Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НАНОКАПСУЛ АНТИБИОТИКОВ В ПОЛУДАНЕ

Изобретение относится к области нанотехнологии, медицине, фармакологии и фармацевтике.

Ранее были известны способы получения микрокапсул. Так, в пат. RU 2092155, МПК А61К 047/02, А61К 009/16, опубликован 10.10.1997 предложен метод микрокапсулирования лекарственных средств, основанный на применении специального оборудования с использованием облучения ультрафиолетовыми лучами.

Недостатками данного способа являются длительность процесса и применение ультрафиолетового излучения, что может оказывать влияние на процесс образования микрокапсул.

В пат. RU 2095055, МПК А61К 9/52, А61К 9/16, А61К 9/10, опубликован 10.11.1997 предложен способ получения твердых непористых микросфер включающий расплавление фармацевтически неактивного вещества-носителя, диспергирование фармацевтически активного вещества в расплаве в инертной атмосфере, распыление полученной дисперсии в виде тумана в замораживающей камере под давлением, в инертной атмосфере, при температуре от -15 до -50°C, и разделение полученных микросфер на фракции по размерам. Суспензия, предназначенная для введения путем парентеральной инъекции, содержит эффективное количество указанных микросфер, распределенных в фармацевтически приемлемом жидком векторе, причем фармацевтически активное вещество микросферы нерастворимо в указанной жидкой среде.

Недостатки предложенного способа: сложность и длительность процесса и применение специального оборудования.

В пат. RU 2091071 МПК А61К 35/10 Российская Федерация опубликован 27.09.1997 предложен способ получения препарата путем диспергирования в шаровой мельнице с получением микрокапсул.

Недостатком способа является применение шаровой мельницы и длительность процесса.

В пат RU 2076765, МПК B01D 9/02, опубликован 10.04.1997 предложен способ получения дисперсных частиц растворимых соединений в микрокапсулах посредством кристаллизации из раствора, отличающийся тем, что раствор диспергируют в инертной матрице, охлаждают и, изменяя температуру, получают дисперсные частицы.

Недостатком данного способа является сложность исполнения: получение микрокапсул путем диспергирования с последующим изменением температур, что замедляет процесс.

В пат. RU 2101010, МПК А61К 9/52, А61К 9/50, А61К 9/22, А61К 9/20, А61К 31/19, опубликован 10.01.1998 предложена жевательная форма лекарственного препарата со вкусовой маскировкой, обладающая свойствами контролируемого высвобождения лекарственного препарата, содержит микрокапсулы размером 100-800 мкм в диаметре и состоит из фармацевтического ядра с кристаллическим ибупрофеном и полимерного покрытия, включающего пластификатор, достаточно эластичного, чтобы противостоять жеванию. Полимерное покрытие представляет собой сополимер на основе метакриловой кислоты.

Недостатки изобретения: использование сополимера на основе метакриловой кислоты, так как данные полимерные покрытия способны вызывать раковые опухоли; сложность исполнения; длительность процесса.

В пат. RU 2139046, МПК А61К 9/50, А61К 49/00, А61К 51/00, опубликован 10.10.1999 предложен способ получения микрокапсул следующим образом. Эмульсию масло-в-воде готовят из органического раствора, содержащего растворенный моно-, ди-, триглицерид, предпочтительно трипальмитин или тристеарин, и, возможно, терапевтически активное вещество, и водного раствора, содержащего поверхностно-активное вещество, возможно выпаривают часть растворителя, добавляют редиспергирующий агент, и смесь подвергают сушке вымораживанием. Подвергнутую сушке вымораживанием смесь затем снова диспергируют в водном носителе для отделения микрокапсул от остатков органических веществ, и полусферические или сферические микрокапсулы высушивают.

Недостатками предложенного способа являются сложность и длительность процесса использования высушивания вымораживанием, что занимает много времени и замедляет процесс получения микрокапсул.

В пат. RU 2359662, МПК А61К 009/56, A61J 003/07, B01J 013/02, A23L 001/00, опубликован 27.06.2009 предложен способ получения микрокапсул с использованием распылительного охлаждения в распылительной градирне Niro при следующих условиях: температура воздуха на входе 10°C, температура воздуха на выходе 28°C, скорость вращения распыляющего барабана 10000 оборотов/мин. Микрокапсулы по изобретению обладают улучшенной стабильностью и обеспечивают регулируемое и/или пролонгированное высвобождение активного ингредиента.

Недостатками предложенного способа являются длительность процесса и применение специального оборудования, комплекс определенных условий (температура воздуха на входе 10°C, температура воздуха на выходе 28°C, скорость вращения распыляющего барабана 10000 оборотов/мин).

В пат. EP WO/2011/003805, МПК B01J 13/18; B65D 83/14; C08G 18/00, опубликован 13.01.2011 описан способ получения микрокапсул, которые подходят для использования в композициях, образующих герметики, пены, покрытия или клеи.

Недостатком предложенного способа является применение центрифугирования для отделения от технологической жидкости, длительность процесса, а также применение данного способа не в фармацевтической промышленности.

