, пяти или шестичленное циклоалкильное кольцо возможно замещено одним-тремя заместителями, независимо выбранными из (C₁-C₈)алкила или арила; и

R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, X¹, X², X³ и X⁴ являются такими, как определено выше,

с H₂ в присутствии ацилирующего реагента, такого как ангидридное производное [((C₁-C₈)алкил)C(=O)]₂O или [арил(C=O)]₂O, или галидное производное ((C₁-C₈)алкил)C(=O)галид или арил(C=O)галид, и гетерогенного катализатора гидрирования на основе переходного металла.

В другом воплощении настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (I''):

где

X¹ представляет собой -NH-C(=O)R^d, где R^d представляет собой (C₃-C₈)циклоалкил, замещенный (C₁-C₈)алкилом, в частности R^d представляет собой (2-этил-бутил)-циклогексил;

X², X³ и X⁴ независимо друг от друга представляют собой водород, (C₁-C₈)алкил, арил, гетероарил, -OR^a, -O-C(=O)R^b, -NHR^c, -NH-C(=O)R^d или , в частности X², X³ и X⁴ независимо друг от друга представляют собой водород или (C₁-C₈)алкил;

R^a, R^b, R^c и R^d независимо представляют собой (C₁-C₈)алкил, (C₃-C₈)циклоалкил, арил или гетероарил;

каждый R^e независимо представляет собой водород, (C₁-C₈)алкил или арил;

согласно которому подвергают взаимодействию соединение формулы (II''):

где X^1' представляет собой -NH-С(=O)R^d или ;

R^d представляет собой (C₃-C₈)циклоалкил, замещенный (C₁-C₈)алкилом, в частности R^d представляет собой (2-этил-бутил)-циклогексил;

R^e' представляют собой водород;

X^2', X^3' и X^4' независимо друг от друга представляют собой водород, (C₁-C₈)алкил, арил, гетероарил, -OR^a, -O-C(=O)R^b, -NHR^c, -NH-C(=O)R^d или , в частности X^2', X^3' и X^4' независимо друг от друга представляют собой водород или (C₁-C₈)алкил; и

R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, X¹, X², X³ и X⁴ являются такими, как определено выше, с H₂ в присутствии гетерогенного катализатора гидрирования на основе переходного металла.

В другом воплощении настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (I'''):

где

X¹ представляет собой -NH-C(=O)R^d, где R^d представляет собой (C₃-C₈)циклоалкил, замещенный (C₁-C₈)алкилом, в частности R^d представляет собой (2-этил-бутил)-циклогексил;

X², X³ и X⁴ независимо друг от друга представляют собой водород, (C₁-C₈)алкил, арил, гетероарил, -OR^a, -O-C(=O)R^b, -NHR^c, -NH-C(=O)R^d или , в частности X², X³ и X⁴ независимо друг от друга представляют собой водород или (C₁-C₈)алкил;

R^a, R^b, R^c и R^d независимо представляют собой (C₁-C₈)алкил, (C₃-C₈)циклоалкил, арил или гетероарил;

каждый R^e независимо представляет собой водород, (C₁-C₈)алкил или арил;

R¹ представляет собой (C₁-C₈)алкил или арил;

согласно которому подвергают взаимодействию соединение формулы (II''):

где X^1' представляет собой -NH-С(=O)R^d или ;

R^d представляет собой (C₃-C₈)циклоалкил, замещенный (C₁-C₈)алкилом, в частности R^d представляет собой (2-этил-бутил)-циклогексил;

R^e' представляют собой водород;

X^2', X^3' и X^4' независимо друг от друга представляют собой водород, (C₁-C₈)алкил, арил, гетероарил, -OR^a, -O-C(=O)R^b, -NHR^c, -NH-C(=O)R^d или , в частности X^2', X^3' и X^4' независимо друг от друга представляют собой водород или (C₁-C₈)алкил; и

R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, X¹, X², X³ и X⁴ являются такими, как определено выше, с H₂ в присутствии гетерогенного катализатора гидрирования на основе переходного металла.

