ТВЕРДАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА ИМИПРАМИНА НЕМЕДЛЕННОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к твердой лекарственной форме имипрамина немедленного высвобождения, обладающей антидепрессивным, тимолептическим, психостимулирующим, антидизурическим действиями, предназначенной для лечения депрессивных состояний различной этиологии: астенодепрессивный синдром, депрессия (эндогенная, инволюционная, климактерическая, реактивная, алкогольная), депрессивные состояния при психопатии и неврозах, панические расстройства, функциональный энурез у детей.

Уровень техники

Имипрамина гидрохлорид - 5-(3-диметил-аминопропил)-10,11-дигидро-5Н-дибензо-[b, f]-азепина гидрохлорид - относится к классу трициклических антидепрессантов:

Имипрамин впервые описан в качестве средства для лечения депрессии в публикации патента US3454698 А, 08.07.1969 г. В настоящее время известно, что имипрамин оказывает антидепрессивное, тимолептическое, психостимулирующее и антидизурическое действия (http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_633.htm). Ингибирует обратный захват нейромедиаторных моноаминов (норадреналина, дофамина, серотонина и др.) пресинаптическими нервными окончаниями нейронов, увеличивая их уровень в синаптической щели и усиливая физиологическую активность. Обладает м-холино- и альфа-адреноблокирующим действием. Улучшает настроение, снижает чувство тоски, уменьшает двигательную заторможенность, повышает психический и общий тонус организма (http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_633.htm).

Лекарственное средство с активным веществом имипрамин применяется для лечения депрессивных состояний различной этиологии: астенодепрессивный синдром, депрессия (эндогенная, инволюционная, климактерическая, реактивная, алкогольная), депрессивные состояния при психопатии и неврозах, панические расстройства, функциональный энурез у детей.

Известна твердая лекарственная форма имипрамина - драже «Мелипрамин»® (ОАО "Фармацевтический завод ЭГИС", Венгрия), содержащая 25 мг имипрамина гидрохлорида, а также вспомогательные вещества: глицерол 85% (глицерин), титана диоксид (Е 171), макрогол 35000, краситель E 172 (железа оксид красный), желатин, магния стеарат, тальк, сахароза и лактозы моногидрат. Однако лекарственной форме драже присущи определенные недостатки: трудно обеспечиваемые точность дозирования, распадаемость в требуемые сроки и быстрое высвобождение лекарственных веществ. Кроме того, драже не рекомендуется детям, что также ограничивает возможности его применения.

Известна твердая лекарственная форма имипрамина - таблетки, покрытые пленочной оболочкой, «Мелипрамин»® (ОАО "Фармацевтический завод ЭГИС", Венгрия), содержащая 25 мг имипрамина гидрохлорида, а также вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 110,5 мг, магния стеарат 1,5 мг, кросповидон 3 мг, тальк 3 мг, повидон К-25 7 мг; оболочка таблетки: гипромеллоза 2,61 мг, магния стеарат 0,24 мг, краситель косметический красно-коричневый (представляет собой смесь: краситель железа оксид красный, краситель железа оксид желтый, краситель железа оксид черный) 0,8 мг, диметикон Е-1049 39% 0,35 мг. К недостаткам данной лекарственной формы имипрамина можно отнести применение в составе композиции талька, поскольку он обладает раздражающим действием на желудочно-кишечный тракт. Именно поэтому количество талька согласно требованиям Государственной Фармакопеи (XI изд., вып. 2, стр. 155) не должно превышать 3% от массы таблетки (драже). Поэтому предпочтительными являются фармацевтические композиции, в составе которых количество талька менее 0,5%, либо он вообще отсутствует.

Известна твердая лекарственная форма имипрамина - таблетки, покрытые сахарной оболочкой, «Тофранил» («Indus Pharma (Pvt.) Ltd.», Пакистан), содержащая 25 мг имипрамина гидрохлорида, а также вспомогательные вещества: аэросил, глицерин, лактозы моногидрат, магния стеарат, кукурузный крахмал, стеариновую кислоту, тальк, гипромеллозу, сополивидон, диоксид титана, микрокристаллическую целлюлозу, железа оксид красный, полиэтиленгликоль 8000, повидон, сахароза. Покрытие сахарной оболочкой имеет ряд недостатков, в частности недостаточную стабильность и необходимость строгого соблюдения режима хранения (значительное влияние таких факторов, как температура, влажность, свет). Для покрытия таблеток сахарной оболочкой в производстве используются дражировочные котлы, которые имеют низкие показатели тепло- и массопереноса, поэтому при использовании водных растворов (суспензий) процесс нанесения сахарной оболочки протекает медленно, что снижает производительность аппарата.

