СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ОБСТРУКТИВНОГО БРОНХИТА

Изобретение относится к медицине, а именно к терапевтическим способам, и может найти применение при лечении бронхолегочных заболеваний.

Обструктивный бронхит - воспалительное заболевание бронхов, при котором нарушается проходимость дыхательных путей.

Хронический бронхит обычно определяется клинически как наличие кашля с продукцией мокроты на протяжении по крайней мере 3-х мес в течение последующих 2-х лет.

Хроническая форма обструктивного бронхита, как правило, развивается у взрослых. К факторам риска его развития относят курение, наследственную генетическую патологию, при которой у больных выявляется дефицит α₁-антитрипсина, неблагоприятные условия окружающей среды (загрязненность воздуха, повышенная влажность), профессиональные вредности (работа с кремнием, кадмием, цементом, в угольных шахтах, металлургии и др.).

Для хронической формы заболевания характерно длительное отсутствие симптомов обструктивного бронхита. Заболевание протекает с периодами ремиссии и обострений, чаще всего вызванных переохлаждением и острыми респираторными заболеваниями. Клинические симптомы возникают в периоды обострения болезни и зависят от ее стадии и уровня поражения бронхиального дерева. Первое обращение к врачу обычно связано с появлением одышки и кашля, который обычно сопровождается выделением мокроты. Эти симптомы наиболее выражены в утренние часы. Поскольку заболевание прогрессирует медленно, то в большинстве случаев одышка, возникающая сначала только при физической нагрузке, появляется в среднем на 7-10 лет позже, чем кашель.

Обострения хронического обструктивного бронхита обычно связаны с острыми респираторными заболеваниями, поэтому кашель с гнойной мокротой и усиление одышки часто не расцениваются как признаки именно этого заболевания. Со временем обострения болезни начинают возникать чаще, а периоды ремиссии значительно сокращаются. По мере прогрессирования бронхита к кашлю присоединяется «свистящее» дыхание, а одышка может варьировать от чувства нехватки воздуха при привычных физических нагрузках до дыхательной недостаточности тяжелой степени.

К наиболее часто встречающимся симптомам хронического бронхита относят довольно умеренный кашель, преимущественно в утренние часы, после пробуждения. В период обострения заболевания кашель в значительной степени усиливается - он досаждает больному в течение всех суток. Кашель во всех случаях влажный, мокрота отделяется без особых усилий. Присоединяется сильная утомляемость и слабость. Если на легкий кашель человек - особенно курящий - может не обратить особого внимания, то слабость и быстрая утомляемость вряд ли останутся незамеченными. Позже появляются: одышка, потливость и повышение температуры тела до 38-39°C.

Лечение хронического обструктивного бронхита в большинстве случаев представляет собой чрезвычайно сложную задачу. Прежде всего, это объясняется основной закономерностью развития заболевания неуклонным прогрессированием бронхиальной обструкции и дыхательной недостаточности вследствие воспалительного процесса и гиперреактивности бронхов и развитием стойких необратимых нарушений бронхиальной проходимости, обусловленных формированием обструктивной эмфиземы легких. Эмфизема определяется морфологически как наличие постоянного расширения дыхательных путей дистальнее терминальных бронхиол, ассоциированное с деструкцией стенок альвеол, не связанное с фиброзом. Низкая эффективность лечения хронического обструктивного бронхита обусловлена поздним обращением больного к врачу, когда уже налицо признаки дыхательной недостаточности и необратимых изменений легких.

Медикаментозное лечение хронического обструктивного бронхита предусматривает применение бронходилятаторов, назначение мукорегуляторной терапии, коррекцию дыхательной недостаточности, противоинфекционную и противовоспалительную терапию (при обострениях заболевания).

Своевременное адекватное комплексное лечение хронического обструктивного бронхита во многих случаях позволяет добиться снижения темпов прогрессирования заболевания, ведущего к нарастанию бронхиальной обструкции и дыхательной недостаточности. Главные задачи лечения - уменьшить частоту и продолжительность обострений, повысить работоспособность и толерантность к физической нагрузке.

