20.04.2016
216.015.36ba

Иммуногенные противовоспалительные композиции

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
№ охранного документа
0002581922
Дата охранного документа
20.04.2016
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Группа изобретений относится к медицине и может быть использована для лечения индивидуума, страдающего болезнью Крона. Для этого вводят внутрикожно или подкожно эффективное количество антигенной композиции, содержащей целые убитые клетки Е.coli, в виде последовательно вводимых доз с интервалом между дозами по меньшей мере один час. Также предложено применение антигенной композиции для получения лекарственного средства. Группа изобретений обеспечивает лечение индивидуума, страдающего болезнью Крона. 2 н. и 24 з.п. ф-лы, 48 ил., 10 табл., 13 пр.
Реферат Свернуть Развернуть

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

В различных аспектах изобретение относится к иммунологической терапии для лечения состояния, характеризуемого воспалением. В альтернативных вариантах изобретение относится к способам получения антигенных композиций для лечения воспалительных состояний.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Более чем у одного из трех людей в развитых странах диагностируют злокачественную опухоль. Более одного из четырех людей умирают от злокачественной опухоли. Терапия злокачественной опухоли главным образом основана на таком лечении, как хирургическая операция, химиотерапия и излучение. Однако такие способы, хотя и являются полезными в случае некоторых типов и стадий злокачественной опухоли, как было показано, обладают ограниченной эффективностью в случае многих распространенных типов и стадий злокачественных опухолей. Например, хирургическое лечение опухоли требует полного удаления злокачественных тканей для предотвращения рецидива. Подобным образом, лучевая терапия требует полного разрушения злокачественных клеток. Такого результата трудно достичь, так как теоретически одна злокачественная клетка может пролиферировать настолько, чтобы вызывать рецидив злокачественной опухоли. Также и хирургическое лечение и лучевая терапия направлены на локализованные области злокачественной опухоли и относительно неэффективны, когда злокачественная опухоль метастазирует. Часто хирургическую операцию или излучение используют в сочетании с системными способами, такими как химиотерапия. Однако химиотерапия связана с проблемой неизбирательности и сопутствующей проблемой вредных побочных эффектов, а также возможностью развития резистентности злокачественных клеток к лекарственным средствам.

Присущие химиотерапии недостатки привели к другим попыткам привлечь различные аспекты иммунной системы для лечения злокачественных опухолей. Часть такой работы относится к иммунизации основанными на микроорганизмах вакцинами. Хотя такой подход имеет относительно длительную историю, как более подробно обсуждается ниже, указанная область является очень запутанной смесью иногда любопытных успехов и множества неудач, что вместе не привело к разработке целостного терапевтического подхода, пригодного для широкого внедрения в клинику.

В альтернативные подходы к лечению злокачественных опухолей были включены способы терапии, которые заключаются в усилении функции иммунной системы, такие как терапия цитокинами (например, рекомбинантным интерлейкином 2 и гамма-интерфероном в случае рака почек), терапия, основанная на дендритных клетках, терапия аутологичной противоопухолевой вакциной, терапия генетически измененной вакциной, основанная на лимфоцитах терапия и терапия микробными вакцинами, при этом считается, что последняя вовлекает систему хозяина неспецифическим образом. Микробные вакцины были применены для вакцинации субъектов против патогенов, которые ассоциированы со злокачественной опухолью, такими как вирус папилломы человека. Иммуностимулирующие микробные вакцины, мишенью которые не являются организмы, вызывающие злокачественные опухоли, т.е. неспецифичные иммуностимулирующие вакцины, такие как пирогенные вакцины, имеют длительную клиническую историю, которая включает сообщения об успехах и неудачах в лечении различных злокачественных опухолей. Например, сообщалось, что вакцина Коли (сочетание Streptococcus pyogenes и Serratia marcescens) полезная для лечения сарком и лимфом (смотри, например, Nauts HC, Fowler GAA, Bogato FH. A review of the influence of bacterial infection and of bacterial products [Coley's toxins] on malignant tumors in man. Acta Med. Scand. 1953; 145 [Suppl. 276]: 5-103). Клинические испытания по имеющимся данным показали положительный результат лечения вакциной Коли в случае лимфомы и меланомы (смотри, например, Kempin S, Cirrincone C, Myers J et al.: Combined modality therapy of advanced nodular lymphomas: the role of nonspecific immunotherapy [MBV] as an important determinant of response and survival. Proc Am Soc Clin Oncol 1983;24:56; Kolmel KF, Vehmeyer K. Treatment of advanced malignant melanoma by a pyrogenic bacterial lysate: a pilot study. Onkologie 1991; 14:411-17).

Было высказано предположение, что эффективность некоторых неспецифичных бактериальных противораковых вакцин обусловлена конкретными бактериальными компонентами или продуктами, такими как бактериальная ДНК или эндотоксин (ЛПС), или является следствием того, что они индуцируют экспрессию конкретных факторов, таких как фактор некроза опухолей (TNF) или интерлейкин-12. Соответственно таким способам лечения приписывали широкий круг физиологических механизмов в диапазоне от генерализованных эффектов повышения температуры до антиангиогенных механизмов. В соответствии с такими различными принципами тестировали широкое множество микробных вакцин в качестве общих иммуностимуляторов для лечения злокачественной опухоли. Хотя было показано, что большинство давало отрицательные результаты, несколько вакцин, как было показано, давали представляющие интерес положительные результаты в некоторых контекстах, которые обсуждаются ниже.

Сообщалось, что внутрикожное обработка вакциной БЦЖ (Mycobacterium bovis) эффективна для лечения рака желудка (смотри, например, Ochiai T, Sato J, Hayashi R, et al.: Postoperative adjuvant immunotherapy of gastric cancer with BCG-cell wall endoskeleton. Three- to six-year follow-up of a randomized clinical trial. Cancer Immunol Immunother 1983; 14: 167-171) и рака ободочной кишки (Smith RE, Colangelo L, Wieand HS, Begovic M, Wolmark N. Randomized trial of adjuvant therapy in colon carcinoma: 10-Year results of NSABP protocol C-01. J. NCI 2004; 96[15]: 1128-32; Uyl-de Groot CA, Vermorken JB, Hanna MG, Verboon P, Groot MT, Bonsel GJ, Meijer CJ, Pinedo HM. Immunotherapy with autologous tumor cell-BCG vaccine in patients with colon cancer: a prospective study of medical and economic benefits Vaccine 2005; 23[17-18]: 2379-87).

Было обнаружено, что терапия вакциной на основе Mycobacterium w в сочетании с химиотерапией и облучением значимо улучшает качество жизни и ответ на лечение у пациентов с раком легкого (смотри, например, Sur P, Dastidar A. Role of Mycobactehum w as adjuvant treatment of lung cancer [non-small cell lung cancer]. J Indian Med Assoc 2003 Feb;101[2]:118-120). Подобным образом обнаружено, что терапия вакциной на основе Mycobacterium vaccae улучшает качество жизни (смотри, например, O'Brien M, Anderson H, Kaukel E, et al. SRL172 [killed Mycobactehum vaccae] in addition to standard chemotherapy improves quality of life without affecting survival, in patients with advanced non-small-cell lung cancer: phase III results. Ann Oncol 2004 Jun; 15[6];906-14) и контролирует симптомы (Harper-Wynne C, Sumpter K, Ryan C, et al. Addition of SRL 172 to standard chemotherapy in small cell lung cancer [SCLC] improves symptom control. Lung Cancer 2005 Feb; 47[2]: 289-90) у пациентов с раком легких.

Вакцину на основе Corynebacterium parvum связывали с проявлением тенденции к повышенной выживаемости в случае лечения меланомы (смотри, например, Balch CM, Smalley RV, Bartolucci AA, et al. A randomized prospective trial of adjuvant С parvum immunotherapy in 260 patients with clinically localized melanoma [stage I]. Cancer 1982 Mar 15; 49[6]: 1079-84).

Обнаружено, что внутрикожная обработка вакциной на основе Streptococcus pyogenes является эффективной при лечении рака желудка (смотри, например, Hanaue H, Kim DY, Machimura T, et al. Hemolytic streptococcus preparation OK-432; beneficial adjuvant therapy in recurrent gastric carcinoma. Tokai J Exp Clin Med 1987 Nov; 12[4]: 209-14).

Обнаружено, что вакцина на основе Nocardia rubra является эффективной при лечении рака легких (смотри, например, Yasumoto K, Yamamura Y. Randomized clinical trial of nonspecific immunotherapy with cell-wall skeleton of Nocardia rubra. Biomed Pharmacother 1984;38[1]:48-54; Ogura T. Immunotherapy of respectable lung cancer using Nocardia rubra cell wall skeleton. Gan To Kagaku Ryoho 1983 Feb; 10 [2 Pt 2]: 366-72) и связана с тенденцией к повышенной выживаемости в случае лечения острого миелогенного лейкоза (Ohno R, Nakamura H, Kodera Y, et al. Randomized controlled study of chemoimmunotherapy of acute myelogenous leukemia [AML] in adults with Nocardia rubra cell-wall skeleton and irradiated allogeneic AML cells. Cancer 1986 Apr 15; 57[8]: 1483-8).

Обнаружено, что лечение вакциной на основе Lactobacillus casei в сочетании с облучением является более эффективным в случае лечения рака шейки матки, чем облучение отдельно (смотри, например, Okawa T, Kita M, Arai T, et al. Phase II randomized clinical trial of LC9018 concurrently used with radiation in the treatment of carcinoma of the uterine cervix. Its effect on tumor reduction and histology. Cancer 1989 Nov 1; 64[9]: 1769-76).

Обнаружено, что лечение вакциной на основе Pseudomonas aeruginosa повышает эффективность химиотерапии при лечении лимфомы и рака легких (смотри, например, Li Z, Hao D, Zhang H, Ren L, et al. A clinical study on PA_MSHA vaccine used for adjuvant therapy of lymphoma and lung cancer. Hua Xi Yi Ke Da Xue Xue Bao 2000 Sep; 31[3]: 334-7).

Обнаружено, что вакцинация в детском возрасте вакциной на основе натуральной оспы (т.е. вакциной на основе вируса вакцинии) ассоциирована с пониженным риском развития меланомы в пожилом возрасте (смотри, например, Pfahlberg A, Kolmel KF, Grange JM. et al. Inverse association between melanoma and previous vaccinations against tuberculosis and smallpox: results of the FEBIM study. J Invest Dermatol 2002 [119]: 570-575), а также пониженной смертностью таких пациентов, у которых развилась меланома (смотри, например, Kolmel KF, Grange JM, Krone B, et al. Prior immunization of patients with malignant melanoma with vaccinia or BCG is associated with better survival. European Organization for Research and Treatment of Cancer cohort study on 542 patients. EurJ Cancer 41 [2005]: 118-125).

Обнаружено, что лечение вакциной на основе вируса бешенства приводило к временной ремиссии у 8 из 30 пациентов с меланомой (смотри, например, Higgins G, Pack G. Virus therapy in the treatment of tumors. Bull Hosp Joint Dis 1951; 12:379-382; Pack G. Note on the experimental use of rabies vaccine for melanomatosis. Arch Dermatol 1950; 62:694-695).

Несмотря на усиленные попытки вовлечь иммунную систему в борьбу со злокачественными опухолями с использованием неспецифичных иммуностимулирующих микробных вакцин, подавляющее большинство таких попыток были неудачными, и имеется мало клинических или исследовательских данных о больших успехах в повышении выживаемости в популяциях пациентов со злокачественными опухолями. Хотя было ясно, что подходы с использованием иммуностимулирующих микробных вакцин являются многообещающими, также было понятно, что для данной области характерны значительные проблемы (смотри, например, Ralf Kleef, Mary Ann Richardson, Nancy Russell, Cristina Ramirez. "Endotoxin and Exotoxin Induced Tumor Regression with Special Reference to Coley Toxins: A Survey of the Literature and Possible Immunological Mechanisms." Report to the National Cancer Institute Office of Alternative and Complementary Medicine August 1997; DL Mager. "Bacteria and Cancer: Cause, Coincidence or Cure? A Review."Joumal of Translational Medicine 28 March 2006 4[14]:doi:10.1186/1479-5876-4-14).

Воспалительное заболевание кишечника (IBD) является названием, которое часто дают группе воспалительных состояний ободочной кишки и тонкого кишечника, в общем характеризуемых сходными симптомами и неопределенной этиологией. Основные подтипы IBD известны клинически как болезнь Крона и язвенный колит. Кроме болезни Крона и язвенного колита IBD также может включать состояния, известные как любое из следующих состояний: коллагенозный колит, лимфоцитарный колит, ишемический колит, колит в отключенной кишке, синдром Бехчета или недифференцированный колит. Различие между такими состояниями главным образом связано с положением и природой воспалительных изменений в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Болезнь Крона, например, обычно известна как болезнь, потенциально поражающая любую часть желудочно-кишечного тракта, от ротовой полости до ануса, при этом для большинства случаев характерно рецидивирующее и ремиттирующее гранулематозное воспаление пищеварительного тракта в терминальном отделе подвздошной кишки и ободочной кишке. Напротив, в общем считают, что язвенный колит ограничен ободочной кишкой и прямой кишкой. Различные области желудочно-кишечного тракта, в которых могут проявляться симптомы таких воспалительных состояний, включают: кишечник, включая: тонкий кишечник (который имеет три части: двенадцатиперстную кишку, тощую кишку и подвздошную кишку); толстый кишечник (который имеет три части: слепую кишку, ободочную кишку, которая включает восходящую ободочную кишку, поперечную ободочную кишку, нисходящую ободочную кишку и сигмовидный изгиб; и прямую кишку); и анус.

Представление о воспалительных заболеваниях кишечника развивается, но еще остается неполным во многих отношениях (смотри, например, Baumgart DC, Carding SR (2007) "Inflammatory bowel disease: cause and immunobiology" The Lancet 369 (9573): 1627-40; Baumgart DC, Sandborn WJ (2007) "Inflammatory bowel disease: clinical aspects and established and evolving therapies" The Lancet 369 (9573): 1641-57; Xavier RJ, Podolsky DK (2007) "Unravelling the pathogenesis of inflammatory bowel disease" Nature 448 (7152): 427-34; J. H. Cho (2008) "The genetics and immunopathogenesis of inflammatory bowel disease" Nature Reviews Immunology 8, 458-466).

