×
20.04.2016
216.015.3508

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-{4-[({[4-ХЛОР-3-(ТРИФТОРМЕТИЛ) ФЕНИЛ] АМИНО}-КАРБОНИЛ) АМИНО]-3-ФТОРФЕНОКСИ}-N-МЕТИЛПИРИДИН-2-КАРБОКСАМИДА, ЕГО СОЛЕЙ И МОНОГИДРАТА

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
№ охранного документа
0002581585
Дата охранного документа
20.04.2016
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Изобретение относится к способу получения моногидрата соединения формулы (I) путем обработки соединения формулы (IV) соединением формулы (V) в реакционной смеси, а после этого растворенное соединение формулы (I) обрабатывают кислотой для образования соли соединения формулы (I), которая выпадает в осадок из раствора, содержащего растворенное соединение формулы (I), и затем указанную соль соединения формулы (I) обрабатывают водным основным раствором для осаждения моногидрата соединения формулы (I). 2 н. и 11 з.п. ф-лы, 1 пр.
Реферат Свернуть Развернуть

Данное изобретение относится к способу получения 4-{4-[({[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)амино]-3-фторфенокси}-N-метилпиридин-2-карбоксамида, его солей и моногидрата.

4-{4-[({[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)амино]-3-фторфенокси}-N-метилпиридин-2-карбоксамид упоминается в WO 05/009961 и соответствует соединению формулы (I)

.

Моногридрат соединения формулы (I) упоминается в WO 08/043446. Кроме того, соли соединения формулы (I), такие как гидрохлориды, мезилаты и фенилсульфонаты упоминаются в WO 05/009961 и могут быть получены при обработке соединения формулы (I) соответствующей кислотой. Описывается, что соединения формулы (I) используют для лечения гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак, опухоли, лимфомы, саркомы и лейкемии.

В WO 05/009961 описан способ получения соединения формулы (I), который показан на следующей схеме:

На первой стадии 4-амино-3-фторфенол подвергают взаимодействию с трет-бутоксидом калия и добавляют 4-хлор-N-метил-2-пиридинкарбоксамид в N,N-диметилацетамиде с образованием метиламида 4-(4-амино-3-фторфенокси)пиридин-2-карбоновой кислоты, который после экстракции подвергают конечному взаимодействию с 4-хлор-3-(трифторметил)фенилизоцианатом в толуоле с образованием метиламида 4{4-[3-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-уреидо]-3-фторфенокси}пиридин-2-карбоновой кислоты, который представляет собой соединение формулы (I).

Несмотря на то, что способ, приведенный выше, сам по себе является эффективным для приготовления соединения формулы (I), его моногидрата, гидрохлорида, мезилата и фенилсульфоната, такие факторы как чистота, выход продукта, эффективность способа, безопасность и экономичность являются важными для способа производства в промышленном масштабе фармацевтического продукта.

Предметом данного изобретения является создание способа получения соединения формулы (I), его солей и моногидрата в промышленном масштабе (в интервале от килограмма до метрической тонны), удовлетворяющий критериям, которые удовлетворяют производству и приводят к улучшению чистоты, переносимости окружающей средой, промышленной применимости, аспектов безопасности и количественного выхода. В особенности должны быть рассмотрены аспекты чистоты и безопасности при получении лекарственных средств. Этот предмет изобретения достигается данным изобретением.

Получение согласно данному изобретению соединения формулы (I) показано на следующей схеме:

.

Получение соединения формулы (I), его моногидрата или солей

Данное изобретение включает способ получения соединения формулы (I)

.

его солей или моногидрата, путем взаимодействия соединения формулы (IV)

,

которое представляет собой 4-(4-амино-3-фторфенокси)-N-метилпиридин-2-карбоксамид, с соединением формулы (V)

которое представляет собой 4-хлор-3-трифторметилфенилизоцианат, в реакционной смеси, а после этого растворенное соединение формулы (I) обрабатывают кислотой для образования соли соединения формулы (I), осаждающейся из раствора, содержащего растворенное соединение формулы (I), при необходимости соль соединения формулы (I) затем обрабатывают водным основным раствором с осаждением моногидрата соединения формулы (I), а при необходимости моногидрат сушат при пониженном давлении до тех пор, пока не образуется соединение формулы (I).

Соль соединение формулы (I) может быть получена при взаимодействии соединения формулы (IV) с соединением формулы (V) в реакционной смеси, а после этого растворенное соединение формулы (I) обрабатывают кислотой с образованием соли соединения формулы (I), осаждающейся из раствора, содержащего растворенное соединение формулы (I).

Моногидрат соединения формулы (I) можно получить путем взаимодействия соединения формулы (IV) с соединением формулы (V) в реакционной смеси, а после этого растворенное соединение формулы (I) обрабатывают кислотой с образованием соли соединения формулы (I), которая выпадает в осадок из раствора, содержащего растворенное соединение формулы (I), затем соль соединения формулы (I) обрабатывают водным основным раствором для осаждения моногидрата соединения формулы (I), предпочтительно при температуре от 35°С до 45°С, более предпочтительно от 38°С до 42°С.

Соединение формулы (I) можно получить путем взаимодействия соединения формулы (IV) с соединением формулы (V) в реакционной смеси, а после этого растворенное соединение формулы (I) обрабатывают кислотой для образования соли соединения формулы (I), которая осаждается из раствора, содержащего растворенное соединение формулы (I), соль соединения формулы (I) затем обрабатывают водным основным раствором для осаждения моногидрата соединения формулы (I), а затем моногидрат сушат при пониженном давлении до тех пор, пока не образуется соединение формулы (I), предпочтительно при температуре от 85°С до 120°С и предпочтительно при давлении ниже 30 мбар.

Согласно описанному выше способу раствор, содержащий растворенное соединение формулы (I), и та часть соли соединения формулы (I), которая осаждается, предпочтительно может представлять собой реакционную смесь или может быть отдельным раствором, содержащим соединение формулы (I). Отдельный раствор может быть получен после отделения соединения формулы (I) от реакционной смеси, например, стандартной отработанной процедурой, как описано, например, в WO 05/009961 и растворения соединения формулы (I) в подходящем органическом растворителе.

В предпочтительном варианте способа получения соединения формулы (I), его моногидрата или соли, как описано выше, кислота создается in situ в растворе, содержащем растворенное соединение формулы (I), путем добавления в реакционную смесь протоносодержащего вещества и предшественника кислоты.

В более предпочтительном варианте способа получения соединения формулы (I), его моногидрата или соли, как описано выше, кислота создается in situ в реакционной смеси после того, как образовалось соединение формулы (I), путем добавления в реакционную смесь спирта и предшественника кислоты.

В еще более предпочтительном варианте способа получения соединения формулы (I), его моногидрата или соли, как описано выше, кислота создается in situ в реакционной смеси после того, как образовалось соединение формулы (I), путем добавления в реакционную смесь спирта и ацилхлорида, предпочтительно ацетилхлорида.

