Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ДИФФУЗНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПЕЧЕНИ

Изобретение относится к области медицины, в частности гепатологии, и может быть использовано для ранней диагностики портальной гипертензии и прогрессирующего течения хронических диффузных заболеваний печени различной этиологии.

Хронические диффузные заболевания печени (ХДЗП) характеризуются диффузным поражением печеночной паренхимы с нарушением ангиоархитектоники органа и развитием портальной гипертензии, они имеют медленное, часто скрытое течение вплоть до формирования цирроза печени (ЦП), при котором появляются явные клинические признаки портальной гипертензии в виде асцита и варикозного расширения вен пищевода, но лечение на данном этапе бывает малоэффективным, и от осложнений портальной гипертензии (от кровотечений из варикозных вен пищевода) чаще всего погибают пациенты [1]. Это определяет важность распознавания портальной гипертензии на более ранней доклинической стадии для своевременной терапии и прогнозирования прогрессирующего течения хронического гепатита.

Сведения о диагностической значимости инструментальных и лабораторных методов распознавания портальной гипертензии, свидетельствующей о трансформации хронического гепатита (ХГ) в цирроз печени, немногочисленны, противоречивы и чаще всего позволяют выявлять уже сформировавшийся цирроз печени, а не раннюю стадию трансформации хронического гепатита в цирроз [2].

Известен способ, предложенный Шкаловой Л.В. и Зайгановым В.Е. с соавт.(2010 г.) [8]. Он основан на измерении общего белка сыворотки крови (ОБ), размеров печени методом ультразвукового исследования (УЗИ). Далее рассчитывают Dп и Dл - диаметры «условных» сфер правой и левой долей печени по формуле: ИОФПП=(Пи×Dп³/6+Пи×Dл³/6)/ОБ, где Dп - диаметр «условной» сферы правой доли печени, см; - диаметр «условной» сферы левой доли печени, см; ОБ - общий белок сыворотки крови, г/л. При ИОФПП менее 30 см³/г×л прогноз проведения операции портосистемного шунтирования является благоприятным, ИОФПП более 30 см³/г×л является противопоказанием для проведения операции портосистемного шунтирования. Предложенный способ диагностики позволяет распознавать уже сформировавшийся цирроз печени, а не начальные стадии данного заболевания и предназначен для неинвазивной оценки объема функционирующей паренхимы печени у пациентов с циррозом печени и портальной гипертензией для определения показаний или противопоказаний к портосистемному шунтированию. Однако данный метод не позволяет диагностировать цирроз печени на ранней стадии, а только уже при наличии явных признаков портальной гипертензии, когда масса паренхиматозной ткани значительно уменьшается и падает уровень общего белка, а размеры печени увеличиваются за счет фиброза. Кроме того, необходимо учитывать еще один факт - масса паренхиматозной ткани может уменьшаться не только при циррозе печени, но и при фульминантном течении гепатита, когда происходят массивные некрозы гепатоцитов, а портальная гипертензия не успевает сформироваться, следовательно, метод не распознает цирроз на ранней стадии.

Другой лабораторный метод диагностики цирроза печени, предложенный Калашниченко Н.В. с соавт (2011 г.) [7], основан на определении цветовых характеристик плазмы крови в видимом диапазоне и расчете цветовых характеристик, при определенных цифровых значениях которых диагностируют цирроз печени. Данный метод также не позволяет выявлять ранние признаки формирования цирроза печени, а косвенно оценивает снижение синтетической и дезинтоксикационной функций паренхимы печени, что может наблюдаться не только при циррозе печени, но и при фульминантном течении гепатита, и он не отражает степень нарушения сосудистой архитектоники печени по мере прогрессирования некротически-воспалительного и фибропластического процессов в органе.

В рутинной клинической практике о степени портальной гипертонии судят по диаметру (Д) воротной (ВВ) и селезеночной (СВ) вен, однако увеличение их размеров не всегда достоверно коррелирует с морфологической [4] и биохимической [5] активностью хронического гепатита и поэтому является малочувствительным признаком портальной гипертензии [6].