В дополнительном воплощении настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (I'):

согласно которому подвергают взаимодействию соединение формулы (II'):

где R представляет собой H или

с H₂ в присутствии гетерогенного катализатора гидрирования на основе переходного металла.

В дополнительном воплощении настоящего изобретения предложен способ получения соединений формулы (I') и формулы (X):

согласно которому подвергают взаимодействию соединение формулы (II'):

где R представляет собой H или

с H₂ в присутствии гетерогенного катализатора гидрирования на основе переходного металла.

В другом воплощении настоящего изобретения предложен способ получения соединений формулы (I') и формулы (X):

согласно которому подвергают взаимодействию соединение формулы (II):

с H₂ в присутствии гетерогенного катализатора гидрирования на основе переходного металла.

В другом воплощении настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (I'):

согласно которому подвергают взаимодействию соединение формулы (II):

с H₂ в присутствии гетерогенного катализатора гидрирования на основе переходного металла.

В другом воплощении настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (Ia):

где R¹ представляет собой (C₁-C₈)алкил или арил, в частности R¹ представляет собой изопропил, согласно которому подвергают взаимодействию соединение формулы (II'):

где R представляет собой Н или

с H₂ в присутствии ацилирующего реагента, такого как ангидридное производное [((C₁-C₈)алкил)C(=O)]₂O или [арил(C=O)]₂O, или галидное производное ((C₁-C₈)алкил)C(=O)галид или арил(C=O)галид, и гетерогенного катализатора гидрирования на основе переходного металла. В частности, когда R¹ представляет собой изопропил, ацилирующий реагент представляет собой изомасляный ангидрид или изобутирил галид, в частности изомасляный ангидрид.

В другом воплощении настоящего изобретения предложен способ получения соединений формулы (Ia) и формулы (X):

и

где R¹ представляет собой (C₁-C₈)алкил или арил, в частности R¹ представляет собой изопропил, согласно которому подвергают взаимодействию соединение формулы (II'):

где R представляет собой Н или

с H₂ в присутствии ацилирующего реагента, такого как ангидридное производное [((C₁-C₈)алкил)C(=O)]₂O или [арил(C=O)]₂O, или галидное производное ((C₁-C₈)алкил)C(=O)галид или арил(C=O)галид, и гетерогенного катализатора гидрирования на основе переходного металла. В частности, когда R¹ представляет собой изопропил, ацилирующий реагент представляет собой изомасляный ангидрид или изобутирил галид, в частности изомасляный ангидрид.

В другом воплощении настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (I):

согласно которому подвергают взаимодействию соединение формулы (II'):

где R представляет собой Н или

с H₂ в присутствии ацилирующего реагента, такого как изомасляный ангидрид или изобутирил галид, а именно, ацилирующий реагент представляет собой изомасляный ангидрид.

В другом воплощении настоящего изобретения предложен способ получения соединений формулы (I) и формулы (X):

и

согласно которому подвергают взаимодействию соединение формулы (II'):

где R представляет собой Н или

с H₂ в присутствии ацилирующего реагента, такого как изомасляный ангидрид или изобутирил галид, а именно, ацилирующий реагент представляет собой изомасляный ангидрид.

В другом воплощении настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (Ia):

где R¹ представляет собой (C₁-C₃)алкил или арил, в частности R¹ представляет собой изопропил, согласно которому подвергают взаимодействию соединение формулы (II):

с H₂ в присутствии ацилирующего реагента, такого как ангидридное производное [((C₁-C₈)алкил)C(=O)]₂O или [арил(C=O)]₂O, или галидное производное ((C₁-C₈)алкил)C(=O)галид или арил(C=O)галид, и гетерогенного катализатора гидрирования на основе переходного металла. В частности, когда R¹ представляет собой изопропил, ацилирующий реагент представляет собой изомасляный ангидрид или изобутирил галид, в частности изомасляный ангидрид.