В способе получения соединения формулы (I), его моногидрата или соли реакцию соединения формулы (IV) с соединением формулы (V) проводят в подходящем органическом растворителе, например, в тетрагидрофуране, при температуре выше 15°С и ниже 70°С, предпочтительно при температуре от 15°С до 60°С, более предпочтительно от 15°С до 50°С, еще более предпочтительно при комнатной температуре. Предпочтение отдается первоначальному помещению соединения формулы (IV) в подходящий органический растворитель, например, в тетрагидрофуран, и примешиванию в течение от 30 до 300 минут, предпочтительно в течение от 60 до 150 минут, более предпочтительно в течение от 80 до 100 минут соединения формулы (V), предпочтительно растворенного или суспендированного в подходящем органическом растворителе, например, толуоле, который может отличаться от первого подходящего органического растворителя. После образования соединения формулы (I) добавляют кислоту к реакционной смеси. Предпочтительно кислота создается in situ в реакционной смеси путем добавления протоносодержащего вещества, например, воды и/или спирта, предпочтительно спирта, и предшественника кислоты, предпочтительно ацилхлорида, в течение, например, от 5 до 60 минут, предпочтительно в течение от 10 до 30 минут, для того чтобы создать соответствующую кислоту in situ. Предпочтительно протонное вещество добавляют первым. Соль соединения формулы (I) может быть выделена путем осаждения.

Для того чтобы получить моногидрат соединения формулы (I), соль соединения формулы (I) далее обрабатывают водным основным раствором, предпочтительно смесью органического растворителя и водного основного раствора. Моногидрат соединения формулы (I) может быть выделен осаждением, предпочтительно при температуре от 35°С до 45°С, более предпочтительно от 38°С до 42°С.

Для того чтобы получить соединение формулы (I), моногидрат соединения формулы (I) сушат предпочтительно при температуре от 85°С до 120°С и при пониженном давлении, более предпочтительно при давлении ниже 30 мбар.

К подходящим кислотам, используемым в способе получения соединения формулы (I), его моногидрата или соли, относятся, но не ограничиваются ими, минеральные кислоты, карбоновые кислоты и сульфоновые кислоты, например, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, метансульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, нафталиндисульфоновая кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, молочная кислота, винная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота и бензойная кислота. Предпочтение отдается хлористоводородной кислоте, бромистоводородной кислоте, серной кислоте, фосфорной кислоте, метансульфоновой кислоте, трифторметансульфоновой кислоте, этансульфоновой кислоте, толуолсульфоновой кислоте, бензолсульфоновой кислоте, нафталиндисульфоновой кислоте, более предпочтительны хлористоводородная кислота, бензолсульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота или метансульфоновая кислота, еще более предпочтительна хлористоводородная кислота.

Соли соединения формулы (I), которые являются фармацевтически приемлемыми солями, включают, но не ограничиваются ими, соли присоединения с минеральными кислотами, карбоновыми кислотами и сульфоновыми кислотами, например, соли хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, трифторметансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, толуолсульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, нафталиндисульфоновой кислоты, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, молочной кислоты, винной кислоты, яблочной кислоты, лимонной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты и бензойной кислоты. Предпочтительны соли хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, трифторметансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, толуолсульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, нафталиндисульфоновой кислоты, более предпочтительны соли хлористоводородной кислоты, бензолсульфоновой кислоты, толуолсульфоновой кислоты или метансульфоновой кислоты, еще более предпочтительна соль хлористоводородной кислоты.

Согласно данному изобретению спирты представляют собой органические соединения, содержащие, как минимум, одну гидроксильную группу. К спиртам относятся, но не ограничиваются ими, метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, втор-бутанол, изобутанол, н-пентанол, глицерин или их смесь. Предпочтительно в качестве спиртов в данном способе используют метанол, этанол и изопропанол.

Для того чтобы получить кислоту in situ подходят такие предшественники кислоты, но не ограничиваются ими, как галоидиды органических кислот, предпочтительно ацилгалоидиды, такие как ацилхлориды и ацилбромиды, более предпочтительно ацетилхлорид, ацетилбромид, пропионилхлорид или пропионилбромид, еще более предпочтительно ацетилхлорид.

Предпочтение отдается описанному выше способу, в котором кислоту получают in situ в отсутствие воды.

Подходящими органическими растворителями в способе получения соединения формулы (I), его моногидрата или соли являются, но не ограничиваются ими, тетрагидрофуран, толуол, этилацетат, диоксан, метил-трет-бутиловый эфир, диметоксиэтан, диметилсульфоксид, диметилформамид, 1-метил-2-пирролидинон или смесь упомянутых растворителей. Более предпочтительно используют тетрагидрофуран, толуол и их смеси.

К подходящим водным основным растворам в способе получения моногидрата соединения формулы (I) относятся, но не ограничиваются ими, водные растворы гидроксидов щелочных металлов, гидроксидов щелочноземельных металлов, алкоксидов щелочных металлов, алкоксидов щелочноземельных металлов, органических аминов и аммиака, предпочтительно гидроксида натрия и гидроксида калия, более предпочтителен водный раствор гидроксида натрия. Водные основные растворы могут быть смешаны с органическим растворителем, таким как ацетон, этилацетат, тетрагидрофуран, предпочтительно ацетон.

Согласно данному способу побочные продукты, в частности, анилиновые побочные продукты, такие как исходные соединения 4-амино-3-фторфенол и соединение формулы (IV), могут быть эффективно отделены от соли соединения формулы (I), предпочтительно от хлористоводородной соли, поскольку соли анилиновых побочных продуктов, в частности, соли соединения формулы (IV), предпочтительно хлористоводородная соль соединения формулы (IV), не выпадают в осадок при условиях соответствующих данному способу и остаются в фильтрате. Кроме того, в том случае, когда кислота создается in situ при использовании ацилгалоидидов соответствующих ацилированных производных анилиновых побочных продуктов, в частности, соединения формулы (IV), могут быть легко отделены от соли соединения формулы (I), предпочтительно соли хлористоводородной кислоты, поскольку ацилированные производные не выпадают в осадок при условиях согласно данному способу и остаются в фильтрате. Поэтому соединение формулы (I), его соль и его моногидрат могут быть получены с очень высокой чистотой.

Другой вариант данного изобретения относится к соединению формулы (I), его моногидрату или соли с высокой чистотой, содержащим или загрязненным одним или более анилиновыми веществами, каждое в количестве, равном или меньшем 0,05%, что означает от 0,0001% до максимум 0,05%, предпочтительно каждое в количестве, равном или меньшем 0,025%, что означает от 0,0001% до максимум 0,025%, более предпочтительно каждое в количестве, равном или меньшем 0,01%, что означает от 0,0001% до максимум 0,01% по весу, от количества соединения формулы (I). Другими словами, другой вариант данного изобретения относится к смеси соединения формулы (I), его моногидрата или соли с одним или более анилиновыми веществами, в котором каждое анилиновое вещество содержится в количестве, равном или меньшем 0,05%, что означает от 0,0001% до максимум 0,05%, предпочтительно каждое в количестве, равном или меньшем 0,025%, что означает от 0,0001% до максимум 0,025%, более предпочтительно каждое в количестве, равном или меньшем 0,01%, что означает от 0,0001% до максимум 0,01% по весу, от количества соединения формулы (I).