Противовоспалительные лекарственные средства и иммунодепрессанты можно применять для лечения IBD, такие как сульфасалазин (азулфидин™), месаламин (асакол™, роваса™), кортикостероиды (например, преднизон), азатиоприн (имуран™), меркаптопурин (пуринетол™), инфликсимаб (ремикад™), адалимумаб (хумира™), цертолизумаб пегол (цимзиа™), метотрексат (ревматрекс™), циклоспорин (генграф™, неорал™, сандиммун™) или натализумаб (тисабри™).

Были предложены альтернативные способы лечения IBD, включая применение различных биологических средств, или способы лечения, которые предположительно регулируют природную кишечную флору, иногда называемые лечением пробиотиками (US 2007/0258953; US 2008/0003207; WO 2007/076534; WO 2007/136719; WO 2010/099824). Например, сообщалось, что IBD можно лечить, используя умышленное заражение паразитическими червями, например, принимая живые яйца гельминта Trichuris suis (Summers et al. (2003) "Trichuris suis seems to be safe and possibly effective in the treatment of inflammatory bowel disease". Am. J. Gastroenterol. 98 (9): 2034-41; Buning et al., (2008) "Helminths as governors of inflammatory bowel disease" Gut 57:1182-1183; Weinstock and Elliott (2009) "Helminths and the IBD hygiene hypothesis" Inflamm Bowel Dis. 2009 Jan; 15(1): 128-33).

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном аспекте изобретение относится к способу получения противовоспалительной композиции для лечения состояния, характеризуемого воспалением в конкретном органе или ткани. Способ включает в себя отбор, по меньшей мере, одного патогена, который является патогенным в конкретном органе или ткани; получение антигенной композиции, содержащей антигенные детерминанты, которые вместе являются специфичными для патогена; и получение антигенной композиции для введения в качестве противовоспалительной композиции, способной вызывать противовоспалительный ответ в конкретном органе или ткани, при этом состояние, характеризуемое воспалением, не является злокачественной опухолью.

Способ может дополнительно включать в себя диагностическую стадию идентификации конкретного органа или ткани, в которых воспаление является симптоматичным, перед получением антигенной композиции. Необязательно, опухолевое или пролиферативное состояние может иметь место в конкретном органе или ткани.

Необязательно антигенная композиция может быть получена для подкожной инъекции или внутрикожной инъекции. Необязательно антигенная композиция может быть получена для инъекции, чтобы получить локализованную кожную иммунную реакцию в месте введения. Необязательно предлагается способ, подробно описанный в настоящей публикации, при этом, когда конкретной тканью или органом является X, патоген выбран из группы, состоящей из Y. Более конкретно, считают, что следующие сочетания входят в объем данного способа:

Когда X означает: Y означает один или несколько из следующих патогенов:
гематологические, кожа, мягкая ткань, легкое/трахея/бронхи, брюшина, оболочки головного мозга, желчный проток, желчный пузырь, почка, мочевой пузырь, мочеточник виды Aerococcus
кожа, мягкая ткань, легкое/трахея/бронхи, средостение, головной мозг, спинной мозг, гематологические, оболочки головного мозга виды Actinomadura

тонкий кишечник, ободочная кишка, гематологические, брюшина виды Aerobacter
гематологические, сердце, кость, почка, мочевой пузырь, мочеточник, оболочки головного мозга виды Aerococcus
легкое/трахея/бронхи Виды Alcaligenes
оболочки головного мозга, гематологические, печень, селезенка, кость, легкое/трахея/бронхи виды Anaplasma
легкое/трахея/бронхи, лимфатические узлы, ворота легкого, средостение, оболочки головного мозга, кожа, носоглотка, миндалина, ротовая полость, тонкая кишка, ободочная кишка, гематологические Bacillus anthracis
ободочная кишка, глаз, гематологические Bacillus cereus
Гематологические, кость, оболочки головного мозга, головной мозг, сердце, легкое/трахея/бронхи, средостение, кожа, мягкая ткань, ободочная кишка, желудок, тонкая кишка, глаз другие виды Bacillus

легкое/трахея/бронхи, оболочки головного мозга, гематологические виды Balneatrix
кожа, гематологические, печень, мышца, лимфатические узлы Bartonella bacilliformis
головной мозг, спинной мозг, гематологические, кожа, печень, кость, плевра, легкое/трахея/бронхи, средостение, подмышечные и паховые лимфатические узлы, глаз Bartonella henselae
кожа, гематологические, печень, селезенка Bartonella quintana
кожа, мягкая ткань, оболочки головного мозга, гематологические, легкое/трахея/бронхи Bergeyella zoohelcum
легкое/трахея/бронхи, гематологические Bordetella holmesii
носоглотка, миндалина, легкое/трахея/бронхи Bordetella parapertussis
носоглотка, миндалина, легкое/трахея/бронхи Bordetella pertussis
оболочки головного мозга, головной мозг, спинной мозг, кожа, глаз, гематологические, паховые/подмышечные/шейные лимфатические узлы, мышца, печень, селезенка, носоглотка, легкое/трахея/бронхи, семенники Borrelia burgdorferi

головной мозг, спинной мозг, гематологические, тонкая кишка, печень, селезенка, слюнные железы, легкое/трахея/бронхи, лимфатические узлы, глаз, кожа Borrelia recurrentis
брюшина, гематологические, кожа, мягкая ткань Виды Brevundimonas
легкое/трахея/бронхи, лимфатические узлы, ворота легкого, оболочки головного мозга, головной мозг, спинной мозг, лимфатические узлы, средостение, кость, глаз, тонкая кишка, ободочная кишка, печень, желчный проток, почка, мочеточник, мочевой пузырь, гематологические, кожа, семенники, селезенка, простата Виды Brucella
гематологические, оболочки головного мозга, легкое/трахея/бронхи Burkholderia gladioli
легкое/трахея/бронхи, кожа, мягкая ткань, печень, селезенка, мышца, лимфатические узлы ворот легкого, медиастинальные лимфатические узлы, средостение, лимфатические узлы головы и шеи, гематологические Burkholderia mallei

легкое/трахея/бронхи, кожа, почка, мочевой пузырь, мочеточник, мягкая ткань, кость, головной мозг, спинной мозг, мышца, гематологические, простата, почка, мочеточник, оболочки головного мозга Burkholderia pseudomallei
кожа, пенис, вульва, мягкая ткань, влагалище, шейка матки, кость, гематологические, паховые лимфатические узлы Calymmatobacterium grariulomatis
тонкая кишка, ободочная кишка Campylobacter coli
легкое/трахея/бронхи, тонкая кишка, ободочная кишка, оболочки головного мозга, головной мозг, брюшина, кость, желчный пузырь, яичники, гематологические, сердце, почка, мочевой пузырь, мочеточник Campylobacter fetus
ободочная кишка, гематологические, желчный пузырь, поджелудочная железа, мочевой пузырь, кость, оболочки головного мозга Campylobacter jejuni
тонкая кишка, ободочная кишка Campylobacter sputorum
кожа, мягкая ткань, оболочки головного мозга, гематологические, кость, легкое/трахея/бронхи, глаз Capnoctyophaga canimorsus

кожа, мягкая ткань, оболочки головного мозга, гематологические, кость, легкое/трахея/бронхи, глаз Capnoctyophaga cynodegmi
гематологические, глаз, кожа, мягка ткань Группы CDC EF-4a и EF-4b
легкое/трахея/бронхи, лимфатические узлы ворот легкого, печень, головной мозг, оболочки головного мозга, кожа, щитовидная железа, поджелудочная железа, гематологические Chlamydia pneumoniae
легкое/трахея/бронхи, лимфатические узлы ворот легкого, средостение, печень, головной мозг, оболочки головного мозга, гематологические, кожа, щитовидная железа, поджелудочная железа Chlamydia psittaci
паховые лимфатические узлы, пенис, вульва, влагалище, шейка матки, матка, яичники и придатки, брюшина, простата, глаз Chlamydia trachomatis
гортань, трахея/бронхи, гематологические Chlamydophila pneumoniae

гематологические, печень, селезенка, легкое/трахея/бронхи, почка, мочевой пузырь, мочеточник, глаз/глазница, кость, головной мозг, оболочки головного мозга, спинной мозг Chromobacterium violaceum
легкое/трахея/бронхи Chlamydophila psittaci
оболочки головного мозга, легкое/трахея/бронхи, гематологические Виды Chryseobacterium
тонкая кишка, ободочная кишка, желудок, кожа, мягкая ткань, гематологические Clostridium bifermentans
ободочная кишка, тонкая кишка, кожа Clostridium botulinum
ободочная кишка Clostridium difficile
тонкая кишка, ободочная кишка, желудок, кожа, мягкая ткань, гематологические Clostridium indolis
тонкая кишка, ободочная кишка, желудок, кожа, мягкая ткань, гематологические Clostridium mangenolii
тонкая кишка, ободочная кишка, желудок, кожа, мягкая ткань, гематологические, сердце Clostridium perfringens
тонкая кишка, ободочная кишка, желудок, кожа, мягкая ткань, гематологические Clostridium sordellii

тонкая кишка, ободочная кишка, желудок, кожа, мягкая ткань, гематологические Clostridium sporogenes
тонкая кишка, ободочная кишка, желудок, кожа, мягкая ткань, гематологические Clostridium subterminale
кожа, мягкая ткань Clostridium tetani
гематологические, брюшина, глаз Виды Comamonas
шейные /подмышечные/паховые/
медиастинальные лимфатические узлы, лимфатические узлы ворот легкого, легкое/трахея/бронхи, средостение
Corynebacterium pseudotuberculosis
легкое/бронхи/трахея, головной мозг, спинной мозг, печень, кость Coxiella burnetii
кожа, мягкая ткань, печень, оболочки головного мозга, тонкая кишка, ободочная кишка, кость, матка, яичники Edwarsiella tarda
оболочки головного мозга, головной мозг, спинной мозг, гематологические, кость, печень, почка, селезенка, лимфатические узлы Виды Ehrlichia
кожа, гематологические, кость, головной мозг, брюшина Erysipelothrix rhusiopathiae

носоглотка, ротовая полость, миндалина, легкое/трахея/бронхи, кожа, подмышечные/головы и шеи/паховые лимфатические узлы, гематологические, глаз, тонкая кишка Francisella tularensis
кожа, мягкая ткань, гематологические Виды Fusobacterium
кожа, мягкая ткань, легкое/трахея/бронхи, средостение, головной мозг, спинной мозг, гематологические, оболочки головного мозга, глаз Виды Gordonia
кожа, паховые лимфатические узлы, пенис, вульва, влагалище Haemophilus ducreyi
желудок Helicobacter pylori
легкое/трахея/бронхи, лимфатические узлы ворот легкого, гематологические, головной мозг, спинной мозг, мышца, поджелудочная железа Виды Legionella
легкое/трахея/бронхи, поджелудочная железа, оболочки головного мозга, головной мозг, спинной мозг, кожа, лимфатические узлы, глаз, гематологические, носоглотка, ротовая полость, миндалина, почка, печень, селезенка Виды Leptospirosis

гематологические, головной мозг, оболочки головного мозга, спинной мозг, тонкая кишка, ободочная кишка Listeria monocytogenes
гематологические, брюшина, кожа, мягкая ткань, кость Виды Methylobacterium
легкое/бронхи/трахея, лимфатические узлы ворот легкого, простата, поджелудочная железа, селезенка, кожа, шейные лимфатические узлы, пищевод, кость, гематологические Mycobacterium avium
ободочная кишка, тонкая кишка Mycobacterium bovis
легкое/бронхи/трахея, лимфатические узлы ворот легкого, простата, кость Mycobacterium kansasii
кожа, мягкие ткани, семенники, глаз Mycobacterium leprae
кожа, мягкая ткань, кость Mycobacterium marinum
лимфатические узлы головы и шеи Mycobacterium scrofulaceum
легкое/бронхи/трахея, лимфатические узлы ворот легкого, простата, брюшина, поджелудочная железа, селезенка, лимфатические узлы, тонкая кишка, оболочки головного мозга, головной мозг, спинной мозг, почка, мочеточник, мочевой пузырь, мышца, пищевод, ободочная кишка, семенники, глаз, яичники, шейка матки, влагалище, матка, средостение, гортань, кожа, гематологические, плевра Mycobacterium tuberculosis

кожа, мягкая ткань Mycobacterium ulcerans
легкое/бронхи/трахея, лимфатические узлы ворот легкого, кожа, мягкие ткани, кость, лимфатические узлы головы и шеи Другие виды Mycobacterium
почка, мочевой пузырь, мочеточник, кожа, мягкая ткань, гематологические Виды Myroides
носоглотка, ротовая полость, миндалина, простата, пенис, влагалище, шейка матки, матка, яичник/придатки, брюшина, кожа, мышца, кость, печень, гематологические, лимфатические узлы головы и шеи и паховые и внутрибрюшинные лимфатические узлы, анус Neisseria gonorrhoeae
гематологические, кость, лимфатические узлы, печень, селезенка Neorickettsia sennetsu
легкое/бронхи/трахея, поджелудочная железа, оболочки головного мозга, спинной мозг, головной мозг, кожа, мягкая ткань, глаз, кость, почка, сердце, гематологические Виды Nocardia

оболочки головного мозга, головной мозг, спинной мозг, гематологические, кожа, паховые и подмышечные лимфатические узлы, селезенка, легкое/бронхи/трахея Orientia tsutsugamushi
легкое/трахея/бронхи, гематологические Виды Pandoraea
кожа, мягкая ткань, гематологические Pasteurella canis
кожа, мягкая ткань, гематологические Pasteurella dagmatis
кожа, мягкая ткань, гематологические Pasteurella stomatis
гематологические, печень, ободочная кишка Виды Pediococcus
кожа Pityrosporum ovale
тонкая кишка, ободочная кишка, гематологические, оболочки головного мозга, кость, желчный пузырь, кожа, мягкая ткань Plesiomonas shigelloides
легкое/трахея/бронхи, гематологические, кожа, мягкая ткань, кость, оболочки головного мозга, головной мозг, глаз, почка, мочевой пузырь, мочеточник, сердце Pseudomonas aeruginosa