В другом воплощении настоящего изобретения предложен способ получения соединений формулы (Ia) и формулы (X):

и

где R¹ представляет собой (C₁-C₈)алкил или арил, в частности R¹ представляет собой изопропил, согласно которому подвергают взаимодействию соединение формулы (II):

с H₂ в присутствии ацилирующего реагента, такого как ангидридное производное [((C₁-C₈)алкил)C(=O)]₂O или [арил(C=O)]₂O, или галидное производное ((C₁-C₈)алкил)C(=O)галид или арил(C=O)галид, и гетерогенного катализатора гидрирования на основе переходного металла. В частности, когда R¹ представляет собой изопропил, ацилирующий реагент представляет собой изомасляный ангидрид или изобутирил галид, в частности изомасляный ангидрид.

В другом воплощении настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (I):

согласно которому подвергают взаимодействию соединение формулы (II):

с H₂ в присутствии ацилирующего реагента, такого как изомасляный ангидрид или изобутирил галид, в частности изомасляный ангидрид.

В другом воплощении настоящего изобретения предложен способ получения соединений формулы (I) и формулы (X):

и

согласно которому подвергают взаимодействию соединение формулы (II):

с H₂ в присутствии ацилирующего реагента, такого как изомасляный ангидрид или изобутирил галид, в частности изомасляный ангидрид.

В особом воплощении настоящего изобретения предложен способ получения S-[2-([[1-(2-этилбутил)-циклогексил]-карбонил]амино)фенил]-2-метилпропантиоата, согласно которому образуется соединение формулы (I'):

согласно которому подвергают взаимодействию соединение формулы (II):

с H₂ в присутствии гетерогенного катализатора гидрирования на основе переходного металла.

Настоящее изобретение, как описано выше, можно осуществлять в присутствии растворителя или смеси двух или более растворителей. В частности растворитель представляет собой органический растворитель, такой как эфироподобный растворитель (например тетрагидрофуран, метилтетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир или дибутиловый эфир), сложноэфирный растворитель (например этил ацетат, изопропил ацетат, бутил ацетат), алифатический углеводородный растворитель (например гексан, гептан или пентан), насыщенный алициклический углеводородный растворитель (например циклогексан или цикпопентан) или ароматический растворитель (например толуол, о-, м- или п-ксилол или трет-бутил-бензол), или их смесь. В частности стадию гидрирования по настоящему изобретению осуществляют в присутствии растворителя, выбранного из эфироподобного растворителя, сложноэфирного растворителя, алифатического углеводородного растворителя, насыщенного алициклического углеводородного растворителя или ароматического растворителя, или их смеси, при отсутствии ацилирующего реагента, а именно, растворитель представляет собой алифатический углеводородный растворитель, насыщенный алициклический углеводородный растворитель или ароматический растворитель.

В другом воплощении ангидридное производное может выполнять функцию растворителя или сорастворителя, например молярное соотношение ангидрид/амидодисульфид составляет 2 к 20, в частности 2 к 5.

В особом воплощении настоящего изобретения предложен способ, как описано выше, где ацилирующий реагент представляет собой изомасляный ангидрид. В частности используют 2,0 до 4,0 эквивалентов изомасляного ангидрида относительно дисульфида формулы (II). А именно, используют 2,5 до 3,5 эквивалентов.

В особом воплощении настоящего изобретения предложен способ, как описано выше, согласно которому реакцию проводят при температуре до 150°C, в частности между 25°C и 150°C, а именно, между 60°C и 90°C, особенно при 80°C.

В особом воплощении настоящего изобретения предложен способ, как описано выше, согласно которому добавляют H₂ при давлении по меньшей мере 0,1 бар, особенно при давлении между 0,1 и 100 бар, а именно, при давлении между 0,2 бар и 30 бар, конкретно 5 до 25 бар.