К анилиновым веществам относятся, но не ограничиваются ими, 4-амино-3-фторфенол, 4-хлор-3-трифторметиланилин, метиламид 4-(4-амино-3-фторфенокси)пиридин-2-карбоновой кислоты, который представляет собой соединение формулы (IV).

Предпочтение отдается соединению формулы (I), его моногидрату или соли, которые содержат или загрязнены 4-амино-3-фторфенолом и/или метиламидом 4-(4-амино-3-фторфенокси)пиридин-2-карбоновой кислоты, каждым в количестве, равном или меньшем 0,05%, что означает от 0,0001% до максимум 0,05%, предпочтительно каждым в количестве, равном или меньшем 0,025%, что означает от 0 0001% до максимум 0,025%, более предпочтительно каждым в количестве, равном или меньшем 0,01%, что означает от 0,0001% до максимум 0,01% по весу, от количества соединения формулы (I). Другими словами, предпочтительность отдается смеси соединения формулы (I), его моногидрата или соли с 4-амино-3-фторфенолом и/или метиламидом 4-(4-амино-3-фторфенокси)пиридин-2-карбоновой кислоты, в которой каждое анилиновое вещество содержится в количестве, равном или меньшем 0,05%, что означает от 0,0001% до максимум 0,05%, предпочтительно каждым в количестве, равном или меньшем 0,025%, что означает от 0,0001% до максимум 0,025%, более предпочтительно каждым в количестве, равном или меньшем 0,01%, что означает от 0,0001% до максимум 0,01% по весу, от количества соединения формулы (I).

Получение соединения формулы (IV)

Данное изобретение также включает способ получения соединения формулы (IV) в результате взаимодействия соединения формулы (III)

,

в которой R1 и R2 независимо один от другого выбирают из группы, включающей водород, метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, 2-пентил, 3-пентил, неопентил, н-гексил, 2-гексил и 3-гексил,

или

R1 и R2 сочленены и образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 4-7-членное циклоалкильное кольцо,

с соединением формулы (II)

,

которое представляет собой 4-хлор-N-метил-2-пиридинкарбоксамид, в присутствии основания, затем добавляют кислоту для получения соединения формулы (IV).

В предпочтительном варианте способа получения соединения формулы (IV) соединение формулы (III) применяется в виде раствора в подходящем органическом растворителе и образуется при реакции 4-амино-3-фторфенола с соединением формулы (VI)

в которой R1 и R2 выбирают независимо из группы, которая включает водород, метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, 2-пентил, 3-пентил, неопентил, н-гексил, 2-гексил и 3-гексил,

или

R1 и R2 сочленены и образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 4-7-членное циклоалкильное кольцо.

В другом предпочтительном варианте способа получения соединения формулы (IV) соединение формулы (II) используют в виде раствора в подходящем органическом растворителе, причем, раствор получают при нейтрализации соли хлористоводородной кислоты соединения формулы (II) основанием, предпочтительно гидроксидом натрия, более предпочтительно водным раствором гидроксида натрия.

В способе получения соединения формулы (IV) 4-амино-3-фторфенол реагирует с соединением формулы (VI) при температуре от 20°С до температуры рефлюкса, предпочтительно от 50°С до температуры рефлюкса, более предпочтительно при температуре рефлюкса соединения формулы (VI), которое может быть использовано в избытке и в качестве растворителя. При необходимости может быть добавлен дополнительный отличающийся растворитель, такой как толуол, этилацетат, циклогексан или их смесь. Летучие компоненты реакции могут быть удалены путем азеотропной перегонки при необходимости при пониженном давлении. Образовавшееся соединение формулы (III) может быть использовано в виде раствора в подходящем органическом растворителе, предпочтительно в растворе 1-метил-2-пирролидинона, и подвергается взаимодействию с 4-хлор-N-метил-2-пиридинкарбоксамидом, предпочтительно используемом в виде раствора в подходящем органическом растворителе, более предпочтительно в растворе 1-метил-2-пирролидинона, в присутствии основания. Реакционную смесь нагревают до температуры от 50°С до 150°С, предпочтительно от 80°С до 120°С. По истечении от 1 до 5 часов, предпочтительно от 2 до 4 часов, температуру поднимают от 50°С до 90°С, предпочтительно от 70°С до 90°С, и добавляют кислоту, предпочтительно раствор уксусной кислоты в воде. После охлаждения, предпочтительно до температуры от 0°С до 10°С, и при необходимости внесения затравки кристаллами соединения формулы (IV), соединение формулы (IV) может быть выделено путем осаждения.

Предпочтение отдается соединению формулы (VI), в которой R1 и R2 выбирают независимо из метила, этила, н-пропила, изо-пропила, н-бутила, изо-бутила, втор-бутила или R1 и R2 сочленены и образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 4-7-членное циклоалкильное кольцо. Более предпочтительно соединение формулы (VI) выбирают из группы, которая включает 4-метил-2-пентанон, 3-метил-2-бутанон, 2-бутанон, 2-пентанон, 4-гептанон, 2,4-диметил-3-пентанон и циклогексанон.

Подходящие органические растворители, применяемые в способе получения соединения формулы (IV), включают, но не ограничиваются ими, 1-метил-2-пирролидинон, диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, сульфолан или смеси упомянутых растворителей. Предпочтительно применяют 1-метил-2-пирролидинон и/или диметилформамид.

В способе получения соединения формулы (IV) подходящими основаниями являются гидроксиды щелочных металлов и алкоксиды щелочных металлов. Предпочтение отдается трет-бутоксиду калия. Трет-бутоксид калия предпочтительно применяют в виде раствора, более предпочтительно в виде раствора в тетрагидрофуране.

Для того чтобы получить высокочистый вариант соединения формулы (II), его растворяют в подходящем органическом растворителе, обрабатывают кислотой, которая создается in situ при добавлении протоносодержащего вещества и предшественника кислоты, осаждают в виде соли соединения формулы (II), предпочтительно соли хлористоводородной кислоты соединения формулы (II), и нейтрализуют, добавляя водный раствор основания.

Для этой цели исходное соединение 4-хлор-N-метил-2-пиридинкарбоксамид растворяют в подходящем органическом растворителе, предпочтительно в толуоле, и обрабатывают кислотой, которая создается in situ при добавлении протоносодержащего вещества, например, воды и/или спирта, предпочтительно спирта, и предшественника кислоты, предпочтительно ацилхлорида, например, в течение от 5 до 60 минут, предпочтительно от 10 до 30 минут, для того чтобы создать соответствующую кислоту in situ. Предпочтительно протоносодержащее вещество добавляют первым. Соль 4-хлор-М-метил-2-пиридинкарбоксамида, предпочтительно соль хлористоводородной кислоты 4-хлор-N-метил-2-пиридинкарбоксамида, может быть выделена путем осаждения. Такую очищенную соль 4-хлор-N-метил-2-пиридинкарбоксамида растворяют в подходящем органическом растворителе, предпочтительно в толуоле, и нейтрализуют, добавляя водный раствор основания, предпочтительно водный раствор гидроксида натрия. После разделения фаз органическую фазу при необходимости концентрируют при пониженном давлении и добавляют подходящий органический растворитель, предпочтительно 1-метил-2-пирролидинон, для приготовления раствора, который можно напрямую применять для получения соединения формулы (IV), как описано выше.

