СПОСОБ ИНТРАВИТРЕАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ В ОФТАЛЬМОЛОГИИ

Изобретение относится к медицине, к офтальмологии, и может быть использовано для введения лекарственных препаратов в стекловидное тело глазного яблока.

Наиболее эффективным в плане адресной доставки и создания терапевтической концентрации в стекловидном теле и сетчатке является введение лекарств непосредственно в полость глаза [1]. В течение последнего десятилетия значительно расширился спектр медикаментов и показаний для интравитреального введения, вследствие чего сейчас это одна из наиболее часто выполняемых процедур в офтальмологии [2]. При этом некоторые вопросы, связанные с техникой процедуры введения (инъекции) лекарственных веществ в стекловидное тело глаза, остаются дискутабельными.

Известно несколько способов введения лекарственного вещества в стекловидное тело глаза, что связано с одной стороны со стремлением упростить манипуляцию, а с другой - сделать ее максимально безопасной.

Инвазивный характер введения препарата предполагает возможность развития ряда осложнений, в том числе: эндофтальмит (0,3-1%), увеит (0,04-1,3%), отслойка сетчатки (0-0,7%), разрыв сетчатки (0,04-2,1%), кровоизлияние в сетчатку (0,3-7,2%), витреальное кровоизлияние (0-0,6%), развитие катаракты (0,1-1,4%) [3]. Для их профилактики используется комплекс мероприятий, включающий отбор и подготовку пациентов, соблюдение условий проведения манипуляции и ее техники, адекватное обезболивание и т.д.

С другой стороны, при любом известном способе интравитреального введения существует вероятность так называемого «рефлюкса», т.е. выпадения в рану склеры после извлечения иглы части вводимого лекарства, а также фрагментов стекловидного тела [2]. Данный эффект является нежелательным, т.к. снижает эффективность лечения и повышает риск развития осложнений.

Известен способ введения лекарственного вещества в стекловидное тело глаза, при котором помимо шприца для обнажения места введения и удержания ресниц используют стерильный плоский удлиненный шпатель (Чарльз С.и др. Микрохирургия сетчатки и стекловидного тела: иллюстрированное руководство; пер. с англ. - М., 2012. - С. 319-320). Данная методика предполагает стандартный и признанный большинством специалистов подход к обработке операционного поля, объему анестезии и выбору точки выполнения прокола склеры. Однако при использовании данного способа не исключаются случайное движение глаза пациента, а также рефлекторное зажмуривание или закатывание глазного яблока в момент проведения процедуры с последующим механическим повреждением внутриглазных структур и/или рефлюксом лекарственного средства [4].

В инструкции по применению препарата «Луцентис» (ранибизумаб), использующегося исключительно интравитреально, приводятся рекомендации по подготовке пациента и препарата, условиям проведения манипуляции и технике ее выполнения. В частности, предлагается использовать стерильный векорасширитель (или эквивалент), стерильный инструмент для парацентеза (при необходимости) [5]. При этом не говорится о применении микроскопа и фиксации глазного яблока, что, по нашему мнению, является недостатком описанной техники и может способствовать увеличению количества осложнений.

Подробное описание известных вариантов техники выполнения интравитреальной инъекции приводится в книге Бойко Э.В. и соавт. «Антиангиогенная терапия в офтальмологии» (СПб., 2013, стр. 113-121).

- Интравитреальное введение через предварительный разрез склеры, предполагающее элементы общего обезболивания, разрезы конъюнктивы и склеры с наложением швов. На сегодняшний день не используется из-за избыточной травматизации [6].

- Прямая и тоннельная (двухплоскостная) интравитреальные инъекции - наиболее распространенные на сегодняшний день варианты выполнения процедуры, предполагающие использование микроскопа, векорасширителя и пинцета. Различие между методиками заключается в направлении иглы шприца при склеропункции. Тоннельная инъекция, расцениваемая авторами как метод выбора, предполагает двухступенчатый ход иглы (сначала горизонтальный участок под углом 30° к поверхности склеры, затем сквозной прокол перпендикулярно склере) и ряд преимуществ (предотвращение рефлюкса препарата и ущемления стекловидного тела, снижение риска контаминации по склеростоме). Прямая инъекция (перфорация конъюнктивы и склеры в направлении, перпендикулярном их поверхности) проще в исполнении, но не дает описанных выше преимуществ [6]. Следует отметить, что эти данные подтверждаются результатами зарубежных исследований [7, 8].