Наиболее близким к предлагаемому является способ лечения хронического обструктивного бронхита, рекомендованный Федеральными клиническими рекомендациями (2013 год). В основе способа лежит применение бронхоблокаторов, средств, улучшающих мукоциллиарный клиренс, и средств, разжижающих мокроту, - муколитиков. При хроническом бронхите лечение начинают с м-холинолитиков (атровент, спирива), в случае недостаточного эффекта присоединяют β₂-агонисты длительного действия (тиотропиум бромид) или используют комбинированный бронходилятатор беродуал, который содержит два компонента, обладающих бронхолитической активностью: ипратропия бромид (м-холиноблокатор) и фенотерола гидробромид (β₂-адреномиметик). Этот способ взят нами в качестве прототипа.

Однако прототип, как и другие применяемые в настоящее время способы лечения хронического обструктивного бронхита, имеет целый ряд существенных недостатков: так, м-холиноблокаторы при передозировке вызывают многочисленные побочные эффекты, такие как сухость во рту, снижение остроты зрения, повышение внутриглазного давления, тахикардию, задержку мочеиспускания, атонический запор, нередко застой желчи, иногда возникают психическое возбуждение, галлюцинации, эйфория, головокружение. При передозировке препаратов этой группы назначение м-холиномиметиков неэффективно, так как м-холиноблокаторы надежно связывают рецептор и экранируют его от взаимодействия с ацетилхолином или его имитаторами (односторонний антагонизм).

В отношении β₂-адреномиметиков, так же как и комбинированных препаратов, например беродуала, следует отметить, что серьезным недостатком является постоянное нахождение ингалятора в руках больного и легкость его использования, что нередко приводит к приему недопустимо высоких доз как м-холиноблокаторов, так и β₂-адреномиметиков, что чревато очень серьезным осложнениям как со стороны бронхолегочного аппарата, так и со стороны сердечнососудистой системы (тахикардии, нарушения сердечного ритма и др.).

Осложнения, возникающие при передозировке β-адреномиметиков, обусловлены:

1) ухудшением бронхиальной проходимости, обусловленным расширением бронхиальных сосудов при длительной стимуляции β₂-рецепторов и увеличением отека слизистой бронхов (особенно малого калибра);

2) длительным стимулирующим влиянием на сердце β-адреностимуляторов, в результате чего сердце постоянно работает в экстремальном режиме в условиях длительной гипоксии, что приводит к серьезным метаболическим нарушениям в сердечной мышце. Как следствие, возможно развитие нарушений сердечного ритма. При этом могут развиваться сердцебиение, тремор, головная боль, тахиаритмия, повышенная возбудимость.

Следует отметить, что при использовании комбинированных бронходилятаторов. например, беродуала, который содержит два компонента, обладающих бронхолитической активностью: ипратропия бромид (м-холиноблокатор) и фенотерола гидробромид (бета₂-адреномиметик), опасность возникновения побочных эффектов увеличивается, так как этот ингаляционно применяемый препарат может дать суммарный побочный эффект двух действующих начал: и м-холиноблокатора, и β-адреномиметика.

Как показали наши наблюдения за больными хроническим обструктивным бронхитом, рекомендуемое в настоящее время лечение обусловливает лишь небольшое снижение частоты обострений заболевания и улучшение качества жизни таких больных, не влияя при этом на механизмы защиты бронхов и легочной паренхимы, что могло бы приводить к обеспечению длительной ремиссии заболевания.

Таким образом, основным недостатком прототипа при лечении хронического обструктивного бронхита является то обстоятельство, что он не обеспечивает длительной ремиссии в состоянии больных. Кроме того, больным приходится принимать большое количество (до 5 и более) вышеназванных, далеко не безразличных, а порою опасных для организма препаратов.

Технический результат настоящего изобретения состоит в достижении длительной ремиссии при лечении хронического обструктивного бронхита и уменьшении количества принимаемых препаратов за счет введения в курс лечения препаратов сурфактанта.

