СПОСОБЫ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ НОРИБОГАИНА ИЗ ВОАКАНГИНА

Область техники, к которой относится изобретение

[0001] Настоящее изобретение относится, главным образом, к способам и композициям для получения и очистки не вызывающего алкалоидной зависимости норибогаина.

Предшествующий уровень техники

[0002] Норибогаин представляет собой хорошо известный член ибогаинового семейства алкалоидов, и иногда его называют 12-гидроксиибогаином. В патенте США 2813873 заявлен норибогаин как "12-O-деметилибогаин", хотя при этом предоставлена неправильная структурная формула для ибогаина. В настоящее время структура норибогаина была тщательно исследована, и было обнаружено, что она объединяет черты триптамина, тетрагидрохаваина и индолазепинов. Норибогаин можно представить следующей формулой:

[0003] Норибогаин и его фармацевтически приемлемые соли в последнее время привлекают большое внимание в качестве не вызывающих привыкания алкалоидов, которые можно использовать для лечения наркомании (патент США 6348456) и в качестве эффективного анальгетика (патент США 7220737).

Обычно норибогаин получают путем деметилирования природного ибогаина:

,

который выделяют из Tabernanth iboga, кустарника, произрастающего в Западной Африке. Деметилирование можно осуществить, используя обычные методики, такие как реакция с трехбромистым бором/метиленхлоридом при комнатной температуре с последующей обычной очисткой. Альтернативно, норибогаин может быть получен из природного алкалоида воакангина:

путем декарбоксилирования с последующим деметилированием, как раскрыто в патенте США 2813873. Такой способ приводит к получению ибогаина, в качестве первого промежуточного соединения в указанном двухстадийном способе синтеза.

[0005] Ибогаин вызывает зависимость и обладает свойствами галлюциногена. Он относится к списку 1 контролируемых веществ управления по контролю за пищевыми и лекарственными средствами США. Соответственно, способы получения норибогаина из ибогаина требуют высокой степени уверенности в том, что удастся избежать загрязнения недопустимыми уровнями ибогаина. Как указано выше, одностадийный способ получения норибогаина из ибогаина через деметилирование не обеспечивает необходимой уверенности в том, что ибогаин, в качестве потенциальной загрязняющей примеси, будет, по существу, удален. Указанное применимо в равной степени к норибогаину, получаемому из воакангина, как раскрыто выше, так как предпоследним соединением в указанном способе синтеза является ибогаин.

[0006] Соответственно, существует настоятельная необходимость в создании такого способа получения норибогаина из воакангина, чтобы эффективно и надежно минимизировать примеси ибогаина.

Сущность изобретения

[0007] В настоящем изобретении предложены способы и композиции для получения норибогаина, в которых надежно и эффективно минимизированы, если вообще исключены примеси ибогаина. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении применяют использование твердых носителей для осуществления отделения твердого норибогаина от любых возможных примесей, например, значительного снижения содержания, если не полного удаления, любых примесей ибогаина. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении используют ионообменные смолы для осуществления отделения норибогаина от любых возможных примесей, например, значительного снижения содержания, если не полного удаления, любых примесей ибогаина.

[0008] Соответственно, в одном из аспектов указанного способа настоящее изобретение относится к способу получения норибогаина, включающему:

a) преобразование воакангина в 12-гидроксиибогамин-18-карбоновую кислоту или ее соль или эфир карбоновой кислоты, в которых индольный азот необязательно защищен аминозащитной группой;

b) необязательное выделение указанной 12-гидроксиибогамин-18-карбоновой кислоты или соли, эфира указанной карбоновой кислоты и/или ее аминозащищенного производного;

c) преобразование продукта, полученного на стадии a) или b), в норибогаин; и

d) выделение полученного норибогаина.

[0009] В другом аспекте указанного способа настоящее изобретение относится к способу получения норибогаина, включающему:

a) преобразование воакангина в 12-метоксиибогамин-l8-карбоновую кислоту или соль карбоновой кислоты или ее эфир, где азот идола необязательно защищен аминозащитной группой;

b) необязательное выделение указанной 12-метоксиибогамин-l8-карбоновой кислоты или соли карбоновой кислоты, ее эфира и/или ее аминозащищенного производного;

c) преобразование продукта, полученного на стадии a) или b), в норибогаин; и

d) выделение полученного норибогаина.

[0010] В другом аспекте указанного способа настоящее изобретение относится к способу получения норибогаина, включающему:

a) преобразование воакангина в 12-гидроксиибогамин-18-карбоновую кислоту, соль указанной карбоновой кислоты, где индольный азот необязательно защищен аминозащитной группой;

b) преобразование 12-гидроксиибогамин-18-карбоновой кислоты или соли карбоновой кислоты и/или ее аминозащищенного производного в норибогаин; и

c) выделение полученного норибогаина.