кожа, мягкая ткань, легкое/трахея/бронхи, средостение, гематологические Другие виды Pseudomonas
гематологические, оболочки головного мозга, кость Виды Ralstonia
гематологические, брюшина, глаз, почка, мочевой пузырь, мочеточник Виды Rhizobium
легкое/трахея/бронхи, гематологические, головной мозг, кожа, лимфатические узлы, кость, средостение, печень, селезенка, мягкая ткань, спинной мозг, оболочки головного мозга Виды Rhodococcus
кожа Rickettsia akari
легкое/бронхи/трахея, лимфатические узлы ворота легкого, оболочки головного мозга, головной мозг, спинной мозг, гематологические, кожа, почка, печень, селезенка, поджелудочная железа Rickettsia conorii
кожа, головной мозг, спинной мозг Rickettsia felis
оболочки головного мозга, головной мозг, спинной мозг, гематологические, легкое/бронхи/трахея, кожа, селезенка Rickettsia prowazekii

легкое/бронхи/трахея, лимфатические узлы ворот легкого, оболочки головного мозга, головной мозг, спинной мозг, гематологические, мышца, тонкая кишка, печень, кожа Rickettsia rickettsiae
кожа, лимфатические узлы головы и шеи Rickettsia slovaca
оболочки головного мозга, гематологические, печень, почка, головной мозг,
легкое/бронхи/трахея, селезенка
Rickettsia typhi
гематологические, брюшина, кожа, мягкая ткань, мочевой пузырь, почка, мочеточник Виды Roseomonas
легкое/бронхи/трахея, поджелудочная железа, селезенка, внутрибрюшинные лимфатические узлы, желудок, тонкая кишка, ободочная кишка, оболочки головного мозга, кожа, мышца, кость, гематологические, сердце Виды Salmonella
кожа, мягкая ткань, глаз, кость, гематологические, брюшина Виды Shewanella
ободочная кишка Shigella boydii
ободочная кишка Shigella dyseriteriae

ободочная кишка Shigella flexneri
ободочная кишка Shigella sonnei
головной мозг, оболочки головного мозга, спинной мозг, глаз, кожа, мягкая ткань Виды Sphingobacterium
гематологические, оболочки головного мозга, брюшина, кожа, мягкая ткань, почка, мочевой пузырь, мочеточник Виды Sphingomonas
кожа, подмышечные/паховые/шейные лимфатические узлы, гематологические, печень, селезенка Spirillum minus
ободочная кишка Другие виды Spirillum
оболочки головного мозга, гематологические, брюшина, легкое/трахея/бронхи, глаз, почка, мочевой пузырь, мочеточник, кожа, мягкая ткань Stenotrophomonas maltophilia
кожа, кость, гематологические, легкое/трахея/бронхи, оболочки головного мозга, головной мозг, печень, селезенка Streptobacillus moniliformis
кожа, гематологические, мягкая ткань Streptococcus iniae
тонкая кишка, носоглотка, кость, оболочки головного мозга, гематологические, лимфатические узлы головы и шеи Streptococcus zooepidemicus

кожа, мягкая ткань, легкое/трахея/бронхи, средостение, головной мозг, спинной мозг, гематологические, оболочки головного мозга Виды Streptomices
носоглотка, миндалина, ротовая полость, оболочки головного мозга, головной мозг, спинной мозг, пенис, вульва, влагалище, анус, шейка матки, глаз, гематологические, паховые лимфатические узлы и лимфатические узлы головы и шеи Treponema pallidum
головной мозг, спинной мозг, гематологические, тонкая кишка, ободочная кишка, сердце, легкое/трахея/бронхи, глаз Tropheryma whipplei
кожа, мягкая ткань, легкое/трахея/бронхи, средостение, головной мозг, спинной мозг, гематологические, оболочки головного мозга Виды Tsukamurella
ободочная кишка, тонкая кишка Vibrio cholerae
гематологические, оболочки головного мозга Vibrio cincinnatiensis

кожа, мягкая ткань Vibrio damsela
тонкая кишка, ободочная кишка Vibrio fluvialis
тонкая кишка, ободочная кишка Vibrio furnissii
тонкая кишка, ободочная кишка, кожа, мягкая ткань Vibrio hollisae
гематологические Vibrio metschnikovii
ободочная кишка, тонкая кишка Vibrio parahaemolyticus
мягкая ткань, кровь, кожа Vibrio vulnificus
носоглотка, миндалина, тонкая кишка, внутрибрюшинные лимфатические узлы, ободочная кишка, мышца, легкое/трахея/бронхи, печень, селезенка, гематологические Yersinia enterocolitica
легкое/трахея/бронхи, лимфатические узлы ворота легкого, паховые/подмышечные/шейные лимфатические узлы, ротовая полость, миндалина, гематологические, кожа Yersinia pestis
тонкая кишка, ободочная кишка, лимфатические узлы брюшной полости Yersinia pseudotuberculosis

Кроме того, предлагается способ, подробно описанный в настоящей публикации, при этом когда конкретной тканью или органом является X, патоген выбран из группы, состоящей из Y. Более конкретно, считается, что следующие сочетания входят в объем настоящего способа:

когда X означает: Y означает один или несколько из следующих патогенов:
кожа, гематологические, лимфатические узлы, головной мозг, спинной мозг, глаз, сердце Вирус вакцинии
кожа, гематологические, лимфатические узлы, головной мозг Вирус оспы (натуральная оспа)
кожа, гематологические, лимфатические узлы головы и шеи, головной мозг, глаз, легкое/трахея/бронхи, лимфатические узлы ворот легкого, средостение, носоглотка Вирус оспы обезьян
кожа, гематологические, лимфатические узлы Вирус коровьей оспы
кожа парапоксвирусы
кожа Molluscum contagiosum
кожа, гематологические, подмышечные и паховые лимфатические узлы Танапоксвирус
носоглотка, ротовая полость, миндалина, гематологические, легкое/бронхи/трахея, поджелудочная железа, оболочки головного мозга, головной мозг, спинной мозг, паховые лимфатические узла и лимфатические узлы головы/шеи, пенис, вульва, промежность, пищевод, печень, глаз, кожа, прямая кишка, миндалина, средостение, anus, влагалище, шейка матки Вирус простого герпеса (1 и 2)

носоглотка, носовая пазуха, легкое/трахея/бронхи, лимфатические узлы ворот легкого, гематологические, поджелудочная железа, оболочки головного мозга, головной мозг, спинной мозг, пищевод, печень, глаз, кожа, сердце, средостение Вирус ветряной оспы
носоглотка, лимфатические узлы, миндалина, гематологические, легкое/трахея/бронхи, поджелудочная железа, брюшные лимфатические узлы, головной мозг, спинной мозг, пищевод, тонкая кишка, ободочная кишка/прямая кишка, глаз, печень, сердце, кожа, средостение, пищевод Цитомегаловирус
носоглотка, миндалина, ротовая полость, лимфатические узлы, гематологические, легкое, брюшные лимфатические узлы, головной мозг, спинной мозг, мышцы, пищевод, печень, сердце, кожа, селезенка, почка, мышца, сердце, легкое/трахея/бронхи, лимфатические узлы ворот легкого, средостение Вирус Эпштейн-Барр

кожа, гематологические, легкое/трахея/бронхи, лимфатические узлы ворот легкого, головной мозг, оболочки головного мозга, печень Вирус герпеса человека типа 6
кожа, головной мозг, печень Вирус герпеса человека типа 7
носоглотка, миндалина, гематологические, кожа, селезенка, лимфатические узлы головы и шеи Вирус герпеса человека типа 8
головной мозг, спинной мозг, кожа, гематологические, лимфатические узлы Герпесвирус обезьян типа В
носоглотка, ротовая полость, гортань, трахея, бронхи, легкое, лимфатические узлы, оболочки головного мозга, головной мозг, спинной мозг, тонкая кишка, ободочная кишка, печень, внутрибрюшинные лимфатические узлы, средостение, мочевой пузырь, носовая пазуха, гематологические, мочеточник, почка, мочевой пузырь, щитовидная железа, сердце Аденовирус

почка Вирус BK
кожа, анус, пенис, вульва, шейка матки, влагалище, ротовая полость Вирус папилломы человека
печень, поджелудочная железа, гематологические Вирус гепатита В
печень Вирус гепатита D
кожа, гематологические, носоглотка, кость, почка, сердце, печень, головной мозг, оболочки головного мозга Парвовирус B19
носоглотка, тонкая кишка, ободочная кишка, ротовая полость, носовая пазуха, лимфатические узлы, кожа, легкое/трахея/бронхи, оболочки головного мозга, головной мозг, спинной мозг, печень Ортореовирусы
головной мозг, мышца, гематологические Орбивирусы
гематологические, кожа, мышца, ротовая полость, селезенка, лимфатические узлы, оболочки головного мозга, головной мозг Колтивирусы
тонкая кишка, ободочная кишка, печень, гематологические, поджелудочная железа, носоглотка, желчный проток, оболочки головного мозга, головной мозг Ротавирусы

головной мозг, спинной мозг, тонкая кишка, ободочная кишка, гематологические, кожа, кость Альфавирусы
кожа, гематологические, лимфатические узлы головы и шеи, селезенка, носоглотка, кость, головной мозг, миндалина, бронхи, печень, сердце Вирус краснухи
гематологические, печень, легкое/трахея/бронхи, почка, надпочечник, селезенка, лимфатические узлы, желудок, почка Вирус желтой лихорадки
гематологические, лимфатические узлы, кожа, селезенка, мышца, печень, головной мозг, носоглотка Вирус лихорадки денге
головной мозг, гематологические, спинной мозг Вирус японского энцефалита
головной мозг, гематологические, спинной мозг, мышца, лимфатические узлы, печень, селезенка, поджелудочная железа, оболочки головного мозга Вирус энцефалита Западного Нила
головной мозг, гематологические, спинной мозг, оболочки головного мозга, мышца, носоглотка Вирус энцефалита Сент-Луис

головной мозг, гематологические, спинной мозг, мышца, оболочки головного мозга Вирус клещевого энцефалита
гематологические, головной мозг, оболочки головного мозга, кость, мышцы, кожа, лимфатические узлы Другие флавивирусы
гематологические, печень Вирус гепатита С
Печень Вирус гепатита G
носоглотка, носовая пазуха, ротовая полость, миндалина, гортань, легкое/трахея/бронхи, лимфатические узлы ворот легкого, тонкая кишка, ободочная кишка, миндалина, гематологические Коронавирусы
тонкая кишка, ободочная кишка, гематологические Торовирусы
носоглотка, носовая пазуха, миндалина, ротовая полость, гортань, легкое/трахея/бронхи, лимфатические узлы ворот легкого, оболочки головного мозга, гематологические, средостение Вирусы парагриппа
слюнные железы, поджелудочная железа, головной мозг, спинной мозг, печень, семенники, гематологические, оболочки головного мозга, яичники, кость, сердце, почка, щитовидная железа, простата, молочная железа Вирус эпидемического паротита

носоглотка, миндалина, носовая пазуха, легкое/трахея/бронхи, лимфатические узлы ворот легкого, средостение, гематологические, ротовая полость, плевра Респираторно-синцитиальный вирус
носоглотка, легкое/трахея/бронхи, лимфатические узлы ворот легкого, миндалина, носовая пазуха, средостение, гематологические, ротовая полость, плевра, гортань, глаз, кожа, тонкая кишка, ободочная кишка Метапневмовирус человека
носоглотка, носовая пазуха, гематологические, легкое/трахея/бронхи, лимфатические узлы ворот легкого, внутрибрюшинные лимфатические узлы, оболочки головного мозга, головной мозг, спинной мозг, печень, селезенка, лимфатические узлы, кожа, тимус, глаз, ротовая полость, сердце Вирус кори
головной мозг, оболочки головного мозга, легкое/трахея/бронхи, почка, гематологические, мышца Вирус Хендра

головной мозг, оболочки головного мозга, селезенка, лимфатические узлы, тимус, легкое/трахея/бронхи, почки, головной мозг, спинной мозг, оболочки головного мозга, гематологические Вирус Нипах
гематологические, мышца, ротовая полость, миндалина, носоглотка, лимфатические узлы, тонкая кишка, ободочная кишка Вирус везикулярного стоматита
кожа, оболочки головного мозга, головной мозг, спинной мозг, ротовая полость, носоглотка, слюнные железы, гематологические Вирус бешенства
головной мозг, спинной мозг Лиссавирусы
носоглотка, гортань, легкое/трахея/бронхи, лимфатические узлы ворот легкого, оболочки головного мозга, мышца, гематологические, средостение, мышца, носовая пазуха, миндалина, ротовая полость, глаз, плевра, головной мозг, спинной мозг, слюнные железы, щитовидная железа, сердце Вирус гриппа
гематологические, головной мозг, оболочки головного мозга Вирус калифорнийского энцефалита

гематологические, почка, глаз, кожа, ротовая полость, мышца, легкое/трахея/бронхи Хантавирусы
головной мозг, гематологические, мышца, оболочки головного мозга, спинной мозг Другие буньявирусы
гематологические, мышца, лимфатические узлы, кожа, головной мозг, оболочки головного мозга, семенники, кость Вирус лимфоцитарного хориоменингита
носоглотка, головной мозг, спинной мозг, легкое/трахея/бронхи, лимфатические узлы ворот легкого, средостение, мышца, семенники, глаз, сердце, Вирус Ласса
головной мозг, оболочки головного мозга, гематологические, мышца, глаз, кожа, лимфатические узлы, носоглотка, тонкая кишка, ободочная кишка Вирус Мачупо
головной мозг, оболочки головного мозга, гематологические, мышца, глаз, кожа, лимфатические узлы, носоглотка, тонкая кишка, ободочная кишка Вирус Хунин
гематологические, кожа, лимфатические узлы, мышца, глаз, кость, легкое, лимфатические узлы ворот легкого, спинной мозг, головной мозг T-клеточные лимфотропные вирусы человека