К недостаткам указанных известных лекарственных средств, кроме всего прочего, можно отнести использование в их составе лактозы, которая противопоказана пациентам, обладающим ее непереносимостью. Непереносимость лактозы - это неспособность переваривать и усваивать лактозу (http://www.vidal.ru/encyclopedia/Narusheniya-obmena-veshestv-endocrinoligiya/neperenosimost-laktozi). Во время пищеварительного процесса лактоза расщепляется с помощью лактазы (фермента, выделяемого в тонкой кишке) на простые сахара (моносахариды глюкозу и галактозу), которые всасываются в кровоток. «Непереносимость» означает неспособность переваривать лактозу, часто связанную с недостаточностью фермента лактазы. Непереносимость лактозы проявляется в виде поноса, жидкого стула, повышенного газообразования, спазмов в животе. В этой связи пациентам с непереносимостью лактозы следует избегать приема лекарственных препаратов, имеющим в своем составе лактозу.

Раскрытие изобретения

Имипрамина гидрохлорид представляет собой порошок, имеющий неприятный вкус, следовательно, при получении твердой лекарственной формы необходимо предусмотреть покрытие оболочкой, которое предназначено для обеспечения маскирования неприятного вкуса, ощущаемого пациентом при проглатывании, защиты драже от влаги, а также обеспечения стабильности при хранении.

Заявляемая твердая лекарственная форма имипрамина содержит в своем составе набор фармацевтически приемлемых и коммерчески доступных вспомогательных компонентов, использование которых позволяет получать драже методом прямого прессования драже-ядер, содержащих действующее вещество, и дальнейшим наслоением суспензионного «дражированного покрытия».

Метод прямого прессования обладает рядом преимуществ. Он позволяет достичь высокой производительности труда, значительно сократить время технологического цикла за счет упразднения ряда операций и стадий, исключить использование нескольких позиций оборудования, уменьшить производственные площади, снизить энерго- и трудозатраты. Прямое прессование дает возможность получить продукт из влаго-, термолабильных и несовместимых веществ. На сегодняшний день, однако, этим методом получают менее 20 наименований лекарственных средств. Это объясняется тем, что большинство лекарственных веществ не обладают свойствами, обеспечивающими непосредственное их прессование. К этим свойствам относятся: изодиаметрическая форма кристаллов, хорошая сыпучесть (текучесть) и прессуемость, низкая адгезионная способность к пресс-инструменту таблеточной машины.

Прямое прессование - это совокупность различных технологических приемов, позволяющих улучшить основные технологические свойства таблетируемого материала: сыпучесть и прессуемость и получить из него продукт, минуя стадию грануляции.

При использовании суспензионного метода дражирования нанесение покрытий происходит в современных установках барабанного типа, которые обеспечивают бережную обработку лекарственных форм, прежде всего чувствительных к температуре и ломких лекарственных форм. При сахарном дражировании, а также для покрытия пленкой компания используют метод, при котором сверху при помощи двухкомпонентной форсунки на частицу наносится покрывающий раствор. Перемещение и смешивание частиц в установке обеспечивается за счет вращения барабана. Подаваемый технологический воздух испаряет жидкость и высушивает слой. Размягчение и липкость поверхности частиц предотвращаются путем выбора соответствующих параметров технологического процесса. Необходимый эффективный теплообмен достигается благодаря сплошной перфорации цилиндрической части барабана, обеспечивая к тому же минимальную продолжительность технологического процесса.

Суспензионные покрытия надежно защищают драже от механических повреждений, повышают стабильность и устойчивость к воздействию неблагоприятных факторов окружающей среды, придает обтекаемую, удобную для приема форму, имеют привлекательный внешний вид и вкус, позволяют уменьшить среднюю массу драже. Суспензионный метод позволяет автоматизировать и значительно ускорить процесс дражирования, минимизировать воздействие влаги и воздуха на лекарственное вещество.