[0011] В другом аспекте указанного способа настоящее изобретение относится к способу получения и очистки норибогаина, включающему:

a) преобразование воакангина в метиловый эфир 12-гидроксиибогамин-18-карбоновой кислоты, в котором индольный азот необязательно защищен аминозащитной группой;

b) необязательное ковалентное присоединение метилового эфира 12-гидроксиибогамин-18-карбоновой кислоты или его аминозащищенного производного к твердому носителю за счет гидроксильной группы метилового эфира 12-гидроксиибогамин-18-карбоновой кислоты или его аминозащищенного производного для образования суспензии твердого носителя, со связанным с ним метиловым эфиром 12-гидроксиибогамин-18-карбоновой кислоты или его аминозащищенным производным;

c) удаление остаточного воакангина из указанной суспензии;

d) очистку и отделение метилового эфира 12-гидроксиибогамин-18-карбоновой кислоты или его аминозащищенного производного от твердого носителя;

e) преобразование указанного метилового эфира 12-гидроксиибогамин-18-карбоновой кислоты или его аминозащищенного производного в норибогаин; и

f) выделение полученного норибогаина.

[0012] В другом аспекте указанного способа настоящее изобретение относится к способу получения и очистки норибогаина, включающему:

a) ковалентное присоединение воакангина к твердому носителю за счет индольного азота воакангина для образования суспензии твердого носителя с присоединенным к нему воакангином;

b) преобразование воакангина в метиловый эфир 12-гидроксиибогамин-18-карбоновой кислоты или 12-гидроксиибогамин-18-карбоновую кислоту или соль указанной карбоновой кислоты в таких условиях, где уровень воакангина, связанного с твердым носителем, составляет менее чем 0,1 массового процента;

c) отщепление и выделение метилового эфира 12-гидроксиибогаин-18-карбоновой кислоты или 12-гидроксиибогаин-18-карбоновой кислоты или соли указанной карбоновой кислоты из твердого носителя;

d) преобразование метилового эфира 12-гидроксиибогамин-l8-карбоновой кислоты или 12-гидроксиибогамин-18-карбоновой кислоты или ее соли карбоновой кислоты в норибогаин; и

e) очистку норибогаина.

[0013] В другом аспекте указанного способа настоящее изобретение относится к способу получения и очистки норибогаина, включающему использование ионообменной смолы для выделения и/или очистки метилового эфира 12-гидроксиибогамин-l8-карбоновой кислоты, 12-гидроксиибогамин-l8-карбоновой кислоты или соли указанной карбоновой кислоты, или норибогаина или его соответствующей соли.

[0014] В одном из аспектов композиций настоящее изобретение относится к твердому носителю с ковалентно связанными с ним воакангином, метиловым эфиром 12-гидроксиибогамин-l8-карбоновой кислоты или 12-гидроксиибогамин-l8-карбоновой кислотой или солью указанной карбоновой кислоты, через отщепляемый линкер.

Подробное описание предпочтительного варианта осуществления настоящего изобретения

[0015] Настоящее изобретение относится к способам и композициям, содержащим норибогаин, и, в частности, к способам и композициям, содержащим норибогаин высокой степени чистоты.

Однако перед более подробным описанием настоящего изобретения будут определены следующие термины.

[0016] Следует понимать, что настоящее изобретение не ограничено конкретными раскрытыми его вариантами осуществления, которые, как таковые, могут естественно варьироваться. Также следует понимать, что используемая в описании терминология предназначена для целей раскрытия только конкретного варианта осуществления и не предполагает ограничений, так как объем настоящего изобретения ограничен только прилагаемой формулой изобретения.

[0017] Следует отметить, что используемые в описании и в прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают ссылки на множественное число, если только в контексте четко не указано иное. Так, например, выражение "фармацевтически приемлемый эксципиент" включает множество таких эксципиентов.

1. Определения

[0018] Если не указано иное, все использованные в описании технические и научные термины имеют такие же значения, которые обычно подразумевают специалисты в области, к которой относится настоящее изобретение. В том смысле, как использовано в данном описании, следующие термины имеют следующие значения.

[0019] В том смысле, как использовано в данном описании, термины "включающий" или "включает" означают, что указанные композиции и способы включают перечисленные элементы, но не исключают при этом других. Выражение "состоящий, по существу, из", когда его используют для определения композиций и способов, означает, что исключаются другие элементы, имеющие какое-либо существенное значение для комбинации для указанной цели. Так, композиция, состоящая, по существу, из элементов, как определено в описании, не исключает другие материалы или стадии, которые, по существу, не влияют на основную и новую характеристику (характеристики) заявленного изобретения. Выражение "состоящий из" означает, что даже следовые элементы других ингредиентов и, по существу, стадий способа. Варианты осуществления, определенные каждым из указанных терминов, включены в объем настоящего изобретения.

[0020] Термин "около", когда его используют перед численным значением, например, температуры, времени, количества и концентрации, включая интервал, обозначает аппроксимацию, которая может отличаться на (+) или (-) 10%, 5% или 1%.

[0021] Как было указано выше, настоящее изобретение относится к композициям, содержащим норибогаин и эксципиент для облегчения транспорта через гематоэнцефалический барьер.