В особом воплощении настоящего изобретения предложен способ, как описано выше, где гетерогенный катализатор гидрирования на основе переходного металла представляет собой катализатор Ренея, Pd/C, Pd(OH)₂/C, наночастицы палладия (0), микроинкапсулированные в полимочевинную матрицу (NP Pd(0) EncatTM 30), Au/TiO₂, Rh/C, Ru/Al₂O₃, Ir/CaCO₃ или Pt/C, или их смесь, особенно гетерогенный катализатор гидрирования на основе переходного металла представляет собой катализатор Ренея, Pd/C, Pd(OH)₂/C, Au/TiO₂, Rh/C, Ru/Al₂O₃, Ir/CaCO₃ или Pt/C, или их смесь, а именно, гетерогенный катализатор гидрирования на основе переходного металла представляет собой Pd/C, Pd(OH)₂/C, Au/TiO₂, Rh/C, Ra-Ni или Pt/C, особенно гетерогенный катализатор гидрирования на основе переходного металла представляет собой Pd/C или Ra-Ni. Гидрирование можно проводить в присутствии молярного избытка палладия относительно дисульфида. Более удобно использовать палладий в каталитическом количестве, например 0,001 до 0,1 эквивалента, предпочтительно 0,01 до 0,1 эквивалента относительно дисульфида. Катализатор можно повторно использовать несколько раз, так что соотношение между превращенным дисульфидом и мольными долями использованного палладия увеличивается соответственно.

В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы (X):

В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы (I):

включающее соединение формулы (X)

и имеющее менее 0,1% соединения формулы (X) по массе.

В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы (I):

включающее соединение формулы (X)

и имеющее между 1 ppb (частей на биллион по массе) и 100 ppm (частей на миллион по массе) соединения формулы (X), в частности имеющее между 1 ppb и 1 ppm соединения формулы (X).

Соединения формул (I') и (X) могут быть получены согласно схеме 1, где условия процесса описаны выше:

Схема 1:

Соединения формул (I) и (X) могут быть получены согласно схеме 2, где условия процесса описаны выше:

Схема 2:

Соединения формул (II) и (II') можно получить согласно схеме 3:

Схема 3:

где X представляет собой I, Br, Cl или F. В частности согласно способу подвергают взаимодействию производное циклогексанкарбоновой кислоты формулы (IV) с галогенирующим реагентом, таким как PX₃, PX₅, SOX₂ или NCX, COX₂, чтобы получить ацил галид формулы (III). Стадию галогенирования предпочтительно проводят в присутствии три-(C₁-C₅)алкиламина. Кроме того, согласно способу подвергают взаимодействию ацил галид с бис(2-аминофенил)дисульфидом, чтобы ацилировать аминогруппы бис(2-аминофенил)дисульфида, в присутствии основания (например N-метилморфолина, ди-N-метилпиперазина, пиридина).

Исходные вещества, реагенты и катализаторы, способы синтеза которых не раскрыты здесь подробно, как правило, имеются в продаже или их легко получить, используя способы, известные квалифицированному специалисту в данной области техники. Например, соединения формул (II) и (IV) можно получить согласно процедурам, описанным у Shinkai et al., J. Med. Chem. 43:3566-3572 (2000), WO 2007/051714 или WO 2008/074677.

Получение соединения формулы (IV) включает получение циклогексанкарбонитрильного производного формулы (VI) с последующими стадиями гидролиза, как описано здесь и на следующей схеме 4.