носоглотка, легкое/трахея/бронхи, лимфатические узлы ворот легкого, тонкая кишка, шейные и внутрибрюшинные лимфатические узлы, ободочная кишка, гематологические, печень, селезенка, кожа, головной мозг, спинной мозг, оболочки головного мозга, сердце Вирус полиомиелита
носоглотка, гортань, ротовая полость, миндалина, легкое/трахея/бронхи, лимфатические узлы ворот легкого, средостение, поджелудочная железа, мышца, головной мозг, оболочки головного мозга, тонкая кишка, шейные и внутрибрюшинные лимфатические узлы, ободочная кишка, гематологические, селезенка, кожа, глаз, носовая пазуха, печень, семенники, кость, плевра, слюнные железы, сердце Вирусы Коксаки
носоглотка, ротовая полость, миндалина, легкое/трахея/бронхи, лимфатические узлы ворот легкого, мышца, головной мозг, оболочки головного мозга, тонкая кишка, шейные и внутрибрюшинные лимфатические узлы, ободочная кишка, гематологические, средостение, селезенка, кожа, глаз, носовая пазуха, печень, поджелудочная железа, семенники, кость, слюнные железы, сердце Эховирусы

легкое/трахея/бронхи, лимфатические узлы ворот легкого, оболочки головного мозга, головной мозг, кожа, сердце Другие энтеровирусы
тонкая кишка, ободочная кишка, гематологические, печень, селезенка, головной мозг, спинной мозг, желчный пузырь, поджелудочная железа, почка Вирус гепатита A
носоглотка, носовая пазуха, ротовая полость, миндалина, гортань, легкое/трахея/бронхи, лимфатические узлы ворот легкого Риновирусы
тонкая кишка, ободочная кишка Норовирусы и другие калицивирусы
тонкая кишка, ободочная кишка Астровирусы
тонкая кишка, ободочная кишка Пикобирнавирусы

печень, тонкая кишка, ободочная кишка, гематологические Вирус гепатита E

Необязательно антигенная композиция может быть получена для многократного подкожного или внутрикожного введения. Необязательно антигенная композиция может быть получена для введения путем, который не является энтеральным. Необязательно патоген, подробно описанный в настоящей публикации, представляет собой бактерию, вирус, простейшее, гриб или гельминт. Кроме того, способ может включать в себя умерщвление патогена для получения антигенной композиции в виде композиции целых мертвых патогенов. Кроме того, патоген может быть представителем вида, который относится к эндогенной флоре конкретного органа или ткани. Кроме того, патоген может быть экзогенным видом.

В другом аспекте предлагается способ лечения индивидуума в связи с состоянием, характеризуемым воспалением в конкретном органе или ткани. Способ включает в себя введение индивидууму противовоспалительной композиции, содержащей антигенные детерминанты. Антигенные детерминанты выбирают и получают так, чтобы вместе они были специфичными, по меньшей мере, для одного патогена, который является патогенным в конкретном органе или ткани. Необязательно противовоспалительная композиция может быть введена в место введения в виде последовательно вводимых доз с интервалом между дозами от одного часа до одного месяца, на протяжении периода дозирования, составляющего, по меньшей мере, две недели.

В другом аспекте раскрыто применение противовоспалительной композиции для лечения индивидуума в связи с состоянием, характеризуемым воспалением в конкретном органе или ткани. Противовоспалительная композиция содержит антигенные детерминанты, выбранные или полученные так, чтобы вместе они были специфичными, по меньшей мере, для одного микробного патогена, который является патогенным в конкретном органе или ткани.

В другом аспекте раскрыто применение противовоспалительной композиции для получения лекарственного средства для лечения индивидуума в связи с состоянием, характеризуемым воспалением в конкретном органе или ткани. Противовоспалительная композиция содержит антигенные детерминанты, выбранные или полученные так, что вместе они являются специфичными, по меньшей мере, для одного микробного патогена, который является патогенным в конкретном органе или ткани.

Необязательно применения, раскрытые в настоящем описании, включают применения, при которых индивидуум имеет злокачественную опухоль, расположенную в органе или ткани. Кроме того и необязательно, противовоспалительная композиция может быть введена в место введения в виде последовательно вводимых доз с интервалом между дозами от одного часа до одного месяца, на протяжении периода дозирования, составляющего, по меньшей мере, две недели.

В одном аспекте предлагается способ сравнения иммунных ответов. Способ включает в себя введение животному, имеющему орган или ткань, лекарственного средства, содержащего антигенную композицию, имеющую антигенные детерминанты, выбранные или полученные так, чтобы вместе антигенные детерминанты были специфичными, по меньшей мере, для одного микробного патогена, который является патогенным в органе или ткани, выделение количественно измеряемого иммунного образца из органа или ткани, измерение характеристики иммунного ответа в органе или ткани в количественно измеряемом иммунном образце после введения лекарственного средства, и сравнение характеристики иммунного ответа в количественно измеряемом иммунном образце с соответствующей характеристикой иммунного ответа в эталонном иммунном образце, полученном из соответствующего органа или ткани.

Необязательно эталонный иммунный образец может быть получен из соответствующего органа или ткани животного перед стадией введения лекарственного средства.

Необязательно эталонный иммунный образец может быть получен из соответствующего органа или ткани второго животного. Необязательно животное может иметь злокачественную опухоль, расположенную в органе или ткани.

Сравнение характеристики иммунного ответа может заключаться в сравнении в количественно измеряемых и эталонных иммунных образцах показателя количества любого одного или нескольких из следующих типов клеток: воспалительных моноцитов, макрофагов, клеток CD11b+Gr-1+, дендритных клеток, клеток CD11c+ MHC класса II+, T-клеток CD4+, T-клеток CD8+ или NK-клеток. Необязательно макрофаги могут включать любой один или несколько из следующих типов клеток: M1-подобные макрофаги или M2-подобные макрофаги. Кроме того, сравнение характеристики иммунного ответа может заключаться в сравнении сдвига в состоянии активации макрофагов. Необязательно может происходить сдвиг макрофагов от M2-подобных макрофагов к M1-подобным макрофагам. Кроме того и необязательно, может происходить сдвиг макрофагов от M1-подобных макрофагов к M2-подобным макрофагам.

Необязательно сравнение характеристики иммунного ответа может заключаться в идентификации в количественно измеряемых и эталонных иммунных образцах клеточных маркеров на любом одном или нескольких из следующих типов клеток: воспалительных моноцитах, макрофагах, клетках CD11b+ Gr-1+, дендритных клетках, клетках CD11c+ MHC класса II+, T-клетках CD4+, T-клетках CD8+ или NK-клетках. Макрофаги могут включать любой один или несколько из следующих типов клеток: M1-подобные макрофаги или M2-подобные макрофаги.

Необязательно сравнение характеристики иммунного ответа может заключаться в идентификации в количественно измеряемых и эталонных иммунных образцах цитокинов, продуцируемых любым одним или несколькими из следующих типов клеток: воспалительными моноцитами, макрофагами, клетками CD11b+Gr-1+, дендритными клетками, клетками CD11c+ MHC класса II+, T-клетками CD4+, T-клетками CD8+ или NK-клетками. Как подробно описано в настоящей публикации, макрофаги могут включать любой один или несколько из следующих типов клеток: M1-подобные макрофаги или M2-подобные макрофаги. Необязательно цитокины продуцируются в результате сдвига в состоянии активации макрофагов. Необязательно происходит сдвиг макрофагов от M2-подобных макрофагов к M1-подобным макрофагам. Кроме того и необязательно, происходит сдвиг макрофагов от M1-подобных макрофагов к M2-подобным макрофагам.

Необязательно сравнение характеристики иммунного ответа может заключаться в идентификации в количественно измеряемых и эталонных иммунных образцах дифференциальной экспрессии генов в любом одном или нескольких из следующих типов клеток: воспалительных моноцитах, макрофагах, клетках CD11b+Gr-1+, дендритных клетках, клетках CD11c+ MHC класса II+, T-клетках CD4+, T-клетках CD8+ или NK-клетках. Макрофаги могут включать любой один или несколько из следующих типов клеток: M1-подобные макрофаги или M2-подобные макрофаги. Необязательно дифференциальная экспрессия генов происходит в результате сдвига в состоянии активации макрофагов. Необязательно может происходить сдвиг макрофагов от M2-подобных макрофагов к M1-подобным макрофагам. Кроме того и необязательно происходит сдвиг макрофагов от M1-подобных макрофагов к M2-подобным макрофагам.

Необязательно лекарственное средство может быть введено в место введения в виде последовательно вводимых доз с интервалом между дозами от одного часа до одного месяца на протяжении периода дозирования, составляющего, по меньшей мере, одну неделю. Необязательно лекарственное средство может быть введено внутрикожно или подкожно. Необязательно лекарственное средство может быть введено в дозе, так чтобы каждая доза была эффективной, вызывая видимый локализованный воспалительный иммунный ответ в месте введения. Необязательно лекарственное средство может быть введено так, чтобы видимое локализованное воспаление в месте введения происходило в период от 1 до 48 часов. Кроме того и необязательно животным может быть млекопитающее. Необязательно животным может быть человек или мышь.

В другом аспекте предлагается способ подбора терапевтического препарата, подходящего для лечения индивидуума в связи со злокачественной опухолью в конкретном органе или ткани. Способ включает в себя получение животного, имеющего злокачественную опухоль, расположенную в конкретном органе или ткани, получение тестируемого препарата, содержащего одну или несколько антигенных детерминант микробного патогена, который является патогенным в соответствующем конкретном органе или ткани у здорового индивидуума, измерение характеристики иммунного ответа в эталонном иммунном образце, полученном из органа или ткани животного, введение тестируемого препарата животному, измерение характеристики иммунного ответа в количественно измеряемом иммунном образце, полученном из соответствующего органа или ткани животного, сравнение характеристики иммунного ответа в эталонном и количественно измеряемом иммунных образцах и обработку повышенной характеристики иммунного ответа в количественно измеряемом иммунном образце по сравнению с эталонным иммунным образцом в качестве показателя пригодности тестируемого препарата в качестве терапевтического препарата. Необязательно животное умерщвляют перед получением количественно измеряемого иммунного образца.

Необязательно сравнение характеристики иммунного ответа может заключаться в сравнении в количественно измеряемом и эталонном иммунных образцах показателя количества любого одного или нескольких из следующих типов клеток: воспалительных моноцитов, макрофагов, клеток CD11b+Gr-1+, дендритных клеток, клеток CD11c+ MHC класса II+, T-клеток CD4+, T-клеток CD8+ или NK-клеток. Необязательно макрофаги могут включать любой один или несколько из следующих типов клеток: M1-подобные макрофаги или M2-подобные макрофаги. Необязательно сравнение характеристики иммунного ответа может заключаться в сравнении сдвига в состоянии активации макрофагов. Необязательно может происходить сдвиг макрофагов от M2-подобных макрофагов к M1-подобным макрофагам. Кроме того и необязательно может происходить сдвиг макрофагов от M1-подобных макрофагов к M2-подобным макрофагам.

Необязательно сравнение характеристики иммунного ответа может заключаться в идентификации в количественно измеряемом и эталонном иммунных образцах клеточных маркеров на любом одном или нескольких из следующих типов клеток: воспалительных моноцитах, макрофагах, клетках CD11b+Gr-1+, дендритных клетках, клетках CD11c+ MHC класса II+, T-клетках CD4+, T-клетках CD8+ или NK-клетках. Необязательно макрофаги могут включать любой один или несколько из следующих типов клеток: M1-подобные макрофаги или M2-подобные макрофаги.

Необязательно сравнение характеристики иммунного ответа может заключаться в идентификации в количественно измеряемом и эталонном иммунных образцах цитокинов, продуцируемых любым одним или несколькими из следующих типов клеток: воспалительными моноцитами, макрофагами, клетками CD11b+Gr-1+, дендритными клетками, клетками CD11c+ MHC класс II+, T-клетками CD4+, T-клетками CD8+ или NK-клетками. Макрофаги могут включать любой один или несколько из следующих типов клеток: M1-подобные макрофаги или M2-подобные макрофаги. Необязательно цитокины продуцируются в результате сдвига в состоянии активации макрофагов. Необязательно может происходить сдвиг макрофагов от M2-подобных макрофагов к M1-подобным макрофагам. Кроме того, может происходить сдвиг макрофагов от M1-подобных макрофагов к M2-подобным макрофагам.

Кроме того и необязательно сравнение характеристики иммунного ответа может заключаться в идентификации в количественно измеряемом и эталонном иммунных образцах дифференциальной экспрессии генов, осуществляемой в любом одном или нескольких из следующих типов клеток: воспалительных моноцитах, макрофагах, клетках CD11b+Gr-1, дендритных клетках, клетках CD11c+ MHC класса II+, T-клетках CD4+, T-клетках CD8+ или NK-клетках. Необязательно макрофаги могут включать любой один или несколько из следующих типов клеток: M1-подобные макрофаги или M2-подоные макрофаги. Необязательно дифференциальная экспрессия генов может осуществляться в результате сдвига в состоянии активации макрофагов. Необязательно может происходить сдвиг макрофагов от M2-подобных макрофагов к M1-подобным макрофагам. Кроме того и необязательно может происходить сдвиг макрофагов от M1-подобных макрофагов к M2-подобным макрофагам.

В другом аспекте предлагается способ избирательного целенаправленного воздействия на иммунный ответ по отношению к злокачественной ткани или органу у человека. Способ включает в себя введение субъекту лекарственного средства, содержащего эффективное количество антигенной композиции микробного патогена, при этом микробный патоген может быть патогенным в конкретном злокачественном органе или ткани субъекта, и антигенная композиция содержит антигенные детерминанты, которые вместе являются специфичными для микробного патогена. Необязательно антигенная композиция может содержать композицию целых убитых бактериальных клеток. Необязательно лекарственное средство можно вводить субъекту в количестве и в течение периода времени, которые являются эффективными для повышающей регуляции иммунного ответа в злокачественном органе или ткани субъекта. Необязательно способ может дополнительно включать в себя измерение характеристики иммунного ответа. Способ также включает в себя лечение предзлокачественных поражений, включая без ограничения актинический кератоз, цервикальную дисплазию и аденомы ободочной кишки.