[0022] В том смысле, как использовано в данном описании, термин "норибогаин" относится к соединению:

,

а также к его фармацевтически приемлемым солям. Обычно норибогаин получают путем деметилирования природного ибогаина:

,

который выделяют из Tabernanth iboga, кустарника, произрастающего в Западной Африке. Деметилирование может быть осуществлено обычными способами, такими как взаимодействие с трехбромистым бором/метиленхлоридом при комнатной температуре с последующей обычной очисткой. Как раскрыто в данном описании, предполагается, что норибогаин может быть получен из воакангина, по существу, не содержащего потенциальных примесей ибогаина:

Настоящее изобретение не ограничено какими-либо конкретными химическими формами норибогаина, и лекарственное средство можно вводить пациенту или в форме свободного основания, или в форме его фармацевтически приемлемой аддитивной соли.

[0023] Термин "12-гидроксиибогамин-18-карбоновая кислота" относится к соединениям формулы:

[0024] Термин "соль карбоновой кислоты" относится к соли фрагмента карбоновой кислоты 12-гидроксиибогамин-18-карбоновой кислоты. Примеры солей включают, но не ограничиваются ими, соли лития, натрия и калия.

[0025] Термин "сложный эфир" относится к эфирам фрагмента карбоновой кислоты 12-гидроксиибогамин-18-карбоновой кислоты, содержащим от 1 до 12 атомов углерода. Примеры сложных эфиров включают, но не ограничиваются ими, метиловый, аллиловый, бензиловый и ариловый сложные эфиры, а также их подходящие замещенные производные.

[0026] Термин "твердый носитель" относится к материалу, характеризующемуся твердой или полутвердой поверхностью, которая содержит или которую можно преобразовать в производное так, чтобы она содержала, реакционноспособную функциональную группу, которая ковалентно связывает норибогаин или ибогаин с указанной поверхностью через отщепляемый линкер. Такие материалы хорошо известны специалистам в данной области и включают, например, диоксид кремния, синтетические силикаты, биогенные силикаты, пористое стекло, гидрогели, силикатсодержащие минералы, синтетические полимеры, полистирол, полипропилен, полиакриламид, полиэтиленгликоль, полиакриламид и их сополимеры, включая сополимеры полистирола/полиэтиленгликоля и полиакриламида/полиэтиленгликоля, и т.п.

[0027] В том смысле, как использовано в данном описании, термин "отщепляемый линкерный фрагмент" относится к связывающему фрагменту, который представляет собой химическую группу или ковалентную связь, который ковалентно связан с одного конца с твердым носителем и с другого конца с ибогаином или норибогаином. По меньшей мере один из ковалентных связывающих фрагментов, которые присоединяют ибогаин или норибогаин к твердому носителю, может быть легко разрушен под действием специфических химических соединений или в результате ферментативных реакций, тем самым отделяя ибогаин или норибогаин от носителя. Химические или ферментативные реакции, используемые для разрушения ковалентных связей связывающего фрагмента, выбирают таким образом, чтобы они были специфическими для разрушения связей, тем самым предотвращая нежелательные реакции, в которых может принимать участие остальная часть соединения. Отщепляемую связывающую группу выбирают в соответствии с ибогаин/норибогаином, сформированным на твердом носителе, таким образом, чтобы предотвратить преждевременное отщепление или ибогаина, или норибогаина от твердого носителя, а также, чтобы они не мешали каким-либо процедурам, используемым во время синтеза на носителе. Подходящие связывающие фрагменты хорошо известны специалистам в данной области и включают такие группы, как карбонатные группы, карбаматные группы, амидные группы и т.п. В предпочтительном варианте осуществления отщепляемый связывающий фрагмент содержит не более 10 атомов. Более предпочтительно, отщепляемый линкер содержит от 1 до 4 атомов углерода и от 2 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота, серы, S(O) и S(О)₂.

[0028] В том смысле, как использовано в данном описании, термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к фармацевтически приемлемым солям норибогаина, которые получены с различными органическими и неорганическими противоионами, которые хорошо известны специалистам в данной области и включают, только в качестве примера, натрий, калий, кальций, магний, аммоний, тетраалкиламмоний и т.п., и если молекула содержит основную функциональную группу, соли органических или неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, тартрат, мезилат, ацетат, малеат, оксалат и т.п.