Настоящее изобретение решает задачу расширения арсенала средств заявленного назначения путем получения усовершенствованной фармацевтической композиции, содержащей имипрамина гидрохлорид, в виде драже, при использовании доступных вспомогательных веществ и несложным в аппаратурном исполнении способом прямого прессования драже-ядер и дальнейшим нанесением покрытия из дражированной суспензии.

Заявляемая твердая лекарственная форма имипрамина является единственным отечественным дженериком. Драже имипрамина состава, согласно настоящему изобретению, могут принимать пациенты с непереносимостью лактозы, так как заявляемая лекарственная форма не содержит в составе лактозу. Драже имеют в составе меньшее количество талька, по сравнению с известными аналогами, что снижает вероятность раздражающего действия на желудок.

Задачей изобретения является получение драже имипрамина с высокой механической прочностью и быстрым высвобождением активного компонента, что обеспечивает уменьшение времени наступления лечебного эффекта. Высокая биодоступность активного компонента достигается строгим соблюдением технологии изготовления твердой лекарственной формы, тщательно подобранным качественным составом и количественным соотношением вспомогательных компонентов.

Поставленная задача решается тем, что твердая лекарственная форма, обладающая антидепрессивным, тимолептическим, психостимулирующим, антидизурическим действиями, содержит в качестве активного вещества имипрамина гидрохлорид и в качестве целевых добавок - сахарозу, кальция гидрофосфата дигидрат, Просолв, натрия кроскармеллозу (примеллозу), стеариновую кислоту и/или ее соли, и оболочку, в состав которой входят: сахароза, повидон (поливинилпирролидон), кремния диоксид коллоидный (аэросил), желатин, глицерин, макрогол (полиэтиленгликоль), титана диоксид (Е 171), воск пчелиный желтый, тальк, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Ядро:

Оболочка:

В табл. 1 представлены примеры составов в соответствии с заявленным изобретением.

Поставленная задача решается также способом изготовления твердой лекарственной формы, включающим тщательное перемешивание активного компонента и вспомогательных веществ, их равномерное распределение в общей массе, последующее опудривание, прессование на ротационном таблеточном прессе с использованием метода прогрессивного прессования и одновременное обеспыливание полученных драже-ядер и покрытие их дражировочной оболочкой.

Твердая лекарственная форма имипрамина гидрохлорида должна обладать достаточной механической прочностью, так как прессование, как правило, происходит на высокоскоростных прессах под давлением.

Кроме того, согласно требованиям Государственной Фармакопеи драже должны быть стабильны при хранении.

В этой связи необходимо выбрать среди фармацевтически приемлемых такие целевые добавки, которые позволят сформировать драже имипрамина гидрохлорида удовлетворительного качества с хорошей стабильностью при хранении.

Таким образом, выбор приемлемых целевых добавок для получения фармацевтической композиции имипрамина гидрохлорида в твердой лекарственной форме обусловлен необходимостью не только совместимости вспомогательных компонентов с активным веществом и возможностью формования прочного драже-ядра, но и достижения высокой скорости его высвобождения для обеспечения доступности имипрамина гидрохлорида для всасывания, а также минимальным проявлением побочных эффектов.

Субстанция имипрамина гидрохлорида представляет собой белый или почти белый кристаллический порошок и обладает низкой адгезивностью, что не приводит к налипанию на пресс-инструмент, поэтому возможно применение метода прямого прессования.

Основными формообразующими вспомогательными веществами в составе заявляемой твердой лекарственной формы являются сахароза, Просолв и кальция гидрофосфата дигидрат. Формообразующие вещества обладают хорошей сыпучестью и прессуемостью, поэтому создают необходимую массу и объем и способствуют сохранению определенной формы драже.

Сахароза характеризуется как многофункциональное вспомогательное вещество, обладающее превосходной прессуемостью, текучестью, смешиваемостью и распадаемостью. Великолепные прессуемость, текучесть и смешиваемость сахарозы дают возможность заменять многие вспомогательные вещества, которые традиционно используются в разработке рецептур.