В другом аспекте предлагается способ лечения человека в связи со злокачественной опухолью, расположенной в ткани или органе. Способ включает в себя введение субъекту лекарственного средства, содержащего эффективное количество антигенной композиции микробного патогена, при этом антигенная композиция содержит композицию целых убитых бактериальных клеток, при этом микробный патоген является патогенным в конкретном органе или ткани субъекта, в котором расположена злокачественная опухоль. Лекарственное средство можно вводить субъекту в количестве и в течение периода времени, которые являются эффективными для модулирования иммунного ответа. Необязательно модулирование иммунного ответа может заключаться в сдвиге в состоянии активации макрофагов. Необязательно модулирование иммунного ответа может включать в себя сдвиг от ответа M2-подобных макрофагов к ответу M1-подобных макрофагов. Модулирование иммунного ответа может заключаться в сдвиге от M1-подобных макрофагов к M2-пододным макрофагам, которые определены в настоящем описании. Необязательно и без ограничения способ может дополнительно включать в себя измерение характеристики иммунного ответа.

Необязательно сравнение характеристики иммунного ответа может заключаться в сравнении в количественно измеряемом и эталонном иммунных образцах показателя количества любого одного или нескольких из следующих типов клеток: воспалительных моноцитов, макрофагов, клеток CD11b+Gr-1+, дендритных клеток, клеток CD11c+ MHC класса II+, T-клеток CD4+, T-клеток CD8+ или NK-клеток. Необязательно макрофаги могут включать любой один или несколько из следующих типов клеток: M1-подобные макрофаги или M2-подобные макрофаги. Необязательно сравнение характеристики иммунного ответа может заключаться в сравнении сдвига в состоянии активации макрофагов. Кроме того и необязательно может происходить сдвиг макрофагов от M2-подобных макрофагов к M1-подобным макрофагам. Необязательно может происходить сдвиг макрофагов от M1-подобных макрофагов к M2-подобным макрофагам.

Кроме того и без ограничения сравнение характеристики иммунного ответа может заключаться в идентификации в количественно измеряемом и эталонном иммунных образцах клеточных маркеров на любом одном или нескольких из следующих типов клеток: воспалительных моноцитах, макрофагах, клетках CD11b+Gr-1, дендритных клетках, клетках CD11c+ MHC класса II+, T-клетках CD4+, T-клетках CD8+ или NK-клетках. Макрофаги могут включать любой один или несколько из следующих типов клеток: M1-подобные макрофаги или M2-подобные макрофаги. Необязательно сравнение характеристики иммунного ответа может заключаться в идентификации в количественно измеряемом и эталонном иммунных образцах цитокинов, продуцируемых любым одним или несколькими из следующих типов клеток: воспалительными моноциты, макрофагами, клетками CD11b+Gr-1+, дендритными клетками, клетками CD11c+ MHC класса II+, T-клетками CD4+, T-клетками CD8+ или NK-клетками. Необязательно макрофаги могут включать любой один или несколько из следующих типов клеток: M1-подобные макрофаги или M2-подобные макрофаги. Кроме того, цитокины могут быть продуцированы в результате сдвига в состоянии активации макрофагов. Может происходить сдвиг макрофагов от M2-подобных макрофагов к M1-подобным макрофагам. Необязательно может происходить сдвиг макрофагов от M1-подобных макрофагов к M2-подобным макрофагам.

Кроме того и необязательно сравнение характеристики иммунного ответа может заключаться в идентификации в количественно измеряемом и эталонном иммунных образцах дифференциальной экспрессии генов, осуществляемой любым одним или несколькими из следующих типов клеток: воспалительными моноцитами, макрофагами, клетками CD11b+Gr-1, дендритными клетками, клетками CD11c+ MHC класса II+, T-клетками CD4+, T-клетками CD8+ или NK-клетками. Макрофаги могут включать любой один или несколько из следующих типов клеток: M1-подобные макрофаги или M2-подобные макрофаги. Необязательно дифференциальная экспрессия генов может осуществляться в результате сдвига в состоянии активации макрофагов. Кроме того и необязательно может происходить сдвиг макрофагов от M2-подобных макрофагов к M1-подобным макрофагам. Может происходить сдвиг макрофагов от M1-подобных макрофагов к M2-подобным макрофагам.

В другом аспекте предлагается способ мониторинга эффективности схемы лечения у индивидуума, подвергаемого лечению в связи со злокачественной опухолью в конкретном органе или ткани. Способ включает в себя измерение характеристики иммунного ответа в иммунном образце после лечения, полученном из конкретного органа или ткани после того, как индивидуум был подвергнут схеме лечения в течение определенного периода времени, при этом наличие характеристики иммунного ответа, которая превышает по величине характеристику, которую, как можно ожидать, имел бы индивидуум, не подвергнутый данной схеме лечения, является показателем эффективности схемы лечения; и схема лечения включает в себя введение препарата, содержащего одну или несколько антигенных детерминант микробного патогена, который является патогенным в соответствующем конкретном органе или ткани у здорового субъекта.

Способ, подробно описанный в настоящей публикации, может дополнительно включать в себя измерение характеристики иммунного ответа в эталонном образце, полученном до лечения, при этом эталонный образец, полученный до лечения, получают из конкретного органа или ткани до, в момент или после начала схемы лечения, но перед получением иммунного образца после лечения, и сравнение характеристики иммунного ответа в образцах, полученных до лечения и после лечения, при этом увеличение величины иммунного ответа в иммунном образце после лечения по сравнению с эталонным образцом, полученным до лечения, является показателем эффективности схемы лечения. Необязательно измерение характеристики иммунного ответа может заключаться в определении показателя количества воспалительных моноцитов в образце органа или ткани. Необязательно измерение характеристики иммунного ответа может заключаться в определении показателя количества макрофагов в образце органа или ткани. Макрофаги могут включать любой один или несколько из следующих типов клеток: M1-подобные макрофаги или M2-подобные макрофаги.

Необязательно измерение характеристики иммунного ответа может заключаться в определении показателя количества клеток CD11b+Gr-1+ в образце органа или ткани или в определении показателя количества дендритных клеток в образце органа или ткани. Кроме того и необязательно, измерение характеристики иммунного ответа может заключаться в определении показателя количества клеток CD11c+ MHC класса II+ в образце органа или ткани, или в определении показателя количества T-клеток CD4+ в образце органа или ткани, или в определении показателя количества T-клеток CD8+ в образце органа или ткани.

Необязательно измерение величины иммунного ответа может заключаться в определении показателя количества NK-клеток в образце органа или ткани. Кроме того и необязательно, сравнение характеристики иммунного ответа может заключаться в идентификации в эталонном и иммунном образцах клеточных маркеров на любом одном или нескольких из следующих типов клеток: воспалительных моноцитах, макрофагах, клетках CD11b+Gr-1+, дендритных клетках, клетках CD11c+ MHC класса II+, T-клетках CD4+, T-клетках CD8+ или NK-клетках. Необязательно макрофаги могут включать любой один или несколько из следующих типов клеток: M1-подобные макрофаги или M2-подобные макрофаги.

Кроме того и необязательно, сравнение характеристики иммунного ответа может заключаться в идентификации в эталонном и иммунном образцах цитокинов, продуцируемых любым одним или несколькими из следующих типов клеток: воспалительными моноцитами, макрофагами, клетками CD11b+Gr-1+, дендритными клетками, клетками CD11c+ MHC класса II+, T-клетками CD4+, T-клетками CD8+ или NK-клетками. Макрофаги могут включать любой один или несколько из следующих типов клеток: M1-подобные макрофаги или M2-подобные макрофаги. Необязательно цитокины могут быть продуцированы в результате сдвига в состоянии активации макрофагов. Может происходить сдвиг макрофагов от M2-подобных макрофагов к M1-подобны макрофагам. Кроме того и необязательно, может происходить сдвиг макрофагов от M1-подобных макрофагов к M2-подобным макрофагам.

Необязательно сравнение характеристики иммунного ответа может заключаться в идентификации в эталонном и иммунном образцах дифференциальной экспрессии генов, осуществляемой любым одним или несколькими из следующих типов клеток: воспалительными моноцитами, макрофагами, клетками CD11b+Gr-1+, дендритными клетками, клетками CD11c+ MHC класса II+, T-клетками CD4+, T-клетками CD8+ или NK-клетками. Макрофаги могут включать любой один или несколько из следующих типов клеток: M1-подобные макрофаги или M2-подобные макрофаги. Дифференциальная экспрессия генов может быть осуществлена в результате сдвига в состоянии активации макрофагов. Может происходить сдвиг макрофагов от M2-подобных макрофагов к M1-подобным макрофагам. Необязательно может происходить сдвиг макрофагов от M1-подобных макрофагов к M2-подобным макрофагам.

Как подробно описано в настоящей публикации, в другом аспекте изобретение относится к способам получения иммуногенной композиции для лечения злокачественной опухоли, расположенной в конкретном органе или ткани у млекопитающего, такого как больной человек. Способ может включать в себя отбор, по меньшей мере, одного микробного патогена, который в естественных условиях является патогенным в органе или ткани млекопитающего, в котором расположена злокачественная опухоль. Может быть получена антигенная композиция, которая содержит антигенные детерминанты, которые вместе являются специфичными или характерными для микробного патогена.

Можно использовать диагностическую стадию для идентификации конкретного органа или ткани, в которых находится злокачественная опухоль, перед получением антигенной композиции, нацеленной на место локализации злокачественной опухоли. Место локализации злокачественной опухоли может быть первичным местом или вторичным местом локализации метастаза. Антигенная композиция может быть достаточно специфичной, чтобы она могла быть способной вызывать иммунный ответ у млекопитающего, специфичный для микробного патогена. Антигенная композиция может представлять собой бактериальную композицию, например, полученную из вида бактерии, либо вида, который является эндогенным для флоры пациента, либо из экзогенного вида или видов. В альтернативных вариантах антигенная композиция может быть получена из вируса или вирусов. Соответственно, микробный патоген, из которого получена антигенная композиция, может быть вирусом. Микробный патоген может быть убитым. В альтернативных вариантах микробный патоген может быть живым или ослабленным. Иммуногенные композиции согласно изобретению также могут быть получены или введены с противовоспалительными средствами, такими как НПВС. Местом введения может быть место, находящееся на определенном расстоянии от места локализации злокачественной опухоли, например, в органе или ткани, которые не являются органом или тканью, в которых находится злокачественная опухоль, например, кожа или подкожная ткань.

Антигенная композиция может быть получена, например, для подкожной инъекции, внутрикожной инъекции или перорального введения. В вариантах для подкожной или внутрикожной инъекции дозирование или препарат антигенной композиции можно корректировать, чтобы получить локализованную иммунную реакцию, видимую в коже в месте введения, например, область воспаления диаметром от 2 мм до 100 мм, появляющуюся, например, через 2-48 часов после введения и длящуюся, например, 2-72 часа или дольше. Антигенная композиция может быть получена для многократного подкожного или внутрикожного введения, например, в последовательно меняющихся местах.

В некоторых вариантах изобретение относится к способам лечения млекопитающего в связи со злокачественной опухолью, расположенной в ткани или органе. В альтернативных вариантах лечение может предупреждать развитие злокачественной опухоли в ткани, например, если место локализации первичной опухоли дает основание сделать предположение о вероятности метастазирования в конкретную ткань или орган, то пациент может быть подвергнут профилактическому лечению, чтобы предотвратить или ослабить метастазирование в данную ткань или орган. Способ может включать в себя введение субъекту эффективного количества антигенной композиции, содержащей антигенные детерминанты, которые вместе являются специфичными, по меньшей мере, для одного микробного патогена. Аспект изобретения заключается в применении микробного патогена, который является патогенным в конкретном органе или ткани млекопитающего, в которых расположена злокачественная опухоль. Антигенная композиция может быть введена, например, подкожной или внутрикожной инъекцией в место введения в виде доз, вводимых последовательно с интервалами между дозами, составляющими, например, от одного часа до одного месяца, на протяжении периода дозирования, составляющего, например, по меньшей мере 1 неделю, 2 недели, 2 месяца, 6 месяцев, 1, 2, 3, 4 или 5 лет или больше. Каждая инъецируемая доза может быть, например, отмерена так, чтобы она была эффективной для того, чтобы вызвать появление видимого локализованного воспаления в месте введения, например, через 1-48 часов после инъекции.

В другом аспекте предлагаются способы лечения злокачественных опухолей в конкретном органе или ткани у субъекта посредством введения одного или нескольких антигенов одного или нескольких микробных патогенов, таких как виды бактерий или вирусов, которые являются патогенными в конкретном органе или ткани.

В альтернативных вариантах вид патогенного микроорганизма может быть способен вызывать инфекцию естественным образом (т.е. без вмешательства человека) в конкретном органе или ткани у здорового субъекта или мог вызвать инфекцию в конкретном органе или ткани у здорового субъекта. В альтернативных вариантах антиген можно вводить, используя введение целого микроорганизма. В альтернативных вариантах способ может включать в себя, например, введение, по меньшей мере, двух или более видов микроорганизмов или введение, по меньшей мере, трех или более видов микроорганизмов, и микроорганизмы могут представлять собой бактерии или вирусы. В альтернативных вариантах способ может дополнительно включать в себя введение добавки или адъюванта. Один аспект изобретения включает в себя введение антигенных композиций для того, чтобы вызвать иммунный ответ у указанного субъекта.

В альтернативных вариантах микробный патоген в антигенной композиции может быть убитым и, следовательно, превращенным в неинфекционный. В некоторых вариантах антигенную композицию вводят в место, удаленное от места локализации злокачественной опухоли, и в выбранных вариантах такого вида способы согласно изобретению можно осуществлять так что они не вызывают инфекцию в месте локализации злокачественной опухоли.