[0029] В том смысле, как использовано в данном описании, термин "защитная группа" или "Pg" относится к хорошо известным функциональным группам, которые, будучи связаны с функциональными группами, обеспечивают защищенной функциональной группе инертность в условиях реакции, которую осуществляют в отношении остальной части соединения, и которые в соответствующий момент времени можно подвергнуть реакции, обеспечивающей восстановление исходной функциональности. Идентичность защитных групп не является критической, и их выбирают таким образом, чтобы они были совместимы с остальной частью молекулы. В одном варианте осуществления указанная защитная группа представляет собой "аминозащитную группу", которая защищает функциональную аминогруппу ибогаина или норибогаина во время раскрытых в описании реакций. Примеры обычных аминозащитных групп включают, например, бензил, ацетил, оксиацетил, карбоксибензил (Cbz) и т.п. В другом варианте осуществления указанная защитная группа представляет собой "гидроксизащитную группу", которая защищает функциональную гидроксильную группу норибогаина. Примеры гидроксизащитных групп включают, например, тозил, бензил, п-метоксибензил, п-нитробензил, аллил, тритил, диалкилсилиловые эфиры, такие как простые триалкилсилиловые эфиры, такие как триметилсилиловый эфир, триэтилсилиловый эфир и трет-бутилдиметилсилиловый эфир; сложные эфиры, такие как бензоил, ацетил, фенилацетил, формил, моно-, ди- и тригалогеноацетил, такой как хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил; и карбонаты, такие как метил, этил, 2,2,2-трихлорэтил, аллил, бензил и п-нитрофенил, метоксиметил и тозил. Дополнительные примеры гидроксизащитных групп можно найти в стандартных руководствах, таких как Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis., 2d Ed., 1991, John Wiley & Sons, and McOmie Protective Groups in Organic Chemistry, 1975, Plenum Press.

Получение и очистка норибогаина

[0030] Воакангин (метиловый эфир 12-метоксиибогамин-18-карбоновой кислоты) представляет собой алкалоид, находящийся, главным образом, в коре корней дерева Voacanga africana, а также и в других растениях, таких как Tabernanthe iboga, Tabernaemontana africana, Trachelospermum jasminoides и Ervatamia yunnanensis. Ранее воакангин использовали в качестве предшественника для полу-синтеза ибогаина (см. патент США 2813873).

[0031] В настоящем изобретении рассматриваются способы получения норибогаина из воакангина без получения ибогаина в качестве промежуточного соединения. Такие способы находят применение по ряду причин. Во-первых, известные способы получения норибогаина включают деметилирование ибогаина в качестве конечной стадии. Такой способ, по-видимому, не обеспечивает получение чистого норибогаина, и примеси ибогаина являются нежелательными, так как он находится в списке 1 ограниченных в обращении веществ, а также известно, что он вызывает тяжелые галлюцинации. Во-вторых, ибогаин выделяют из корней Tabernanthe iboga, и поэтому растение является только полувозобновляемым источником, так как растение повреждается при выкапывании, тогда как воакангин выделяют из коры, которая является возобновляемым источником.

[0032] Соединения настоящего изобретения могут быть получены, используя следующие общие способы и методики. Следует понимать, что, если заданы конкретные или предпочтительные условия процесса (то есть температура реакции, время, молярные отношения реагентов, растворители, давление и т.д.), можно также использовать другие условия процесса, если не указано иное.

Оптимальные условия реакции могут меняться в зависимости от конкретно используемых реагентов или растворителей, но такие условия может определить специалист в данной области, используя обычные методики оптимизации.

[0033] Кроме того, как должно быть очевидно специалистам в данной области, может оказаться необходимым использовать обычные защитные группы для защиты некоторых функциональных групп от их участия в нежелательных реакциях. Подходящие защитные группы для различных функциональных групп, а также подходящие условия для введения и удаления конкретных функциональных групп хорошо известны специалистам в данной области. Например, многочисленные защитные группы раскрыты в T.W. Greene and G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Wiley, N.Y., 2007, и в перечисленных там ссылках.

[0034] Кроме того, соединения настоящего изобретения обычно содержат один или более хиральных центров. Соответственно, при желании, такие соединения можно получить или выделить в виде чистых стереоизомеров, то есть в виде индивидуальных энантиомеров или диастереоизомеров или в виде обогащенных стереоизомерных смесей. Все такие стереоизомеры (и обогащенные смеси) включены в объем рассматриваемого изобретения, если не указано иное. Чистые стереоизомеры (или обогащенные смеси) можно получить, используя, например, оптически активные исходные материалы или стереоселективные реагенты, хорошо известные специалистам в данной области. Альтернативно, рацемические смеси таких соединений можно разделить, используя, например, хиральную колоночную хроматографию, хиральные разделяющие агенты и т.п.

[0035] Известно, что норибогаин можно получить и/или очистить от ибогаина, используя твердый носитель, как представлено на следующих схемах, где PG представляет собой аминозащитную группу, LG представляет собой уходящую группу (например, галоген или спирт), L представляет собой отщепляемую связующую группу (например, карбонильное соединение, такое как карбонат или карбамат) и зачерненный кружок изображает твердый носитель. На следующих схемах O-деметилирование арилметоксигруппы для получения соответствующего фенола можно осуществить, используя любой подходящий способ, известный специалистам в данной области. Подходящие реагенты включают протонсодержащие кислоты, такие как HBr и HCl, кислоты Льюиса (например, BBr₃, BCl₃, BF₃, AlCl₃ и т.д.), нуклеофилы (например, RS-, N₃-, LiPPh₂, SCN-), NaCN при низких значениях pH (например, pH 12), а также L-селектрид (L-Selectride), NaN(SiMe₃)₂, LiN(ⁱPr)₂, SnO₂, TMSI, иодоциклогексан в кипящем с обратным холодильником ДМФ, и т.п. В некоторых вариантах осуществления O-деметилирование следует осуществлять без преобразования указанного метилового эфира в соответствующую карбоновую кислоту и/или без осуществления связывания с твердым носителем. Подходящие реагенты могут легко определить специалисты в данной области, и их можно найти, например, в T.W. Greene and G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Wiley, N.Y., 2007 (см., например, таблицы реакционных способностей на страницах 1006-1008 и 1022-1032), и перечисленные там ссылки.