Этот результат достигается тем, что в известном способе лечения хронического обструктивного бронхита посредством ингаляционных дилятаторов, согласно изобретению на фоне действия этих препаратов не ранее 30 минут после их приема дополнительно используют сурфактант-БЛ, который вводят ингаляционно ежедневно один раз в день в количестве 20-25 мг на введение в течение 10-12 дней, затем продолжают ингаляции сурфактанта-БЛ через день в дозе 10 мг на ингаляцию до купирования симптомов заболевания, а в случае обострения заболевания дополнительно проводят 5-6 ингаляций сурфактанта-БЛ по 25 мг ежедневно, продолжая при необходимости применение бронходилятаторов.

Целесообразно при достижении положительного лечебного эффекта уже во время ингаляций сурфактанта-БЛ постепенно снижать дозы ингаляционных бронходилятаторов, вплоть до полной их отмены.

Следует отметить, что при хроническом обструктивном бронхите страдают многие физиологические и молекулярные механизмы защиты бронхов и легочной паренхимы, выработанные природой и эволюцией млекопитающих. Это касается механизмов очистки трахеобронхиального дерева от патогенной флоры с помощью интенсификации мукоцилиарного клиренса, активации макрофагов, подавления молекулярных компонентов системной воспалительной реакции и т.д.

Одним из таких мощных природных комплексов физиологических и молекулярных механизмов защиты бронхов и легочной паренхимы, на наш взгляд, является легочный сурфактант.

Известные данные о нем и наши многолетние исследования показали, что одним из механизмов действия легочного сурфактанта является способность его сорбировать на своей поверхности некоторые бактерии и вирусы, агрегировать липополисахарид грамм-отрицательных бактерий. Сурфактант способствует захвату бактерий альвеолярными макрофагами (AM), активирует мукоцилиарный клиренс, стимулирует активность AM, подавляет синтез агрессивных цитокинов, вырабатываемых лейкоцитами и эозинофилами, попадающими в альвеолярное пространство в связи с увеличением проницаемости альвеолокапиллярной мембраны.

На основе этих исследований ранее нами были разработаны и внедрены в медицинскую практику способы лечения критических состояний, сопровождающихся тяжелой дыхательной недостаточностью, в комплексном лечении которых используют полученный нами препарат легочного сурфактанта - сурфактант-БЛ. Это способы лечения острых бронхопневмоний, осложненных ателектазом, (Патент №2149014), постнатальных пневмоний у новорожденных (Патент №2149015), респираторного дистресс-синдрома взрослых (Патент №2149016), дыхательной недостаточности при критических состояниях у детей (Патент №2149017), профилактики пневмоний и респираторного дистресс-синдрома взрослых при аспирации желудочного содержимого (Патент №2149018), способ лечения синдрома острого повреждения легких после расширенных оперативных вмешательств (Патент №2195958) и способ лечения ингаляционных поражений (Патент №2238757), что позволило спасти жизни нескольких тысяч больных, как новорожденных, так и взрослых.

Каждый из этих способов является оправданно агрессивным инвазивным методом введения больших доз сурфактанта-БЛ либо путем эмульсии в интубационную трубку больным, находящимся на искусственной вентиляции легких (ИВЛ), либо введения препарата эндобронхиально с помощью жестких и гибких фибробронхоскопов в условиях реанимации, что было обусловлено тяжелым состоянием таких больных, находящихся в критическом состоянии на ИВЛ. Эти методы непригодны для амбулаторного лечения.

Тем не менее, имея большой опыт работы с препаратами сурфактанта, мы предприняли попытку впервые применить его для лечения хронического обструктивного бронхита. И в тех случаях, когда у больных не было позитивной динамики от стандартной терапии - применения бронходилятаторов, муколитиков и средств, усиливающих мукоциллиарный клиренс - а в случае присоединения бактериальной инфекции - и антибиотиков широкого спектра действия, мы попробовали добавить в схему лечения ингаляции сурфактанта.