Как подробно описано в настоящей публикации, различные аспекты изобретения включают в себя лечение злокачественных опухолей. В данном контексте лечение может быть проведено для того, чтобы получить различные результаты. Например, лечение может: вызывать иммунную реакцию, которая является эффективной в ингибировании или ослаблении роста или пролиферации злокачественной опухоли; ингибировать рост или пролиферацию злокачественных клеток или опухолей; вызывать ремиссию злокачественной опухоли; улучшать качество жизни; снижать риск рецидива злокачественной опухоли; ингибировать метастазы злокачественная опухоли или повышать частоту выживаемости пациентов в популяции пациентов. В данном контексте продление продолжительности жизни пациента или популяции пациентов означает увеличение количества пациентов, которые выживают в течение заданного периода времени после постановки конкретного диагноза. В некоторых вариантах может быть проведено лечение пациентов, которые не отвечали на другое лечение, таких как пациенты, для которых химиотерапия или хирургия не была эффективным способом лечения. Лечение в альтернативных вариантах может быть проведено, например, до или после появления злокачественной опухоли. Например, может быть предпринято профилактическое лечение, например, пациентов, которые диагностированы как пациенты, для которых существует риск появления конкретной злокачественной опухоли. Например, пациента, имеющего генетическую или обусловленную образом жизни предрасположенность к злокачественной опухоли в определенной ткани или органе, можно лечить иммуногенной композицией, содержащей антигенные детерминанты патогена, который является патогенным в данном органе или ткани. Подобным образом, может быть предпринято профилактическое лечение метастазов, так что пациентов, имеющих первичную злокачественную опухоль, склонную к метастазированию в конкретную ткань или орган, можно лечить иммуногенной композицией, содержащей антигенные детерминанты патогена, который является патогенным в данном органе или ткани.

В другом аспекте предлагается способ лечения злокачественной опухоли, расположенной в легком субъекта. Способ включает в себя введение субъекту эффективного количества антигена одного или нескольких видов микроорганизмов, которые являются патогенными в легком, и введение субъекту эффективного количества химиотерапевтического средства, содержащего платину. Видом микроорганизма может быть вирусный патоген или бактериальный патоген или грибковый патоген.

Вирусным патогеном может быть без ограничения: вирус гриппа, аденовирус, респираторно-синцитиальный вирус или вирус парагриппа. Бактериальным патогеном может быть без ограничения: Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Mycoplasma pneumoniae, Klebsiella pneumoniae, Haemophilus influenza, Staphylococcus aureus, Chlamydia pneumoniae или Legionella pneumophila. Грибковым патогеном может быть без ограничения: Aspergillus fumigatus, виды Blastomyces, Coccidiodes immitis, Coccidiodes posadasii, Cryptococcus neoformans, Cryptococcus gattii, виды Fusarium, Histoplasma capsulatum, виды Paecilomyces, Paracoccidiodes brasiliensis, Penicillium marneffei, Pneumocystis jiroveci, Pseudallescheria boydii, Scedosporium apiospermum, виды Rhizopus, виды Mucor, виды Absidia, виды Cunninghamella, Scedosporium prolificans, Stachybotrys chartarum, Trichoderma longibrachiatium или виды Trichosporon. Кроме того химиотерапевтическим средством, содержащим платину, может быть без ограничения: цисплатин, карбоплатин или оксалиплатин.

В другом аспекте предлагается применение эффективного количества антигена одного или нескольких видов микроорганизмов, которые являются патогенными в легком, для получения лекарственного средства для применения с химиотерапевтическим средством, содержащим платину, для лечения рака легкого у субъекта. В другом аспекте предлагается применение эффективного количества антигена одного или нескольких видов микроорганизмов, которые являются патогенными в легком, для применения с химиотерапевтическим средством, содержащим платину, для лечения рака легкого у субъекта. Видом микроорганизма может быть вирусный патоген или бактериальный патоген, или грибковый патоген.

Вирусным патогеном может быть без ограничения: вирус гриппа, аденовирус, респираторно-синцитиальный вирус или вирус парагриппа. Бактериальным патогеном может быть без ограничения: Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Mycoplasma pneumoniae, Klebsiella pneumoniae, Haemophilus influenza, Staphylococcus aureus, Chlamydia pneumoniae или Legionella pneumophila. Грибковым патогеном может быть без ограничения: Aspergillus fumigatus, виды Blastomyces, Coccidiodes immitis, Coccidiodes posadasii, Cryptococcus neoformans, Cryptococcus gattii, виды Fusarium, Histoplasma capsulatum, виды Paecilomyces, Paracoccidiodes brasiliensis, Penicillium marneffei, Pneumocystis jiroveci, Pseudallescheria boydii, Scedosporium apiospermum, виды Rhizopus, виды Mucor, виды Absidia, виды Cunninghamella, Scedosporium prolificans, Stachybotrys chartarum, Trichoderma longibrachiatium или виды Trichosporon. Кроме того, химиотерапевтическим средством, содержащим платину, может быть без ограничения: цисплатин, карбоплатин или оксалиплатин.

В другом аспекте предлагается эффективное количество антигена одного или нескольких видов микроорганизмов, которые являются патогенными в легком, для получения лекарственного средства для применения с химиотерапевтическим средством, содержащим платину, для лечения рака легкого у субъекта. В другом аспекте предлагается эффективное количество антигена одного или нескольких видов микроорганизмов, которые являются патогенными в легком, для применения с химиотерапевтическим средством, содержащим платину, для лечения рака легкого у субъекта. Видом микроорганизма может быть вирусный патоген или бактериальный патоген, или грибковый патоген.

Вирусным патогеном может быть без ограничения: вирус гриппа, аденовирус, респираторно-синцитиальный вирус или вирус парагриппа. Бактериальным патогеном может быть без ограничения: Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Mycoplasma pneumoniae, Klebsiella pneumoniae, Haemophilus influenza, Staphylococcus aureus, Chlamydia pneumoniae или Legionella pneumophila. Грибковым патогеном может быть без ограничения: Aspergillus fumigatus, виды Blastomyces, Coccidiodes immitis, Coccidiodes posadasii, Cryptococcus neoformans, Cryptococcus gattii, виды Fusarium, Histoplasma capsulatum, виды Paecilomyces, Paracoccidiodes brasiliensis, Penicillium marneffei, Pneumocystis jiroveci, Pseudallescheria boydii, Scedosporium apiospermum, виды Rhizopus, виды Mucor, виды Absidia, виды Cunninghamella, Scedosporium prolificans, Stachybotrys chartarum, Trichoderma longibrachiatium, или виды Trichosporon. Кроме того, химиотерапевтическим средством, содержащим платину, может быть без ограничения: цисплатин, карбоплатин или оксалиплатин.

В другом аспекте предлагается набор. Набор содержит антиген одного или нескольких видов микроорганизмов, которые являются патогенными в легком, химиотерапевтическое средство, содержащее платину; и инструкции по предоставлению антигена и химиотерапевтического средства, содержащего платину, нуждающемуся в них субъекту. Видом микроорганизма может быть вирусный патоген или бактериальный патоген, или грибковый патоген.

Вирусным патогеном могут быть без ограничения следующие патогены: вирус гриппа, аденовирус, респираторно-синцитиальный вирус или вирус парагриппа. Бактериальным патогеном может быть без ограничения: Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Mycoplasma pneumoniae, Klebsiella pneumoniae, Haemophilus influenza, Staphylococcus aureus, Chlamydia pneumoniae или Legionella pneumophila. Грибковым патогеном может быть без ограничения: Aspergillus fumigatus, виды Blastomyces, Coccidiodes immitis, Coccidiodes posadasii, Cryptococcus neoformans, Cryptococcus gattii, виды Fusarium, Histoplasma capsulatum, виды Paecilomyces, Paracoccidiodes brasiliensis, Penicillium marneffei, Pneumocystis jiroveci, Pseudallescheria boydii, Scedosporium apiospermum, виды Rhizopus, виды Mucor, виды Absidia, виды Cunninghamella, Scedosporium prolificans, Stachybotrys chartarum, Trichoderma longibrachiatium или виды Trichosporon. Кроме того, химиотерапевтическим средством, содержащим платину, может быть без ограничения: цисплатин, карбоплатин или оксалиплатин.

В различных аспектах изобретение относится к способам получения препарата и применения иммуногенной композиции для лечения IBD. IBD может представлять собой, например, IBD, которое является симптоматическим в одной или нескольких областях ЖКТ у больных людей, таким как болезнь Крона, язвенный колит, коллагенозный колит, лимфоцитарный колит, ишемический колит, колит в отключенной кишке, синдром Бехчета или недифференцированный колит. Лечение пациента может включать в себя диагностическую стадию идентификации области ЖКТ, в которой IBD является симптоматическим. Препарат может содержать антигенную композицию, содержащую антигенные детерминанты, которые вместе являются специфичными, по меньшей мере, для одного патогена, такого как бактерия, вирус, простейшее или гельминт, которые являются патогенными в пораженной области ЖКТ. Препарат может быть получен для введения в виде иммуногенной композиции, способной вызывать иммунную реакцию, для лечения IBD. Композиция может быть, например, получена для введения путем, который не является энтеральным, таким как подкожная инъекция или внутрикожная инъекция, например, для того, чтобы получить локализованный иммунный ответ в коже, такой как воспалительная реакция, в месте введения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фигуре 1 показана кривая выживаемости для кумулятивного ряда пациентов, у которых диагностирован неоперабельный рак легкого на стадии 3B или 4 (все пациенты), при этом представлено сравнение пациентов, которых лечили MRV, пациентов, не подвергнутых лечению MRV, и стандартной кривой выживаемости SEER.

На фигуре 2 показана кривая выживаемости для кумулятивного ряда пациентов, у которых диагностирован неоперабельный рак легкого на стадии 3B или 4 (пациентов лечили в течение, по меньшей мере, 2 месяцев, используя MRV), при этом представлено сравнивающие пациентов, которых лечили MRV, пациентов, не подвергнутых лечению MRV, и стандартной кривой выживаемости SEER.

На фигуре 3 показана кривая выживаемости для кумулятивного ряда пациентов, у которых диагностирован рак легкого на стадии 3B или 4, иллюстрирующая преимущества лечения с использованием композиции MRV согласно изобретению, при этом представлено сравнение пациентов, которых лечили MRV, пациентов, не подвергнутых лечению MRV, и стандартной кривой выживаемости SEER.

На фигуре 4 показана кривая выживаемости для кумулятивного ряда пациентов, у которых диагностирован рак легкого на стадии 3B или 4, иллюстрирующая эффект лечения в течение, по меньшей мере, 2 месяцев, при этом проведено сравнение пациентов, которых лечили MRV, пациентов, не подвергнутых лечению MRV, и стандартной кривой выживаемости SEER.

На фигуре 5 показана кривая выживаемости для кумулятивного ряда пациентов, у которых диагностирован рак легкого на стадии 3B или 4, иллюстрирующая эффект лечения в течение периода времени, составляющего, по меньшей мере, 6 месяцев, при этом проведено сравнение пациентов, которых лечили MRV, пациентов, не подвергнутых лечению MRV, и стандартной кривой выживаемости SEER.

На фигуре 6 показана кривая выживаемости для кумулятивного ряда из 52 пациентов с раком молочной железы с метастазами в кости и/или легкое, при этом проведено сравнение пациентов, которых лечили MRV, пациентов, не подвергнутых лечению MRV, и стандартной кривой выживаемости SEER.

На фигуре 7 представлено сравнение выживаемости в кумулятивном ряду пациентов с метастазирующим раком простаты, которые были подвергнуты хирургической операции или облучению, чтобы разрушить их предстательную железу (и, следовательно, первичную опухоль), и которые имели выявляемую злокачественную опухоль, ограниченную метастазами в костях, при этом проведено сравнение пациентов, которых лечили MRV, пациентов, не подвергнутых лечению MRV, и стандартной кривой выживаемости SEER.

На фигуре 8 показана кривая выживаемости для кумулятивного ряда пациентов, у которых первично диагностирован рак прямой и ободочной кишки на стадии 4, при этом проведено сравнение пациентов, которых лечили PVF, пациентов, которых лечили MRV, пациентов, не подвергнутых лечению антигенной композицией, и стандартной кривой выживаемости SEER.

На фигуре 9 показана кривая выживаемости для кумулятивного ряда пациентов, у которых первично диагностирован рак прямой и ободочной кишки на стадии 4, и данные для пациентов, получающих лечение в течение 3 месяцев после диагноза, при этом проведено сравнение пациентов, которых лечили PVF, пациентов, которых лечили MRV, пациентов, не подвергнутых лечению антигенной композицией, и стандартной кривой выживаемости SEER.

На фигуре 10 показана кривая выживаемости для кумулятивного ряда пациентов с раком легкого на стадии 3B, которых лечили с использованием пероральной антигенной терапии, респиваксом, по сравнению с пациентами, которые не применяли антигенную композицию.

На фигуре 11 показана кривая выживаемости для кумулятивного ряда пациентов, у которых диагностирован рак легкого на стадии 3B, иллюстрирующая преимущества лечения с использованием композиции MRV согласно изобретению, при этом проведено сравнение пациентов, которых лечили MRV, пациентов, не подвергнутых лечению MRV, и стандартной кривой выживаемости SEER.

На фигуре 12 показана кривая выживаемости, построенная по данным первого визита для кумулятивного ряда пациентов, у которых диагностирован рак легкого на стадии 3B, иллюстрирующая преимущества лечения с использованием композиции MRV согласно изобретению, при этом проведено сравнение пациентов, которых лечили MRV, пациентов, не подвергнутых лечению MRV, и стандартной кривой выживаемости SEER.

На фигуре 13 показана кривая выживаемости для кумулятивного ряда пациентов, у которых диагностирован рак легкого на стадии 3B, первый визит которых в течение периода до 3 месяцев после постановки диагноза, иллюстрирующая преимущества раннего лечения с использованием композиции MRV согласно изобретению, при этом проведено сравнение пациентов, которых лечили MRV, и пациентов, не подвергнутых лечению MRV.

На фигуре 14 показана фотография легких мышей, обработанных (ряд 1) и необработанных (ряд 2) вакциной, содержащей только клетки K. pneumoniae, после заражения клетками карциномы легких Льюис, как описано в настоящей публикации в примере 4A. В нижнем ряду (не пронумерованном) изображены легкие мышей, которых не подвергали воздействию в мышиной модели рака легкого.

На фигуре 15 показан средний размер опухолей мышей, обработанных [AB1 - AB6] и необработанных [AB-7] бактериальными вакцинами после заражения клетками меланомы B16, как описано в настоящей публикации в примере 4B.

На фигуре 16 показана кривая выживаемости в группах мышей в модели рака ободочной кишки, обработанных или необработанных разными бактериальными вакцинами, как описано в настоящей публикации в примере 4C.