Наиболее близким из аналогов предложенного способа является способ исследователя (Белавина И.А„ 2013 г.) [3]. Способ диагностики портальной гипертензии при хронических диффузных заболеваниях печени, при котором проводят измерения показателей гемодинамики в воротной и селезеночной венах методом ультразвуковой допплерографии, по результатам анализов крови и биопсии ткани печени определяют лабораторные показатели биохимической и морфологической активности заболевания печени, затем дополнительно рассчитывают индекс застоя в воротной вене, характеризующий степень выраженности портальной гипертензии, а затем сопоставляют значения индекса с показателями биохимической и морфологической активности заболевания печени и устанавливают наличие портальной гипертензии на ранней, доцирротической стадии заболевания.

Однако данный способ имеет недостаточную точность ранней диагностики портальной гипертензии из-за малого количества используемых показателей портального кровотока. Это снижает диагностическую значимость данного способа.

Технический результат, достигаемый в предлагаемом способе, состоит в том, что он позволяет повысить качество диагностики портальной гипертензии на ранней, доцирротической стадии до появления явных клинических признаков портальной гипертензии в форме асцита и варикозного расширения вен пищевода, прогнозировать течение заболевания и контролировать эффективность лечения.

Технический результат достигается тем, что в результате проведения анализов крови и биопсии ткани печени определяют показатели биохимической активности хронического заболевания печени, а также морфологической активности хронического заболевания печени по результатам биопсии печени, отличающийся тем, что дополнительно рассчитывают индекс застоя в селезеночной вене (ИЗ СВ) по формуле: ИЗ СВ=S СВ / ЛСК СВ, где S СВ - площадь поперечного сечения селезеночной вены (СВ), см², ЛСК СВ - линейная скорость кровотока в селезеночной вене, и при умеренной активности хронического заболевания печени и превышении индекса застоя в селезеночной вене более 0,015 и индекса застоя в воротной вене более 0,039 или при высокой активности хронического заболевания печени, превышении индекса застоя в селезеночной вене более 0,018 и индекса застоя в воротной вене более 0,051 устанавливают наличие портальной гипертензии на ранней, доцирротической стадии заболевания.

В предлагаемом способе предлагается определение биохимической и морфологической активности заболевания. Биохимическая и морфологическая активность являются проявлением активности хронического заболевания печени.

Способ включает в себя следующие операции: создание контрольной группы здоровых лиц с определением у них биохимических показателей и показателей гемодинамики в ВВ и СВ с помощью ультразвуковой допплерографии; у пациентов с заболеванием печени проведение анализов крови с целью определения степени биохимической активности (слабой, умеренной или высокой) и биопсии ткани печени с целью определения морфологической активности, а также проведение измерения показателей гемодинамики в ВВ и СВ с помощью ультразвуковой допплерографии, расчет индексов застоя в ВВ и СВ по формулам: ИЗ BB=S ВВ / ЛСК ВВ, где S ВВ - площадь поперечного сечения ВВ, см²; ЛСК ВВ - линейная скорость кровотока в воротной вене; ИЗ СВ=S СВ / ЛСК СВ, где S СВ - площадь поперечного сечения СВ, см², ЛСК СВ - линейная скорость кровотока в селезеночной вене. Кроме того, способ включает проведение сопоставления значений индексов застоя в воротной и селезеночной венах с показателями биохимической и морфологической активности заболевания печени, что позволяет устанавливать наличие портальной гипертензии на ранней, доцирротической стадии заболевания до появления явных клинических признаков портальной гипертензии в форме асцита и варикозного расширения вен пищевода, прогнозировать течение заболевания и контролировать эффективность лечения.

Диагноз хронического диффузного заболевания печени верифицировался на основании традиционных клинико-лабораторных показателей, серологических и молекулярно-генетических маркеров HBV-, HCV-инфекции и гистологического исследования ткани печени. Всем пациентам была выполнена допплеровская эхография печени и селезенки. Исследование проводили на аппаратах Aloka SSD2200, Aloka SSD1100 (Япония), допплерография портального кровотока - на аппарате Vivid Pro-7 (General Electric, USA) с использованием конвексных датчиков с частотой 2,5-5,0 МГц, полипозиционно, полипроекционно с продольным и поперечным сканированием в сагиттальной и фронтальной плоскостях.