- Интравитреальное введение с использованием адаптера InVitria (FCI Ophthalmic, США) упрощает манипуляцию до фиксации адаптера на поверхности глаза с последующим введением иглы шприца в специально ориентированный раструб [6]. Наряду с некоторыми преимуществами: простота, возможность фиксации глаза без использования векорасширителя и пинцета, отсутствие необходимости в применении микроскопа, данная методика имеет ряд недостатков: потребность в специфическом оборудовании зарубежного производства, «прямой» ход иглы шприца, предполагающий высокий риск рефлюкса лекарственного препарата, отсутствие возможности оценивать тонкие детали при определении места склеропункции, например предотвращать повреждение сосудов конъюнктивы и после извлечения иглы (оценивать адаптацию краев склеростомы).

В зарубежной литературе описан способ интравитреального введения препаратов, отличающийся косым направлением введения иглы в одной плоскости под углом 30-45° к поверхности склеры, позволяющий получить более протяженный и лучше герметизирующийся тоннель в склере [8]. Такая методика технически проще, чем формирование двухплоскостного тоннеля и уменьшает вероятность рефлюкса лекарства и выпадение стекловидного тела. При этом ни один из используемых методов не исключает развитие данных осложнений, что доказано, в частности, в работе Özkaya А. с соавторами (J Ocul Pharmacol Ther., 2013), которые исследовали частоту появления рефлюкса при различных направлениях склеротомии. Сравнение показало, что при прямой (перпендикулярной) интравитреальной инъекции данное осложнение встречалось в 51,4% случаев, при косой (наклонной) - в 34,3%, а при создании двухплоскостного тоннеля - только у 17,1% пациентов [9].

Таким образом, дальнейшее совершенствование техники интравитреального введения лекарственных препаратов в офтальмологии должно быть направлено на снижение вероятности повреждения структур глаза и потери лекарственного препарата и стекловидного тела в ходе манипуляции.

Наиболее близким к предлагаемому решению является способ выполнения прямой интравитреальной инъекции (Бойко Э.В. и соавт. «Антиангиогенная терапия в офтальмологии». - СПб., 2013. - С. 119), описанный поэтапно и заключающийся в следующем [6].

1. Наложение векорасширителя.

2. Направление взора пациента в сторону, противоположную меридиану предполагаемого прокола склеры.

3. Фиксация глазного яблока с помощью пинцета за эписклеру. Авторы предлагают использовать склеральный пинцет типа «колибри», что следует из описания инструментария и продемонстрировано на рисунках - Бойко Э.В. и соавт. «Антиангиогенная терапия в офтальмологии». - СПб., 2013. - С. 112, 116-119) [6].

4. Разметка места склеропункции склерометром.

5. Прямая склеропункция и введение препарата.

6. Извлечение шприца.

7. Кратковременная склеропрессия в месте перфорации стерильной ватной палочкой.

8. Снятие векорасширителя.

9. Инсталляция или субконъюнктивальное введение антибиотика.

10. Проверка предметного зрения.

11. Офтальмоскопический контроль.

Как отмечалось выше, основным недостатком данного метода является высокая вероятность рефлюкса лекарственного препарата и выпадения стекловидного тела после извлечения иглы. Для уменьшения риска применяется склеропрессия, а также целесообразно использование иглы возможно меньшего диаметра (менее 27 Ga, оптимально 29-30 Ga). К достоинствам способа следует отнести его техническую простоту, а также использование пинцета для фиксации глазного яблока, что в комплексе снижает вероятность развития тяжелых осложнений, обусловленных повреждением внутриглазных структур (разрыв и отслойка сетчатки, внутриглазное кровоизлияние, развитие катаракты).

Задачей изобретения является снижение вероятности развития осложнений интравитреальных инъекций, в частности рефлюкса вводимого лекарственного препарата, выпадения стекловидного тела, развития гипотонии глаза, а также эндофтальмита, отслойки сетчатки, разрыва сетчатки, витреального кровоизлияния, развития катаракты.