На фигуре 17 показано количество воспалительных моноцитов и дендритных клеток в дренирующих лимфатических узлах, легких и селезенке после лечения либо антигенной композицией K. pneumoniae, либо PBS, как описано в настоящей публикации в примере 5A.

На фигуре 18 показано общее количество моноцитов и дендритных клеток в легком, брюшине и селезенке мышей после лечения либо антигенной композицией K. pneumoniae, либо антигенной композицией E. coli, либо PBS, как описано в настоящей публикации в примере 5B.

На фигуре 19 показано общее количество T-клеток CD4+, T-клеток CD8+ и NK-клеток у мышей, обработанных либо антигенной композицией K. pneumoniae, либо антигенной композицией E. coli, либо PBS, как описано в настоящей публикации в примере 5B.

На фигуре 20 показано общее количество (A) воспалительных моноцитов и (B) T-клеток CD4+, T-клеток CD8+ и NK-клеток либо на 9 день, либо на 16 день у мышей, обработанных либо инактивированной нагреванием антигенной композицией K. pneumoniae, либо инактивированной фенолом антигенной композицией K. pneumoniae, либо PBS, как описано в настоящей публикации в примере 5C.

На фигуре 21 показано общее количество (A) воспалительных моноцитов и дендритных клеток и (B) T-клеток CD4+, T-клеток CD8+ и NK-клеток у мышей, обработанных либо инактивированной нагреванием антигенной композицией K. pneumoniae, либо инактивированной фенолом антигенной композицией K. pneumoniae, либо PBS, как описано в настоящей публикации в примере 5D.

На фигуре 22 показано общее количество опухолевых узлов у мышей, обработанных либо PBS, либо разными дозами антигенной композиции K. pneumoniae, как описано в настоящей публикации.

На фигуре 23 показана фотография легких мышей, обработанных либо PBS, либо разными дозами антигенной композиции K. Pneumoniae, как описано в настоящей публикации.

На фигуре 24 показано общее количество опухолевых узлов у мышей, обработанных либо PBS, либо разными дозами антигенной композиции K. Pneumoniae, как описано в настоящей публикации.

На фигуре 25 показано общее количество опухолевых узлов у мышей, обработанных либо PBS, или дозами антигенной композиции K. pneumoniae в сочетании (или нет) с цисплатином, как описано в настоящей публикации.

На фигуре 26 показана кривая выживаемости для мышей, которым инъецировали клетки карциномы легких Льюис и обрабатывали (i) контрольным наполнителем; (ii) цисплатином; (iii) антигенной композицией, или (iv) антигенной композицией и цисплатином.

На фигуре 27 показано процентное содержание миелоидных клеток CD11b+ в крови на 13 день соответствующего эксперимента, подробно описанного в настоящей публикации.

На фигуре 28 показана (левая панель) частота встречаемости клеток CD11b+NK1.1- в легких мышей, обработанных разными дозами антигенных композиций K. pneumoniae или контрольным PBS, или (правая панель) частота встречаемости клеток CD11b+NK1.1+ в легких мышей, обработанных разными дозами антигенных композиций K. pneumoniae или контрольным PBS.

На фигуре 29 показаны количества различных цитокинов, выявляемых (в пг/г) в ткани легкого, полученной от мышей, обработанных разными дозами антигенных композиций K. pneumoniae или контрольным PBS.

На фигуре 30 показаны количества различных цитокинов, выявляемых (в пг/мл) в жидкости бронхоальвеолярного лаважа от мышей, обработанных разными дозами антигенных композиций K. pneumoniae или контрольным PBS.

На фигуре 31 показаны сравнительные отношении экспрессии генов NOS2 к Arg1 у мышей, обработанных разными дозами антигенных композиций K. pneumoniae или контрольным PBS.

На фигуре 32 показана соотносительная частота экспрессии CD206 в макрофагах легких у мышей, обработанных разными дозами антигенных композиций K. pneumoniae или контрольным PBS.

На фигуре 33 показана относительная частота экспрессии F4/80 экспрессия в макрофагах легких у мышей, обработанных разными дозами антигенных композиций K. pneumoniae или контрольным PBS.

На фигуре 34 показана относительная частота клеток CD11b+Gr-1+, выявляемых в ободочной кишке у мышей, обработанных либо антигенными композициями K. pneumoniae или E. coli, либо контрольным PBS.

На фигуре 35 показана относительная частота клеток CD11b+Gr-1+, выявляемых в легких мышей, обработанных либо антигенными композициями K. pneumoniae или E. coli или контрольным PBS.

На фигуре 36 показана относительная частота клеток CD11b+, которые были M1-подобными, которые выделены из подкожных опухолей 4T1 (левая панель), и относительная частота клеток CD11b+, которые были M2-подобными, которые выделены из подкожных опухолей 4T1 (правая панель).

На фигуре 37 показан объем опухолей (мм3) у мышей, обработанных либо индометацином и PBS; либо индометацином и антигенной композицией S. aureus; либо EtOH и PBS; либо EtOH и антигенной композицией S. aureus [левая панель]. На правой панели на той же фигуре также показана относительная частота и состав клеток CD11b+ в опухолях на 11 день соответствующего эксперимента, подробно описанного в настоящей публикации.

На фигуре 38 показана относительная частота и состав клеток CD11b+ в опухолях на 22 день соответствующего эксперимента, подробно описанного в настоящей публикации.

На фигуре 39 показан объем опухолей в когорте животных, обработанных индометацином, индометацином + антигенными композициями, только наполнителем или только антигенными композициями.

На фигуре 40 показано процентное содержание клеток CD11b+ в опухолях животных, обработанных индометацином, индометацином + антигенными композициями, только наполнителем или только антигенными композициями (данные на 11 день).

На фигуре 41 показано процентное содержание клеток CD11b+ в опухолях животных, обработанных индометацином, индометацином + антигенными композициями, только наполнителем или только антигенными композициями (данные на 22 день).

На фигуре 42 показано процентное содержание клеток CD11b+CD94+ в опухолях животных, обработанных индометацином, индометацином + антигенными композициями, только наполнителем или только антигенными композициями (данные на 22 день).

На фигуре 43 показана относительная экспрессия (A) Fizzl и (B) Ym1 в вырезанных опухолях, как описано в настоящей публикации.

На фигуре 44 показана относительная экспрессия (A) Arg1 и (B) Fizzl в опухолях и селезенках [(C) и (D)], как описано в настоящей публикации.

На фигуре 45 показана относительная экспрессия Nos2 и Ym1 в опухолях и селезенках, как описано в настоящей публикации.

На фигуре 46 показано количество IFN-γ, продуцируемого в легких мышей с опухолями и без опухолей и в случае лечения и без лечения антигенными композициями, как описано в настоящей публикации.

На фигуре 47 показано количество IL-10, продуцируемого макрофагами костного мозга, культивируемыми в течение ночи с антигенной композицией K. pneumoniae, ЛПС и средой отдельно.

На фигуре 48 показана относительная экспрессия IL-10, продуцируемого в опухолях мышей в условиях, описанных в настоящей публикации.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В различных аспектах вариант осуществления изобретения относится к неожиданному открытию того, что введение, например, в место, удаленное от злокачественной опухоли, микробных патогенов, таких как убитые микробные патогены, которые являются патогенными в конкретной ткани или органе, является эффективным при лечении злокачественной опухоли, расположенной в такой конкретной ткани или органе. Соответственно, изобретение относится к антигенным композициям, полученным из таких микробных патогенов, включая целые убитые бактерии или вирусы или их компоненты, для лечения злокачественных опухолей и к способам их применения.

На основе наблюдений при лечении пациентов было обнаружено, что введение композиций убитых бактерий, которые включали множество видов бактерий, которые обычно вызывают инфекцию легких, было удивительно и неожиданно эффективным в улучшении клинического течения рака легкого. Подобным образом, было обнаружено, что введение композиций, содержащих убитые Staphylococcus aureus, являющиеся одной из наиболее распространенных причин инфекции кости, молочной железы, кожи, промежности и лимфатических узлов и септицемии, было удивительно и неожиданно эффективным в улучшении клинического течения рака костей, молочной железы, кожи, промежности и лимфомы (злокачественной опухоли лимфатических желез) и множественной миеломы (типа гематологической злокачественной опухоли). Подобным образом, удивительным и неожиданным было обнаружение того, что введение композиции, содержащей Escherichia coli, которая является распространенной причиной инфекции ободочной кишки, почки, брюшины, печени, брюшной полости, поджелудочной железы и яичника, было эффективным в улучшении клинического течения рака ободочной кишки, почки, брюшины, печени, абдоминальных лимфатических узлов, поджелудочной железы и яичника.

Полученные результаты показывают, что композиция, содержащая антигены патогенных видов микроорганизмов, которые вызывают инфекцию в конкретной ткани или органе, будет эффективным препаратом для лечения злокачественной опухоли в такой ткани или органе. Например, злокачественная опухоль в легком эффективно подвергается лечению микробной композицией, содержащей один или несколько видов патогенов, которые обычно вызывают инфекцию легких, тогда как злокачественная опухоль в ободочной кишке эффективно лечится композицией, содержащей патогенный вид микроорганизма, который обычно вызывает инфекции ободочной кишки.

Могут быть получены антигенные композиции согласно изобретению, которые содержат антигенные детерминанты, которые вместе являются специфичными или характерными для микробного патогена. В данном контексте термин «специфичные» означает, что антигенные детерминанты являются достаточно характерными для патогена так, что они могут быть использованы для того, чтобы вызвать иммунный ответ, такой как адаптивный иммунный ответ, против патогена у пациента, если антигенные детерминанты были введены соответствующим образом, чтобы вызвать такой эффект. Будет понятно, что антигенные детерминанты не должны быть настолько специфичными, чтобы они были характерными только для одного конкретного штамма или вида патогена, так как даже специфичный иммунный ответ против конкретного патогена может быть перекрестно реактивным по отношению к другим близко родственным организмам, которые также в естественных условиях являются патогенными в ткани или органе, в котором находится злокачественная опухоль, и что антигенную композицию готовят или выбирают по отношении к мишени.

В некоторых вариантах композиции патогенных микроорганизмов можно применять для лечения мест локализации первичных злокачественных опухолей и/или мест локализации метастазов. Таким образом, например, микробные композиции можно применять для лечения злокачественной опухоли в конкретном месте, независимо от того, является ли злокачественная опухоль первичной злокачественной опухолью или метастазом. Композиция может быть направлена на лечение каждого из мест локализации злокачественной опухоли или может представлять собой комбинированную композицию как для первичной злокачественной опухоли, так и места (мест) локализации метастазов. Например, для лечения злокачественной опухоли рака почек, которая метастазировала в легкое и кость, можно использовать три разных композиции, содержащих один или несколько видов, которые, как известно, являются патогенами почек, один или несколько видов, которые, как известно, являются патогенами легких, и один или несколько видов, которые, как известно, являются патогенами кости, или можно использовать комбинированную композицию указанных патогенов. В некоторых вариантах композиции могут быть введены в разные места локализации одновременно или в разные моменты времени.

Например, в случае рака легкого с метастазами в кости, в альтернативных вариантах, можно использовать микробную композицию, содержащую один или несколько видов бактерий (или вирусов), которые обычно вызывают инфекцию легких, и микробную композицию, содержащую один или несколько видов бактерий (или вирусов), которые обычно вызывают инфекцию костей. Подобным образом, в случае рака ободочной кишки с метастазами в легкие, можно использовать композицию патогенных бактерий (или вирусов), содержащую один или несколько видов бактерий (или вирусов), которые обычно вызывают инфекцию ободочной кишки, и микробную композицию, содержащую один или несколько видов бактерий (или вирусов), которые обычно вызывают инфекцию легких; в случае рака простаты с метастазами в кости, можно использовать композицию патогенных бактерий (или вирусов), содержащую один или несколько видов бактерий (или вирусов), которые обычно вызывают инфекцию простаты, и композицию патогенных бактерий (или вирусов), содержащую один или несколько видов бактерий (или вирусов), которые обычно вызывают инфекцию костей.

В следующем списке приведены некоторые не ограничивающие примеры первичных злокачественных опухолей и их обычные места вторичного распространения (метастазов):

Первичная злокачественная опухоль Обычные места метастазов
простата кость, легкие
молочная железа кость, легкие, кожа, печень, головной мозг
легкое кость, головной мозг, печень, легкие
ободочная кишка печень, легкие, кость, головной мозг
почка легкие, кость, головной мозг
поджелудочная железа печень, легкие
меланома легкие, кожа, печень, головной мозг
матка легкие, кости, яичники

яичник печень, легкое
мочевой пузырь кость, легкое, печень
голова и шея кость, легкие
саркома легкие, головной мозг
желудок печень
шейка матки кость, легкие
семенники легкие
щитовидная железа кость, легкие

В некоторых вариантах антигенные композиции могут быть применимы для лечения или профилактики злокачественных опухолей в первичных местах локализации или для лечения или профилактики метастазов. Например, у длительно курящих людей антигенная композиция, специфичная для рака легких (например, содержащая антигенные детерминанты одного или нескольких видов бактерий или вирусов, которые обычно вызывают инфекцию легких) может быть использована для того, чтобы соответствующим образом стимулировать иммунную систему для борьбы против развития злокачественной опухоли в ткани легкого. В качестве другого примера антигенная композиция, специфичная для рака молочной железы (например, содержащая антигенные детерминанты одного или нескольких видов бактерий, которые обычно вызывают инфекцию молочной железы), может быть использована для профилактики рака молочной железы у женщин, имеющим в семейном анамнезе высокую частоту рака молочной железы или имеющим генетическую предрасположенность. В альтернативных вариантах антигенная композиция, содержащая один или несколько видов бактерий, которые обычно вызывают инфекцию костей, можно быть использована для профилактики или лечения метастазов в костях у пациента с раком простаты. В следующих альтернативных вариантах антигенная композиция, содержащая один или несколько видов бактерий или вирусов, которые обычно вызывают инфекцию легких, может быть использована для профилактики или лечения метастазов в легких у пациента со злокачественной меланомой.

Различные альтернативные варианты и примеры согласно изобретению описаны в настоящей публикации. Такие варианты и примеры являются иллюстративными, и их не следует считать ограничивающими объем изобретения.

