Неинвазивный способ определения концентрации глюкозы в крови

Изобретение относится к области медицины, в частности к эндокринологии, и может быть использовано для мониторинга концентрации глюкозы в крови.

Известен способ неинвазивного определения концентрации глюкозы в крови [см. Патент №2198586 (РФ), А61В 5/022, №2000123186 / Эльбаев А.Д.; Акаева С.А.; Курданов Х.А. - 2003], в котором измеряют систолическое и диастолическое артериальное давление натощак и после приема пищи. Рассчитывают содержание глюкозы в крови в ммоль/л натощак (Р) и после приема пищи (Р1) по формулам: P=0,37⋅Е^1,65⋅K, где E - постоянная, Е=2,71828, P1=0,65⋅E^l,5⋅K1, где Е - постоянная, Е=2,71828, К и К1 - коэффициенты корреляции, которые определяют как отношение среднеарифметического значения систолического артериального давления к среднеарифметическому значению диастолического артериального давления, измеренным на обеих руках пациента натощак (К) и после приема пищи (К1).

Недостаток: способ не позволяет достичь желаемой точности и не позволяет осуществлять непрерывный мониторинг концентрации глюкозы в крови.

Известен способ для неинвазивного определения глюкозы в частях человеческого тела [см. патент 5795305 (US), 60/549/ Ok-Kyung Cho, Birgit Holzgreve, 18.08.98]. Используют высокоточные измерения температуры участка тела, инфракрасного излучения данного участка и теплопроводности кожи на данном участке для определения концентрации глюкозы. Анализ основан на математических методах экстраполяции и не принимает в расчет воздействия внешних факторов на изменение температуры тела.

Недостатком этого способа является отсутствие математической модели углеводного обмена. Алгоритм связывает только текущую концентрацию глюкозы в крови с текущей температурой, а значит, способ не предназначен для длительного мониторинга, а также не учитывает влияния индивидуальных факторов на изменение температуры.

За прототип принят способ неинвазивного контроля уровня глюкозы в крови [см. патент 2180514 (РФ), А61В 5/01 №2001101121/14 / Шмелев В.М., Бобылев В.М. - 20.03.2002], в котором определяют концентрацию глюкозы в крови с помощью измерительного устройства, при этом проводят непрерывный мониторинг концентрации глюкозы в крови путем измерения в области поверхностных вен головы тепловых потоков датчиком измерительного устройства, а концентрацию глюкозы (X_g*) определяют по формуле X_g*=X₁*+X₂*, где X₁*=W_mn(s)X_T*, X₂*=К_ПW_mn(s)X_П*, где Х_Т* - безразмерное отклонение температуры от установившегося значения, Х_П* - безразмерное отклонение теплового потока от установившегося значения, W_mn(s)=1/(T_ТПs+1) - передаточная функция концентрации глюкозы в крови по температуре и тепловому потоку, Т_ТП - экспериментально определяемая постоянная времени переходного процесса, К_П - экспериментально определяемый безразмерный коэффициент, s=d/dt - оператор дифференцирования.

Недостатком прототипа является низкая метрологическая эффективность из-за высокой погрешности в широком диапазоне информативных параметров измерения, обусловленной фиксированной статистической градуировочной характеристикой.

Технической задачей способа является повышение метрологической эффективности за счет исключения методической и динамической погрешностей для автоматизации компьютерных анализаторов глюкозы в адаптивном диапазоне нормируемых мер.

Техническая задача достигается неинвазивным определением концентрации глюкозы крови по глюкограмме, калибруемой в нормированных границах адаптивного диапазона оптимальными максимальными температурами термограмм известных пациентов.

1. В неинвазивном способе определения концентрации глюкозы в крови, заключающемся в том, что накладывают термисторы над поверхностной веной головы испытуемого и измеряют температуру и концентрацию глюкозы в крови, в отличие от прототипа определяют концентрацию глюкозы крови по двум калибровочным характеристикам: глюкограмме и термограмме, параметры которых априори отождествляют с верхней и нижней границами адаптивного диапазона двух известных пациентов с нормированными параметрами, параметры термограммы: постоянную времени Т и максимальную температуру Е, находят по измеренным избыточным температурам U_i для i=1, 2 в два момента времени t₁ и бинарный t₂=2t₁, параметрами глюкограммы служат: предельная температура E₀ и предельная концентрация глюкозы P₀ крови, которые регистрируют по измеренным концентрациям глюкозы P_j, где j=1, 2 для двух максимальных температур E₁ и кратной E₂=nE₁ термограммы U(t)

с тождественными границам диапазона параметрами: постоянной времени T и максимальной температурой E

2. В способе по п.1, в отличие от прототипа, глюкограмма

отражает физику натурного эксперимента с тождественными границам диапазона параметрами: предельной температурой Е₀ и предельной глюкозой Р₀

Сущность предлагаемого способа поясняется на фиг.1-8.

Предлагаемый способ перед измерением включает 2 этапа: 1 - калибровку параметров термограммы и 2 - калибровку параметров глюкограммы.