Техническим результатом заявляемого способа является повышение эффективности и безопасности интравитреального введения лекарственных средств за счет использования фиксационного склерального пинцета с прямыми рабочими концами, позволяющего выполнить склеропрессию без использования дополнительного инструмента, то есть минимизировать время между извлечением иглы и осуществлением прижатия раны, что принципиально для снижения вероятности выпадения в нее жидкости (лекарства или стекловидного тела).

Технический результат достигается за счет того, что:

1. Применяемый фиксационный склеральный пинцет с прямыми рабочими концами в первой фазе процедуры надежно фиксирует глазное яблоко за конъюнктиву и эписклеру, снижая вероятность его движения во время склеропункции.

2. Может применяться любой из видов выполнения склеропункции - прямой (перпендикулярный), косой (наклонный) или двухплоскостной (тоннельный), однако предпочтительным является последний.

3. При извлечении иглы фиксационный склеральный пинцет с прямыми рабочими концами используется для выполнения склеропрессии, что снижает вероятность выпадения в рану содержимого глаза и/или лекарственного вещества.

Заявленный технический результат может быть получен только при использовании всей совокупности приемов предложенного нами способа.

Заявляется способ выполнения интравитреальной инъекции, включающий подготовку пациента, обработку операционного поля и местную анестезию, наложение векорасширителя, направление взора пациента, фиксацию глазного яблока за эписклеру, разметку места склеропункции склерометром, склеропункцию, введение препарата, отличающийся тем, что используют фиксационный склеральный пинцет с прямыми рабочими концами, с помощью которого фиксируют глазное яблоко за конъюнктиву и эписклеру, после введения препарата иглу шприца оставляют погруженной в полость глаза, затем разжимают концы указанного пинцета, фиксирующего глазное яблоко, переносят их к месту склеропункции и обхватывают без давления иглу шприца у поверхности конъюнктивы, затем извлекают иглу, сразу за извлечением из раны кончика иглы выполняют склеропрессию - смыкают рабочие концы пинцета с образованием плоской поверхности шириной около 1,5 мм, которую прижимают к конъюнктиве над склеральной раной с незначительным давлением на 30-60 секунд.

Изобретение поясняется иллюстрациями.

На Фиг. 1 показано, как производится фиксация глазного яблока за эписклеру с помощью пинцета фиксационного склерального с прямыми рабочими концами.

На Фиг. 2 выполнена пункция склеры в 4 мм от лимба. Глазное яблоко фиксировано с помощью пинцета.

На Фиг. 3 положение пинцета непосредственно перед извлечением шприца.

На Фиг. 4 склеропрессия с помощью сомкнутых рабочих концов фиксационного склерального пинцета.

Способ осуществляется следующим образом.

Заявляемый способ осуществляется с использованием пинцета фиксационного склерального с прямыми рабочими концами, например, модель М307Т производства предприятия "Медин-Урал" последовательно для фиксации глазного яблока и склеропрессии. Преимущество заявляемого способа в том, что использование одного стандартного инструмента позволяет минимизировать время между извлечением иглы и осуществлением прижатия раны, что принципиально для снижения вероятности выпадения в нее жидкости - лекарства или стекловидного тела. При этом выполняются все этапы: в частности, фиксация глазного яблока, используются оптимальные инструменты (игла малого диаметра) и способы их применения (двухплоскостное направление склеропункции), повышающие безопасность и эффективность процедуры и описанные прежде. Ранее известные способы либо не предполагают выполнение одного из двух этапов (фиксацию глаза или склеропрессию), либо включают использование для их проведения двух различных инструментов (пинцета и ватной палочки). Фиксационный склеральный пинцет с прямыми рабочими концами и склеральный пинцет типа «колибри» сопоставимы по своей способности надежно захватывать ткани. Отличие заключается в том, что первый из них имеет при смыкании рабочих концов плоскую поверхность шириной 1,5 мм, которая может быть использована для склеропрессии, а форма пинцета «колибри» такую возможность исключает.

