Результат интеллектуальной деятельности: КОМПЕНСАЦИЯ НА ОСНОВЕ НАКЛОНА, ВКЛЮЧАЮЩАЯ ВТОРИЧНЫЕ ВЫХОДНЫЕ СИГНАЛЫ

ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[000] По данной заявке испрашивается приоритет предварительной заявки США №61/351988, озаглавленной «Компенсация на основе наклона, включающая вторичные выходные сигналы», поданной 7 июня 2010 года, которая включена в настоящий документ в полном объеме посредством ссылки.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[001] Системы биологических датчиков обеспечивают анализ биологической жидкости, такой как цельная кровь, сыворотка, плазма, моча, слюна, интерстициальная или внутриклеточная жидкость. Обычно системы содержат измерительное устройство, которое анализирует образец, контактирующий с тестовым датчиком. Образец обычно находится в жидкой форме и в дополнение к тому, что он представляет собой биологическую жидкость, может представлять собой производное биологической жидкости, такое как экстракт, разведение, фильтрат или восстановленный преципитат. Анализ, осуществляемый посредством системы биологического датчика, определяет присутствие и/или концентрацию одного или нескольких анализируемых веществ, таких как спирт, глюкоза, мочевая кислота, лактат, холестерин, билирубин, свободные жирные кислоты, триглицериды, белки, кетоны, фенилаланин или ферменты в биологической жидкости. Анализ можно использовать в диагностике и лечении физиологических отклонений. Например, индивидуум с диабетом может использовать систему биологического датчика для определения уровня глюкозы в цельной крови для коррекции диеты и/или медикаментозного лечения.

[002] Системы биологических датчиков можно разрабатывать для анализа одного или нескольких анализируемых веществ и можно использовать различные объемы биологических жидкостей. Некоторые системы могут анализировать одну каплю цельной крови, например, объемом 0,25-15 микролитров (мкл). Системы биологических датчиков можно реализовать с использованием настольных, портативных и тому подобных измерительных устройств. Портативные измерительные устройства могут быть ручными и делать возможной идентификацию и/или количественное определение одного или нескольких анализируемых веществ в образце. Примеры портативных измерительных систем включают измерители Ascensia® Breeze® и Elite® компании Bayer Healthcare в Tarrytown, New York, тогда как примеры настольных измерительных систем включают Electrochemical Workstation, доступную в CH Instruments в Austin, Texas.

[003] В электрохимических системах биологических датчиков концентрацию анализируемого вещества определяют по электрическому сигналу, генерируемому посредством реакции окисления/восстановления или ОВР анализируемого вещества или частиц, реагирующих на анализируемое вещество, когда входной сигнал подают на образец. Входной сигнал может представлять собой потенциал или ток и может представлять собой постоянный, переменный ток или их сочетание, такое как когда сигнал переменного тока подают со смещением сигнала постоянного тока. Входной сигнал можно подавать в виде одного импульса или множества импульсов, последовательностей или циклов. Фермент или схожие частицы можно добавлять в образец, чтобы увеличить перенос электронов с первой частицы на вторую частицу во время окислительно-восстановительной реакции. Фермент или схожие частицы могут вступать в реакцию с одним анализируемым веществом, таким образом, обеспечивая специфичность части генерируемого выходного сигнала. Медиатор можно использовать для поддержания окисленного состояния фермента.

[004] Электрохимические системы биологических датчиков обычно содержат измерительное устройство, имеющее электрические контакты, которые соединены с электрическими проводниками в тестовом датчике. Проводники можно создавать из проводящих материалов, таких как твердые металлы, металлические пасты, проводящий углерод, проводящие углеродные пасты, проводящие полимеры и т.п. Электрические проводники обычно соединяют с рабочим электродом, противоэлектродом, электродом сравнения и/или другими электродами, которые идут внутрь резервуара с образцом. Один или несколько электрических проводников также могут идти внутрь резервуара с образцом, чтобы обеспечить функциональность, не обеспечиваемую электродами.

[005] Измерительное устройство подает входной сигнал через электрические контакты на электрические проводники тестового датчика. Электрические проводники передают входной сигнал через электроды внутрь образца, присутствующего в резервуаре с образцом. Окислительно-восстановительная реакция анализируемого вещества генерирует электрический выходной сигнал в ответ на входной сигнал. Электрический выходной сигнал с полоски может представлять собой ток (как генерируют посредством амперометрии или вольтамметрии), потенциал (как генерируют посредством потенциометрии/гальванометрии), или накопленный заряд (как генерируют посредством кулонометрии). Измерительное устройство может иметь техническую возможность измерять и устанавливать корреляцию выходного сигнала с присутствием и/или концентрацией одного или нескольких анализируемых веществ в биологической жидкости.