[0036] Норибогаин 3 можно получить и очистить от воакангина 1 любым из способов, представленных на схеме 1.

[0037] Один из представленных на схеме вариантов осуществления представляет собой способ получения норибогаина 3, причем указанный способ включает деметилирование функциональной 12-метоксигруппы воакангина 1, с получением соответствующего метилового эфира 12-гидроксиибогамин-18-карбоновой кислоты 2, или ее соли или эфира. В некоторых вариантах осуществления индольный азот может быть необязательно защищен аминозащитной группой, такой как трет-бутоксикарбонил или пара-метоксибензил. Указанное деметилирование функциональной 12-метоксигруппы для получения соответствующего фенола можно осуществить, используя любой подходящий способ, известный специалистам в данной области, включая, но, не ограничиваясь ими, протонсодержащие кислоты, такие как HBr и HCl, кислоты Льюиса (например, BBr₃, BCl₃, BF₃, AlCl₃ и т.д.), нуклеофилы (например, LiPPh₂, RS-, N₃-, SCN-), NaCN при низких значениях pH (например, pH 12), а также L-Selectride, NaN(SiMe₃)₂, LiN(^iPr)₂, SnO₂, TMSI, иодоциклогексан в кипящем с обратным холодильником ДМФ и т.п. В результате деэтерификации указанного метилового эфира (обычно в основных условиях) с последующим декарбоксилированием получают норибогаин. Указанные стадии можно осуществить в одном сосуде или, при желании, в виде двух отдельных стадий для облегчения очистки.

[0038] В некоторых условиях деметилирования может быть случай, когда метиловый эфир 12-гидроксиибогамин-18-карбоновой кислоты 2 является гидролизованным, образуя таким образом карбоновую кислоту (то есть, 12-гидроксиибогамин-18-карбоновая кислота 4). В том случае, если метиловый эфир соединения 2 гидролизован до соединения 4, специалист в данной области может осуществить переэтерификацию соединения 4 с получением соответствующего сложного эфира в обычных условиях.

Альтернативно, если сохраняется метиловый эфир, можно осуществить традиционную реакцию переэтерификации для получения конкретного эфира. Примеры сложных эфиров включают, но не ограничиваются ими, метиловый, аллиловый, бензиловый и ариловый сложные эфиры, а также их подходящие замещенные производные.

[0039] В раскрытых выше способах деметилирование функциональной 12-метоксигруппы воакангина 1 должно происходить без декарбоксилирования. Поэтому в некоторых вариантах осуществления может использоваться акцептор кислоты. Такие акцепторы кислоты не должны мешать реакции деметилирования (например, они не должны захватывать кислоту Льюиса и т.д.). Примеры акцепторов кислоты, которые можно использовать в реакции деметилирования, включают, но не ограничиваются ими, бензимидазол, 1,8-бис(диметиламино)нафталин, 1,8-бис(гексаметилтриаминофосфазенил)нафталин, другие протонные губки и т.п.

[0040] Указанную реакцию декарбоксилирования можно облегчить, используя подходящие реагенты в стандартных условиях, известных специалистам в данной области. Например, декарбоксилирование можно осуществить, используя протонсодержащую кислоту (например, HBr, HCl и т.д.), в условиях радикальной реакции через сложный эфир Бартона, используя, например, гидрид трибутилолова или трет-бутилмеркаптан, необязательно в присутствии подходящего захватывающего радикал агента, используя другие способы, такие как реакция Хансдикера (Hunsdiecker), с использованием брома через соль карбоновой кислоты серебра (I). Другие подходящие способы будут очевидны специалистам в данной области.

[0041] В некоторых вариантах осуществления метиловый эфир и функциональную 12-метоксигруппу воакангина можно одновременно деметилировать, с получением 12-гидроксиибогамин-18-карбоновой кислоты 4 в одну стадию, и затем осуществляя декарбоксилирование 12-гидроксиибогамин-18-карбоновой кислоты с получением норибогаина.

[0042] В некоторых вариантах осуществления литиевую соль воакангина (21) можно получить, обрабатывая воакангин (1) н-бутиллитием в гексане при 0°C и 1-пропантиолом (см., Kuehne, et al. J. Med. Chem., 2003, 46, 2716-2730). Карбоксилатный анион и литий соединения 21 образуют тесную ионную пару, и, таким образом, соединение 21 можно выделить и очистить. Литиевую соль воакангина (21) можно аналогичным способом деметилировать, используя, например, BCl₃ или BBr₃ в DCM, с получением соединения 21a, которое затем претерпевает декарбоксилирование в стандартных условиях, таких как, например, катализируемое кислотой декарбоксилирование с использованием HBr или HCl, с получением соответствующей соли норибогаина 3. Оба соединения 21 и 21a можно выделить и очистить как соединения per se. Полученный норибогаин можно выделить в виде свободного основания или его соли, такой как его гидрохлорид или гидробромид. В одном варианте осуществления норибогаин выделяют в виде гидрохлорида норибогаина. В другом варианте осуществления норибогаин выделяют в виде гидробромида норибогаина. Специалисты в данной области легко смогут заменить анион, используя обычные способы.

