Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОГО ЯЗВЕННОГО КЕРАТИТА ПРИ СИНДРОМЕ ШЕГРЕНА, АССОЦИИРОВАННОГО С РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ

Изобретение относится к офтальмологии и предназначено для лечения периферического язвенного кератита при синдроме Шегрена, ассоциированного с ревматоидным артритом.

Ревматоидный артрит (РА) - хроническое, прогрессирующее, воспалительное системное заболевание, которое поражает около 1% населения (М. Feldmann, F.М. Brennan, R.N. Maini. Rheumatoid arthritis. 1996; 85(3): 307-310). Пик заболеваемости отмечен у людей в возрасте от 31 до 50 лет, но существует и ювенильная форма РА. Женщины болеют в три раза чаще, чем мужчины, что обусловлено особенностью наследования гена HLA-DQ и -DR аллеля (Aletaha D, Neogi Т, Silman AJ, et al. 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria: An American College of Rheumatology / European League Against Rheumatism collaborative initiative. Arthritis Rheum. 2010; 62(9): 2569-258). Этиология PA остается неизвестной. В патогенезе этого заболевания выделяют два основных звена: развитие воспалительного процесса и нарушение иммунитета. Клинически РА характеризуется суставными и внесуставными проявлениями, такими как перекардит, плеврит, синдром Фелти, невропатии, поражение органа зрения, гломерулонефрит, различные типы васкулитов, например, кожный (Aletaha D, Neogi Т, Silman AJ, et al. 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria: An American College of Rheumatology / European League Against Rheumatism collaborative initiative. Arthritis Rheum. 2010; 62(9): 2569-258; Fujita M, Igarashi T, Kurai T, et al. Correlation between dry eye and rheumatoid arthritis activity. Am J Ophthalmol. 2005; 140(5): 808-813). Признаки офтальмологических нарушений при РА встречаются у 27,2% больных. К ним относятся сухой кератоконъюнктивит (от 11,6% до 50%), периферический язвенный кератит (до 13%), эписклерит (5,06%), склерит (2,06%), васкулит сосудов сетчатки (0,45%) (Zlatanović G., Veselinović D., Cekić S., Zivković M., Dorđević-Jocić J., Zlatanović M. Ocular manifestation of rheumatoid arthritis-diff erent forms and frequency. Bosn Basic J Med Sci. 2010; 10(4): 323-327). Они не связанны со стадией и/или прогрессированием PA (Markovitz Е, Perry ZH, Tsumi Е, Abu-Shakra M. Ocular involvement and it′s manifestations in rheumatoid arthritis patients. Harefuah. 2011; 150(9): 713-75). Наиболее тяжелым поражением органа зрения при РА является периферический язвенный кератит (ПЯК). Топографически ПЯК локализуется вдоль лимба, что обусловлено особенностями анатомического строения роговицы. В норме она лишена сосудов, ее питание осуществляется из перилимбальной сосудистой сети, образованной передними цилиарными артериями, влаги передней камеры глаза, слезной жидкости. При РА в крови циркулирует аномальное количество провоспалительных цитокинов, хемокинов и иммуноглобулинов, которые активируют матриксные металлопротеиназы (ММП). ММП мигрируют в прелимбальною зону роговицы из перилимбальной сосудистой сети, активируя лизис роговицы и образование краевой язвы (Markovitz Е, Perry ZH, Tsumi Е, Abu-Shakra M. Ocular involvement and it′s manifestations in rheumatoid arthritis patients. Harefuah. 2011; 150(9): 713-751). Поражение роговицы при PA часто сочетается с воспалением склеры, т.к. от передних лимбальных артерий отходят сосуды к эписклере (Amir Mohsenin, MD, PhD and John J. Huang, MD. Ocular Manifestations of Systemic Inflammatory Diseases. Connecticut medicine. 2012; 76(9): 533-544). У 40% больных с ПЯК отмечено билатеральное поражение. В тяжелых случаях ПЯК может осложниться перфорацией роговицы. У 15-25% больных РА ассоциирован с синдромом Шегрена, что повышает риск вовлечения в патологический процесс роговицы (Сафонова Т.Н.. Васильев В.И., Лихванцева В.Г. Синдром Шегрена. Руководство для врачей. - М.: 2013. 600 с.).