Подходящие органические растворители, применяемые в способе получения 4-хлор-N-метил-2-пиридинкарбоксамида, включают, но не ограниваются ими, тетрагидрофуран, толуол, этилацетат, диоксан, метил-трет-бутиловый эфир, диметоксиэтан, диметилсульфоксид, диметилформамид, 1-метил-2-пирролидинон или смеси упомянутых растворителей. Более предпочтительно применяют тетрагидрофуран, толуол и их смеси.

Согласно данному изобретению к спиртам относят органические соединения, содержащие, как минимум, одну гидроксильную группу. К спиртам относятся, но не ограничиваются ими, метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, втор-бутанол, изобутанол, н-пентанол, глицерин или их смеси. В этом способе предпочтительно применяют в качестве спирта метанол, этанол, изопропанол.

Для того чтобы получить кислоту in situ, применяют подходящие предшественники, которые включают, но не ограничиваются ими, галоидиды органических кислот, предпочтительно ацилгалоидиды, такие как ацилхлориды и ацилбромиды, более предпочтительно ацетилхлорид, ацетилбромид, пропионилхлорид или пропионилбромид, еще более предпочтительно ацетилхлорид.

Предпочтение отдается получению кислоты in situ в отсутствие воды.

Альтернативно соединение формулы (II) и его соль с хлористоводородной кислотой могут быть получены, как описано в WO 05/009961 или в статье Bankston и др. (Organic Process Research & Development, 2002, 6, 777-781).

Соединение формулы (V), представляющее собой 4-хлор-3-трифторметилфенилизоцианат, может быть получено, как описано в WO 00/42012.

Сокращения

ПХИ прямая химическая ионизация (в МС)
ДМФ диметилформамид
ДМСО диметилсульфоксид
ИЭУ ионизация электронным ударом (в МС)
ИЭП ионизация электронным пучком (в МС)
мин минут
Tпл температура плавления
МС масс-спектрометрия
ЯМР спектроскопия ядерного магнитного резонанса
ТГФ тетрагидрофуран
ЖХВР жидкостная хроматография высокого разрешения
ВД внутренний диаметр

Примеры получения

1H-ЯМР-спектры были записаны при комнатной температуре с использованием спектрометра фирмы Bruker. В качестве растворителя использовали дейтерированный диметилсульфоксид

(ДМСО-d6), который содержал тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта (если по-другому не оговорено).

МС - спектры были записаны на спектрометрах фирм Waters и Applied Biosystems. Измерялась относительная интенсивность сигнала пика (в процентах от базисного пика).

ЖХВР проводили на приборе HP 1100 фирмы Hewlett Packard. Условия записи хроматограмм приведены для соответствующих примеров получения.

Получение 4-{4-[({[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)-амино]-3-фторфенокси}-N-метилпиридин-2-карбоксамида, его гидрохлорида и его моногидрата

Стадия 1

Гидрохлорид 4-хлор-N-метилпиридин-2-карбоксамида

420 г раствора 4-хлор-N-метилпиридин-2-карбоксамид (приготовленного согласно WO 2006/034796) в толуоле (примерно 30% в/в) и 48,8 г этанола помещают в реакционную колбу. Добавляют 67,2 г ацетилхлорида при перемешивании таким образом, что температура реакционной смеси не превышает 30°С. После дальнейшего перемешивания при комнатной температуре в течение 1,5 часов продукт фильтруют, промывают толуолом (212 г) и сушат при пониженном давлении (30°С, 80 мбар). Таким путем получают 156 г (количественный выход) гидрохлорида 4-хлор-Т-метилпиридин-2-карбоксамида.

Тпл=173,5-174,5°С

1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ [млн долей]=2,93 (d, 3Н), 7,79-7,97 (m, 1H), 8,13-8,26 (m, 1H), 8,71 (d, 1H), 9,03 (br. s., 1H), 13,16 (br. s., 1H).

MC [ПХИ, NH3]: m/e=171 [M+H]+ (M = свободное основание).

ЖХВР: стационарная фаза: Nucleodur Gravity C18 (150 мм длины, 3 мм ВД, 3,0 мкм размер частиц); мобильная фаза А: 1,15 г диаммонийгидрофосфата + 0,68 мл о-фосфорной кислоты (85% в воде)/1 л воды); мобильная фаза В: ацетонитрил; УФ детектирование при 254 нм; температура печи: 45°С, инжектируемый объем: 3 мкл, поток: 0,5 мл/мин; линейный градиент: 5% В - > 80% В (20 мин), 10 минут время удерживания при 80% В; чистота: > 98% (Rt=17,9 мин).

Стадия 2

4-(4-амино-3-фторфенокси)-N-метилпиридин-2-карбоксамид

Метод 2а

В реакционную колбу с мешалкой помещают 41,4 г гидрохлорида 4-хлор-1H-метилпиридин-2-карбоксамида и 100 г толуола, в качестве растворителя. После добавления 68,4 г воды и 19,6 г водного раствора гидроксида натрия (45% в/в) реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут. Две фазы разделяют и водный слой выбрасывают. Органический слой концентрируют перегонкой в вакууме и толуол заменяют 1-метил-2-пирролидиноном (70 г) для получения раствора 4-хлор-1N-метилпиридин-2-карбоксамида в 1-метил-2-пирролидиноне.

Во вторую реакционную колбу с мешалкой помещают 26,7 г 4-амино-3-фторфенола и 100 г 4-метил-2-пентанона. Нагреванием в условиях рефлюкса и дополнительным перемешиванием в течение 1 часа удаляют воду при азеотропной перегонке. Затем удаляют избыток 4-метил-2-пентанона при перегонке в условиях вакуума и заменяют 1-метил-2-пирролидиноном (70 г) для приготовления раствора, содержащего иминное соединение согласно формуле (III). К полученной реакционной смеси добавляют раствор 4-хлор-N-метилпиридин-2-карбоксамида в 1-метил-2-пирролидиноне. Реакционную смесь нагревают до примерно 100°С. Добавляют по каплям 123,2 г раствора трет-бутоксида калия в тетрагидрофуране (20% в/в) (в течение примерно 70 минут), затем удаляют тетрагидрофуран перегонкой. После этого реакционную смесь перемешивают около 3 часов при температуре 100°С для завершения реакции. После понижения температуры до 80°С добавляют 350 мл толуола, 392 мл воды и 8 г уксусной кислоты. Смесь перемешивают в течение 10 минут при температуре 80°С, охлаждают до 50°С и вводят затравки кристаллов 4-(4-амино-3-фторфенокси)-N-метилпиридин-2-карбоксамида. После охлаждения до температуры 0°С суспензию перемешивают приблизительно 30 минут. Продукт фильтруют, промывают метанолом / водой (1:3 о/о, 144 мл) и сушат при пониженном давлении (30°С, 80 мбар). Таким путем получают 40,7 г (78% от теории) 4-(4-амино-3-фторфенокси)-N-метилпиридин-2-карбоксамида в виде коричневых кристаллов.

