Результат интеллектуальной деятельности: ГИДРОГАЛОГЕНИДЫ 11-[(4-ТРЕТ-БУТИЛФЕНОКСИ)ЭТИЛ]- И 11-БЕНЗИЛЗАМЕЩЁННЫХ 2,3,4,5-ТЕТРАГИДРО[1,3]ДИАЗЕПИНО[1,2-A]БЕНЗИМИДАЗОЛА, ОБЛАДАЮЩИЕ АЛЬФА-ГЛЮКОЗИДАЗА ИНГИБИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ

Изобретение относится к новым производным в ряду 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазола, а именно к неописанным ранее гидрогалогенидам 11-[(4-трет-бутилфенокси)этил]- и 11-бензилзамещенным 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазола общей формулы 1:

где X = Cl, Br; R = 4-С(СН₃)₃С₆Н₄ОСН₂; 4-FC₆H₄; 4-CF₃C₆H₄; R¹ = Н, СН₃,

в том числе при условии:

1a R = 4-(СН₃)₃СС₆Н₄ОСН₂, R¹ = Н,

1b R = 4-CF₃C₆H₄, R¹ = H,

1c R = 4-FC₆H₄, R¹ = CH₃,

1d R = 4-CF₃C₆H₄, R¹ = CH₃,

обладающим альфа-глюкозидаза ингибирующей активностью.

Одними из факторов риска сахарного диабета типа 2 (СД 2 типа) являются нарушенная гликемия натощак (НГН) и нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ), которые объединены общим понятием «преддиабет». Накоплены данные, убедительно свидетельствующие о важной роли изменения образа жизни (снижение массы тела, расширение физической активности, уменьшение потребления жиров) в предотвращении развития СД-2 у лиц с НТГ. Так, в Diabetes Prevention Program (DPP) и Diabetes Prevention Study (DPS) по истечении трех лет исследований удалось добиться снижения риска развития сахарного диабета типа 2 у лиц с НТГ на 58% изменением образа жизни. Однако для большинства людей кардинальное изменение образа жизни является трудновыполнимой задачей. Однако приверженность к немедикаментозным методам профилактики СД типа 2 крайне низка, что свидетельствует о необходимости поиска медикаментозных путей воздействия на данный контингент пациентов. В DPP (Diabetes Prevention Program), DREAM (Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication) и STOP-NIDDM Trial были предприняты попытки предотвратить развитие СД типа 2 или отдалить сроки его манифестации с помощью различных групп лекарственных препаратов, таких как метформин, розиглитазон и ингибиторы альфа-глюкозидазы (в частности, акарбоза) соответственно [Сахарный диабет: диагностика, лечение, профилактика / Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. - М.: ООО Издательство «Медицинское информационное агентство», 2011. - 808 с.: ил.]. В исследовании STOP-NIDDM Trial относительное снижение риска перехода НТГ в СД типа 2 при назначении акарбозы составило 25% [Chiasson JL, Josse RG, Gomis R, Hanefeld M, Karasik A, Laakso M; STOP-NIDDM Trial Research Group Acarbose treatment and the risk of cardiovascular disease and hypertension in patients with impaired glucose tolerance: the STOP-NIDDM trial. JAMA. 2003 Jul 23; 290(4): 486-94]. Ингибиторы альфа-глюкозидазы представлены акарбозой, миглитолом, воглибозой, однако в клинической практике в России широко применяется только один препарат, акарбоза. Это псевдосахариды, которые конкурентно блокируют активные центры ферментов кишечных ворсинок, отвечающих за расщепление олиго- и дисахаридов до моносахаридов. Следствием такой конкуренции являются замедление темпов расщепления сахаридов и, соответственно, их всасывания в кровь, снижение уровня постпрандиальной гипергликемии. Ингибиторы альфа-глюкозидазы безопасны для пациентов даже при очень длительном применении, так как действуют исключительно в желудочно-кишечном тракте, не оказывают системного токсического действия. Побочным эффектом данной группы является метеоризм и вызываемый им дискомфорт в желудочно-кишечном тракте, что в ряде случаев приводит к отказу от его применения [Derosa G, Maffioli P. α-Glucosidase inhibitors and their use in clinical practice. Arch Med Sci. 2012 Nov 9; 8(5): 899-906; Сахарный диабет: диагностика, лечение, профилактика / Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. - М.: ООО Издательство «Медицинское информационное агентство», 2011. - 808 с.: ил.]. Помимо этого, в исследовании STOP-NIDDM Trial назначение акарбозы не только предупреждало развитие СД 2 типа, но и обеспечивало профилактику кардиоваскулярных заболеваний [Chiasson JL, Josse RG, Gomis R, Hanefeld M, Karasik A, Laakso M; STOP-NIDDM Trial Research Group Acarbose treatment and the risk of cardiovascular disease and hypertension in patients with impaired glucose tolerance: the STOP-NIDDM trial. JAMA. 2003 Jul 23; 290(4): 486-94].