В настоящее время отсутствуют рандомизированные контролируемые исследования по лечению ПЯК (Artifoni М, Rothschild PR, Brézin A, Guillevin L, Puéchal X. Ocular inflammatory diseases associated with rheumatoid arthritis. Artifoni M et al. Nat Rev Rheumatol. 2014; 10(2): 108-116). Высокая иммунологическая активность синдрома Шегрена, ассоциированного с РА, диктует необходимость системного и локального лечения ПЯК. Базисную терапию определяют ревматологи. Выбор препаратов и их дозировка зависит от стадии и степени активности заболевания. В качестве системной терапии обычно используют кортикостероиды 1 мг на 1 кг веса - максимальная доза - 60 мг в день, циклофосамиды - 2 мг в день. (Yagci A. Update on peripheral ulcerative keratitis. Clin Ophthalmol. 2012; 6: 747-754).

По мнению некоторых авторов, больным с ПЯК, ассоциированным с системными заболеваниями, противопоказано применение топических глюкокортикоидов, т.к. эти препараты подавляют образование коллагена и тем самым увеличивают риск перфорации язвы роговицы. (Virasch VV, Brasington RD, Lubniewski AJ. Corneal disease in rheumatoid arthritis. In: Krachmer JH, Mannis MJ, Holland EJ, editors. Cornea: Fundamentals, Diagnostic, Management, 3rd ed. St Louis, MO: Elsevier; 2011; Gregory JK, Foster CS. Peripheral ulcerative keratitis in the collagen vascular diseases. Int Ophthalmol Clin. 1996; 36: 21-30). С целью профилактики присоединения вторичной инфекции среди местных антибиотиков исследователи отдают предпочтение антибиотикам широкого спектра действия. Не существует единого мнения по поводу применения местной иммуносупрессивной терапии для лечения ПЯК (Artifoni М, Rothschild PR, Brézin A, Guillevin L, Puechal X. Ocular inflammatory diseases associated with rheumatoid arthritis. Artifoni M et al. Nat Rev Rheumatol. 2014; 10(2): 108-116). Данные об использовании МКЛ для лечения ПЯК при синдроме Шегрена, ассоциированном с РА, в доступной литературе отсутствуют. Это может быть связанно с высоким риском развития осложнений при ношении МКЛ, обусловленных гиполакримией при синдроме Шегрена. Таким образом, не существует единого алгоритма локальной терапии ПЯК.

Ближайшим аналогом изобретения является способ лечения ПЯК при синдроме Шегрена, ассоциированного с РА, с помощью инсталляций безконсервантного слезозаменителя, антибиотика широкого спектра действия (Yagci А. Update on peripheral ulcerative keratitis. Clin Ophthalmol. 2012; 6: 747-754). Однако способ не обладает достаточной эффективностью, репарация роговицы происходит медленно.

Задачей изобретения является разработка комплексного способа лечения ПЯК при синдроме Шегрена, ассоциированного с РА.

Технический результат изобретения состоит в получении противовоспалительного, иммуносупрессивного эффектов, в ускорении сроков эпителизации дефектов роговицы с исключением оперативного вмешательства.

Технический результат достигается за счет комбинированного эффекта, заключающегося в воздействии инсталляций эмульсии 0,05% циклоспорина А, антибиотика из группы макролидов, слезозаменителя и мидриатика на фоне ношения оригинальной лечебной МКЛ.