Тпл=140,5-141,2°С

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ [млн долей]=2,86 (d, 3H), 5,24-5,35 (s, 2H), 6,80-6,86 (m, 1H), 6,89-6,99 (m, 1H), 7,01-7,09 (m, 1H), 7,09-7,15 (m, 1H), 7,45 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,75-8,85 (m, 1H).

МС [ИЭП]: m/e=262 [M+Н]+

ЖХВР: стационарная фаза: Agilent Zorbax SB-AQ (150 мм длины, 3 мм ВД, 3,5 мкм размер частиц); мобильная фаза А: 1,40 г дикалийгидрофосфата + 5,8 мл о-фосфорной кислоты (8,5% воды)/1 л воды; мобильная фаза В: ацетонитрил; УФ детектирование при 268 нм; температура печи: 50°С, инжектируемый объем: 3 мкл, поток: 0,8 мл / мин; линейный градиент двумя ступенями: 10% В - > 37% В (10 мин), 37% В - > 80% В (10 мин), 10 минут время выдерживания при 80% В; чистота: > 97% (Rt=9,2 мин).

Метод 2b

В реакционную колбу с мешалкой помещают 41,4 г гидрохлорида 4-хлор-1N-метилпиридин-2-карбоксамида и 100 г толуола, в качестве растворителя. После добавления 68,4 г воды и 19,6 г водного раствора гидроксида натрия (45% в/в) в реакционную смесь проводят перемешивание в течение 30 минут. Две фазы разделяют и водный слой выбрасывают. Органический слой концентрируют перегонкой в вакууме и толуол заменяют 1-метил-2-пирролидиноном (70 г) для получения раствора 4-хлор-N-метилпиридин-2-карбоксамида в 1-метил-2-пирролидиноне.

Во вторую реакционную колбу с мешалкой помещают 26,7 г 4-амино-3-фторфенола и 100 г 3-метил-2-бутанона. Нагреванием в условиях рефлюкса и дополнительным перемешиванием в течение 3 часов удаляют воду при азеотропной перегонке. Затем удаляют избыток 3-метил-2-бутанона при перегонке в условиях вакуума и заменяют 1-метил-2-пирролидиноном (70 г) для приготовления раствора, содержащего иминное соединение согласно формуле (III). К полученной реакционной смеси добавляют раствор 4-хлор-N-метилпиридин-2-карбоксамида в 1-метил-2-пирролидиноне. Реакционную смесь нагревают до примерно 100°С. Добавляют по каплям 123,2 г раствора трет-бутоксида калия в тетрагидрофуране (20% в/в) (в течение примерно 3 часов), затем удаляют тетрагидрофуран перегонкой. После этого реакционную смесь перемешивают дополнительно 2,5 часа при температуре 100°С для завершения реакции. После понижения температуры до 80°С добавляют 350 мл толуола, 392 мл воды и 8 г уксусной кислоты. Смесь перемешивают в течение 10 минут при температуре 80°С, охлаждают до 50°С и вводят затравки кристаллов 4-(4-амино-3-фторфенокси)-N-метилпиридин-2-карбоксамида. После охлаждения до температуры 0°С суспензию перемешивают приблизительно 30 минут. Продукт фильтруют, промывают метанолом/водой (1:3 о/о, 144 мл) и сушат при пониженном давлении (30°С, 80 мбар). Таким путем получают 44,4 г (84% от теории) 4-(4-амино-3-фторфенокси)-N-метилпиридин-2-карбоксамида в виде слегка коричневых кристаллов.

Тпл=142,2-142,8°С

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ [млн долей]=2,83 (d, 3H), 5,27 (s, 2Н), 6,78-6,85 (m, 1H), 6,86-6,94 (m, 1H), 7,01-7,07 (m, 1H), 7,09-7,14 (m, 1H), 7,41 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,71-8, 87 (m, 1H).

МС [ИЭП]: m/e=262 [М+Н]+

ЖХВР: стационарная фаза: Agilent Zorbax SB-AQ (150 мм длины, 3 мм ВД, 3,5 мкм размер частиц); мобильная фаза А: 1,40 г дикалийгидрофосфата + 5,8 мл о-фосфорной кислоты (8,5% в воде)/1 л воды; мобильная фаза В: ацетонитрил; УФ детектирование при 268 нм; температура печи: 50°С, инжектируемый объем: 3 мкл, поток: 0,8 мл / мин; линейный градиент двумя ступенями: 10% В - > 37% В (10 мин), 37% В - > 80% В (10 мин), 10 минут время выдерживания при 80% В; чистота: > 99% (Rt=9,1 мин).

Метод 2с:

В реакционную колбу с мешалкой помещают 41,4 г гидрохлорида 4-хлор-N-метилпиридин-2-карбоксамида и 100 г толуола, в качестве растворителя. После добавления 68,4 г воды и 19,6 г водного раствора гидроксида натрия (45% в/в) в реакционную смесь проводят перемешивание в течение 30 минут. Две фазы разделяют и водный слой выбрасывают. Органический слой концентрируют перегонкой в вакууме и толуол заменяют 1-метил-2-пирролидиноном (70 г) для получения раствора 4-хлор-N-метилпиридин-2-карбоксамида в 1-метил-2-пирролидиноне.

Во вторую реакционную колбу с мешалкой помещают 26,7 г 4-амино-3-фторфенола, 73 г циклогексана и 20,6 г циклогексанона. Нагреванием в условиях рефлюкса и дополнительным перемешиванием в течение 3 часов удаляют воду при азеотропной перегонке. Затем удаляют растворитель циклогексан и избыток циклогексанона при перегонке в условиях вакуума и заменяют 1-метил-2-пирролидиноном (70 г) для приготовления раствора, содержащего иминное соединение согласно формуле (III). К полученной реакционной смеси добавляют раствор 4-хлор-N-метилпиридин-2-карбоксамида в 1-метил-2-пирролидиноне. Реакционную смесь нагревают до примерно 100°С. Добавляют по каплям 126 г раствора трет-бутоксида калия в тетрагидрофуране (20% в/в) (в течение примерно 40 минут), затем удаляют тетрагидрофуран перегонкой. После этого реакционную смесь перемешивают дополнительно 3 часа при температуре 100°С для завершения реакции. После понижения температуры до 80°С добавляют 350 мл толуола, 392 мл воды и 8 г уксусной кислоты. Смесь перемешивают в течение 10 минут при температуре 80°С, охлаждают до 50°С и вводят затравки кристаллов 4-(4-амино-3-фторфенокси)-N-метилпиридин-2-карбоксамида. После охлаждения до температуры 3°С суспензию перемешивают приблизительно 30 минут. Продукт фильтруют, промывают метанолом/водой (1:3 о/о, 144 мл) и сушат при пониженном давлении (30°С, 80 мбар). Таким путем получают 40,2 г (76% от теории) 4-(4-амино-3-фторфенокси)-N-метилпиридин-2-карбоксамида в виде слегка коричневых кристаллов.