Интравитреальное введение лекарственного препарата выполняется врачом-офтальмохирургом, имеющим опыт выполнения данной процедуры, в условиях стерильной офтальмологической операционной. Используются только зарегистрированные для введения в стекловидное тело глаза лекарственные средства в разрешенной дозировке и по определенным показаниям. В зависимости от организационных особенностей учреждения процедура может выполняться амбулаторно или с кратковременной госпитализацией.

За три дня до процедуры пациент начинает закапывать в глаз антибиотик широкого спектра действия в глазных каплях 3 раза в день. Непосредственно перед процедурой проводится обследование пациента, включающее сбор анамнеза и жалоб, проверку остроты зрения, измерение внутриглазного давления, биомикроскопию и офтальмоскопию в условиях медикаментозного мидриаза. Исключаются противопоказания к лечению.

Пациент направляется в предоперационную палату, переодевается в стерильное (предпочтительно одноразовое) белье и в сопровождении направляется в операционную.

Подготовка медицинского персонала (хирурга и операционной медицинской сестры) включает стандартные мероприятия, выполняемые перед хирургическими вмешательствами: обработка рук, использование стерильной одежды (халат, шапка, маска) и перчаток. Предпочтительным является применение одноразовой одежды.

Оснащение операционной в обязательном порядке должно включать стерильный стол для инструментов, операционный стол и операционный микроскоп.

Хирургический инструментарий:

- антисептики для обработки кожи лица и век, санации конъюнктивальной полости (обязательно применение повидон-йода, предпочтительно в концентрации 5%);

- стерильное операционное белье и перевязочный материал (марлевые шарики, ватные палочки);

- местный анестетик (например, 0,4% раствор оксибупрокаина гидрохлорида в глазных каплях);

- физиологический раствор для орошения роговицы;

- векорасширитель;

- пинцет фиксационный склеральный с прямыми рабочими концами;

- склерометр;

- шприц с диаметром иглы 29-30 Ga;

- копьевидный нож для парацентеза передней камеры (используется при необходимости);

- антибиотик широкого спектра действия (например, 0,5% раствор левофлоксацина гемигидрата) в глазных каплях.

Техника интравитреального введения.

1. Обработка операционного поля и местная анестезия.

2. Наложение векорасширителя.

3. Направление взора пациента (в сторону, противоположную меридиану предполагаемого прокола склеры) осуществляется устной командой хирурга.

4. Фиксация глазного яблока за эписклеру (Фиг. 1) с помощью пинцета фиксационного склерального с прямыми рабочими концами (например, модель М307Т производства предприятия "Медин-Урал"). Необходима для предупреждения движения глаза пациента в момент склеропункции.

5. Парацентез роговицы (при необходимости). Применяется редко, в случаях значительного повышения внутриглазного давления, которое не удается компенсировать медикаментозно.

6. Разметка места склеропункции склерометром (в 3,5-4 мм от лимба в факичном глазу, в 3-3,5 мм от лимба в глазах с афакией и артифакией, избегая горизонтальных - 3 и 9 часов - меридианов).

7. Склеропункция (Фиг. 2): в зависимости от технической оснащенности, опыта и предпочтений хирурга может применяться любое направление прокола склеры - прямое (перпендикулярное), косое (наклонное) или двухплоскостное (тоннельное). Предпочтительной является тоннельная техника выполнения склеропункции.

8. Введение препарата.

9. Перемещение пинцета. После введения препарата игла шприца остается погруженной в полость глаза. В этот момент хирург разжимает концы пинцета, фиксирующего глазное яблоко, переносит их к месту склеропункции и «обхватывает» (без давления) иглу шприца у поверхности конъюнктивы (Фиг. 3). В этот момент пациент не выполняет каких-либо манипуляций, которые могут спровоцировать движение глаза, кроме того, глаз «фиксирован» на игле шприца, погруженной в стекловидное тело.

10. Извлечение шприца. Производится одним коротким движением.

11. Склеропрессия. Сразу за извлечением из раны кончика иглы хирург смыкает рабочие концы пинцета. При этом образуется плоская поверхность шириной 1,5 мм, которая прижимается к конъюнктиве над склеральной раной с незначительным давлением на 30-60 секунд (рис.4). При необходимости, спустя несколько секунд пинцет может быть заменен стерильной ватной палочкой. Применение склеропрессии способствует более быстрой адаптации краев склеральной раны, снижает вероятность выпадения в нее стекловидного тела и лекарственного вещества.