Очистка

[0043] Норибогаин 3, а также различные раскрытые в описании промежуточные соединения, можно далее очистить, используя стандартные способы, известные специалистам в данной области, такие как колоночная хроматография, кристаллизация, химические методы на твердом носителе, ионообменная хроматография и т.п.

Норибогаин 3, а также промежуточные соединения 2 и 4 (полученные согласно схеме 1), можно очистить, используя химические методы с использованием твердого носителя, как представлено на схеме 2.

Схема 2

[0044] В одном варианте осуществления индоламин воакангина 1 можно защитить, используя аминозащитную группу (PG-LG) с получением соединения 12, с последующим или тандемным деметилированием/декарбоксилированием и удалением в дальнейшем аминозащитной группы, или последовательным деметилированием (промежуточные соединения 12 и 13), с последующими деэтерификацией и декарбоксилированием и удалением аминозащитной группы, с получением норибогаина 3. Кроме того, в одном варианте осуществления норибогаин 3 можно непосредственно получить и очистить путем деметилирования/декарбоксилирования воакангина 1, используя известные специалистам в данной области способы, и затем очистить, прикрепляя норибогаин к твердому носителю (соединение 14), отмывая от всех примесей, отщепляя связующую группу L и выделяя норибогаин 3. В вышеуказанном способе синтеза одно или более представленных выше норибогаина или промежуточных соединений можно очистить, используя стандартные методы очистки, известные специалистам в данной области (например, колоночная хроматография, ионообменная хроматография, ВЭЖХ и т.п.). Соединения формулы 11 коммерчески доступны или их можно синтезировать в одну или две стадии из коммерчески доступных исходных веществ (см., например, коммерчески доступные смолы от Sigma-Aldrich®). В соединениях, представленных на схеме 2, связующая группа L, содержит расщепляемую связь, которая не подвержена отщеплению в используемых условиях деметилирования (например, BBr₃).

[0045] В одном варианте осуществления норибогаин можно получить и очистить, используя известные специалистам в данной области химические методы с использованием твердого носителя, исходя из N-защищенного воакангина 12, по способу, представленному далее на схеме 3, где Pg представляет собой водород или аминозащитную группу, и зачерненный кружок изображает твердый носитель.

Схема 3

[0046] Более конкретно, на схеме 3 показано, что можно осуществить взаимодействие N-защищенного воакангина 12 с трехбромистым бором в метиленхлориде, используя условия, хорошо известные специалистам в данной области, с получением соединения 15. Прикрепление N-защищенного воакангина 12 к твердому носителю можно осуществить, используя хлорформиат/твердый носитель, соединение 16, в обычных условиях, с получением соединения 17, где указанная карбонатная группа изображена только для иллюстративных целей, как отщепляемая связующая группа. Другие отщепляемые группы можно использовать аналогичным образом в способах, представленных на схеме 3. Так как соединение 12 не содержит функциональных групп, реакционноспособных в отношении соединения 3, только соединение 15 будет реагировать с твердым носителем и обеспечит получение соединения 17. Повторная промывка соединения 17 обеспечит удаление всего непрореагировавшего соединения 12 из использованного в указанной реакции образца аминозащищенного норибогаина. Кроме того, в любое время небольшое количество твердого носителя можно удалить с получением образца норибогаина 3 (после отщепления от твердого носителя и удаления N-защитных групп/декарбоксилирования). Затем степень чистоты образца можно анализировать обычными способами, такими как ГХ/ЖХМС, ВЭЖХ, ЯМР и т.д.

[0047] При желании исключительно чистый норибогаин 3 можно получить, повторяя процесс связывания соединения 3 с твердым носителем через гидроксильную группу аминозащищенного норибогаина и отмывая все примеси воакангина из суспензии. Повторяя указанный процесс столько раз, сколько это необходимо, и предпочтительно, не более 5 раз, предполагают, что можно получить норибогаин 3, не содержащий детектируемого количества ибогаина (то есть, менее чем 100 частей на триллион).

[0048] В другом варианте осуществления норибогаин можно получить и очистить от воакангина 1 представленным ниже на схеме 4 способом.

Схема 4

[0049] Как представлено на схеме 4, воакангин 1 можно связать обычными способами с твердым носителем, соединением 16, с помощью отщепляемого фрагмента связующего соединения, который, исключительно в иллюстративных целях, изображен как карбаматная связь в полученном соединении 18. Затем можно осуществить контакт соединения 18 с трехбромистым бором в метиленхлориде, используя условия, хорошо известные специалистам в данной области, с получением соединения 19. Отщепление отщепляемого линкера в соединении 19 приводит к получению норибогаина 3.