Тпл=141°С

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ [млн долей]=2,83 (d, 3H), 5,27 (s, 2Н), 6,78-6,85 (m, 1H), 6,86-6,94 (m, 1H), 7,01-7,07 (m, 1H), 7,09-7,14 (m, 1H), 7,41 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,71-8,87 (m, 1H).

МС [ИЭП]: m/e=262 [M+H]+

ЖХВР: стационарная фаза: Agilent Zorbax SB-AQ (150 мм длины, 3 мм ВД, 3,5 мкм размер частиц); мобильная фаза А: 1,40 г дикалийгидрофосфата + 5,8 мл о-фосфорной кислоты (8,5% в воде)/1 л воды; мобильная фаза В: ацетонитрил; УФ детектирование при 268 нм; температура печи: 50°С, инжектируемый объем: 3 мкл, поток: 0,8 мл/мин; линейный градиент двумя ступенями: 10% В - > 37% В (10 мин), 37% В - > 80% В (10 мин), 10 минут время выдерживания при 80% В; чистота: > 99% (Rt=9,1 мин).

Стадия 3

Моногидрат 4-{4-[({[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]амино}-карбонил)амино]-3-фторфенокси}-N-метилпиридин-2-карбоксамида

В реакционную колбу с мешалкой помещают 20,0 г 4-(4-амино-3-фторфенокси)-N-метилпиридин-2-карбоксамида и 180 г тетрагидрофурана, в качестве растворителя. Раствор 18,7 г 4-хлор-3-трифторметилфенилизоцианата и 21,1 г толуола добавляют по каплям в течение около 90 минут при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивают в течение 3 часов для завершения реакции. Затем добавляют 30 г тетрагидрофурана и 7,8 г метанола в реакционную смесь. После этого добавляют к реакционной смеси по каплям 9,0 г ацетилхлорида в течение 15 минут. После дополнительного перемешивания в течение около 2 часов суспензию фильтруют и твердое вещество промывают тетрагидрофураном (18,2 г) и ацетоном (136,4 г). Твердое вещество добавляют к смеси ацетона (268,6 г), воды (55,8 г) и водного раствора гидроксида натрия (8,2 г, 45% в/в) при температуре 40°С. Смесь дополнительно перемешивают в течение 30 минут. Затем инициируют кристаллизацию добавлением затравок кристаллов моногидрата 4-{4-[({[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)амино]-3-фтор-фенокси}-N-метилпиридин-2-карбоксамида. После охлаждения до температуры 20°С добавляют 31,6 г воды. Суспензию охлаждают до температуры около 3°С и перемешивают в течение 30 минут. Продукт фильтруют, промывают холодной смесью ацетона (106 г) и воды (44 г) и сушат при пониженном давлении (30°С, 80 мбар). Таким путем получают 31,8 г (83% от теории) моногидрата 4-{4-[({[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)амино]-3-фторфенокси}-N-метилпиридин-2-карбоксамида в виде белых кристаллов.

1Н-ЯМР (500 МГц, метанол-d4): δ [млн долей]=2,94 (s, 3H), 6,96-7,01 (m, 1H), 7,05-7,11 (m, 2H), 7,49-7,53 (m, 1H), 7,56-7,59 (m, 1H), 7,61-7,65 (m, 1H), 8,00-8,03 (m, 1H), 8,15-8,20 (m, 1H), 8,46-8,51 (m, 1H).

МС [ИЭП]: m/e=483 [M+H]+

ЖХВР: стационарная фаза: Eclipse XDB-C8 (150 мм длины, 2,1 мм ВД, 3,5 мкм размер частиц); мобильная фаза А: 1,0 г натриевой соли гексан-1-сульфоновой кислоты + 1,0 мл трифторуксусной кислоты/1 л воды; мобильная фаза В: ацетонитрил; УФ детектирование при 232 нм; температура печи: 43°С, инжектируемый объем: 3 мкл, поток: 0,5 мл/мин; линейный градиент 3 ступенями: 5% В - > 36% В (14,5 мин), 36% В - > 44% В (6 мин), 44% В - > 80% В (9,5 мин), 10 минут время выдерживания при 80% В; чистота: > 99.5% (Rt=25,7 мин), родственные потенциальные побочные продукты: 4-амино-3-фторфенол при ОВУ (относительном времени удерживания) 0,10: типично < 0,01% (2,6 мин), 4-(4-амино-3-фторфенокси)-Т-метилпиридин-2-карбоксамид ОВУ 0,37: типично < 0,01% (9,5 мин); ОВУ 0,46 (4-(3-фтор-4-{[2-(метилкарбамоил)пиридин-4-ил]амино}фенокси)-N-метилпиридин-2-карбоксамид): типично < 0,15% (11,7 мин); ОВУ 0,69 (4-(3-фтор-4-{[(2-фтор-4-{[2-(метилкарбамоил)пиридин-4-ил]окси}фенил)-карбамоил]амино}фенокси)-1-N-метилпиридин-2-карбоксамид): типично < 0,15% (17,7 мин).

ЖХВР (метод следового анализа для количественного определения 4-амино-3-фторфенола): стационарная фаза: X-Bridge Shield C18 (150 мм длины, 3,0 мм ВД, 3,5 мкм размер частиц); мобильная фаза А: 1,5 г калийдигидрофосфата + 0,5 г дикалийгидрофосфата 1 л воды/мобильная фаза В: ацетонитрил; УФ детектирование при 228 нм; температура печи: 50°С, инжектируемый объем: 3 мкл, поток: 1,0 мл/мин; 5 минут время выдерживания при 5% В, линейный градиент на 1 ступени: 5% В - > 80% В (10 мин), Rt 4-амино-3-фторфенол: 1,7 мин, количественное определение по отношению к внешнему стандарту 4-амино-3-фторфенолу.

ЖХВР (метод следового анализа для количественного определения 4-(4-амино-3-фторфенокси)-N-метилпиридин-2-карбоксамида): стационарная фаза: X-Bridge Shield C18 (150 мм длины, 3,0 мм ВД, 3,5 мкм размер частиц); мобильная фаза А: 1,5 г калийдигидрофосфата + 0,5 г дикалийгидрофосфата 1 л воды; мобильная фаза В: ацетонитрил; УФ детектирование при 228 нм; температура печи: 50°С, инжектируемый объем: 3 мкл, поток: 1,0 мл/мин; 5 минут время выдерживания при 5% В, линейный градиент на 1 ступени: 8% В - > 80% В (15 мин), Rt 4-(4-амино-3-фторфенокси)-N-метилпиридин-2-карбоксамид: 7,0 мин, количественное определение по отношению к внешнему стандарту 4-(4-амино-3-фторфенокси)-N-метилпиридин-2-карбоксамиду.

Стадия 4

4-{4-[({[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)амино]-3-фторфенокси}-N-метилпиридин-2-карбоксамид

10,2 г моногидрата 4-{4-[({[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-амино}карбонил)амино]-3-фторфенокси}-N-метилпиридин-2-карбокс-амида сушат при пониженном давлении (21 мбар) при 90°С в течение 3 часов. Таким путем получают 9,8 г 4-{4-[({[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)амино]-3-фторфенокси}-N-метилпиридин-2-карбоксамида в виде белых кристаллов.