Схема 4:

Соединение формулы (VI) можно получить, подвергая взаимодействию соединение формулы (VII)

с алкилирующим реагентом, таким как 1-гало-2-этилбутан или 2-этил-1-бутанол, и реактивом Гриньяра, таким как (C₁-C₆)алкил-магний-галид, фенил-магний-галид, гетероарил-магний-галид или (C₃-C₆)циклоалкил-магний-галид. В частности вышеупомянутую реакцию сочетания проводят в присутствии вторичного амина. В частности реактив Гриньяра добавляют к циклогексанкарбонитрилу, а именно, в присутствии вторичного амина, затем добавляют алкилирующий реагент, как определено выше. В частности после вышеупомянутой реакции сочетания осуществляют гашение неорганической кислотой, такой как фтористоводородная кислота, соляная кислота, борная кислота, уксусная кислота, муравьиная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота или серная кислота, а именно, соляной кислотой.

Соединение формулы (IV) можно получить в ходе следующих стадий:

a) гидролиз циклогексанкарбонитрильного производного формулы (VI):

с H₂O в присутствии сильной кислоты, или с водным основанием, чтобы получить амидное производное циклогексанкарбоновой кислоты формулы (V);

b) взаимодействие указанного амидного производного циклогексанкарбоновой кислоты с нитрозилирующим реагентом, чтобы получить соединение формулы (IV). Нитрозилирующий реагент может быть получен в реакционной смеси, например при смешивании H2SO4 и азотистой кислоты (HNO2), или H2SO3/HNO3, или N2O3/H2SO4, или HNO3/SO2 для получения нитрозилсерной кислоты (NOHSO4).

В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы (I):

включающее соединение формулы (V)

и имеющее менее 0,1% соединения формулы (V) по массе.

В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы (I):

включающее соединение формулы (V)

и имеющее между 1 ppb (частей на биллион по массе) и 100 ppm (частей на миллион по массе) соединения формулы (V), в частности имеющее между 1 ppb и 1 ppm соединения формулы (V).

В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы (I):

включающее соединение формулы (X)

и соединение формулы (V) имеющее менее 0,1% соединения формулы (X) по массе и менее 0,1% соединения формулы (V).

В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы (I):

включающее соединение формулы (X)

и соединение формулы (V) имеющее между 1 ppb (частей на биллион по массе) и 100 ppm (частей на миллион по массе) соединения формулы (X) и между 1 ppb (частей на биллион по массе) и 100 ppm (частей на миллион по массе) соединения формулы (V), в частности имеющее между 1 ppb и 1 ppm соединения формулы (X) и между 1 ppb и 1 ppm соединения формулы (V).

В другом воплощении изобретения предложена фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (I), также известное как S-(2-{[1-(2-этил-бутил)-циклогексанкарбонил]-амино}-фениловый) эфир тиоизомасляной кислоты, S-[2-([[1-(2-этилбутил)-циклогексил]-карбонил]амино)фенил]-2-метилпропантиоат или как далцетрапиб, и соединение формулы (X). В частности композиция содержит соединение формулы (I) и между 1 ppb и 100 ppm соединения формулы (X), а именно, между 1 ppb и 1 ppm.

В другом воплощении изобретения предложена фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (I) и соединение формулы (V). В частности композиция содержит соединение формулы (I) и между 1 ppb и 100 ppm соединения формулы (V), а именно, между 1 ppb и 1 ppm.

В другом воплощении изобретения предложена фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (I), соединение формулы (X) и соединение формулы (V). В частности композиция содержит соединение формулы (I), между 1 ppb и 100 ppm соединения формулы (X) и между 1 ppb и 100 ppm соединения формулы (V).

В общем, номенклатура, используемая в этой заявке, основывается на AUTONOM™ 2000, автоматизированной системе Института Бельштейна для создания систематической номенклатуры ИЮПАК. Химические структуры, показанные здесь, получали, используя MDL ISIS™, версия 2.5 SP2. Открытая валентность, встречающаяся на атоме углерода, кислорода или азота в приведенных здесь структурах, указывает на присутствие атома водорода.

Следующие примеры приведены с целью дополнительной иллюстрации, и подразумевается, что они не ограничивают объем заявленного изобретения.