[006] В кулонометрии потенциал подают на образец, чтобы полностью окислить или восстановить анализируемое вещество. Система биологического датчика с использованием кулонометрии описана в патенте США № 6120676. В амперометрии электрический сигнал с постоянным потенциалом (напряжением) подают на электрические проводники тестового датчика, при этом измеренный выходной сигнал представляет собой ток. Системы биологических датчиков с использованием амперометрии описаны в патентах США №№ 5620579; 5653863; 6153069 и 6413411. В вольтамметрии подают меняющийся потенциал на образец биологической жидкости. В стробированной амперометрии и стробированной вольтамметрии импульсные входные сигналы можно использовать, как описано в WO 2007/013915 и WO 2007/040913, соответственно.

[007] Во многих системах биологических датчиков тестовый датчик можно адаптировать для использования снаружи, внутри или частично внутри живого организма. Когда используют снаружи живого организма, образец биологической жидкости можно вводить внутрь резервуара с образцом в тестовом датчике. Тестовый датчик может быть помещен в измерительное устройство до, после или во время введения образца для анализа. Когда внутри или частично внутри живого организма, тестовый датчик может быть непрерывно погружен в образец или образец можно периодически вводить в полоску. Тестовый датчик может содержать резервуар, который частично изолирует объем образца или открыт для образца. Когда открыт, полоска может принимать форму волокна или другой структуры, размещенной в контакте с биологической жидкостью. Аналогичным образом, образец может непрерывно течь через полоску, например, для непрерывного мониторинга, или его могут прерывать, например, для периодического мониторинга, для анализа.

[008] Системы биологических датчиков могут обеспечивать аналитический (полученный в результате анализа) выходной сигнал во время анализа биологической жидкости, который содержит одну или множество ошибок. Эти ошибки могут быть отражены в аномальном выходном сигнале, например, когда одна или несколько частей или весь выходной сигнал не реагирует или не реагирует должным образом на концентрацию анализируемого вещества в образце. Эти ошибки могут происходить из одного или нескольких источников, таких как физические характеристики образца, аспекты окружающей образец среды, условия работы системы и т.п. Физические характеристики образца включают гематокрит (концентрация красных клеток крови), мешающие вещества и т.п. Мешающие вещества включают аскорбиновую кислоту, мочевую кислоту, ацетаминофен и т.п. Аспекты окружающей образец среды включают в себя температуру и т.п. Условия работы системы включают состояние недостаточного заполнения, когда размер образца недостаточно велик, медленное заполнение образцом, прерывающийся электрический контакт между образцом и одним или несколькими электродами в полоске датчика, разложение реактивов, которые взаимодействуют с анализируемым веществом, и т.п. Могут иметь место другие источники или комбинации источников, которые служат причиной ошибок.

[009] Аналитический выходной сигнал используется системой биологического датчика для определения концентрации анализируемого вещества в образце. В дополнение к аналитическим выходным сигналам, вторичные выходные сигналы можно определять по образцу или иным образом и использовать в системе биологического датчика для снижения ошибок в анализе. Такие вторичные выходные сигналы можно определять по электродам, используемым для определения концентрации анализируемого вещества образца, или по дополнительным электродам. Дополнительные электроды могут содержать ту же композицию реактивов, что и электроды, используемые для определения концентрации анализируемого вещества в образце, отличающуюся композицию реактивов или не содержать композицию реактивов. Вторичные выходные сигналы также можно определять по термопарам и т.п. Например, можно использовать композицию реактивов, которая вступает в реакцию с мешающим компонентом, или можно использовать электрод, на котором отсутствует композиция реактивов, чтобы изучать одну или несколько физических характеристик образца, таких как гематокрит цельной крови.

[0010] Эффективность измерения системы биологического датчика определяют в отношении правильности и/или точности. Увеличение правильности и/или точности обеспечивает повышение эффективности измерения системы, снижение систематической ошибки. Правильность может выражаться в отношении систематической ошибки в показаниях системы датчика для анализируемого вещества по сравнению с показаниями для опорного анализируемого вещества, причем более высокие значения систематической ошибки отражают меньшую правильность. Точность может выражаться в отношении разброса или дисперсии систематической ошибки среди множества показаний для анализируемого вещества по отношению к среднему значению. Систематическая ошибка (систематическое отклонение) представляет собой разность между одним или несколькими значениями, определенными в системе биологического датчика, и одним или несколькими принятыми опорными значениями для концентрации анализируемого вещества в биологической жидкости. Таким образом, одна или несколько ошибок в анализе ведут к систематической ошибке в определенной концентрации анализируемого вещества системы биологического датчика.