В первую очередь мы объяснили больным, что необходимо бросить курить или, в крайнем случае, существенно снизить потребление табака, поскольку курение является важнейшим фактором риска развития хронического обструктивного бронхита. В качестве препарата сурфактанта мы применяли разработанный нами сурфактант-БЛ, прекратив при этом использование в схеме лечения антибиотиков. На фоне ингаляционных бронходилятаторов проводили больным ингаляции сурфактанта-БЛ в малых дозах, начиная с 20-25 мг на введение. У большинства больных хроническим обструктивным бронхитом количество мокроты при этом не увеличивалось, но пациенты отмечали резкое облегчение вдоха. В течение 5-7 дней проведения ингаляций количество мокроты уменьшалось, кашель полностью прекращался. Если при исследовании функции внешнего дыхания отмечалось существенное увеличение форсированного объема выдоха за одну секунду и форсированной жизненной емкости легких, это позволяло продолжать ингаляции сурфактанта-БЛ с возможностью постепенной отмены бронходилятаторов уже во время первых 10-12 или последующих дней проведения ингаляций препарата. Если же симптомы заболевания полностью не купировались, ингаляции сурфактанта проводились на фоне бронходилятаторов, но с уменьшением количества их ингаляций в зависимости от состояния больного, вплоть до полной их отмены. Для полного купирования симптомов бронхита ингаляции сурфактанта-БЛ продолжали через день в дозе 10 мг на введение, для чего потребовалось, как показали наши наблюдения, не более 3-6 недель даже при тяжелых формах бронхита. А в случае обострения заболевания на фоне ОРВИ или гриппа проводили дополнительный курс ингаляций сурфактанта-БЛ, включающий, как правило, не более 5-6 ежедневных ингаляций по 25 мг его на введение. При этом ряду больных в таких случаях потребовался дополнительный прием бронходилятаторов, как правило, не чаще 1-2 раз в сутки.

Дозы и режимы введения сурфактанта-БЛ определялись нами опытным путем в результате длительного наблюдения за больными.

Сущность способа заключается в следующем.

Больному, страдающему хроническим обструктивным бронхитом, на фоне приема бронходилятаторов, не ранее 30 минут после их введения, дополнительно назначают сурфактант-БЛ, который вводят ингаляционно ежедневно один раз в день в количестве 20-25 мг на введение в течение 10-12 дней. В зависимости от состояния больного уже в эти дни возможно снижение дозы бронходилятаторов, вплоть до их отмены, затем введение сурфактанта-БЛ продолжают через день в дозе 10 мг на ингаляцию до купирования симптомов заболевания, а в случае обострения заболевания проводят еще 5-6 ингаляций сурфактанта-БЛ по 25 мг ежедневно, при необходимости с применением ингаляционных бронходилятаторов.

Сущность способа поясняется примерами.

Пример 1.

Больная К., 53 года, страдает хроническим обструктивным бронхитом в течение 8 лет. Жалуется на кашель, в особенности по утрам, и одышку даже при небольшой физической нагрузке, курит в течение более 20 лет по 20-25 сигарет в день.

Из анамнеза: Обострения заболевания бывают, как правило, 2-3 раза в год и длятся до 3 месяцев. Настоящее обострение возникло в начале февраля 2013 года на фоне заболевания гриппом (сезонная эпидемия была связана с гриппом H3N2). Жалобы на высокую температуру (выше 38,5°C), сильный влажный кашель, головную боль, боль в мышцах и выраженную слабость. Начиная со второго дня заболевания, принимала противовирусный препарат тамифлю, аспирин, витамин С по 1 г в течение 5 дней, обильное питье. Основные симптомы заболевания прошли: нормализовалась температура, исчезла головная боль, уменьшилась слабость, но кашель и одышка сохранялись. Клинический анализ крови показал лимфопению и эозинофилию. Горчичники, горячие ножные ванны и отхаркивающие (АЦЦ, настойка алтейного корня) в течение 4 недель не устранили кашля. Поликлинический врач назначил сальбутомол утром и вечером, но и он в течение недели не оказал положительного эффекта. Спирометрическое обследование, выполненное в период без обострения в марте 2013 г., показало, что объем форсированного выдоха за одну секунду (ОФВ₁) равен 56% от нормы в соответствии с возрастом, полом и ростом больной, что указывало на обструктивный характер патологического процесса и среднюю степень тяжести бронхита. Увеличение объема ОФВ₁ в ответ на ингаляцию сальбутомола (стандартный тест) составил 10%, что свидетельствовало о необратимой обструкции.

25 марта 2013 г. больная, узнав от знакомого об эффективности сурфактанта-БЛ, который он принимал в виде ингаляций при тяжелом бронхите, обратилась за консультацией в РНЦРХТ по поводу приобретения и возможности использования ею этого препарата.