Просолв (ProSolv) - силикатированная микрокристаллическая целлюлоза. Этот продукт получен путем сопроцессинга 98% микрокристаллической целлюлозы (МКЦ) и 2% коллоидного диоксида кремния (КДК). КДК равномерно распределяется по поверхности целлюлозы, в пять раз увеличивая удельную поверхность по сравнению с традиционной МКЦ. Просолв характеризуется как усовершенствованное многофункциональное вспомогательное вещество, обладающее превосходными прессуемостью, текучестью, смешиваемостью и распадаемостью - качествами, которые дают возможность заменять многие вспомогательные вещества, которые традиционно используются в разработке рецептур для влажной грануляции. Увеличившиеся удельная поверхность и уровень шероховатости частиц Просолва по сравнению с традиционной МКЦ улучшают дисперсность активных веществ, а также стабильность порошковой смеси и драже.

Использование Просолва совместно с другими ингредиентами, подобранными экспериментальным путем, позволило получить драже-ядра имипрамина гидрохлорида наиболее простым и эффективным для производства методом прямого прессования.

Просолв в составе лекарственной формы применяют совместно с кальция гидрофосфата дигидратом, представляющим собой порошок с четко выраженными белыми гранулами, которые обеспечивают хорошую сыпучесть и прессуемость, за счет гладкости поверхности.

Применение Просолва в сочетании с кальция гидрофосфата дигидратом в качестве формообразующих веществ обусловлено еще и тем, что данные компоненты улучшают сжимаемость массы для драже.

Присутствие сахарозы, Просолва и кальция гидрофосфата дигидрата в больших количественных соотношениях, чем заявленные, не обеспечивает хорошую скорость высвобождения активного вещества, а в меньших - ухудшает стабильность и формообразующие свойства драже-ядра. Предпочтительным в составе твердой лекарственной формы имипрамина является применение Просолва марки 90 и сахарозы марки Compri Sugar О.

В качестве вещества, обеспечивающего быстрое механическое разрушение драже в жидкой среде, способствующего скорейшему высвобождению действующего вещества и быстрому его всасыванию, а следовательно, и оказанию лечебного эффекта, применяется натрия кроскармеллоза (примеллоза).

Действие натрия кроскармеллозы, как дезинтегранта, обусловлено тем, что благодаря своей высокой поглощающей способности она увеличивает пористость драже за счет образования гидрофильных пор, по которым жидкость проникает в драже и разрушает ее.

Присутствие натрия кроскармеллозы в заявленном количестве создает оптимальные условия для проникновения в поры жидкости и обеспечивает быстрое всасывание имипрамина гидрохлорида.

Присутствие натрия кроскармеллозы в больших количественных соотношениях, чем заявленные, не обеспечивает необходимую скорость высвобождения активного вещества, а в меньших - не обеспечивает необходимую растворимость драже, вследствие чего уменьшается скорость высвобождения активного вещества.

В качестве опудривающего вещества, защищающего пресс-инструмент от налипания массы для драже на стенки пуансонов и матриц и придающего массе для драже текучесть, используют стеариновую кислоту и/или ее соли, предпочтительно стеарат магния.

Использование стеариновой кислоты и/или ее солей в заявленных количествах обеспечивает равномерное истечение массы для драже из бункера в матрицу, что гарантирует точность дозирования имипрамина гидрохлорида, способствует облегченному выталкиванию драже-ядер из матрицы, предотвращает образование царапин на гранях матриц, предотвращает налипание массы для драже на стенки пуансонов и матриц, а также слипание частичек между собой. Кроме того, скользящее вещество снимает электростатический заряд с частичек веществ, что также улучшает их сыпучесть.

Поскольку стеариновая кислота и/или ее соли, в том числе магния стеарат, являются гидрофобными веществами, то они затрудняют проникновение жидкости в пористую структуру драже, что ухудшает ее распадаемость. Поэтому большее, чем заявленное количество опудривающего вещества ухудшает распадаемость, а меньшее его количество ухудшает сыпучесть массы для драже.

Так как имипрамина гидрохлорид является веществом, обладающим неприятным вкусом, то для получения драже предусматривается покрытие их дражировочной оболочкой, которая способствует легкому проглатыванию без раздражения слизистой оболочки пищевода. Оболочка маскирует вкус активного компонента, способствует легкому проглатыванию, придает лекарственному средству эстетический внешний вид, обеспечивает надежную защиту от воздействия физических факторов (воздуха, солнечных лучей).