[0050] В одном варианте осуществления норибогаин 3 можно очистить обычными способами, включая высокоэффективную жидкостную хроматография (ВЭЖХ), и степень чистоты полученного очищенного соединения определить с помощью ГХ/ЖХМС. Кроме того, норибогаин и любое из промежуточных соединений (то есть, или соединение 2, или соединение 4) можно далее очистить, используя ионообменную хроматографию. В принципе, стационарной фазой является ионообменная смола, которая содержит заряженные функциональные группы, которые взаимодействуют с противоположно заряженными группами соединения, которое необходимо удержать. Такие способы обычно используют специалисты в данной области для очистки соединений, содержащих ионные функциональные группы, такие как ионизированный фенол. Соответственно, раствор, содержащий соединения 2, 3 или 4, или их анионы, можно загрузить в подходящую катионную смолу. Весь присутствующий, оставшийся непрореагировавший ибогаин можно затем элюировать, используя подходящие растворители (например, ацетон, этилацетат и т.д.). После того, как определено, что элюент не содержит ибогаина (например, с помощью ВЭЖХ, ЖХМС и т.д.), очищенные соединения 2, 3 или 4 можно элюировать со смолы. Подходящие катионные смолы можно закупить из коммерческих источников (Aldrich®, Fisher Scientific® и т.д.).

[0051] Для иллюстрации настоящего изобретения предложены следующие синтетические и биологические примеры, которые не следует рассматривать как ограничивающие в какой-либо мере объем рассматриваемого изобретения. Если не указано иное, все температуры приведены в градусах Цельсия.

ПРИМЕРЫ

[0052] В представленных ниже примерах следующие сокращения имеют следующие значения. Если сокращение конкретно не раскрыто, оно имеет общепринятое значение.

Пример 1 - Получение норибогаина из воакангина

[0053] Пример 1 иллюстрирует один способ получения и очистки норибогаина из воакангина, согласно представленной ниже схеме 5.

[0054] Воакангин 1 помещают в раствор дихлорметан/этантиол и охлаждают до температуры 0-(-10)°С (баня со льдом и солью). Порциями добавляют избыток (1-3 молярных эквивалента) подходящей кислоты Льюиса (треххлористый бор, трехбромистый бор или треххлористый алюминий). Полученную смесь перемешивают при 25-50°С в течение 2-24 часов до тех пор, пока по данным ТСХ не определяют, что реакция, по существу, полностью завершилась. Затем полученную реакционную смесь разбавляют свежим дихлорметаном, промывают насыщенным раствором NaHCO₃, сушат и выпаривают при пониженном давлении, что приводит к получению соответствующего метилового эфира 12-гидроксиибогамин-18-карбоновой кислоты 2, который можно затем очистить колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиентное элюирование гексаном и этилацетатом, или использовать на следующей стадии без очистки.

[0055] Полученный выше раствор метилового эфира 12-гидроксиибогамин-18-карбоновой кислоты 2 в калий/метанольном растворе нагревают и выдерживают при кипячении с обратным холодильником в течение около 6 часов, и в это время растворитель выпаривают, добавляют воду, и полученный водный раствор промывают эфиром, подкисляют до рН около 2 (конц. HCl), и выпаривают досуха. Остаток затем помещают в смесь хлороформ/метанол, и хлорид калия отфильтровывают, с получением гидрохлоридной соли норибогаина 1. Норибогаин в форме свободного основания можно получить подщелачиванием водного раствора гидрохлоридной соли норибогаина 3 (например, бикарбонатом натрия, карбонатом натрия и т.д.) и экстракцией основного водного раствора простым эфиром (по меньшей мере, трижды). Объединенные эфирные фракции могут быть комбинированы и выпарены с получением норибогаина 3.

Пример 2 - Синтез норибогаина из воакангина и его очистка с

использованием твердого носителя

[0056] Пример 2 иллюстрирует один способ синтеза и очистки норибогаина из воакангина согласно приведенной ниже схеме 6.

Схема 6

[0057] Более конкретно, в соответствии со схемой 6 осуществляют контакт воакангина со стехиометрическим избытком бензилхлорформиата (BzCO₂Cl) в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран. Реакционная смесь кроме того, содержит, по меньшей мере, стехиометрический эквивалент диизопропилэтиламина относительно воакангина, с тем чтобы акцептировать кислоту, образующуюся в процессе реакции. Указанную реакцию осуществляют при комнатной температуре в инертной атмосфере, по существу, до ее завершения, о чем свидетельствуют результаты, например, тонкослойной хроматографии. В это время к реакционной смеси добавляют реагент O-деметилирования (например, трехбромистый бор или треххлористый алюминий) и предпочтительно его стехиометрический избыток, и полученную смесь затем выдерживают в подходящих условиях (например, от 0°C до комнатной температуры), при этом арилметоксигруппа воакангина преобразуется в соответствующую гидроксильную группу. Предполагают, что в таких условиях реакции происходит деэтерификация метилового эфира с получением соответствующей кислоты.

