СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРОВЕНТОЛА

Изобретение относится к области фармацевтической химии и касается фармацевтического препарата тровентол, который используют в качестве бронхолитического средства, применяемого для купирования приступа бронхоспазма.

Изобретение относится к промышленному способу получения фармакопейного тровентола в виде химического соединения йодметилата тропинового эфира 2-гидроксиметил-2-фенилмасляной кислоты.

В патенте SU 1532047 впервые описан препарат тровентол в качестве бронхолитического средства, применяемого в виде аэрозольной лекарственной формы. Корецкой Н.И. с соавторами приведен способ получения кристаллического тровентола из тропинового эфира 2-оксиметил-2-фенилмасляной кислоты методом кватернизации йодистым метилом в растворе ацетона.

Недостатком способа является качество получаемого тровентола, чистота которого охарактеризована только температурой плавления 258-260°С (перекристаллизация из воды) и результатами хроматографии на бумаге. В патенте также приведен исходный продукт для получения тровентола - тропиновый эфир 2-оксиметил-2-фенилмасляной кислоты с температурой плавления 99-101°C, полученный из гептана. В результате исследования установлено, что применение в качестве растворителя гептана, температура кипения которого близка к температуре плавления эфира, приводит к образованию плава, который осаждается на стенках реакционного сосуда в виде трудноудаляемой корки. Кроме того, в патенте отсутствует описание способа синтеза тропинового эфира 2-оксиметил-2-фенилмасляной кислоты. Но в статье, опубликованной в ХФЖ №2, 1977, с. 3-8, те же авторы описывают способ получения гидрохлорида тропинового эфира 2-оксиметил-2-фенилмасляной кислоты (соединение XIV), методом оксиметилирования тропиновых эфиров 2-замещенных фенилуксусных кислот параформом в диметилформамиде в присутствии каталитических количеств этилата натрия, с последующим переводом продуктов оксиметилирования в солянокислый раствор.

Недостатком способа получения гидрохлорида тропинового эфира 2-оксиметил-2-фенилмасляной кислоты является многостадийность технологического процесса и использование разнообразных реагентов, что затрудняет применение его в промышленных масштабах. На стадии синтеза тропинового эфира 2-оксиметил-2-фенилмасляной кислоты выявлен следующий ряд недостатков:

- используемый растворитель - товарный диметилформамид предварительно необходимо очищать - перегонять над щелочью для удаления воды и муравьиной кислоты, которые могут приводить к разложению катализатора и гидролизу тропинового эфира 2-фенилмасляной кислоты и получаемого продукта реакции; кроме того, в процессе используют пятикратное количество диметилформамида, что экономически нецелесообразно и приводит к увеличению объема промышленных реакторов;

- проведение синтеза при температуре 38-40°C, снижение температуры приводит к уменьшению выхода продукта до 50%;

- использование в качестве катализатора раствора этилата натрия в спирте приводит к переэтерификации за счет побочных реакций этилового спирта с тропиновыми эфирами исходного соединения и получаемого продукта реакции; при этом степень конверсии тропинового эфира 2-фенилмасляной кислоты достигает только 93%, а не прореагировавший исходный эфир (до 7-8%), значительно затрудняет очистку конечного тровентола.

На стадии очистки и выделения гидрохлорида тропинового эфира 2-оксиметил-2-фенилмасляной кислоты к недостаткам можно отнести:

- обязательное удаление из реакционной смеси диметилформамида, что приводит к дополнительным энергозатратам и удлиняет технологический процесс;

- растворение остатка продуктов реакции в соляной кислоте и удаление из раствора побочных продуктов реакции экстракцией диэтиловым эфиром, имеющим низкую температуру кипения, в промышленных условиях может привести к взрыво- и пожароопасной ситуации;

- подщелачивание очищенного солянокислого раствора 10% раствором аммиака, что приводит к образованию эмульсии, которую экстрагируют хлороформом, из экстракта отгоняют хлороформ и выделяют маслянистый остаток, который растворяют в подходящем растворителе и кристаллизуют гидрохлорид тропинового эфира 2-оксиметил-2-фенилмасляной кислоты.

Таким образом, в открытой публикации отсутствует описание всего технологического процесса получения тровентола из тропинового эфира 2-фенилмасляной кислоты, позволяющего получать фармакопейный тровентол в промышленных масштабах.

Задачей изобретения является разработка простого в технологическом исполнении и удобного для промышленного использования способа получения фармакопейного тровентола с чистотой свыше 99,5%.

Поставленная задача решена тем, что тропиновый эфир 2-фенилмасляной кислоты обрабатывают параформом в диметилацетамиде при мольном соотношении 1:1 - 1:1,5, температуре 20-25°С в присутствии трет-бутилата калия, затем реакционную массу подкисляют 3% (масс.) раствором соляной кислоты, экстрагируют образовавшиеся побочные продукты сложными эфирами, или углеводородами и осаждают карбонатом щелочного металла тропиновый эфир 2-гидроксиметил-2-фенилмасляной кислоты, затем перекристаллизовывают его из ацетонитрила и кватернизируют йодистым метилом в растворе ацетонитрила. Получают кристаллы тровентола с температурой плавления 263°С (разл.) и хроматографической чистотой свыше 99,5%.