1 этап

а) При обследовании пациента натощак накладывают термисторы над поверхностной веной головы и измеряют значение температуры (фиг. 1, правая шкала) в начальный момент времени. Избыточные температуры (фиг. 1, левая шкала), с учетом начальной температуры , определяются соотношением:

б) После принятия пациентом глюкозосодержащей пищи регистрируют изменение температуры U_i для i=1, 2 в течение времени t₁ и бинарного t₂=2t₁, по которым рассчитывают предельные параметры термограммы (фиг. 1).

в) Предельные параметры находят априори для известных пациентов с нормированными границами адаптивного диапазона калибровочной характеристики температуры U от времени t (термограмме):

с учетом параметров: Е - максимальная температура и Т - постоянная времени.

Закономерности параметров Е и Т тождественны оптимальным эквивалентам (фиг. 1, прямые 2, 3) термограммы (2), которые интегрируют переменные температуры U и времени t:

что доказывают предельные решения

Постоянную времени T термограммы (2) находят из системы уравнений:

Поделим второе уравнение системы (3) на первое, учитывая, что t₂=2t₁:

После сокращения на знаменатель и логарифмирования находим параметр термограммы Т - постоянную времени:

Максимальную температуру Е термограммы (1) определяют из инверсной относительно (3) системы уравнений:

После деления второго уравнения системы (5) на первое

учитывая бинарность интервалов , получим логарифмическое уравнение:

что соответствует после экспоненцирования квадратному уравнению:

Раскрывая скобки и сокращая единицы и знаменатель Е, находим алгоритм оптимизации второго параметра калибровочной характеристики термограммы E - максимальную температуру:

Максимальные температуры (6) термограммы (2) служат на 2 этапе нормированными границами адаптивного диапазона исследуемой глюкограммы для ее отождествления с эквивалентом натурного эксперимента за счет нахождения оптимальных параметров эталонной глюкограммы.

2 этап

а) Определяют концентрацию Р глюкозы крови через максимальную температуру Е по калибровочной характеристике глюкограммы, ммоль/л:

с учетом информативных параметров: Р₀ - предельная глюкоза крови и Е₀ - предельная температура (см. фиг 2).

Закономерности параметров Р₀ (фиг. 2, прямая 2) и Е₀ (фиг. 2, прямая 3) тождественны оптимальному эквиваленту глюкограммы (7):

что доказывают предельные решения

б) Калибровочную характеристику (7) вводят априори для двух известных пациентов с нормированными границами адаптивного диапазона концентрации глюкозы P₁, P₂ крови, для которых определяют максимальные температуры E₁, E₂ на первом этапе. По двум известным концентрациям глюкозы и регистрируемым максимальным температурам P₁, E₁ и P₂, E₂ находят предельную глюкозу Р₀ крови и предельную температуру Е₀ (фиг. 2).

Параметр глюкограммы (7) предельную температуру Е₀ находят из системы уравнений

Поделим второе уравнение системы (8) на первое

и после логарифмирования находим предельную температуру Е₀ глюкограммы:

Предельную глюкозу Р₀ определяют из инверсной относительно (8) системы уравнений

после деления второго уравнения системы (10) на первое

Принимая во внимание кратность отношения , получим логарифмическое уравнение

что соответствует после экспоненцирования степенному уравнению

После деления на знаменатель понижают на единицу степень

и находят второй параметр глюкограммы Р₀ - предельную глюкозу

К преимуществам предлагаемого способа диагностики по сравнению с прототипом относится повышение точности способа за счет исключения методической и динамической погрешностей посредством калибровки глюкограммы в нормированных границах адаптивного диапазона оптимальными максимальными температурами термограмм известных пациентов.

Докажем метрологическую эффективность предлагаемого способа относительно прототипа по достоверности измерений в адаптивном диапазоне для исследуемой зависимости.

1. Оценка методической погрешности

а) Термограмма (фиг. 1 и фиг. 3, кривые 1, 2)

Для первого пациента найдем по бинарным интервалам t₁=1800, t₂=3600 измеренные температуры , (фиг. 1), с учетом начальной температуры избыточные температуры U_i=0,422, 0,578 по алгоритмам (4) и (6) оптимальные параметры Е₁=0,668, Т=1800 термограммы (фиг. 3).

По найденным параметрам Е₁ и Т для первого пациента находим из (2) калибровочную характеристику U_j:

Для второго пациента найдем по бинарным интервалам t₁=1800, t₂=3600 измеренные температуры и , (фиг. 1) с учетом начальной температуры U_i=36° избыточные температуры U_i=0,495, 0,677 по алгоритмам (4) и (6) оптимальные параметры Е₂=0,783, Т=1800 термограммы.

По найденным параметрам Е₂ и T для второго пациента находим (фиг. 3, кривая 2) из (2) калибровочную характеристику U_j:

Оценим достоверность (фиг.4) эталонной (экспериментальной) U_э (фиг. 3 кривая 1) относительно калибровочной характеристики U_i (фиг. 3 кривая 2) по относительной погрешности ε_i:

Систематизируем результаты в табл.1 для анализа методической погрешности термограммы инновации (u) и прототипа (n) по эффективности

Табл. 1 показывает, что параметры инновации E_ju и T_ju однозначно определяют термограммы с минимальной погрешностью не более 0,12% и 0,06% (фиг. 4), а у прототипа E_jn и Т_jn погрешность определения 5%. Тогда эффективность (12а) калиброванной термограммы предлагаемого решения отличается в 42-83 раза, т.е. на два порядка выше прототипа, регламентированного статистическим анализом множества ненормированных переменных по жесткой градуировочной характеристике среднестатистического фантома.