По результатам рентгенологического (признаки эмфиземы), а также данных исследования о нарушении функции внешнего дыхания, сообщенных больной, ей были назначены ингаляции сурфактанта-БЛ по 20 мг ежедневно 1 раз в день, которые она принимала на фоне ингаляций беродуала (смесь м-холинолитика и пролонгированного β₂-агониста тиотропиум бромида). Уже после первых двух ингаляций сурфактанта-БЛ у нее увеличилось количество мокроты, через 5 дней количество мокроты уменьшилось, кашель стал безболезненный и на 6-й день прекратился, одышка при небольшой физической нагрузке уменьшилась. Измерение ОФВ₁ дало величину 67%, существенно выше в сравнении с указанными больной ранее (56%). Это позволило отменить больной ингаляции беродуала и продолжать ингаляции сурфактанта-БЛ. После четырех ингаляций сурфактант-БЛ в дозе 25 мг на введение кашель и одышка при умеренной физической нагрузке прекратились. Для закрепления достигнутого положительного эффекта ингаляции сурфактанта-БЛ были продолжены в дозе 10 мг через день в течение 3-х недель, по-прежнему без ингаляций беродуала. Исследование функции внешнего дыхания показало, что величина ОФЕ₁ равна 74%, что указывало на существенное улучшение состояния больной и переход ее в группу легкой степени тяжести. Больная получила всего 320 мг на курс сурфактант-терапии.

До настоящего времени (август 2015 г.) обострений хронического бронхита у больной не было. Ремиссия к настоящему времени составляет более 2-х лет без приема бронходилятаторов. Больная также отмечает, что за время, прошедшее с момента окончания лечения сурфактантом-БЛ, она не болела простудными заболевания и ОРВИ.

Пример 2.

Больной М., 1944 года рождения в июле 2011 г. был госпитализирован в терапевтическое отделение С.-Пб. ГМУ им. акад. И.П. Павлова с диагнозом интерстициальная пневмония.

Из анамнеза. Во время лечения пневмонии основной акцент был сделан на антибиотики в больших дозах. С этим диагнозом и улучшенным эпикризом в конце июля был выписан. Однако в начале декабря 2011 г. больной перенес ОРВИ и вскоре ощутил явные признаки обострения обструктивного хронического бронхита, которым он страдает более 15 лет с периодическими обострениями обычно 2-3 раза в год не менее 3 месяцев (курит в течение более 40 лет более 25 сигарет в день). При обострениях, как правило, получал бронходилятаторы (м-холиноблокаторы) или комбинированный бронхоблокатор беротек, которые обычно временно давали положительный эффект. При появлении гнойной мокроты периодически ему назначали антибиотики. Во время данного обострения (начало декабря 2011 г.) по результатам обследования пульмонолог подтвердил обострение хронического бронхита, а оценка функции внешнего дыхания выявила, что ОФВ₁ равен 52%, что подтверждало обструктивный характер процесса. Исследование эффекта введения бронходилятатора (сальбутомола) показало, что прирост величины ОФВ₁ составил всего 8%, что указывало на необратимость бронхиальной обструкции. Рентгенологически определялась повышенная воздушность легочных полей (эмфизема). Больному было рекомендовано бросить курить и назначены ингаляции бронходилятатора длительного действия - спирива (тиотропия бромид, специфическое антихолинергическое средство с продолжительным действием, обладающим сродством ко всем подтипам мускариновых рецепторов (М1-М5). Прием препарата в течение 3-х недель эффекта не дал, облегчение было крайне умеренным и нестойким. Кашель с обильной мокротой продолжался.