МКЛ, не имеющая аналогов, изготовлена в оптической группе отдела рефракционных нарушений НИИ глазных болезней (зав. группой - В.И. Боев). МКЛ выполнена из силикон-гидрогелевого материала Definitive 65% clear (Si-H) по индивидуальным параметрам. Оптическая сила всех МКЛ +/-0 Диоптрий. Радиус кривизны МКЛ соответствует данным, полученным с помощью кератометрии (Full auto ref-keratometer RK-F1 «Сапоп», США) и составляет 8,4-8,8 мм. Диаметр линзы увеличен до 15,0 мм для полного перекрывания перелимбальной сосудистой сети и стабильного положения КЛ на роговице. Толщина МКЛ составляет 0,2 мм. Линзы изготовлены методом сферотокарного точения лазерным инструментом. Для улучшения посадки особое внимание уделено дизайну МКЛ. Край линзы закруглен типа «лыжа», по краю линзы проходит фаска. Ширина краевой фаски составила 1 мм, радиус на 1 мм больше внутреннего радиуса МКЛ. Вертикальное смещение такой МКЛ при мигании и экскурсии глазного яблока не превышает 2 мм. Для усиления противовоспалительного эффекта и профилактики присоединения вторичной инфекции применяют антибиотики группы макролидов. Так, азитромицин - макролид, его местное использование нормализует секрецию липидов мейбомиевыми железами, способствует восстановлению липидного слоя слезной пленки, а также снижает выработку провоспалительных цитокинов, таких как IL-1B, IL-6, IL-8, ММП-2,-9 (Qiao J, Yan X. Emerging treatment options for meibomian gland dysfunction. Clin Ophthalmol. 2013; 7: 1797-17803). Учитывая токсическое действие консервантов на роговицу, замедляющее репарацию, в качестве слезозаменительной терапии используют безконсервантные препараты, биосовместимые с ношением МКЛ. Для профилактики образования задних синехий применяют мидриатик. С целью подавления местного аутоиммунного воспалительного процесса применяют эмульсию 0,05% циклоспорина. Сочетание системной и местной противовоспалительной терапии с ношением лечебной МКЛ позволяет добиться полной эпителизации периферических язв роговицы в короткие сроки (1-3 месяц) и избежать оперативного вмешательства. Циклоспорин А 0,05% и местные антибиотики, подавляя экспрессию провоспалительных цитокинов и активность ММП, способствуют купированию воспалительного процесса. Благодаря особому дизайну, лечебная МКЛ хорошо переносится больными и создает оптимальные условия для репарации роговицы. Подлинзовое пространство выполняет роль депо для противовоспалительных препаратов и слезозаменителей. Благодаря этому применение МКЛ, дополнительно защищая роговицу от внешних раздражающих факторов, пролонгирует действие лекарственных препаратов на глазной поверхности. Высокая кислородопроницаемость и влагонасыщение силикон-гидрогелевых МКЛ на фоне слезозаменительной терапии позволяет применять их в течение длительного периода без замены и угрозы осложнений. Непрерывный режим ношения МКЛ минимизирует риск травматизации и инфицирования роговицы при замене линзы на новую. Исключение из лечебного комплекса местного применения глюкокортикоидов не препятствует образованию коллагена на месте язвы и тем самым не замедляет процесс репарации роговицы.

Способ осуществляют следующим образом. Пациенту надевают лечебную контактную линзу из силикон-гидрогелевого материала Definitive 65% clear (Si-H) с радиусом кривизны, соответствующим данным кератометрии и диаметром 15 мм для непрерывного ношения на весь период лечения. В конъюнктивальную полость инсталлируют эмульсию 0,05% циклоспорина по 1 капле 2 раза в день, безконсервантный слезозаменитель 3-6 раз в день на фоне ношения контактной линзы, антибиотик из группы макролидов - 2 раза в день в течение 3 дней, мидриатик по 1 капле 2 раза в день 2 недели.

Сроки лечения определяют индивидуально - до полной эпителизации роговицы. Для оценки результатов лечения всем больным проводят стандартное (визометрия, тонометрия, периметрия, биомикроскопия) и дополнительное офтальмологическое обследование: тест Ширмера, пробу Норна, тесты с витальными красителями, кератометрию (Full auto ref-keratometer RK-F1 «Canon», USA), оптическую когерентную томографию (ОКТ) переднего отрезка глаза (RTVue 100-2/СА «Optovue», USA), посев на микрофлору с конъюнктивы. Мониторинг результатов лечения осуществляют через 1, 2 недели, 1, 2, 3 месяца и 1 год.

Предложенная схема лечения местного применения циклоспорина А 0,05% на фоне ношения оригинальной лечебной МКЛ, инсталляций местного антибиотика из группы макролидов, слезозаменителей без консервантов, мидриатиков в сочетании с системной терапией показала высокую эффективность в купировании воспаления на глазной поверхности и достижении эпителизации ПЯК в короткие сроки (от 1 до 3 месяцев).

Пример

Пациент Н., 1959 г. р., впервые обратился в НИИ глазных болезней в 2014 г. с жалобами на боль в правом глазу, светобоязнь, блефароспазм, покраснение глаза. Из анамнеза известно, что с 2010 г. наблюдается в НИИ ревматологии РАМН, где был поставлен диагноз: Синдром Шегрена. Серопозитивный ревматоидный артрит, поздняя стадия, активность умеренная. Рекомендовано лечение: кортикостероиды 1 мг на 1 кг веса - максимальная доза - 60 мг/день, циклофосфамиды - 2 мг в день. В 2012 г. офтальмологом был диагностирован сухой кератоконъюнктивит на фоне синдрома Шегрена. В качестве локальной терапии применял слезозаменительные препараты. Процесс характеризовался медленно-прогрессирующим течением с периодическими обострениями.

При обращении в НИИ глазных болезней пациенту были проведены стандартное (визометрия, тонометрия, периметрия, биомикроскопия) и дополнительное офтальмологическое обследование: тест Ширмера, проба Норна, тесты с витальными красителями, кератометрия (Full auto ref-keratometer RK-F1 «Canon», USA), оптическая когерентная томография (ОКТ) переднего отрезка глаза (RTVue 100-2/СА «Optovue», USA), посев на микрофлору с конъюнктивы.