12. Инсталляция антибиотика широкого спектра действия.

13. Удаление векорасширителя.

14. Наложение монокулярной асептической повязки.

Послеоперационный период. Из операционного зала пациент сопровождается в послеоперационную палату и укладывается на кровать на 1 час. Предпочтительное положение - на спине или на боку, противоположном оперированному глазу. Через 10 минут медицинская сестра поднимает повязку, проверяет наличие предметного зрения и производит инсталляцию антибиотика широкого спектра действия, после чего вновь закрывает глаз повязкой.

Через 1 час пациент переодевается и сопровождается в кабинет врача-офтальмолога, где проводится осмотр (выяснение жалоб, проверка остроты зрения, пневмотонометрия, биомикроскопия, офтальмоскопия), производится повторная инсталляция антибиотика широкого спектра действия и замена асептической повязки. Пациенту назначается время осмотра на следующий день и даются рекомендации по режиму лечения (в обязательном порядке инсталляции антибиотика широкого спектра действия, при необходимости средства, снижающие внутриглазное давление и т.д.).

Осмотр через одни сутки после операции включает выяснение жалоб, проверку остроты зрения, пневмотонометрию, биомикроскопию, офтальмоскопию (при необходимости в условиях мидриаза). Повязка снимается, пациенту даются рекомендации и назначается дата следующего осмотра (как правило, через 3-6 дней). Кроме того, сообщаются симптомы наиболее распространенных послеоперационных осложнений и рекомендуется сообщить о них доктору в кратчайшие сроки.

Предлагаемый способ интравитреального введения лекарственных препаратов в офтальмологии с использованием пинцета фиксационного склерального с прямыми рабочими концами (например, модель М307Т производства предприятия "Медин-Урал") последовательно для фиксации глазного яблока и склеропрессии позволяет минимизировать время между извлечением иглы и осуществлением прижатия раны, что принципиально для снижения вероятности выпадения в нее жидкости (лекарства или стекловидного тела). При этом выполняются все этапы (в частности, фиксация глазного яблока), используются оптимальные инструменты (игла малого диаметра) и способы их применения (двухплоскостное направление склеропункции), повышающие безопасность и эффективность процедуры и описанные прежде. Ранее известные способы либо не предполагают выполнение одного из двух этапов (фиксацию глаза или склеропрессию), либо включают использование для их проведения двух различных инструментов (пинцета и ватной палочки). Фиксационный склеральный пинцет с прямыми рабочими концами и склеральный пинцет типа «колибри» сопоставимы по своей способности надежно захватывать ткани. Отличие заключается в том, что первый из них имеет при смыкании рабочих концов плоскую поверхность шириной 1,5 мм, которая может быть использована для склеропрессии, а форма пинцета «колибри» такую возможность исключает.

Способ применен нами у 166 пациентов. За период с 2010 по 2014 год выполнено 527 интравитреальных введений препаратов «Луцентис» и «Гемаза» в соответствии с предлагаемым способом.

Изобретение поясняется следующим примером.

Пациент К., 52 года обратился в клинику 29.11.2010 г. с жалобами на ухудшение зрения правого глаза, которое заметил случайно 2 дня назад. Объективно: острота зрения правого глаза 0,3, не корригирует; внутриглазное давление 20 мм рт.ст., поля зрения не изменены; передний отрезок глаза без особенностей, оптические среды прозрачны; глазное дно - отек диска зрительного нерва, расширение и извитость вен сетчатки, интраретинальные геморрагии вдоль всех ветвей центральной вены сетчатки, отек макулы. Левый глаз - без особенностей. Диагноз: Окклюзия (тромбоз) центральной вены сетчатки правого глаза. В связи с отсутствием эффекта от стандартного консервативного лечения, через 2 недели принято решение о лечении препаратом ранибизумаб («Луцентис», интраокулярные инъекции в дозе 0,5 мг/0,05 мл).