Таким образом, ингибиторы альфа-глюкозидазы являются одним из эффективных средств медикаментозной профилактики СД типа 2 и кардиоваскулярной патологии, а поиск новых соединений с данным видом активности - перспективным и актуальным.

Наиболее близкими по структуре среди производных 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазола являются гидрохлориды 11-фенацилпроизводных 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазола, обладающих гипотензивными свойствами [Anisimova V.A., Osipova М.М., Kuzmenko Т.А., Caignard D.-H., Renard P., Manechez D. // Nouveaux derives tricycliques de benzimidazoles, leur precede de preparation et les compositions pharma-ceutiques qui les contiennent. / Fr. Pat. 2 765 223 (1998); WO 9900390 (1999)].

В ряду производных 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазола не найдены соединения, проявляющие альфа-глюкозидаза ингабируюшую активность.

Техническим результатом изобретения является новые соединения в ряду 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-a]бензимидазола, проявляющие достаточно эффективную и неизвестную для данного ряда альфа-глюкозидаза ингибирующую активность.

Технический результат достигается соединениями 1.

Синтез соединений 1 заключается в алкилировании 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-a]бензимидазолов (2, 3) 2-(4-трет-бутилфенокси)этилбромидом или фторзамещенными бензилгалогенидами при кипячении в диметилформамиде:

2 R¹ = Н, 3 R¹ = СН₃, X = Cl, Br,

1a R = 4-С(СН₃)₃C₆H₄OCH₂, R¹ = Н,

1b R = 4-CF₃C₆H₄, R = Н,

1c R = 4-FC₆H₄, R = CH₃,

1d R = 4-CF₃C₆H₄, R = CH₃.

Исходный диазепинабензимидазол 2 описан в работе [Анисимова В.А., Кузьменко В.В., Кузьменко Т.А., Морковник А.С. Изв. АН, сер. хим., 2007, №11, 2237]. Неизвестный ранее 8,9-диметил-3,4,5,11-тетрагидро-2H-[1.3]диазепино[1,2-а]бензимидазол (3) синтезирован в несколько стадий по методике, описанной для соединения 2 в работе [Анисимова В.А., Кузьменко В.В., Кузьменко Т.А., Морковник А.С. Изв. АН, сер. хим., 2007, №11, 2237].

Для этого 5,6-диметилбензимидазол-2-сульфокислоту (4) [Gerd Dannhardt, Beate K. Kohl. Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 2000, 333, 123] вводили в реакцию с 4-аминобутан-1-олом, образующийся при этом аминоспирт 5 под действием SOCl₂ превращали в хлорбутиламинопроизводное 6, которое в кипящем уксусном ангидриде циклизуется в 1-ацетилдиазепинобензимидазол 7. Последний в результате кислотного гидролиза переходит в соединение 3.

Ниже приведены примеры синтеза предлагаемых соединений.

Пример. 1. Гидрохлорид 11-[2-(4-трет-бутилфенокси)этил]-2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазол (1а). Смесь 1.87 г (10 ммоль) 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазола (2), 2.57 г (10 ммоль) 2-(4-трет-бутилфенокси)этилбромида и 10 мл диметилформамида кипятят в течение 1 ч. Затем смесь охлаждают, добавляют 15 мл диэтилового эфира. Отфильтровывают 4,00 г (90%) гидробромида 11-[2-(4-трет-бутилфенокси)этил]-2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазола, обрабатывают его раствором NaOH до щелочной реакции и выделяют основание 11-[2-(4-трет-бутилфенокси)этил]-2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазола. Его очищают на колонке с Al₂O₃, элюент хлороформ, выделяя фракцию с R_f 0,2. Далее хлороформ удаляют, а остаток растворяют в ацетоне, подкисляют конц. HCl и фильтруют образовавшийся осадок гидрохлорида 11-[2-(4-трет-бутилфенокси)этил]-2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазола (1а). Бесцветные кристаллы с т.пл. 235-236°С (из изопропанола). Найдено (%): С 68.76; H 7.32; Cl 8.54; Ν 10.20. C₂₃H₂₉N₃O·HCl. Вычислено (%): С 69.07; Η 7.56; Cl 8.86; Ν 10.51.