Использованы следующие аббревиатуры и определения: Ar (аргон); хлорангидрид (1-(2-этил-бутил)-циклогексанкарбонилхлорид); амидодисульфид (N,N'-(дитиоди-2,1-фенилен)бис[1-(2-этилбутил)-циклогексанкарбоксамид]); амидотиофенол (1-(2-этилбутил)-N-(2-меркаптофенил)-циклогексанкарбоксамид); тиоэфир (S-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино]-фенил]-2-метилтиопропионат); ДТДА (2,2'-дитиодианилин); д.и. (деионизованный); экв. (эквивалент); EtOH (этанол); г (грамм); ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография); ГХ (газовая хроматография); ч (час); М (молярность [моль/л]); MeOH (метанол); мл (миллилитр); к.т. (комнатная температура).

Давление, указанное в экспериментах, является относительным давлением, т.е. давление относительно местного атмосферного давления.

Пример 1: Синтез S-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино]-фенил]-2-метилтиопропионата

Раствор 8,2 г амидодисульфида (12,9 ммоль) в 16,9 г толуола и 6,1 г (38,7 ммоль) изомасляного ангидрида переносили вместе с 552 мг Pd/C (519 мкмоль Pd, EVONIK E101 N/D 10%) в 185 мл реактор из нержавеющей стали, который герметично закрывали, 3 раза подавали под давлением 5 бар H₂ и понижали до атмосферного давления. Реактор нагревали при программном регулировании до 80°C, после чего заполняли 5 бар H₂. Гидрирование проводили при интенсивном перемешивании в течение 18 часов при температуре 80°C и 5 бар (0,5 МПа). Затем реактор охлаждали до к.т., понижали давление и реакционную смесь фильтровали. Фильтрат выпаривали при 50°C/15 мбар и растворяли в 78 г EtOH. Добавление 22 г д.и. H₂O в атмосфере Ar при к.т. приводило к осаждению 9,67 г тиоэфира (выход 96,3%) в виде белых кристаллов с температурой плавления 64,2-64,4°C. Наблюдаемое количество 1-(2-этилбутил)-N-(2-меркаптофенил)-циклогексанкарбоксамида составляло менее 0,5%.

Пример 2: Синтез S-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино]-фенил]-2-метилтиопропионата

Этот пример выполняли аналогично способу примера 1, но используя 12,8 г толуола. После обработки и кристаллизации выделяли 9,63 г тиоэфира в виде белых кристаллов (выход 96%) с 100% чистотой согласно % площади ВЭЖХ.

Пример 3: Синтез S-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино]-фенил]-2-метилтиопропионата

Этот пример выполняли аналогично способу примера 1, но используя 26,7 г толуола. После обработки и кристаллизации выделяли 9,73 г тиоэфира в виде белых кристаллов (выход 97%) с 100% чистотой согласно % площади ВЭЖХ.

Пример 4: Синтез S-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино]-фенил]-2-метилтиопропионата

8,2 г амидодисульфида (12,9 ммоль) в 16,8 г толуола и 6,1 г (38,7 ммоль) изомасляного ангидрида переносили вместе с 552 мг Pd/C (519 мкмоль Pd, EVONIK Е101 N/D 10%) в 185 мл реактор из нержавеющей стали. Гидрировали, интенсивно перемешивая в течение 3 часов при температуре 90°C и 5 бар (0,5 МПа). Обработка согласно примеру 1 давала 9,63 г тиоэфира в виде белых кристаллов (выход 95,9%). ВЭЖХ анализ показал чистоту 100% площади.

Пример 5: Синтез S-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино]-фенил]-2-метилтиопропионата

Этот пример выполняли аналогично способу примера 1, но используя 552 мг катализатора 20% Pd(OH)₂/C (519 мкмоль Pd, влажный, около 50 масс.% H₂O), который промывали 3 раза сначала ТГФ и затем 3 раза толуолом перед тем, как перенести в реактор. Смесь гидрировали, интенсивно перемешивая в течение 5 часов при температуре 80°C и 5 бар (0,5 МПа). После обработки согласно примеру 1 получали 9,76 г тиоэфира в виде белых кристаллов (выход 97,2%). ВЭЖХ анализ показал чистоту 100% площади.