[0011] Систематическая ошибка может выражаться в отношении «абсолютной систематической ошибки» или «систематической ошибки в %». Абсолютная систематическая ошибка может выражаться в единицах измерения, таких как мг/дл, тогда как систематическая ошибка в % может выражаться в виде процентной доли от значения абсолютной систематической ошибки относительно опорного значения. Согласно стандарту ISO (ISO-2003E), абсолютную систематическую ошибку используют для выражения ошибки в концентрациях глюкозы менее чем 75 мг/дл, тогда как систематическую ошибку в % используют для выражения ошибки в концентрациях глюкозы 75 мг/дл и выше. Термин «комбинированная систематическая ошибка» (выражаемая в виде отношения систематической ошибки/систематической ошибки в %) представляет абсолютную систематическую ошибку для концентраций глюкозы менее чем 75 мг/дл и систематическую ошибку в % для концентраций глюкозы 75 мг/дл и выше. Принятые опорные значения для концентраций анализируемого вещества можно получить с использованием опорного прибора, такого как YSI 2300 STAT PLUS™, который доступен в YSI Inc., Yellow Springs, Ohio.

[0012] Систематическая ошибка гематокрита относится к разности между опорной концентрацией глюкозы, получаемой с использованием опорного прибора, и экспериментальными показаниями для глюкозы, получаемыми от системы биологического датчика для образцов, содержащих различающиеся уровни гематокрита. Разность между опорным значением и значениями, получаемыми от системы, является результатом переменного уровня гематокрита среди конкретных образцов цельной крови и в целом может быть выражена в виде процентной доли с помощью следующего уравнения: %Hct-Bias=100% × (Gm - G_ref)/G_ref, где Gm и G_ref представляют собой определенные показания для глюкозы и опорной концентрации глюкозы, соответственно, для любого уровня гематокрита. Чем выше абсолютное значение %Hct-Bias, тем больше уровень гематокрита образца (выраженный в виде %Hct: процентная доля как объем красных клеток крови/объем образца) снижает правильность и/или точность определенной концентрации глюкозы.

[0013] Например, если анализируют образцы цельной крови, содержащие идентичные концентрации глюкозы, но имеющие уровни гематокрита 20, 40 и 60%, с помощью системы будет получено три различных показания для глюкозы, основываясь на одном наборе калибровочных постоянных (наклон и пересечение, например, для образца цельной крови, содержащего гематокрит 40%). Таким образом, даже несмотря на то, что концентрации глюкозы в цельной крови одинаковы, система сообщит, что образец цельной крови с гематокритом 20% содержит больше глюкозы, чем образец цельной крови с гематокритом 40%, и тогда образец цельной крови с гематокритом 60% содержит меньше глюкозы, чем образец цельной крови с гематокритом 40%. «Гематокритная чувствительность» представляет собой выражение степени, до которой изменения уровня гематокрита в образце влияют на значения систематической ошибки для анализа. Гематокритную чувствительность можно определять как числовые значения комбинированных систематических ошибок на процент гематокрита, то есть как систематическая ошибка/ систематическая ошибка в % на %Hct.

[0014] Многие системы биологических датчиков включают один или несколько способов коррекции ошибок, связанных с анализом. Значения концентрации, получаемые из анализа с ошибкой, могут быть неточными. Таким образом, способность корректировать эти анализы может повышать правильность и/или точность получаемых значений концентрации. Система коррекции ошибок может компенсировать одну или несколько ошибок, таких как температура образца или уровень гематокрита в образце, которые отличаются от опорной температуры или опорного значения гематокрита.

[0015] Несмотря на то, что стандартные системы компенсации ошибок сочетают различные преимущества и недостатки, ни одна не идеальна. Стандартные системы обычно направлены на обнаружение и реагирование на ошибку конкретного типа, например, или температура или гематокрит. Такие системы обычно не обладают способностью компенсировать ошибки из нескольких источников или использовать как аналитические, так и вторичные выходные сигналы для компенсации. Эти системы, как правило, также не обладают способностью изменять компенсацию ошибки, основываясь на выходном сигнале от конкретного образца. Следовательно, стандартные системы биологических датчиков могут обеспечивать результаты анализа, содержащие значения определенной концентрации анализируемого вещества за желаемыми пределами эффективности измерения.