Спектр ЯМР ¹Н, (300 МГц), δ, м.д. (ДМСО-d₆): 2.03-2.12 (м, 4Н, 2Н-3, 2Н-4); 3.63 (т, 2Н, CH₂N); 4.32 (т, 4Н, Н-2, 5); 5.71 (с, 2Н, CH₂O); 7.06 (т, 2Н, Н-2′, Н-6′)¹. (¹Здесь и далее цифрами со штрихом показаны протоны арильного заместителя в положении 11 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазола.) 7.23-7.32 (м, 2Н, Н-8, Н-9); 7.47-7.59 (м, 4Н, Н7, Н-10); 10.32 (с, 1Н, ΝΗ).

Пример 2. Гидрохлорид 11-[2-(4-трифторметилбензил)]-2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазол (1b). Смесь 1.87 г (10 ммоль) 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазола, 1.95 г (10 ммоль) 4-трифторбензилхлорида и 10 мл диметилформамида кипятят в течение 3 ч. Затем смесь охлаждают и отфильтровывают 3.28 г (86%) гидрохлорида (1b). Бесцветные кристаллы с т.пл. 257-258°С (из изопропанола). Найдено (%): N 11.20. C₁₉H₁₈F₃N₃·HCl. Вычислено (%): Ν 11.00.

Спектр ЯМР ¹Н, (300 МГц), δ, м.д. (ДМСО-d₆): 1.96-2.10 (м, 4Н, С(3)Н₂, С(4)Н₂); 3.55 (м, 2Н, С(5)Н₂); 4.34 (м, 2Н, С(2)Н₂); 5.73 (с, 2Н, Ar); 7.20-7.40 (м, 2Н, Н(8), Н(9)); 7.41 (д, 1Н, Н(10), J=7.8 Гц); 7.56 (д, 2Η, Н(2′), Н(6′) J=8.1); 7.62-7.80 (м, 3Н, Н(7), Н(3′), H(5′)); 9.70 (с, 1Η, N⁺H),

Пример 3. 8,9-Диметил-11-(4-фторбензил)-2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазол гидрохлорид (1с)

Стадия 1. 4-[(5,6-Диметил-1H-бензимидазол-2-ил)амино]бутан-1-ол (5). Выход 90%, бесцветные кристаллы, т.пл. 163-165°С (из MeCN). Спектр ЯМР ¹H (ДМСО-d₆, δ, м.д., J/Гц): 1.44-1.58 (м, 4 Н, С(2)Н₂, С(3)Н₂); 2.48 (с, 3H, Me); 2.50 (с, 3Н, Ме); 3.21 (к, 2H, NCH₂, 6.3); 3.41 (т, 2H, ОСН₂, J=6.0); 6.37 (т, 1Η, ΝΗ, J=6.3); 6.87 (с, 2Η, Н(4), Н(7), 10.48 (уш. с, 1Η, ΝΗ). Найдено (%): С, 67.12; Н, 7.98; Ν, 18.25. C₁₃H₁₉N₃O. Вычислено (%): С, 66.95; Н, 8.15; Ν, 18.03.

Стадия 2. N-(4-Хлорбутил)-5,6-диметил-1H-бензимидазол-2-амин (6). Выход гидрохлорида 92%, т.пл. 178-179°С (из MeCN). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆, δ, м.д., J/Гц): 1.68-1.81 (м, 4Н, С(2)Н₂, С(3)Н2); 2.21 (с, 3H, Me); 2.25 (с, 3H, Me); 3.36-3.44 (м, 2Н, С(1)Н2); 3.69 (т, 2H, С(4)Н₂, J=6.3); 7.14 (с, 2Н, Н(4), Н(7); 8.99 (т, 1Η, NH, J=5.5); 12.66 (с, 2H, 2NH). Найдено (%): С, 54.22; H, 6.43; Cl 24.75; Ν, 14.37. C₁₃H₁₈ClN₃·HCl. Вычислено (%): С, 54.17; H, 6.60; Cl 24.65; Ν, 14.58.