Количественный анализ включал определение максимальной, минимальной и средней скорости кровотока в ВВ и СВ, а также определение конгестивного индекса или индекса застоя (ИЗ) в указанных сосудах по формулам: ИЗ BB=S ВВ / ЛСК ВВ, где S ВВ - площадь поперечного сечения ВВ в см²; ИЗ СВ (ИЗ СВ)=S СВ / ЛСК СВ, где S СВ - площадь поперечного сечения СВ в см².

Результаты допплерографического исследования сопоставлялись с лабораторными показателями биохимической активности, характеризующими функциональное и структурное состояние печени (уровнем аминотрансфераз, билирубина, альбумина, щелочной фосфатазы, альфа-фетопротеина) и с результатами морфологической активности ХДЗП, оцененной при прижизненном исследования ткани печени, полученной при биопсии органа (индексом гистологической активности (ИГА) по Knodell R.G [9] и уровнем фиброза (F) по Metavir).

Для оценки роли индексов застоя в воротной и селезеночной венах для диагностики портальной гипертензии при ХГВ и ХГС сопоставили частоту появления клинических, лабораторных и допплерографических показателей у больных с выраженными признаками структурной перестройки печени, у кого ИГА превышал 8 баллов (переход слабой активности в умеренную) и фиброз превышал 2 балла, свидетельствующие о значительном паренхиматозном повреждении, воспалении и наличии множественных портопортальных и портоцентральных септ (табл. 1).

При этом было выявлено, что клинических признаков портальной гипертензии в виде асцита и варикозного расширения вен не было ни у одного больного, увеличение АЛАТ больше нормы было у 39 (58,2%) больных при ХГВ и у 32 (66,6%) при ХГС; повышение билирубина - у 17 (25,3%) и 12 (25%) соответственно. В то же время увеличение ИЗ СВ выше такового у здоровых лиц было у 53 (79,1%) при ХГВ и 38 (79,2%) при ХГС; ИЗ ВВ - у 48 (71,6%) и 35 (72,9%) соответственно.

О значимой роли ИЗ ВВ и СВ в распознавании портальной гипертензии и прогрессировании ХГ свидетельствовали и другие факты. Отмечался достоверный рост данных показателей по мере роста клинико-морфологической активности ХГВ (табл. 2). При ХГВ слабой активности (СА) ИЗ СВ составил 0,012±0,0036, при умеренной (УА) - 0,015±0,0004 (р<0,05) и при высокой активности (ВА) и 0,018±0,0031 (р<0,05); ИЗ ВВ - 0,035±0,005; 0,039±0,004 (р<0,01) и 0,051±0,003 (р<0,05) соответственно. Таким образом, по мере увеличения степени активности ХГВ ИЗ СВ возрастал в 1,5 раза, а ИЗ ВВ - в 1,4 раза.

Отмечалась достоверная прямая корреляционная связь ИЗ СВ и ИЗ ВВ с основными лабораторными (АЛАТ, АСАТ, билирубин) и гистологическими показателями активности (ИГА, фиброз) при ХГВ (табл. 3).

Подобные же закономерности выявлялись у пациентов ХГС: рост индексов застоя по мере роста активности некротически-воспалительного процесса (табл. 4) и тесная связь их с лабораторными и гистологическими показателями (табл. 5). При ХГС слабой активности ИЗ СВ составил 0,010±0,0026, при УА - 0,015±0,0028 (р<0,05) и при ВА - 0,022±0,0081 (р<0,05); ИЗ ВВ - 0,037±0,009; 0,038±0,001 (р>0,01) и 0,051±0,002 (р<0,05) соответственно (табл. 4). Таким образом, по мере увеличения степени активности ХГС ИЗ СВ возрастал в 2 раза, а ИЗ ВВ - в 1,37 раза.