Начальный этап лечения (фаза стабилизации), включивший три интравитреальных введения 0,5 мг ранибизумаба, выполненных по предложенному способу, был завершен в марте 2010 года (осложнений и рефлюкса лекарственного препарата не зафиксировано ни в одном случае). Острота зрения правого глаза составила 0,7, изменений переднего отрезка глаза и оптических сред выявлено не было, на глазном дне сохранялись извитость вен, следы геморрагий и легкий отек сетчатки. Пациент остался под динамическим мониторингом в клинике.

В ходе наблюдения у пациента отмечалось рецидивирование макулярного отека, сопровождающееся снижением остроты зрения (не противоречащее данным о хроническом характере заболевания) с периодичностью 1 раз в 2-4 месяца с тенденцией к уменьшению частоты и выраженности рецидивов. По этой причине лечение ранибизумабом возобновлялось (фаза поддерживающей терапии). Всего за период с декабря 2010 г. по декабрь 2014 г. пациенту было выполнено 24 интравитреальных введения ранибизумаба, проведенных по предложенному способу. Значимых осложнений и рефлюксов лекарственного препарата выявлено не было.

В декабре 2014 г. (4 года от момента начала лечения) объективное состояние правого глаза пациента К. было следующим: острота зрения 1,0, внутриглазное давление 25 мм рт.ст., поля зрения в пределах нормы; глаз спокоен, передний отрезок не изменен, оптические среды прозрачны; на глазном дне - диск зрительного нерва с четкими контурами, физиологическая экскавация, умеренная извитость вен, диспигментация в макулярной области.

Таким образом, приведенный клинический пример демонстрирует высокую эффективность и безопасность интравитреального применения препарата ранибизумаб по предложенному способу, что подтверждается полным восстановлением остроты зрения пациента, отсутствием неоваскуляризации и осложнений, связанных с многократными лечебными манипуляциями.

Список литературы

1. Гильманшин Т.Р. Преимущества и недостатки локальных путей введения препаратов в офтальмологии / Т.Р. Гильманшин, У.Р. Алтынбаев, К.Н. Ахтямов и др. // Восток-Запад: сборник научных трудов научно-практической конференции по офтальмохирургии с международным участием «Восток-Запад», 13-14 мая 2011 г. / ГУ «Уфимский научно-исследовательский институт глазных болезней» Академии наук Республики Башкортостан; под ред. проф. M.М. Бикбова. - Уфа: ДизайнПолиграфСервис, 2011. - С. 501.

2. Karth P.A. Update on Intravitreal Injection Techniques / P.A. Karth, M.S. Blumenkranz // Review of Ophthalmology. - 2014. - Vol. 21, Issue 5. - P. 81-84.

3. Shima C. Efficacy and safety of one intravitreal injection of bevacizumab in diabetic macular oedema / C. Shima, H. Sakaguchi, F. Gomi // Acta Ophthalmologica - 2008. - Vol. 86. - №4. - P. 372-376.

4. Чарльз С. Микрохирургия сетчатки и стекловидного тела: иллюстрированное руководство / С. Чарльз, X. Кальсада, Б. Вуд; пер. с англ.; под ред. Проф. А.Н. Самойлова. - М.: МЕДпресс-информ, 2012. - С. 319-320.

5. Инструкция по медицинскому применению препарата «Луцентис». Регистрационный номер: ЛСР-004567/08.

6. Бойко Э.В. Антиангиогенная терапия в офтальмологии / Э.В. Бойко, С.В. Сосновский, Р.Д. Березин и др. - СПб.: ВМедА им. С.М. Кирова, 2013. - С. 113-121.

7. Knecht Р.В. Tunnelled versus straight intravitreal injection: Intraocular pressure changes, vitreous reflux, and patient discomfort / P.B. Knecht, S. Michels, V. Sturm et al. // Retina. - 2009;29. - P. 1175-1181.

8. Rodrigues E.B. Tunneled scleral incision to prevent vitreal reflux after intravitreal injection / E.B. Rodrigues, C.H. Meyer, A.Jr. Grumann et al. // Am J Ophthalmol. - 2007; 143. - P. 1035-1037.

9. Özkaya A. Comparing the effects of three different intravitreal injection techniques on vitreous reflux and intraocular pressure / A. Özkaya, Ζ. Alkin, U. Celik et al. // J Ocul Pharmacol Ther. - 2013; 29. P. 325-329.