[0016] Соответственно, имеет место постоянная потребность в усовершенствованных системах биологических датчиков, в частности, в тех, которые могут обеспечивать возрастающе правильное и/или точное определение концентрации анализируемого вещества в образце. Системы, устройства и способы по настоящему изобретению преодолевают по меньшей мере один из недостатков, связанных со стандартными системами биологических датчиков.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0017] Настоящее изобретение относится к системе биологического датчика, которая корректирует отношение для определения концентраций анализируемого вещества в биологическом образце по аналитическим и/или вторичным выходным сигналам с использованием одной или нескольких индексных функций, зависящих от одной или нескольких ошибок, которые могут смещать определенные концентрации анализируемого вещества. Систематическую ошибку можно представить посредством отклонений наклона и нормализованных отклонений наклона, получаемых из одного или нескольких параметров ошибки. Отклонения наклона можно определять с использованием одной или нескольких индексных функций из параметров ошибки. Член или члены индексных функций могут включать в себя параметры ошибки, извлеченные из или независящие от аналитических выходных сигналов.

[0018] В способе определения концентрации анализируемого вещества в образце генерируют выходной сигнал, реагирующий на концентрацию анализируемого вещества в образце. По меньшей мере одно отклонение наклона определяют по меньшей мере по одному параметру ошибки, и концентрацию анализируемого вещества в образце определяют по меньшей мере по одному аналитическому выходному сигналу и по меньшей мере по одному уравнению компенсации наклона. Уравнение компенсации наклона зависит от по меньшей мере одной индексной функции и содержит по меньшей мере одну опорную корреляцию и по меньшей мере одно отклонение наклона. Уравнение компенсации наклона можно использовать для определения концентрации анализируемого вещества в образце посредством коррекции концентрации анализируемого вещества, определенной без уравнения компенсации наклона, с использованием уравнения компенсации наклона. Концентрацию анализируемого вещества в образце можно определять посредством коррекции корреляции, связывающей аналитический выходной сигнал с концентрацией анализируемого вещества в биологическом образце, с использованием уравнения компенсации наклона. Концентрацию анализируемого вещества в образце можно определять посредством коррекции по меньшей мере одного аналитического выходного сигнала с использованием уравнения компенсации наклона. По меньшей мере одно отклонение наклона можно определять по предсказывающей функции f(predictor). f(predictor) содержит индексную функцию и связывает по меньшей мере один параметр ошибки со значением отклонения наклона. Реакция может представлять собой электрохимическую окислительно-восстановительную реакцию.

[0019] Система биологического датчика для определения концентрации анализируемого вещества в образце содержит измерительное устройство и тестовый датчик. Измерительное устройство имеет процессор, соединенный с интерфейсом датчика и с носителем хранения данных. Тестовый датчик имеет зону контакта с образцом, смежную с резервуаром, формируемым датчиком. Процессор определяет значение выходного сигнала, зависящего от концентрации анализируемого вещества в образце, из интерфейса датчика. Процессор определяет по меньшей мере одно значение отклонения наклона по параметру ошибки и компенсирует значение выходного сигнала с использованием по меньшей мере одного значения отклонения наклона и по меньшей мере одной опорной корреляции, содержащейся в носителе хранения данных.

[0020] Система биологического датчика корректирует корреляцию между концентрациями анализируемого вещества и выходными сигналами с использованием по меньшей мере одного значения отклонения наклона в ответ на параметры ошибки. Процессор определяет концентрацию анализируемого вещества по скорректированной по наклону корреляции в ответ на выходной сигнал из зоны контакта с образцом.

[0021] В другом способе определения концентрации анализируемого вещества в образце один или несколько выходных сигналов генерируют из образца. Определяют по меньшей мере одну комплексную индексную функцию, причем комплексная индексная функция зависит от параметра ошибки, получаемого по вторичному выходному сигналу. Концентрацию анализируемого вещества в образце определяют по выходным сигналам в ответ по меньшей мере на одну комплексную индексную функцию.

[0022] Другие системы, способы, признаки и преимущества изобретения будут или станут очевидны специалисту в данной области после изучения следующих фигур и подробного описания осуществления изобретения. Подразумевают, что все такие дополнительные системы, способы, признаки и преимущества включены в это описание и входят в объем изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0023] Изобретение можно лучше понять со ссылкой на следующие чертежи и описание. Компоненты на фигурах необязательно изображены в масштабе, вместо этого при иллюстрировании принципов изобретения расставлены акценты.