Таким образом, выявленное достоверное повышение ИЗ СВ и ИЗ ВВ уже при умеренной активности ХГВ и ХГС по сравнению с таковыми при слабой активности ХГВ и ХГС, а также выявленные тесные прямые корреляционные зависимости ИЗ СВ и ИЗ ВВ от показателей печеночно-клеточного воспаления и, что особенно важно, от морфологической активности и фиброза свидетельствуют о важной диагностической роли этих перфузионных показателей в раннем доклиническом распознавании портальной гипертензии и формирующегося цирроза печени. Согласно таблицам №2 и №4 в случаях превышения индекса застоя в селезеночной вене более 0,015 при умеренной биохимической и морфологической активности, более 0,018 при высокой биохимической и морфологической активности устанавливают наличие портальной гипертензии.

Предлагаемый способ позволяет повысить качество диагностики портальной гипертензии на ранней, доцирротической стадии. Это было подтверждено в клинических исследованиях, проведенных Петрозаводским государственным университетом.

Способ оценки индекса застоя селезеночной (ИЗ СВ) и воротной вены (ИЗ ВВ) для ранней диагностики портальной гипертензии при хронических диффузных заболеваниях печени апробирован на 115 пациентах хроническими гепатитами различной этиологии: 67 пациентах хроническим гепатитом В (ХГВ) и 48 хроническим гепатитом С (ХГС). Исследования проведены на базе Отделенческой клинической больницы на станции Петрозаводск.

Способ оценки индексов застоя воротной и селезеночной вен позволяет извлечь максимально возможную информацию о раннем формировании портальной гипертензии из ультразвуковой допплерографии спленопортального кровотока уже на стадии гепатита задолго до появления классических признаков портальной гипертензии в виде асцита, варикозного расширения вен пищевода.

Источники информации

1. Возможность обратимости цирроза печени (клинические и патогенетические предпосылки) / Ч.С. Павлов, В.Б. Золотаревский, М.С. Томкевич [и др.] // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2006. - №1, - С. 20-28.

2. Сфера клинического применения неинвазивных методов оценки фиброза печени: результаты собственных исследований в многопрофильном стационаре / Ч.С. Павлов, Д.В. Глушенков, О.Н. Коновалова, В.Т. Ивашкин // Клиническая медицина. - 2009. - №11. - С. 41-45.

3. Белавина И.А. Комплексная диагностика прогрессирующего течения хронических диффузных заболеваний печени: автореф. дисс…канд. мед. наук / И.А. Белавина. - Петрозаводск, 2013. - 21 с.

4. Камалов Ю.Р. Руководство по абдоминальной ультразвуковой диагностике при заболеваниях печени / Ю.Р. Камалов, В.А. Сандриков. - М.: Миклош, 2008. - С. 17-27, 42-64, 66-77.

5. The relationship of endoscopy, portal Doppler US flowmetry, and biochemical tests in cirrhosis / S. Siringo, L. Bolondi, S. Gaiani [et al.] // Hepatology. - 1994. - Vol. 20. - P. 11-18.

6. Тухбатуллин M.Г. Возможности комплексной эхографии в диагностике активности хронических гепатитов / М.Г. Тухбатуллин, Л.А. Емелькина // Медицинская визуализация. - 2007. - №6. - С. 97-101.

7. Способ диагностики цирроза печени путем определения цветовых характеристик плазмы крови человека [Текст]: заявка 201115009714, Рос. Федерация / Калашченко Н.В., Дезорцев С.В., Доломатов М.Ю., Арасланов Т.Р. - Заявл. 08.12.11; опубл. 10.11.13.

8. Способ неинвазивной оценки объема функционирующей паренхимы печени у пациентов с циррозом печени и портальной гипертензией [Текст]: заявка 2008137048/14, Рос. Федерация / Шкалова Л.В., Зайганов В.Е., Буянова Е.Н., Вельский В.А. // - Заявл. 15.09.10; опубл. 20.03.10.

9. Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in asumptomatic chronic active hepatitis / R. Knodell, K.G. Ishak, W.C. Black [et al.] // Hepatology. - 1981. - Vol. 6. - P. 431-435.