Тпл=187-188°С

1H-ЯМР (400 МГц, метанол-d4): δ [млн долей]=2,94 (s, 3Н), 6,94-7,13 (m, 3Н), 7,51 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,61-7,67 (m, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,17 (t, 1H), 8,45-8,53 (m, 1H).

MC [ИЭП]: m/e=483 [М+Н]+

ЖХВР: стационарная фаза: Eclipse XDB-C8 (150 мм длины, 2,1 мм ВД, 3,5 мкм размер частиц); мобильная фаза А: 1,0 г натриевой соли гексан-1-сульфоновой кислоты + 1,0 мл трифторуксусной кислоты/1 л воды; мобильная фаза В: ацетонитрил; УФ детектирование при 232 нм; температура печи: 43°С, инжектируемый объем: 3 мкл, поток: 0,5 мл/мин; линейный градиент на 3 ступенях: 5% В - > 36% В (14,5 мин), 36% В - > 44% В (6 мин), 44% В - > 80% В (9,5 мин), 10 минут время выдерживания при 80% В; чистота: > 99,5% (Rt=25,2 мин), родственные потенциальные побочные продукты: 4-амино-3-фторфенол при ОВУ (относительном времени удерживания) 0,10: типично < 0,01% (2,5 мин), 4-(4-амино-3-фторфенокси)-N-метилпиридин-2-карбоксамид ОВУ 0,36: типично < 0,01% (9,1 мин); ОВУ 0,46 (4-(3-фтор-4-{[2-(метилкарбамоил)пиридин-4-ил]амино}фенокси)-N-метилпиридин-2-карбоксамид): типично < 0,15% (11,3 мин); ОВУ 0,69 (4-(3-фтор-4-{[(2-фтор-4-{[2-(метилкарбамоил)пиридин-4-ил]окси}фенил)-карбамоил]амино}фенокси)-N-метилпиридин-2-карбоксамид): типично < 0,15% (17,2 мин).

ЖХВР (метод следового анализа для количественного определения 4-амино-3-фторфенола): стационарная фаза: X-Bridge Shield C18 (150 мм длины, 3,0 мм БД, 3,5 мкм размер частиц); мобильная фаза А: 1,5 г калийдигидрофосфата + 0,5 г дикалийгидрофосфата 1 л воды; мобильная фаза В: ацетонитрил; УФ детектирование при 228 нм; температура печи: 50°С, инжектируемый объем: 3 мкл, поток: 1,0 мл/мин; 5 минут выдерживания при 5% В, линейный градиент на 1 ступени: 5% В - > 80% В (10 мин), Rt 4-амино-3-фторфенола: 1,7 мин, количественное определение по отношению к внешнему стандарту 4-амино-3-фторфенолу.

ЖХВР (метод следового анализа для количественного определения 4-(4-амино-3-фторфенокси)-N-метилпиридин-2-карбоксамида): стационарная фаза: X-Bridge Shield C18 (150 мм длины, 3,0 мм ВД, 3,5 мкм размер частиц); мобильная фаза А: 1,5 г калийдигидрофосфата+0,5 г дикалийгидрофосфата 1 л воды; мобильная фаза В: ацетонитрил; УФ детектирование при 228 нм; температура печи: 50°С, инжектируемый объем: 3 мкл, поток: 1,0 мл/мин; линейный градиент на 1 ступени: 8% В - > 80% В (15 мин), Rt 4-(4-амино-3-фторфенокси)-N-метилпиридин-2-карбокс-амида: 7,0 мин, количественное определение по отношению к внешнему стандарту 4-(4-амино-3-фторфенокси)-N-метилпиридин-2-карбоксамиду.


СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-{4-[({[4-ХЛОР-3-(ТРИФТОРМЕТИЛ) ФЕНИЛ] АМИНО}-КАРБОНИЛ) АМИНО]-3-ФТОРФЕНОКСИ}-N-МЕТИЛПИРИДИН-2-КАРБОКСАМИДА, ЕГО СОЛЕЙ И МОНОГИДРАТА
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-{4-[({[4-ХЛОР-3-(ТРИФТОРМЕТИЛ) ФЕНИЛ] АМИНО}-КАРБОНИЛ) АМИНО]-3-ФТОРФЕНОКСИ}-N-МЕТИЛПИРИДИН-2-КАРБОКСАМИДА, ЕГО СОЛЕЙ И МОНОГИДРАТА
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-{4-[({[4-ХЛОР-3-(ТРИФТОРМЕТИЛ) ФЕНИЛ] АМИНО}-КАРБОНИЛ) АМИНО]-3-ФТОРФЕНОКСИ}-N-МЕТИЛПИРИДИН-2-КАРБОКСАМИДА, ЕГО СОЛЕЙ И МОНОГИДРАТА
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-{4-[({[4-ХЛОР-3-(ТРИФТОРМЕТИЛ) ФЕНИЛ] АМИНО}-КАРБОНИЛ) АМИНО]-3-ФТОРФЕНОКСИ}-N-МЕТИЛПИРИДИН-2-КАРБОКСАМИДА, ЕГО СОЛЕЙ И МОНОГИДРАТА
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-{4-[({[4-ХЛОР-3-(ТРИФТОРМЕТИЛ) ФЕНИЛ] АМИНО}-КАРБОНИЛ) АМИНО]-3-ФТОРФЕНОКСИ}-N-МЕТИЛПИРИДИН-2-КАРБОКСАМИДА, ЕГО СОЛЕЙ И МОНОГИДРАТА
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-{4-[({[4-ХЛОР-3-(ТРИФТОРМЕТИЛ) ФЕНИЛ] АМИНО}-КАРБОНИЛ) АМИНО]-3-ФТОРФЕНОКСИ}-N-МЕТИЛПИРИДИН-2-КАРБОКСАМИДА, ЕГО СОЛЕЙ И МОНОГИДРАТА
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-{4-[({[4-ХЛОР-3-(ТРИФТОРМЕТИЛ) ФЕНИЛ] АМИНО}-КАРБОНИЛ) АМИНО]-3-ФТОРФЕНОКСИ}-N-МЕТИЛПИРИДИН-2-КАРБОКСАМИДА, ЕГО СОЛЕЙ И МОНОГИДРАТА
Источник поступления информации: Роспатент

Показаны записи 1-10 из 12.
13.01.2017
№217.015.650c

Создание подходящей модели для оценки дозы облучения пациента в результате сканирований для медицинской визуализации

Группа изобретений относится к медицине и может быть использована для оценки дозы облучения, поглощенной индивидуумом при прохождении томографического сканирования. Группа изобретений представлена способом и системой для определения оценки дозы облучения, поглощенной индивидуумом при...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002592247
Дата охранного документа: 20.07.2016
13.01.2017
№217.015.8e98

Системы и способы определения протоколов инъекции фармацевтической жидкости исходя из напряжения на рентгеновской трубке