На фиг. 1 приведен ИК-спектр тровентола.

На фиг. 2 приведен спектр ПМР тровентола.

На фиг. 3 приведена хроматограмма ВЭЖХ тровентола.

На фиг. 4 приведен масс-спектр тровентола.

На фиг. 5 приведен ПДРЛ спектр тровентола.

Изобретение относится к промышленному способу получения тровентола с температурой плавления 263°С (разл.) и чистотой свыше 99,5%.

Способ получения тровентола осуществляют обработкой тропинового эфира 2-фенилмасляной кислоты параформом в растворе диметилацетамиде при мольном соотношении 1:1 - 1:1,5 и температуре 20-25°С в присутствии трет-бутилата калия в течение 1 час. Затем в реакционную смесь добавляют 3% (масс.) раствор соляной кислоты, удаляют экстракцией сложными эфирами или углеводородами побочные продукты реакции оксиметилирования и осаждают карбонатом щелочного металла кристаллы тропинового эфира 2-гидроксиметил-2-фенилмасляной кислоты. Кристаллы отделяют от маточного раствора, перекристаллизовывают из ацетонитрила, а затем кватернизируют йодистым метилом в растворе ацетонитрила и получают кристаллы тровентола с температурой плавления 263°С (разл.) и чистотой свыше 99,5%.

Использование товарного диметилацетамида, имеющего высокую степень очистки и сравнительно высокую стабильность, позволяет избежать дополнительной подготовки растворителя.

Использование в качестве катализатора трет-бутилата калия дает возможность уменьшить количество растворителя и осуществить синтез при нормальные температурных условиях. В результате исследования кинетики реакции оксиметилирования было установлено, что при использовании в качестве катализатора трет-бутилата калия в начальный момент времени образуется до 70% конечного продукта. Через 1 час при катализе трет-бутилатом калия при комнатной температуре степень конверсии исходного тропинового эфира 2-фенилмасляной кислоты достигает 99,2%, а выход целевого соединения составляет 98%.

Использование в качестве экстрагента сложных эфиров или углеводородов обеспечивает сравнительно высокую безопасность процесса.

Использование при осаждении тропинового эфира 2-гидроксиметил-2-фенилмасляной кислоты карбоната щелочного металла позволяет уменьшить потери целевого продукта, за счет уменьшения степени гидролиза эфира.

Использование ацетонитрила на стадиях перекристаллизации тропинового эфира 2-гидроксиметил-2-фенилмасляной кислоты и кватернизации позволяет получить тровентол высокой степени очистки и избежать использования двух различных растворителей на этих стадиях технологического процесса.

Строение полученного, предлагаемым способом, тровентола доказано методами ИК-спектроскопии, ПМР-спектроскопии и масс-спектроскопии. Кроме того, было установлено, что данным способом получается тровентол в стабильной кристаллической форме, которая была охарактеризована методом порошковой рентгеновской дифракции. Содержание основного вещества определено методом ВЭЖХ.

ИК-спектр (спектр поглощения в инфракрасной области) регистрировали на спектрометре Shimadzu FTIR-8400S:

ПМР-спектр (протонный магнитный резонанс) раствора образца в ДМСО d₆ (диметилсульфоксид) регистрировали на спектрометре Bruker AM 500 с рабочей частотой 500 Mhz, δ м.д.: 0,65 т (3Н, СН₃), 1,40-1,47 м (1Н, СН₂), 1,56-1,60 д (1Н, СН₂), 1,76-1,84 м (2Н, СН₂), 2,00-2,10 м (4Н, 2СН₂), 2,50-2,52 к (2Н, СН₂; J=1,75 MHz), 2,95 с (3Н, СН₃), 3,08 с (3Н, СН₃), 3.71-3.73 м (1H, СН); 3,78-3,79 м (1H, СН); 3,95-3,97 д (1Н, СН₂), 4,07-4,09 д (1Н, СН₂); 5,00-5,02 м (1Н, СН); 7,19-7,21 м (2Н, Н_аром.); 7,24-7,28 м (1Н, Н_аром.), 7,34-7,37 м (2Н, Н_аром.)

Масс-спектр регистрировали на спектрометре Orbitrap LTQ Velos: m/z [M-I]⁺=331,78.

Хроматографическая чистота тровентола определена методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) на жидкостном хроматографе высокого давления Waters Alliance е2695 с фотодиодноматричным детектором Waters 2998 (Waters, США) на колонке Intertsil® ODS-3 С18 размером 3,0×150 мм, размер частиц 3 мкм (GL Sciences, Япония). Подвижная фаза: раствор А: смесь ацетонитрила и раствора 0,005 М октансульфоната натрия и 0,07 М триэтиламина, доведенного до значения рН 2,5 фосфорной кислотой в объемном соотношении 23:77; раствор Б: ацетонитрил. Градиентный режим элюирования: 100% раствора А - 4 мин; от 100% до 83% раствора А за 24 мин, от 83% до 45 раствора А за 20 мин. Скорость потока подвижной фазы 0,4 мл/мин. Объем анализируемой пробы - 10 мкл. Детектирование - 210 нм. Температура колонки 35°С. Концентрация испытуемого раствора - 1,5 мг/мл. Полученный образец тровентола имеет чистоту 99,95% (Фиг. 3).