Стадия 3. 1-Ацетил-8,9-диметил-2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазол (7). Выход 94%. Т. пл. 178-180°С (из толуола). Спектр ЯМР ¹H (ДМСО-d₆, δ, м.д.): 1.72-1.80 (м, 4Н, С(3)Н₂, С(4)Н₂); 2.03 (с, 3Н, СОМе); 2.30 (с, 3H, Me); 2.34 (с, 3H, Me); 3.33-3.42 (м, 2Н, С(5)Н₂); 4.12-4.20 (м, 2Н, С(2)Н₂); 7.38 (с, 1Н, Н(10)); 7.39 (с, 1H, Н(7)). Найдено (%): С, 69.85; Н, 7.48; N, 16.18. C₁₅H₁₉N₃O. Вычислено (%): С, 70.04; Н, 7.39; N, 16.34.

Стадия 4. 8,9-Диметил-3,4,5,11-тетрагидро-2H-[1.3]диазепино[1.2-a]бензимидазол (3). Выход 95%. Т. пл. 248-249°С (из толуола). Спектр ЯМР ¹Ή (ДМСО-d₆, δ, м.д., J/Гц): 1.70-1.85 (м, 4Н, С(3)Н₂, С(4)Н₂); 2.21 (с, 3H, Me); 2.24 (с, 3H, Me); 2.95-3.05 (м, 2Н, С(2)Н₂); 3.85-3.92 (м, 2Н, С(5)Н₂); 6.52 (т, 1H, NH, J=6.3); 6.98 (с, 1Н, Н(10)); 7.04 (с, 1Н, Н(7)). Найдено (%): С, 72.74; Н, 8.07; N, 19.34. C₁₃H₁₇N₃. Вычислено (%): С, 72.56; Н, 7.91; N, 19.53.

Стадия 5. 8,9-Диметил-11-[(4-фторбензил)]-2,3,4,5-тетрагидро-[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазол гидрохлорид (1с) получен аналогично диазепину 1b из 8,9-диметил-3,4,5,11-тетрагидро-2Н-[1.3]диазепино[1.2-а]бензимидазола (3) и 4-фторбензилхлорида с выходом 73%. Т. пл. 277-279°С (из изопропанола). Спектр ЯМР ¹H (ДМСО-d₆, δ, м.д., J/Гц): 1.92-2-07 (м, 4Н, С(3)Н₂, С(4)Н₂); 2.25 (с, 3H, Me); 2.29 (с, 3H, Me); 3.47-3.55 (м, 2Н, С(5)Н₂); 4.20-4.28 м, 2Н, С(2)Н₂); 5.50 (с, 2Н, CH₂Ar); 7.20 (т, 2Η, Η(3′), Н(5′), J=8.7); 7.35 (с, Н(10)); 7.37 (к, 2Η, Н(2′), Н(6′), J_HF=5.6, J_HH=8.6); 7.50 (с, 1Η, Н(7)); 9.32 (с, 1Η, Ν⁺Η). Найдено (%): Ν 11.54. C₂₀H₂₂FN₃·HCl. Вычислено, (%): Ν 11.83.

8,9-Диметил-11-[(4-трифторфенил)метил]-2,3,4,5-тетрагидро-[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазол гидрохлорид (1d) получен аналогично диазепину 1b из 8,9-диметил-3,4,5,11-тетрагидро-2Н-[1.3]диазепино[1.2-а]бензимидазола (3) и 4-трифторбензилхлорида с выходом 73%. Т. пл. 310-312°С (из ДМФА). Спектр ЯМР ¹H (ДМСО-d₆, δ, м.д., J/Гц): 1.93-2.06 (м, 4Н, С(3)Н₂, С(4)Н₂); 2.24 (с, 3H, Me); 2.30 (с, 3Н, Me); 3.48-3.50 (м, 2Н, С(5)Н₂); 4.26-4.28 м, 2Н, С(2)Н₂); 5.49 (с, 2Н, CH₂Ar); 7.22 (т, 2Н, Η(3′), Н(5′), J=8.7); 7.09-7.20 (м, 3Н, Н(7)-Н(9)); 7.40 (д.д, 2Η, Н(2′), Н(6′), J_HF=5.6, J_HH=8.6); 7.52-7.58 (м, 1Η, Н(10)). Найдено (%): N 10.39. C₂₁H₂₂F₃N₃·HCl. Вычислено (%): N 10.26.