Группа изобретений относится к медицинской технике, а именно к средствам доставки фармацевтической жидкости к пациенту. Генератор параметров для применения в визуализирующей системе, содержащей томограф, запрограммирован: для определения параметров по меньшей мере первой фазы процедуры...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002605272
Дата охранного документа: 20.12.2016
25.08.2017
№217.015.c4f5

Система введения жидкости, имеющая различные системы для управления процедурой инъекции

Группа изобретений относится к медицинской технике. Система введения жидкости содержит головку инъектора для введения жидкости в пациента, монтажную конструкцию, шарнирно соединенную с головкой инъектора и сконфигурированную для крепления головки инъектора к диагностическому столу; датчик...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002618159
Дата охранного документа: 02.05.2017
25.08.2017
№217.015.ce17

Моногидрат мезилата n-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-n-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида

Изобретение относится к способу получения N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида, а также его соли моногидрата мезилата, которая продемонстрировала повышенную стабильность и кинетику высвобождения из фармацевтических композиций. Способ...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002620604
Дата охранного документа: 29.05.2017
26.08.2017
№217.015.d8c3

Узел и способ сохраняющего стерильность медицинского коннектора

Группа изобретений относится к медицинской технике, а именно к области медицинских коннекторов, и в частности, к узлам медицинских коннекторов для сохранения стерильности повторно используемой части узла медицинского коннектора. Узел медицинского коннектора содержит коннектор многоразового...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002623490
Дата охранного документа: 26.06.2017
26.08.2017
№217.015.dc2d

Многожидкостное насосное устройство непрерывного действия, приводная и исполнительная система и способ

Изобретение относится к медицинской технике, а именно к селекторным клапанам для медицинского устройства доставки текучей среды. Клапан включает: отверстие клапана, сообщающееся для выпуска текучей среды; первый выпускной канал; второй выпускной канал и корпус селекторного клапана, содержащий...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002624327
Дата охранного документа: 03.07.2017
26.08.2017
№217.015.ec76

Шприцевая система и поршневое приспособление

Изобретения относятся к медицинской технике и могут использоваться в медицинских процедурах, таких как, например, ангиография, компьютерная томография и исследование методом ядерно-магнитного резонанса. Шприцевая система содержит корпус шприца и ограничитель. Корпус шприца содержит полую...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002627676
Дата охранного документа: 09.08.2017
20.01.2018
№218.016.1259

Способ и методы сбора, предоставления и управления информацией о медицинских диагностических процедурах

Изобретение относится к сбору и использованию информации о нескольких процедурах медицинской визуализации. Техническим результатом является предоставление протокола сбора информации, повышающего скорость сбора данных. Способ включает: получение информации об испытуемом пациенте; доступ к базе...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002634230
Дата охранного документа: 24.10.2017
10.05.2018
№218.016.428e

Выполненная многокомпонентным формованием медицинская соединительная трубка и способ ее получения

Группа изобретений относится к медицинской технике, а именно к узлу медицинской соединительной трубки высокого давления для использования с медицинскими трубками для проведения жидкостей пациенту и из пациента и/или между медицинским оборудованием и способу его получения. Узел содержит...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002649471
Дата охранного документа: 03.04.2018
10.05.2018
№218.016.46f2

Система доставки раствора с распределителем со сторонами высокого и низкого давления

Группа изобретений относится к медицинской технике. Система пути раствора для системы доставки раствора содержит распределитель, содержащий совокупность клапанов управления раствором в последовательном гидравлическом сообщении. Первый клапан управления раствором содержит первый порт, второй...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002650580
Дата охранного документа: 16.04.2018
Показаны записи 1-9 из 9.
13.01.2017
№217.015.650c

Создание подходящей модели для оценки дозы облучения пациента в результате сканирований для медицинской визуализации

Группа изобретений относится к медицине и может быть использована для оценки дозы облучения, поглощенной индивидуумом при прохождении томографического сканирования. Группа изобретений представлена способом и системой для определения оценки дозы облучения, поглощенной индивидуумом при...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002592247
Дата охранного документа: 20.07.2016
13.01.2017
№217.015.8e98

Системы и способы определения протоколов инъекции фармацевтической жидкости исходя из напряжения на рентгеновской трубке

Группа изобретений относится к медицинской технике, а именно к средствам доставки фармацевтической жидкости к пациенту. Генератор параметров для применения в визуализирующей системе, содержащей томограф, запрограммирован: для определения параметров по меньшей мере первой фазы процедуры...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002605272
Дата охранного документа: 20.12.2016
25.08.2017
№217.015.c4f5

Система введения жидкости, имеющая различные системы для управления процедурой инъекции

Группа изобретений относится к медицинской технике. Система введения жидкости содержит головку инъектора для введения жидкости в пациента, монтажную конструкцию, шарнирно соединенную с головкой инъектора и сконфигурированную для крепления головки инъектора к диагностическому столу; датчик...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002618159
Дата охранного документа: 02.05.2017
25.08.2017
№217.015.ce17

Моногидрат мезилата n-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-n-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида

Изобретение относится к способу получения N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида, а также его соли моногидрата мезилата, которая продемонстрировала повышенную стабильность и кинетику высвобождения из фармацевтических композиций. Способ...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002620604
Дата охранного документа: 29.05.2017
26.08.2017
№217.015.d8c3

Узел и способ сохраняющего стерильность медицинского коннектора

Группа изобретений относится к медицинской технике, а именно к области медицинских коннекторов, и в частности, к узлам медицинских коннекторов для сохранения стерильности повторно используемой части узла медицинского коннектора. Узел медицинского коннектора содержит коннектор многоразового...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002623490
Дата охранного документа: 26.06.2017
26.08.2017
№217.015.dc2d

Многожидкостное насосное устройство непрерывного действия, приводная и исполнительная система и способ

Изобретение относится к медицинской технике, а именно к селекторным клапанам для медицинского устройства доставки текучей среды. Клапан включает: отверстие клапана, сообщающееся для выпуска текучей среды; первый выпускной канал; второй выпускной канал и корпус селекторного клапана, содержащий...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002624327
Дата охранного документа: 03.07.2017
26.08.2017
№217.015.ec76

Шприцевая система и поршневое приспособление

Изобретения относятся к медицинской технике и могут использоваться в медицинских процедурах, таких как, например, ангиография, компьютерная томография и исследование методом ядерно-магнитного резонанса. Шприцевая система содержит корпус шприца и ограничитель. Корпус шприца содержит полую...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002627676
Дата охранного документа: 09.08.2017
20.01.2018
№218.016.1259

Способ и методы сбора, предоставления и управления информацией о медицинских диагностических процедурах

Изобретение относится к сбору и использованию информации о нескольких процедурах медицинской визуализации. Техническим результатом является предоставление протокола сбора информации, повышающего скорость сбора данных. Способ включает: получение информации об испытуемом пациенте; доступ к базе...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002634230
Дата охранного документа: 24.10.2017
13.10.2018
№218.016.917b

Моногидрат мезилата n-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-n-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида

Изобретение относится к кристаллическому моногидрату N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты. Указанный кристаллический моногидрат N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002669388
Дата охранного документа: 11.10.2018
+ добавить свой РИД