Злокачественные опухоли

Большинство злокачественных опухолей относятся к трем широким группам гистологической классификации: карциномы, которые являются преобладающими злокачественными опухолями и представляют собой злокачественные опухоли эпителиальных клеток или клеток, покрывающих наружные и внутренние поверхности органов, желез или других структур организма (например, кожи, матки, легкого, молочной железы, простаты, желудка, кишечника), и которые имеет тенденцию к метастазированию; саркомы, которые происходят из соединительной или опорной ткани (например, кости, хряща, сухожилий, связок, жира, мышц); и гематологические опухоли, которые происходят из костного мозга и лимфатической ткани. Карциномы могут представлять собой аденокарциномы (которые обычно развиваются в органах или железах, способных к секреции, таких как молочная железа, легкое, ободочная кишка, простата или мочевой пузырь) или могут представлять собой плоскоклеточные карциномы (которые возникают в плоском эпителии и обычно развиваются в большинстве областей организма). Саркомы могут представлять собой остеосаркомы или остеогенные саркомы (кость), хондросаркомы (хрящ), лейомиосаркомы (гладкая мускулатура), рабдомиосаркомы (скелетная мускулатура), мезотелиальные саркомы или мезотелиомы (мембранные выстилки полостей тела), фибросаркомы (фиброзная ткань), ангиосаркомы или гемангилэндотелиомы (кровеносные сосуды), липосаркомы (жировая ткань), глиомы или астроцитомы (нейрогенная соединительная ткань, обнаруженная в головном мозге), миксосаркомы (примитивная эмбриональная соединительная ткань) или мезенхимальные или смешанные мезодермальные опухоли (смешанные типы соединительной ткани). Гематологические опухоли могут представлять собой миеломы, которые возникают в плазматических клетках костного мозга; лейкозы, которые могут представлять собой «жидкие злокачественные опухоли» и злокачественные опухоли костного мозга и могут представлять собой миелогенный или гранулоцитарный лейкоз (миелоидные и гранулоцитарные лейкоциты), лимфатические, лимфоцитарные или лимфобластные лейкозы (лимфоидные клетки и лимфоциты крови) или истинную полицитемию или эритремию (различные продукты клеток крови, но с преобладанием эритроцитов); или лимфомы, которые могут быть солидными опухолями и которые развиваются в железах или уздах лимфатической системы, и которые могут представлять собой ходжкинские или неходжкинские лимфомы. Кроме того, также существуют злокачественные опухоли смешанного типа, такие как аденосквамозные карциномы, смешанные мезодермальные опухоли, карциносаркомы или тератокарциномы.

Злокачественные опухоли, называемые на основе первичного места локализации, могут коррелировать с гистологической классификацией. Например, рак легкого обычно представляет собой мелкоклеточный рак легкого или немелкоклеточный рак легкого, который может представлять собой плоскоклеточную карциному, аденокарциному или крупноклеточную карциному; рак кожи обычно представляет собой базальноклеточный рак, плоскоклеточный рак или меланомы. Лимфомы могут возникать в лимфатических узлах, ассоциированных с головой, шеей и грудной клеткой, а также в абдоминальных лимфатических узлах или в подмышечных или паховых лимфатических узлах. Идентификация и классификация типов и стадий злокачественных опухолей могут быть осуществлены с использованием, например, информации, предоставленной программой SEER (течение, распространенность и исходы злокачественных новообразований) Национального ракового института, которая является надежным источником информации о частоте злокачественных опухолей и выживаемости в Соединенных Штатах и общепризнанна во всем мире. Программа SEER в настоящее время собирает и публикует данные о частоте возникновения злокачественных опухолей и выживаемости из 14 реестров злокачественных опухолей, основанных на данных о популяциях, и трех дополнительных реестров, охватывающих примерно 26 процентов популяции США. Программа обычно собирает данные о демографии популяции, месте первичной опухоли, морфологии, стадии при постановке диагноза, первом курсе лечения и последующем учете жизненного статуса, и является единственным всеобъемлющим источником информации, основанной на данных о популяциях, в Соединенных Штатах, который включает стадию злокачественной опухоли в момент постановки диагноза и показатели выживаемости на каждой стадии. Информация о более чем 3 миллионах случаев злокачественных опухолей in situ и инвазивных злокачественных опухолей включена в базу данных SEER, и примерно 170000 новых случаев добавляют каждый год в пределах областей охвата SEER. Данные о частоте и выживаемости в рамках программы SEER могут быть использованы для получения сведений о стандартной выживаемости в случае конкретного места локализации и стадии злокачественной опухоли. Например, чтобы обеспечить оптимальную группу сравнения, из базы данных могут быть выбраны конкретные критерии, включая дату постановки диагноза и точную стадию (например, в случае примера рак легкого, приведенного в настоящем описании, были выбраны годы, которые совпадают с интервалом времени ретроспективного обзора, и были выбраны стадии 3B и 4 рака легкого; и в случае примера рака ободочной кишки, приведенного в настоящем описании, годы были выбраны также так, чтобы они совпадали с интервалом времени ретроспективного обзора, и выбрана стадия 4 рака ободочной кишки).

Злокачественные опухоли также могут быть названы на основе органа, в котором они возникают, т.е. «первичного места локализации», например, рак молочной железы, головного мозга, легкого, печени, кожи, простаты, семенника, мочевого пузыря, ободочной кишки и прямой кишки, шейки матки, матки и т.д. Такое название сохраняется даже если злокачественная опухоль метастазирует в другую часть организма, которая отличается от первичного места локализации. Согласно настоящему изобретению лечение направлено на место локализации злокачественной опухоли, а не на тип злокачественной опухоли, так что злокачественную опухоль любого типа, которая расположена, например, в легком, можно лечить на основе ее локализации в легком.

«Злокачественная опухоль» или «неоплазма» означает любой нежелательный рост клеток, не служащий для физиологической функции. В общем, при этом злокачественная клетка выходит из под своего нормального контроля клеточного деления, т.е, клетка, рост которой не регулируется обычными биохимическими и физическими факторами в окружении клетки. Таким образом, «злокачественная опухоль» является общим термином заболеваний, характеризуемых аномальным неконтролируемым клеточным ростом. В большинстве случаев злокачественная клетка пролиферирует с образованием клональных клеток, которые являются злокачественными. Скопление или клеточная масса, «неоплазма» или «опухоль» обычно способна внедряться и разрушать окружающие нормальные ткани. «Злокачественность» в используемом в настоящем описании смысле означает аномальный рост любого типа клеток или ткани, который оказывает вредное воздействие на организм, имеющий аномальный рост. Термин «злокачественность» или «злокачественная опухоль» включает рост клеток, который формально является доброкачественным, но который несет риск превращения в злокачественный. Злокачественные клетки могут распространяться из своего исходного места локализации в другие части организма по лимфатической системе или кровотоку в процессе, называемом «метастазированием». Многие злокачественные опухоли являются невосприимчивыми к лечению и оказываются летальными. Примеры злокачественных опухолей или неоплазм включают без ограничения трансформированные и иммортализованные клетки, опухоли, карциномы в различных органах и тканях, которые описаны в настоящей публикации или известны специалистам в данной области.

«Клетка» является основной структурной и функциональной единицей живого организма. У высших организмов, например, животных, клетки, имеющие сходную структуру и функцию, обычно объединяются в «ткани», которые осуществляют конкретные функции. Таким образом, ткань содержит совокупность сходных клеток и окружающих межклеточных веществ, например, эпителиальная ткань, соединительная ткань, мышечная, нервная. «Орган» является полностью дифференцированной структурной и функциональной единицей у высшего организма, которая может состоять из различных типов тканей и является специализированной для некоторой конкретной функции, например, почка, сердце, головной мозг, печень и т.д. Соответственно, в настоящем описании подразумевается, что термин «конкретный орган, ткань или клетка» включает любой конкретный орган и включает клетки и ткани, имеющиеся в данном органе.

«Патогенные» агенты представляют собой агенты, такие как микроорганизмы, такие как бактерии или вирусы, которые, как известно, вызывают в природе инфекцию у хозяина, и в этом смысле термин «патогенный» используют в контексте настоящего изобретения для обозначения «патогенного в природных условиях». Хотя широкий круг микроорганизмов могут быть способными вызывать инфекцию в искусственных условиях, таких как искусственная инокуляция микроорганизма в ткань, диапазон микроорганизмов, которые вызывают инфекцию в природных условиях, безусловно ограничен и хорошо известен в медицинской практике.

«Инфекция» представляет собой статус или состояние, при котором в организм или его часть вторгается патогенный агент (например, микроорганизм, такой как бактерия), который в благоприятных условиях размножается и вызывает эффекты, которые наносят вред (Taber's Cyclopedic Medical Dictionary, 14th Ed., C.L. Thomas, Ed., F.A. Davis Company, PA, USA). Инфекция не всегда может быть клинически выраженной и может приводить только к локализованному повреждению клеток. Инфекции могут оставаться субклиническими и временными, если защитные механизмы организма являются эффективными. Инфекции могут распространяться локально, становясь клинически выраженными в виде острой, подострой или хронической клинической инфекции или патологического состояния. Локальная инфекция также может стать системной, когда патогенный агент проникает в лимфатическую или сосудистую систему (On-Line Medical Dictionary, http://cancerweb.ncl.ac.uk/omd/). Инфекция обычно сопровождается воспалением, но воспаление может иметь место и без инфекции.

«Воспаление» представляет собой характерную реакцию ткани на повреждение (характерно опухание, краснота, повышение температуры и боль), и включает в себя последовательные изменения, которые происходят в живой ткани при ее повреждении. Инфекция и воспаление являются разными состояниями, хотя одно может возникать из другого (Taber's Cyclopedic Medical Dictionary, выше). Соответственно, воспаление может возникать без инфекции, и инфекция может иметь место без воспаления (хотя воспаление обычно возникает в результате инфекции патогенными бактериями или вирусами). Воспаление характеризуется следующими симптомами: покраснение (краснота), повышение температуры (жар), опухание (опухоль), болезненность (боль). Локализованное видимое воспаление на коже может быть проявляться в результате сочетания таких симптомов, особенно покраснения в месте введения.

Разных субъектов можно подвергать лечению согласно альтернативным аспектам изобретения. В используемом в настоящем описании смысле «субъектом» является животное, например, млекопитающее, которым можно вводить конкретные патогенные бактерии, бактериальные антигены, вирусы, вирусные антигены или их композиции согласно изобретению. Соответственно, субъектом может быть пациент, например, человек, страдающий от злокачественной опухоли, или человек, у которого предполагается наличие злокачественной опухоли или предполагается существование риска развития злокачественной опухоли. Субъектом также может быть экспериментальное животное, например, животная модель злокачественной опухоли, которая описана в примере 5. В некоторых вариантах термины «субъект» и «пациент» могут быть использованы взаимозаменяемо и могут включать человека, млекопитающего, отличного от человека, примата, отличного от человека, крысу, мышь, собаку и т.д.. Здоровым субъектом может быть человек, который не страдает от злокачественной опухоли или у которого не предполагается наличие злокачественной опухоли, или который не страдает от хронического расстройства или состояния. «Здоровым субъектом» также может быть субъект, который не является субъектом с ослабленным иммунитетом. Под ослабленным иммунитетом подразумевают любое состояние, в случае которого иммунная система функционирует аномальным или недостаточным образом. Ослабленный иммунитет может быть следствием заболевания, применения определенных лекарственных средств или состояний, имеющихся при рождении. Субъекты с ослабленным иммунитетом более часто могут встречаться среди детей младшего возраста, людей пожилого возраста и людей, подвергающихся интенсивной терапии лекарственными средствами или лучевой терапии.

«Иммунный ответ» включает без ограничения один или несколько из следующих ответов у млекопитающего: индукцию или активацию антител, нейтрофилов, моноцитов, макрофагов (включая как M1-подобные макрофаги, так и M2-подобные макрофаги, которые описаны в настоящей публикации), B-клеток, T-клеток (включая хелперные T-клетки, клетки природные киллеры, цитотоксические T-клетки, γδ T-клетки), например, индукцию или активацию антигеном(ами) в композиции или вакцине после введения композиции или вакцины. Таким образом, иммунный ответ на композицию или вакцину обычно включает в себя развитие в животном-хозяине клеточного и/или опосредованного антителами ответа на представляющую интерес композицию или вакцину. В некоторых вариантах иммунный ответ является таким, что он также будет приводить к замедлению или остановке прогрессирования злокачественной опухоли у животного. Иммунный ответ включает как клеточные иммунные ответы, так и гуморальные иммунные ответы, которые известны специалистам в данной области.

Бактерии и бактериальные колонизации и инфекции

Большинство животных колонизированы в определенной степени другими организмами, такими как бактерии, которые обычно существуют в симбиотической или комменсальной взаимосвязи с животным-хозяином. Таким образом, многие виды в норме безвредных бактерий встречаются у здоровых животных, и обычно они располагаются на поверхности конкретных органов и тканей. Часто такие бактерии помогают нормальному функционированию организма. Например, у человека, симбиотические бактерии Escherichia coli могут встречаться в кишечнике, где они стимулируют иммунитет и уменьшают риск инфекции более вирулентными патогенами.

Бактерии, которые обычно являются неопасными, такие как Escherichia coli, могут вызывать инфекцию у здоровых субъектов, результат которой может быть в диапазоне от умеренной до тяжелой инфекции и вплоть до смерти. Является ли бактерия патогенной (т.е. вызывает инфекцию) или не является таковой, в определенной степени зависит от таких факторов как путь проникновения и доступа к конкретным клеткам, тканям или органам хозяина; присущая бактерии вирулентность; количество бактерий, присутствующих в месте потенциальной инфекции; или состояние здоровья животного-хозяина. Таким образом, бактерии, которые в норме являются неопасными, могут становиться патогенными в благоприятных для инфекции условиях, и даже наиболее вирулентная бактерия требует особых условий для того, чтобы вызвать инфекцию. Соответственно, виды микроорганизмов, которые являются представителями нормальной флоры, могут быть патогенами, когда они выходит из своей нормальной экологической роли в эндогенной флоре. Например, эндогенные виды могут вызывать инфекцию вне своей экологической ниши в анатомически близких областях, например, в результате распространения в прилегающие области. Когда такое происходит, такие неопасные в норме эндогенные бактерии считают патогенн