В результате обследования установлено: острота зрения ОД составила 0,02 и не поддавалась коррекции, ВГД равнялась 16,5 мм рт. ст. При биомикроскопии отмечали выраженную смешанную инъекцию, наличие дефекта роговицы вдоль лимба, имеющего форму полумесяца с чистым дном и ровными краями, который окрашивался флюоресцеином. Размеры дефекта составили по длине 7,5 мм и ширине 2,2 мм. Снижение слезопродукции по тесту Ширмера: базальная 5,0 мм, рефлекторная 3,0 мм, суммарная 8,0 мм. Показатель пробы Норна составил 4,0 с.

Анализ данных ОКТ показал, что минимальная толщина роговицы в зоне поражения соответствовала 0,15 мм, максимальная глубина дефекта роговицы - 0,17 мм, максимальная ширина - 2,2 мм, максимальная ширина «скрытых» дефектов - 0,7 мм, высота - 0,14 мм (фиг. 1).

По данным обследования был поставлен диагноз: ОД - ПЯК при синдроме Шегрена, ассоциированный с РА и назначено лечение: эмульсия 0,05% циклоспорина А (Рестасис, «Allergan») 2 раза в день, макролид (Азидроп, «Thea») 2 раза в день в течение трех дней, слезозаменитель на основе гиалуроновой кислоты без консервантов (Хило-комод, «Ursapharm»,) 3-6 раз в день и мидриатик (альфа-адреномиметик 2,5%) (Ирифрин, «Промед Экспорт») 2 раза в день на фоне ношения оригинальной лечебной МКЛ. Оптическая сила МКЛ составила +/-0 диоптрий, радиус кривизны - 8,6 мм, диаметр - 15,0 мм. Ширина краевой фаски 1 мм, радиус кривизны 9,5 мм.

Уже через 1 неделю лечения зафиксировали исчезновение вышеперечисленных жалоб и повышение остроты зрения на 0,1. При биомикроскопии наблюдали уменьшение инъекции глазного яблока. МКЛ была центрирована, подвижность не превышала 2 мм. Отмечали начало эпителизации дефектов роговицы: заполнение дна рыхлой грануляционной тканью по данным ОКТ (фиг. 2). Лечение продолжали.

Через 2 недели после начала лечения при биомикроскопии отмечали затухание воспалительного процесса на глазной поверхности и увеличение зоны эпителизации язвы роговицы. В схеме лечения отменяли мидриатики, продолжали закапывания циклоспорина А 0,05% 2 раза в день, слезозаменителя 3-6 раз в день.

Через 1 месяц после лечения констатировали повышение остроты зрения на 0,2. При биомикроскопии - уменьшение конъюнктивальной инъекции и отечности роговицы, практически полную эпителизацию краевой язвы, увеличение прозрачности роговицы, появление роста новообразованных сосудов в зоне поражения. Это подтверждали данными ОКТ. Анализ ОКТ показал заполнение дефектов роговицы грануляционной тканью, увеличение толщины роговицы в зоне поражения в среднем вдвое - 0,45 мм, появление новообразованных сосудов (фиг. 3). Лечение продолжали.

Через 3 месяца от начала лечения острота зрения увеличилась до 0,6. При биомикроскопии отмечали эпителизацию язвенного дефекта, увеличение толщины, восстановление прозрачности роговицы в зоне поражения. Анализ данных ОКТ показал полное заполнение дефектов роговицы. Высота вновь образованного эпителия в среднем составляла 0,18 мм (фиг. 4). Динамика со стороны функциональных показателей: теста Ширмера и пробы Норна была статистически недостоверна.

Технический результат (полная эпителизация язвы роговицы, отсутствие воспаления на глазной поверхности и иммуносупрессия) был получен через 3 месяца лечения данным способом. При известных способах лечения ПЯК риск перфорации язвы остается высоким, не всегда удается добиться полной эпителизации роговицы, что является показанием к хирургическому вмешательству.

На протяжении всего периода наблюдения осложнений на фоне проводимой терапии отмечено не было.

Через 1 год наблюдений за пациентом сохранилась стабильность достигнутых результатов. На контрольном осмотре отмечали полную эпителизацию на месте дефекта роговицы, отсутствие воспаления.

Таким образом, сочетание системной и местной противовоспалительной терапии с ношением лечебной МКЛ позволило добиться полной эпителизации периферической язвы роговицы в короткие сроки (3 месяца) и избежать оперативного вмешательства.