[0058] Затем образовавшийся в вышеприведенной реакции фенол используют в качестве дополнительной функциональной группы для присоединения к твердому носителю. В частности, избыток хлорформиата, связанного с твердым носителем, используют в обычных условиях с тем, чтобы образовались отщепляемые карбонатные связи. Связанный с твердым носителем хлорформиат можно получить, используя полимерный носитель с гидроксильными группами (например, (гидроксиметил)полистирол или связанный с полимером бензиловый спирт, причем оба коммерчески доступны от Sigma-Aldrich®) и карбонилдихлорид.

[0059] В одном конкретном примере 1 кг твердого носителя, содержащего CBZ-защищенную 12-гидроксиибогамин-18-карбоновую кислоту, загружают в колонку. Затвор колонки частично открывают таким образом, чтобы скорость потока через колонку поддерживалась 0,5 л/час. В верхнюю часть колонки непрерывно подают метиленхлорид и отводят его у основания колонки. Элюирование свежим растворителем продолжают до тех пор, пока элюат больше не будет содержать каких-либо непрореагировавших исходных веществ. В это время порцию твердого носителя загружают в аппарат для гидрирования вместе с метанолом и каталитическим количеством палладия-на-углероде. Гидрирование осуществляют при повышенном давлении приблизительно в течение 5 часов. Затем реакцию останавливают, и метанол выделяют и выпаривают, с получением 12-гидроксиибогамин-18-карбоновой кислоты. Декарбоксилирование 12-гидроксиибогамин-18-карбоновой кислоты можно осуществить, используя металл (например, калий, медь и т.д.) в кипящем с обратным холодильником метаноле. Дополнительную очистку/анализ полученного норибогаина 3 при желании можно осуществить, используя ВЭЖХ.

Пример 3 - Синтез норибогаина из воакангина через литиевую или натриевую соль

[0060] Пример 3 иллюстрирует один способ синтеза норибогаина из воакангина согласно представленной выше схеме 6.

[0061] Самое раннее сообщение о преобразовании воакангина 1 в норибогаин 3 относится к 1957 (Janot and Goutarel, патент США 2813873). Указанное преобразование из воакангина (1) в норибогаин (3) осуществляли или в одностадийном способе с использованием HOAc/HBr (48%, кипячение с обратным холодильником) без выделения каких-либо промежуточных соединений, или в двухстадийном способе, начиная с преобразования воакангина (1) в ибогаин (KOMe), с последующим преобразованием полученного ибогаина в норибогаин (3) (HBr, 48%/HOAc/кипячение с обратным холодильником). Указанный синтез является воспроизводимым, но авторы изобретения предлагают способ преобразования соединения 1 в соединение 3, который не включает промежуточного образования ибогаина.

Преобразование натрийвоакангинкарбоксилата в норибогаин

[0062] Воакангин (1) можно преобразовать в натриевую соль воакангиновой кислоты (20), используя основание, такое как NaO^tBu в ДМФ, с последующим деметилированием (например, BBr₃ или LiPPh₂), с получением норибогаина (3).

Преобразование литийвоакангинкарбоксилата в норибогаин

[0063] Литиевую соль воакангина (21) можно получить путем обработки воакангина (1) н-бутиллитием в гексане при 0°C и 1-пропантиолом (см., Kuehne, et al. J. Med. Chem., 2003, 46, 2716-2730). Карбоксилатный анион и литий соединения 21 образуют тесную ионную пару, и таким образом соединение 21 можно выделить и очистить. Литиевую соль воакангина (21) можно аналогичным способом деметилировать, используя, например, BCl₃ или BBr₃ в DCM, с получением соединения 21a, и затем осуществить декарбоксилирование в стандартных условиях, таких как, например, катализируемое кислотой декарбоксилирование с использованием HBr или HCl, с получением норибогаин 3. Оба соединения 21 и 21a можно выделить и очистить как соединения per se. Норибогаин 3 можно выделить в виде свободного основания или в виде его соли, такой как его гидрохлорид или гидробромид. В одном варианте осуществления норибогаин выделяют в виде гидрохлорида норибогаина. В другом варианте осуществления норибогаин выделяют в виде гидробромида норибогаина. Специалисты в данной области могут легко заменить анион, используя обычные способы.

Другие, находящиеся в стадии исследования, подходы к получению не содержащего ибогаин норибогаина

[0064] Воакангинкарбоксилатные соли (20 или 21) можно преобразовать в производные с другими защищенными карбоксильными группами, которые можно деметилировать и удалить защитные группы, с получением норибогаина 3.

[0065] Например, защищенные производные включают защищенный бензилом воакангинкарбоксилат (22) (у которого можно удалить защитные группы, используя каталитическое гидрирование) и защищенный аллилом воакангинкарбоксилат (23) (у которого можно удалить защитные группы, используя Pd(IV), деметилирование А-кольца), которые можно использовать в качестве промежуточных соединений.