б) Глюкограмма

Найдем для известных значений Р₁=3,1, Р₂=4,7 и определенных максимальных значений температуры Е₁=0,668, Е₂=0,783 по алгоритмам (9) и (11) оптимальные параметры Е₀=0,276 и Р₀=0,276 глюкограммы (фиг. 5, кривая 1).

По найденным параметрам Е₀ и Р₀ находим из (7) калибровочную характеристику P_j (фиг. 5, кривая 2):

Оценим достоверность (фиг.6) глюкограмм эталонной (экспериментальной) Р_з (фиг.5, кривая 1) относительно калибровочной характеристики (фиг.5, кривая 2) и прототипа Р (фиг.5, кривая 3) по относительной погрешности ε_j:

Для анализа глюкограмм систематизируем данные в табл. 2.

Табл. 2 показывает, что параметры Е₀ и Р₀ однозначно определяют эталонную и откалиброванную глюкограммы с минимальной методической погрешностью не более 0,035% (тождественно фиг. 4), тогда как у прототипа погрешность определения 5% в диапазоне (Е₁-Е₂) здорового пациента и 500% в группах риска (фиг. 6) из-за статистического анализа с линейной аппроксимацией (фиг. 5, график 3).

2. Оценка динамической погрешности

a) Термограмма

Динамическая погрешность (фиг. 7) определяется нелинейностью η₁ термограмм, регламентируемой отношением интервалов времени переменных t прототипа и нормированной постоянной времени предлагаемого решения T (фиг. 1, 3):

Нелинейность (14) заявляемого решения η_1u тождественна единичному эквиваленту (фиг. 7, кривая 1), т.к.

В прототипе используются ненормированные переменные времени t:

а нелинейности термограмм (фиг. 1) прототипа изменяются по логарифмическому закону

Воспроизводимость результатов термограммы (фиг. 3) представлена в табл. 3.

Из табл. 3 видно, что в предлагаемой инновации параметры Е, T=const (фиг. 1) нормированы границами адаптивного диапазона известных пациентов. Нелинейность предлагаемого решения регламентирована единичному эквиваленту (фиг. 7, прямая 1) в отличие от переменной нелинейности прототипа, изменяющейся по логарифмическому закону из-за множества ненормированных переменных термограмм t_i, U_i (фиг. 7, кривая 2).

б) Глюкограмма

Динамическая погрешность определяется нелинейностью η₂ глюкограмм (фиг. 5), определяемой отношением концентраций глюкозы Р прототипа и нормированной предельной глюкозы предлагаемого решения Р₀.

Нелинейность (15) заявленного решения η_2u тождественна единичному эквиваленту (фиг. 8, прямая 1), т.к.

В прототипе используются ненормированные значения концентраций глюкозы Р:

а нелинейности прототипа изменяются по экспоненциальному закону (фиг. 8, кривая 2)

Воспроизводимость результатов термограммы представлена в табл.4.

Из табл. 4 следует, что в предлагаемой инновации параметры E₀, P₀=const нормированы границами адаптивного диапазона известных пациентов. Нелинейность предлагаемого решения регламентирована единичному эквиваленту (фиг. 8, прямая 1) в отличие от переменной нелинейности прототипа, изменяющейся по экспоненциальному закону (фиг. 8, кривая 2) из-за множества ненормированных переменных термограмм Е_i, Р_i.

3. Оценка ширины диапазона

Эффективность по диапазону η_D - это отношение диапазона D_u предлагаемой инновации к диапазону D_n прототипа (см. фиг. 5, графики 2, 3):

Из формулы (16) видно, что эффективность по диапазону предлагаемой инновации минимум в 5 раз превосходит эффективность по диапазону прототипа.

4. Оценка оперативности

Повышение оперативности предлагаемой инновации доказывает эффективность времени измерения t. В предлагаемом способе t≤Т измерения не превышает постоянную времени (фиг. 1), а для прототипа в 3-5 раз больше t_n=(3-5)Т для определения максимальной температуры с погрешностью 5-1%.

Из эффективности по времени для погрешности (5-1)% следует, что оперативность предлагаемого способа в 3-5 раз выше известных способов.

Таким образом, неинвазивное определение концентрации глюкозы крови по глюкограмме, калибруемой в нормированных границах адаптивного диапазона оптимальными максимальными температурами термограмм известных пациентов, в отличие от известных решений снижает методическую и динамическую погрешности на несколько порядков при увеличении оперативности не менее чем в 3 раза, что в итоге повышает метрологическую эффективность определения концентрации глюкозы по температуре с априори заданной точностью для автоматизации компьютерных анализаторов в адаптивном диапазоне нормируемых мер.