Пример 6: Синтез S-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино]-фенил]-2-метилтиопропионата

Этот пример выполняли аналогично способу примера 1, но используя 1,15 г катализатора 4,78% nPdnAl2O3/Al2O3 (519 мкмоль Pd, SDC вещества). Смесь гидрировали, интенсивно перемешивая в течение 5 часов при температуре 80°C и 5 бар (0,5 МПа). Обработка согласно примеру 1 давала 9,86 г тиоэфира в виде белых кристаллов (выход 98,2%). ВЭЖХ анализ показал чистоту 100% площади.

Пример 7: Синтез S-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино]-фенил]-2-метилтиопропионата

8,2 г амидодисульфида (12,9 ммоль) в 16,8 г толуола и 6,1 г (38,7 ммоль) изомасляного ангидрида переносили вместе с 552 мг Pd/C (519 мкмоль Pd, EVONIK Е101 N/D 10%) в 185 мл реактор из нержавеющей стали. Гидрировали, интенсивно перемешивая в течение 18 часов при температуре 80°C и 0,2 бар (0,02 МПа). Обработка согласно примеру 1 давала 9,39 г тиоэфира в виде белых кристаллов (выход 93,5%). ВЭЖХ анализ показал чистоту 100% площади.

Пример 8: Синтез S-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино]-фенил]-2-метилтиопропионата

8,2 г амидодисульфида (12,9 ммоль) в 16,8 г этилацетата и 6,1 г (38,7 ммоль) изомасляного ангидрида переносили вместе с 552 мг Pd/C (519 мкмоль Pd, EVONIK Е101 N/D 10%) в 185 мл реактор из нержавеющей стали. Смесь гидрировали, интенсивно перемешивая в течение 18 часов при температуре 80°C и 5 бар (0,5 МПа). ВЭЖХ анализ показал полное превращение. Обработка согласно примеру 1 давала 8,54 г тиоэфира в виде белых кристаллов (выход 85,1%). ВЭЖХ анализ показал чистоту 100% площади.

Пример 9: Синтез S-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино]-фенил]-2-метилтиопропионата

Этот пример выполняли аналогично способу примера 8, но используя трет-бутилметиловый эфир. Гидрировали, интенсивно перемешивая в течение 18 часов при температуре 80°C и 5 бар (0,5 МПа). ВЭЖХ анализ показал полное превращение. Обработка согласно примеру 1 давала 8,89 г тиоэфира в виде белых кристаллов (выход 88,5%). ВЭЖХ анализ показал чистоту 100% площади.

Пример 10: Синтез S-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино]-фенил]-2-метилтиопропионата

8,2 г амидодисульфида (12,9 ммоль) в 16,8 г толуола и 4,2 г (38,7 ммоль) изобутирил хлорида переносили вместе с 552 мг Pd/C (519 мкмоль Pd, EVONIK Е101 N/D 10%) в 185 мл реактор из нержавеющей стали. Смесь гидрировали, интенсивно перемешивая в течение 18 часов при температуре 80°C и 5 бар (0,5 МПа). Затем реакционную смесь анализировали с помощью ВЭЖХ, что показало 70,6% превращения амидодисульфида и 52% тиоэфира в % площади ВЭЖХ. Кроме того, образовывалось 2,9% площади 1-(2-этилбутил)-N-(2-меркаптофенил)-циклогексанкарбоксамида и 14,5% площади 2-[1-(2-этил-бутил)-циклогексил]-бензотиазола.