В связи с этим больной 22 декабря 2011 г. обратился в РНЦРХТ, где по результатам рентгенологического, а также при исследовании функции внешнего дыхания, подтвердившего уменьшение ОФВ₁ до 52%, был назначен курс сурфактант-терапии путем ингаляций препарата сурфактант-БЛ по 20 мг на ингаляцию, которые он принимал через 30 минут после ингаляции спирива. Уже после третьей ингаляции сурфактанта-БЛ существенно уменьшился кашель и выделение мокроты, улучшилось общее состояние, больной стал хорошо спать ночью. Измерение ОФВ₁ показало величину 65% от нормы, что указало на существенное улучшение состояния функции внешнего дыхания. После 9-ти ингаляций по 20 мг сурфактанта-БЛ был отмечен выраженный положительный эффект, кашель резко уменьшился и был только однократно по утрам, а после приема еще 3-х ингаляций по 25 мг сурфактанта-БЛ кашель исчез. Больной почувствовал существенное облегчение при дыхании. Исчезла одышка при ходьбе. Исследование функции внешнего дыхания показало, что ОФВ₁ равно 69% от нормы, при этом тест на уменьшение бронхообструкции на введение коротко действующего бронходилятатора (сальбутомола) увеличение ОФВ₁ дало прирост 17%. Эти данные позволили осуществить отмену ингаляций спирива и продолжать ингаляции сурфактанта-БЛ через день по 10 мг на введение до полного купирования симптомов заболевания, для чего потребовалось 5 недель (18 ингаляций) сурфактанта-БЛ по 10 мг без приема спирива. Больному потребовалось на курс сурфактант-терапии 435 мг сурфактанта-БЛ.

В течение последующих 1 года и 4 месяцев у больного не было обострений, он перестал болеть простудными заболеваниями. Однако в июне 2013 г. у пациента опять началось обострение хронического бронхита на фоне очередной ОРВИ (больной не перестал курить). Вновь начались сильный мучительный кашель и одышка. Больной снова обратился в РНЦРХТ с просьбой провести ему еще курс сурфактант-терапии. После проведения 6 ингаляций сурфактанта-БЛ по 25 мг ежедневно на фоне приема бронходилятатора - спирива кашель и выделение мокроты прекратились, и только по утрам отмечалось небольшое безболезненное отхождение мокроты. Больной перестал принимать спирива. Спирометрия показала, что ОФВ₁ сохранилась на том уровне 70%, который был достигнут 1,5 года назад после первого курса сурфактант-терапии. До настоящего времени (август 2015 г.) больной не имел обострений и одышки при умеренной физической нагрузке без приема бронходилятаторов.

Заключение. Первая ремиссия хронического обструктивного бронхита продолжалась 1 год 4 месяца, вторая - до настоящего времени и составляет уже более 2-х лет.

К настоящему времени предлагаемым способом проведено лечение 18 пациентов, много лет страдающих хроническим обструктивным бронхитом. Из этих 18 больных у 12 (больные средней степени тяжести) для купирования обострения оказалось достаточно одного курса сурфактанта-БЛ по 10-12 ингаляций ежедневно в дозе 20-25 мг препарата на введение и последующих ингаляций через день по 10 мг на введение сурфактанта-БЛ в течение 2-6 недель с полной отменой бронходилятаторов в процессе такого лечения. У 6 больных через 1,5-2 года были отмечены обострения бронхита (в результате простудных заболеваний или гриппа), для лечения потребовалось дополнительно 5-6 ежедневных ингаляций по 25 мг сурфактанта-БЛ, при этом только двое больных принимали во время лечения 1-2 раза в сутки бронходилятатор. Продолжение ремиссии к настоящему времени у 8 больных - более 2 лет, у 6 больных - более 1,5 лет, у 4 больных - более 1 года.

Предлагаемый способ по сравнению с известными имеет ряд существенных преимуществ.

1. Удлинение ремиссии заболевания до 2-х лет и более без обострений, что выгодно отличает заявляемый способ от прототипа.

2. Значительное уменьшение частоты обострений хронического обструктивного бронхита, а в случае обострения - быстрое купирование заболевания.

3. Относительно небольшое количество (250-450 мг) дорогостоящего препарата - сурфактанта - БЛ, необходимое для лечения хронического бронхита с достижением достаточно длительной ремиссии.

4. Существенное сокращение приема бронходилятаторов - не чаще 1-2 раз в сутки в процессе лечения или во время обострения заболевания и далеко не у всех пациентов.

Способ разработан в РНЦРХТ МЗ РФ совместно с ООО «Биосурф» и прошел апробацию к настоящему времени у 18 пациентов с положительным результатом.