Состав дражировочной оболочки подобран таким образом, чтобы драже обладали немедленным высвобождением активного вещества. Технологический процесс нанесения суспензионной дражированной оболочки состоит из трех основных операций: 1) нанесение на драже-ядра покрытия из неокрашенной суспензии; 2) нанесение на драже-ядра покрытия из окрашенной суспензии; 3) глянцевание драже.

Состав дражировочной суспензии №1 (неокрашенной суспензии) включает: сахарозу, повидон и кремния диоксид коллоидный.

Основным пленкообразователем в дражировочном покрытии является сахароза. Сахароза очень хорошо растворима в горячей воде, отлично смешивается с компонентами различной природы. Обладает приятным сладким вкусом, что обеспечивает комфортный прием лекарственной формы.

Повидон (поливинилпирролидон) используется в качестве связующего вещества. В растворе макромолекулы поливинилпирролидона образуют пространственную сетку с молекулами сахарозы, растворенными в воде. В процессе сущки обрабатываемых драже-ядер вода, находящаяся в отдельных ячейках сетки, удаляется. Оставшийся в ячейках сетки сахар, кристаллизуясь, не имеет возможности соединяться в агломераты. В таких условиях образуются мелкодисперсные кристаллы, обладающие меньшей хрупкостью и большей пластичностью.

Аэросил (аморфная двуокись кремния), применяемый в суспензии, является ее стабилизатором. Механизм стабилизации заключается в том, что на поверхности частичек аэросила имеются силаноловые группы, образующие с водой гель при помощи водородных мостиков. Образовавшийся гель препятствует седиментации взвешенных частиц.

Присутствие сахарозы, аэросила и повидона в заявленных количествах создает оптимальные условия для маскировки неприятного вкуса активного компонента, создают абсолютно гладкую поверхность драже-ядер без видимых краев (граней) и обеспечивает высокую скорость высвобождения действующего вещества в желудке. Использование меньшего количества сахарозы, аэросила и повидона, чем заявлено, приводит к ощущению неприятного вкуса в связи с быстрым высвобождением имипрамина гидрохлорида в полости рта и к отсутствию округлой формы, а использование больших количеств, чем заявлено, ухудшает высвобождение активного вещества и замедляет наступление терапевтического эффекта. В предпочтительном варианте изобретения в качестве повидона используют повидон марки К30.

Состав дражировочной суспензии №2 (окрашенная суспензия) включает: сахарозу, желатин, глицерин, макрогол (полиэтиленгликоль), титана диоксид.

Желатин используется в качестве связующего вещества и пленкообразователя. Действие желатина обусловлено способностью образовывать с водой вязкие коллоидные растворы, обладающие способностью склеивать частицы суспензии между собой. Использование большего количества желатина, чем заявлено, ухудшает растворимость оболочки, а меньшего - уменьшает ее прочность.

Наличие в суспензии пластификатора обусловлено необходимостью равномерного распределения пигмента в пленкообразующей суспензии и равномерного нанесения покрытия на драже-ядра, а также необходимостью повышения пластичности и упругости, предотвращения растрескивания оболочки при высыхании. В данном случае в качестве такового используется макрогол. Наличие пластификатора в больших количественных соотношениях, чем заявленные, технологически нецелесообразно, а в меньших - наблюдается неравномерность нанесения цвета на драже, появление трещин оболочки.

Введение в состав дражировочной суспензии глицерина дополнительно повышает пластичность суспензии. Как гигроскопическое вещество глицерин способствует замедлению высыхания оболочки, что предотвращает растрескивание. Наличие глицерина в больших количественных соотношениях, чем заявленные, приводит к неполному высыханию оболочки, появлению потеков и налипаний, а в меньших - наблюдается появление трещин оболочки

Наличие в составе оболочки красителей значительно улучшает ее внешний вид за счет придания однородного цвета. В качестве красителя используется титана диоксид. Наличие красителя в больших количественных соотношениях, чем заявленные, нецелесообразно усиливает интенсивность окраски лекарственной формы, а в меньших - наблюдается отсутствие или недостаточность красящего эффекта.

В смесь для глянцевания драже входят воск пчелиный желтый и тальк.