Пример 11: Синтез S-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино]-фенил]-2-метилтиопропионата

Этот пример выполняли аналогично способу примера 10, но используя 2,0 экв. изомасляного ангидрида (4,1 г, 25,8 ммоль) в качестве реагента. Смесь гидрировали, интенсивно перемешивая в течение 18 часов при температуре 80°C и 5 бар (0,5 МПа). ВЭЖХ анализ показал полное превращение. Обработка согласно примеру 1 давала 7,05 г тиоэфира в виде белых кристаллов (выход 68,5%). ВЭЖХ анализ показал чистоту 100% площади.

Пример 12: Синтез S-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино]-фенил]-2-метилтиопропионата

8,2 г амидодисульфида (12,9 ммоль) в 22,9 г изомасляного ангидрида (145 ммоль) переносили вместе с 552 мг Pd/C (519 мкмоль Pd, EVONIK E101 N/D 10%) в 185 мл реактор из нержавеющей стали. Смесь гидрировали, интенсивно перемешивая в течение 18 часов при температуре 80°C и 5 бар (0,5 МПа). ВЭЖХ анализ показал полное превращение. Обработка согласно примеру 1 давала 9,57 г тиоэфира в виде белых кристаллов (выход 95,3%). ВЭЖХ анализ показал чистоту 100% площади.

Пример 13: 1-(2-этилбутил)-N-(2-меркаптофенил)-циклогексанкарбоксамид

8,2 г амидодисульфида (12,9 ммоль) в 22,9 г толуола переносили вместе с 552 мг Pd/C (519 мкмоль Pd, EVONIK E101 N/D 10%) в 185 мл реактор из нержавеющей стали. Гидрировали, интенсивно перемешивая в течение 18 часов при температуре 80°C и 10 бар (1,0 МПа). Затем реакционную смесь анализировали с помощью ВЭЖХ, что показало 100% превращение амидодисульфида и 99,2% амидотиофенола в % площади ВЭЖХ.

Пример 14: Синтез S-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино]-фенил]-2-метилтиопропионата

8,2 г амидодисульфида (12,9 ммоль) в 16,8 г толуола и 6,1 г (38,7 ммоль) изомасляного ангидрида переносили вместе с 327 мг Реней-Ni (2,59 ммоль Ni, EVONIK В113 Z 46,5%) в 185 мл реактор из нержавеющей стали. Гидрировали, интенсивно перемешивая в течение 18 часов при температуре 100°C и 1 бар (0,1 МПа). Затем реакционную смесь анализировали с помощью ВЭЖХ, показавшей 100% превращение амидодисульфида и 100% тиоэфира.

Пример 15: Синтез S-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино]-фенил]-2-метилтиопропионата

8,2 г амидодисульфида (12,9 ммоль) в 16,8 г толуола и 6,1 г (38,7 ммоль) изомасляного ангидрида переносили вместе с 1,35 г наночастиц палладия (0), микроинкапсулированных в полимочевинную матрицу, (NP Pd(0) Encat™ 30, от Sigma-Aldrich®) (540 мкмоль Pd, 0,4 ммоль Pd/г) в 185 мл реактор из нержавеющей стали. Гидрировали, интенсивно перемешивая в течение 18 часов при температуре 90°C и 30 бар (3 МПа). Затем реакционную смесь анализировали с помощью ВЭЖХ, показавшей полное превращение амидодисульфида и 100% требуемого продукта. Этот катализатор повторно использовали при этих же условиях дополнительно 10 раз, каждый раз был получен один и тот же результат, т.е. полное превращение и 100% требуемого продукта.

Пример 16: Синтез S-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино]-фенил]-2-метилтиопропионата

В таблице ниже реакции проводили аналогично способу примера 1, где реакционные условия были следующими: 0,314 ммоль амидодисульфида в 410 мг толуола, 3 экв. изомасляного ангидрида, 0,0403 экв. металлического катализатора (особо упомянутого в следующей таблице), 80°C, 5 бар, время реакции 18 часов. Затем реакционную смесь анализировали с помощью ВЭЖХ.