Наиболее близким методом является способ, предложенный в пат. RU 2134967 МПК A01N 53/00, A01N 25/28 опубликован 27.08.1999 Российская Федерация (1999). В воде диспергируют раствор смеси природных липидов и пиретроидного инсектицида в весовом отношении 2-4: 1 в органическом растворителе, что приводит к упрощению способа микрокапсулирования.

Недостатком метода является диспергирование в водной среде, что делает предложенный способ неприменимым для получения микрокапсул водорастворимых препаратов в водорастворимых полимерах.

Техническая задача - упрощение и ускорение процесса получения нанокапсул водораствормых лекарственных препаратов группы цефалоспоринов, уменьшение потерь при получении нанокапсул (увеличение выхода по массе).

Решение технической задачи достигается способом получения нанокапсул, отличающимся тем, что в качестве оболочки нанокапсул используется полудан, а также получение нанокапсул физико-химическим способом осаждения нерастворителем с использованием осадителя-петролейного эфира, процесс получения осуществляется без специального оборудования.

Отличительной особенностью предлагаемого метода является использование в качестве оболочки нанокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов, относящихся к β-лактамным антибиотикам, полудана, а также получение нанокапсул физико-химическим способом осаждения нерастворителем с использованием осадителя-петролейного эфира.

Результатом предлагаемого метода являются получение нанокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов, относящихся к β-лактамным антибиотикам в полудане при 25°C в течение 15 минут. Выход нанокапсул составляет 100%.

ПРИМЕР 1. Получение нанокапсул цефотаксима в полудане, соотношение оболочка:ядро 3:1

К 2 г 1% водного полудана добавляют 0,060 г порошка цефатоксима и 0,05 г препарата Е472 с в качестве поверхностно-активного вещества. Полученную смесь ставят на магнитную мешалку и включают перемешивание. После растворения компонентов реакционной смеси до образования прозрачного раствора очень медленно по каплям приливают 6 мл петролейного эфира. Полученную суспензию нанокапсул отфильтровывают на фильтре Шотта 16 класса пор, промывают петролейным эфиром, сушат в эксикаторе над хлористым кальцием.

Получено 0,1 г белого порошка. Выход составил 100%.

ПРИМЕР 2. Получение нанокапсул цефтриаксона в полудане, соотношение оболочка:ядро 3:1

К 2 г 1% водного полудана добавляют 0,060 г порошка цефтриаксона и 0,05 г препарата Е472 с в качестве поверхностно-активного вещества. Полученную смесь ставят на магнитную мешалку и включают перемешивание. После растворения компонентов реакционной смеси до образования прозрачного раствора очень медленно по каплям приливают 6 мл петролейного эфира. Полученную суспензию нанокапсул отфильтровывают на фильтре Шотта 16 класса пор, промывают петролейным эфиром, сушат в эксикаторе над хлористым кальцием.

Получено 0,1 г белого порошка. Выход составил 100%.

ПРИМЕР 3. Получение нанокапсул цефазолина в полудане, соотношение оболочка:ядро 3:1

К 2 г 1% водного полудана добавляют 0,060 г порошка цефазолина и 0,05 г препарата Е472 с в качестве поверхностно-активного вещества. Полученную смесь ставят на магнитную мешалку и включают перемешивание. После растворения компонентов реакционной смеси до образования прозрачного раствора очень медленно по каплям приливают 6 мл петролейного эфира. Полученную суспензию нанокапсул отфильтровывают на фильтре Шотта 16 класса пор, промывают петролейным эфиром, сушат в эксикаторе над хлористым кальцием.

Получено 0,094 г белого порошка. Выход составил 94%.

ПРИМЕР 4. Определение размеров нанокапсул методом NTA.

Измерения проводили на мультипараметрическом анализаторе наночастиц Nanosight LM0 производства Nanosight Ltd (Великобритания) в конфигурации HS-BF (высокочувствительная видеокамера Andor Luca, полупроводниковый лазер с длиной волны 405 нм и мощностью 45 мВт). Прибор основан на методе анализа траекторий наночастиц (Nanoparticle Tracking Analysis, NTA), описанном bASTM E2834.

Оптимальным разведением для разведения было выбрано 1:100. Для измерения были выбраны параметры прибора: Camera Level = 16, Detection Threshold = 10 (multi), Min Track Length: Auto, Min Expected Size: Auto. длительность единичного измерения 215s, использование шприцевого насоса.

Получены нанокапсулы лекарственных препаратов группы цефалоспоринов, относящихся к β-лактамным антибиотикам, в полудане физико-химическим методом осаждения нерастворителем с использованием петролейного эфира в качестве нерастворителя. Процесс прост в исполнении и длится в течение 15 минут, не требует специального оборудования.

Полудан - биосинтетический полирибонуклеотидный комплекс полиадениловой и полиуридиловой кислот (в эквимолярных соотношениях). Индуктор синтеза эндогенного интерферона. Стимулирует образование в основном альфа-интерферона, в меньшей степени - β- и γ-интерферонов. Обладает выраженной противовирусной и иммуномодулирующей активностью.

Предложенная методика пригодна для фармацевтической промышленности вследствие минимальных потерь, быстроты, простоты получения и выделения микрокапсул цефалоспоринов, относящихся к β-лактамным антибиотикам, в полудане.