Воск пчелиный желтый необходим для придания драже глянцевого блеска и привлекательного внешнего вида. Тальк ускоряет появление блеска и улучшает скольжение, уменьшая трение массы драже при перемешивании во время глянцевания. Использование смеси для глянцевания в больших количественных соотношениях, чем заявленные, может вызвать налипания смеси и склеивание драже, а в меньших - наблюдается отсутствие или недостаточность глянца.

Способ изготовления заявляемой твердой лекарственной формы обусловлен физико-химическими свойствами имипрамина гидрохлорида и применяемых вспомогательных веществ. Имипрамина гидрохлорид обладает низкой адгезивностью, что не приводит к налипанию на пресс-инструмент и не требует дополнительного изменения свойств субстанции имипрамина гидрохлорида. Предлагаемая согласно настоящему изобретению комбинация вспомогательных веществ позволяет применять для получения драже-ядер метод прямого прессования.

Осуществление изобретения

Согласно заявляемому способу, взвешенное сырье: имипрамина гидрохлорид, сахарозу, кальция гидрофосфата дигидрат и Просолв с помощью вакуумного загрузчика пропускают через калибратор с ситом 1,0 мм и помещают в бин. Бин устанавливается на направляющие смесителя и фиксируется с помощью натяжных винтов и проводится тщательное перемешивание компонентов для достижения однородности их распределения в массе в течение заданного времени.

Смешивание является очень важной и довольно сложной технологической операцией, так как порошки обладают различными физико-химическими свойствами: дисперсностью, насыпной плотностью, влажностью, текучестью и др. Для равномерного распределения сыпучих компонентов смесь порошков имипрамина гидрохлорида, сахарозы, кальция гидрофосфата дигидрата и Просолва перемешивают.

Затем в бин с сырьем загружают магния стеарат и масса опудривается. После завершения смешивания и опудривания полученная однородная масса направляется на стадию формирования драже-ядер.

Механическая прочность драже-ядер зависит от применяемого давления прессования. Согласно заявляемому способу в изобретении используют прогрессивное прессование, т.е. нарастающее постепенно, в ротационной таблеточной машине. Прессование осуществляется с одновременным обеспыливанием получаемых драже-ядер.

Дражирование осуществляется в машине барабанного типа. Дражировочные суспензии распыляются через форсунки на драже, которые одновременно сушатся потоком теплого воздуха при постоянном перемешивании во вращающемся перфорированном барабане. В последнюю очередь проводится полировка драже расплавленным воском пчелиным желтым и тальком. В результате драже приобретают белый цвет и блестящую поверхность.

При определении распадаемости драже, полученных согласно заявляемому изобретению, установлено, что все драже распадались за 7:11-7:20 мин, при этом на сетке диска частиц не оставалось, что соответствует требованиям ГФ XI, вып. 2.

По данным, полученным в результате исследования показателя растворения драже, установлено, что все испытуемые серии препарата соответствуют установленным в ОФС требованиям (в раствор высвобождалось более 75% (Q) имипрамина гидрохлорида через 45 минут при распадаемости драже в течение не более 30 мин). Экспериментальные данные по распадаемости и растворению составов из таблицы 1 представлены в табл. 3.

Для установления чистоты препарата определяли «Посторонние примеси», используя метод ВЭЖХ. Все проведенные испытания по определению посторонних примесей в лекарственном препарате показали соответствие требованиям, заявленным в ФСП.

Полученные согласно заявленному изобретению драже обладают высокой прочностью - не менее 20 Н, прочностью на истираемость - не менее 98,5%, а также хорошей стабильностью при хранении. Срок годности драже составляет 3 года.

Тщательно подобранный качественный состав и количественные соотношения компонентов обусловливают высокую технологичность производства с использованием доступных вспомогательных веществ при обеспечении высокой скорости распадаемости и быстрого высвобождения из драже активного вещества.

Настоящий способ обеспечивает полную механизацию процесса изготовления, обеспечивающую высокую производительность, чистоту и гигиеничность драже, фармацевтическую совместимость и оптимальное сочетание имипрамина гидрохлорида и вспомогательных веществ, точность дозирования и быстроту высвобождения имипрамина гидрохлорида, его высокую биодоступность, хорошую стабильность твердой лекарственной формы при хранении.