Результаты исследований свидетельствуют о том, что предлагаемый способ позволяет получать фармакопейный тровентол с чистотой свыше 99,5%, отвечающий требованиям, предъявляемым к фармацевтическим субстанциям.

ПДРЛ (порошковая дифракция рентгеновского луча) спектр регистрировали при комнатной температуре на рентгеновском дифрактометре Seifert XRD 3003 ТТ, снабженным первичным монохроматором, источник излучения CuK_α1, геометрия съемки «на отражение». ПДРЛ спектр характеризуется значимыми дифракционными пиками на порошковой рентгеновской дифрактограмме при значениях угла 2θ: 9,0°; 12,4°; 13,8°; 14,5°; 15,3°; 16,5°; 16,8°; 17,1°; 18,3°; 20,2°; 21,8°; 22,8°; 23,6°; 24,8°; 25,2°; 26,8°; 27,5°; 28,1°; 29,0°; 30,0°; 30,6°; 31,0°; 32,5°; 34,0°; 36,8°; 41,8°

Приведенные ниже примеры иллюстрируют данное изобретение, но не ограничивают его и показывают возможность осуществления способа в промышленных условиях.

Пример 1

В реактор загружают 2,28 кг тропинового эфира 2-фенилмасляной кислоты, 3,4 л диметилацетамида и 3,58 кг параформа. Смесь охлаждают до 10-15°С и добавляют при интенсивном перемешивании 0,097 кг трет-бутилата калия. Реакционную массу перемешивают при 25°С в течение 1 ч и выливают в 3% (масс.) раствор соляной кислоты, охлажденный до 0°С. Полученный раствор промывают толуолом и нейтрализуют 15% (масс.) раствором карбоната натрия. Выпавший осадок отделяют от раствора, промывают водой и сушат. Получают 2,0 кг технического тропинового эфира 2-гидроксиметил-2-фенилмасляной кислоты.

Пример 2

2,0 кг технического тропинового эфира 2-гидроксиметил-2-фенилмасляной кислоты растворяют в 8 л ацетонитрила, раствор фильтруют, собранный фильтрат охлаждают до 0-5°С, выпавший осадок отделяют, промывают ацетонитрилом и сушат. Получают 1,8 кг тропинового эфира 2-гидроксиметил-2-фенилмасляной кислоты, белый кристаллический порошок, содержание основного вещества 99,5%.

Пример 3

1,8 кг тропинового эфира 2-гидроксиметил-2-фенилмасляной кислоты растворяют при перемешивании в 18 л ацетонитрила и постепенно добавляют раствор 1,214 кг йодистого метила в 2 л ацетонитрила. После добавления всего раствора йодистого метила, реакционную массу нагревают до кипения и перемешивают 1 ч. Затем охлаждают до 10-15°С, при этом выпадает осадок, который отделяют, промывают ацетонитрилом и сушат. Получают 2,4 кг йодметилата тропинового эфира 2-гидроксиметил-2-фенилмасляной кислоты (тровентола) с чистотой не менее 99,5% с температурой плавления 263°С (разл.).

Пример 4

В реактор загружают 22,8 кг тропинового эфира 2-фенилмасляной кислоты, 22,8 л диметилацетамида и 35,8 кг параформа. Смесь охлаждают до 10-15°С и добавляют при интенсивном перемешивании 0,76 кг трет-бутилата натрия. Реакционную массу перемешивают при 20°С в течение 1 ч и выливают в 3% (масс.) раствор соляной кислоты, охлажденный до 0°С. Полученный раствор промывают этилацетатом и нейтрализуют 15% (масс.) раствором карбоната калия. Выпавший осадок отделяют от раствора, промывают водой и сушат. Получают 19,5 кг технического тропинового эфира 2-гидроксиметил-2-фенилмасляной кислоты.

Пример 5

В реактор загружают 22,8 кг тропинового эфира 2-фенилмасляной кислоты, 22,8 л диметилацетамида и 35,8 кг параформа. Смесь охлаждают до 10-15°С и добавляют при интенсивном перемешивании 0,76 кг трет-бутилата натрия. Реакционную массу перемешивают при 20°С в течение 1 ч и выливают в 3% (масс.) раствор соляной кислоты, охлажденный до 0°С. Полученный раствор промывают гептаном и нейтрализуют 15% (масс.) раствором карбоната калия. Выпавший осадок отделяют от раствора, промывают водой и сушат. Получают 18,7 кг технического тропинового эфира 2-гидроксиметил-2-фенилмасляной кислоты.