[0024] На фиг. 1A представлен способ определения концентрации анализируемого вещества в образце.

[0025] На фиг. 2A представлена последовательность стробированных импульсов, где входной сигнал, подаваемый на рабочий электрод и противоэлектрод, содержит множество импульсов.

[0026] На фиг. 2B представлена последовательность стробированных импульсов, где входной сигнал, подаваемый на рабочий электрод и противоэлектрод, содержит множество импульсов, и где второй входной сигнал подают на дополнительный электрод, чтобы генерировать вторичный выходной сигнал.

[0027] На фиг. 2C изображены токи вторичного выходного сигнала, измеренные с использованием дополнительного электрода для множества образцов крови, содержащих гематокрит 0%, 20%, 45% или 70%.

[0028] На фиг. 3А изображена корреляция ΔS с индексной функцией, зависящей от индекса отношения R5/4.

[0029] На фиг. 3B изображена корреляция между систематической ошибкой в % и индексной функцией, связывающей параметр ошибки отношения (R5/4) с наклоном.

[0030] На фиг. 3C изображены основанные на наклоне и пересечении индексные функции, связывающие параметр ошибки токов вторичного выходного сигнала, измеренных от дополнительного электрода, с %Hct образца.

[0031] На фиг. 4A показано снижение систематической ошибки для множества образцов цельной крови, включая различные концентрации глюкозы и содержания гематокрита 0%, 20%, 45% и 70%-Hct.

[0032] На фиг. 4B изображено соотношение между S_cal, S_hyp, ΔS, A_corr, A_cal и ΔА.

[0033] На фиг. 5A представлено соотношение между ΔS/S_cal и токами вторичного выходного сигнала (Hct), полученными от дополнительного электрода, для множества образцов цельной крови, включая различные концентрации глюкозы и содержания гематокрита 0%, 20%, 45% и 70% Hct.

[0034] На фиг. 5B показано снижение комбинированной систематической ошибки, обеспечиваемое посредством компенсации.

[0035] На фиг. 5C сравнивают снижение комбинированных систематических ошибок, являющееся результатом компенсации наклона с использованием различных индексных функций для тех же образцов цельной крови.

[0036] На фиг. 6A показано соотношение между ΔS/S_cal и в индексной функции, включающей токи вторичного выходного сигнала, получаемые от дополнительного электрода (Hct), и температуру в качестве параметров ошибки.

[0037] На фиг. 6B показано снижение комбинированной систематической ошибки, предоставленной посредством компенсации с использованием индексной функции, используя токи вторичного выходного сигнала, измеренные от дополнительного электрода, и температуру.

[0038] На фиг. 6C изображена корреляция между комплексной индексной функцией и ΔS/S_cal.

[0039] На фиг. 6D показано снижение комбинированной систематической ошибки, обеспечиваемое посредством компенсации с использованием комплексной индексной функции.

[0040] На фиг. 6E изображена корреляция между комплексной индексной функцией и ΔS/S_cal.

[0041] На фиг. 6F показано снижение комбинированной систематической ошибки, предоставленной посредством компенсации с использованием комплексной индексной функции.

[0042] На фиг. 7A изображено схематическое представление системы биологического датчика, которая определяет концентрацию анализируемого вещества в образце биологической жидкости.

ОСУЩЕСТВЛЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0043] Система биологического датчика корректирует корреляцию для определения концентраций анализируемого вещества в биологическом образце по выходным сигналам с использованием индексных функций, извлекаемых из промежуточных сигналов аналитических выходных сигналов и/или из вторичных выходных сигналов. Промежуточные сигналы могут представлять собой одну или несколько частей аналитических выходных сигналов или тому подобное. Вторичные выходные сигналы зависят от физических характеристик или характеристик окружающей среды биологического образца. В дополнение к системе компенсации, обеспечивающей существенные преимущества при анализе сложных биологических образцов, систему компенсации можно использовать для того, чтобы повысить эффективность измерения анализов других типов.

[0044] Систематическую ошибку в % в корреляции концентраций анализируемого вещества с выходными сигналами можно представить одним или несколькими отклонениями наклона, получаемыми из одного или нескольких параметров ошибки. Содержащие ошибки части выходных сигналов отражены в отклонении между гипотетическим наклоном выходных сигналов и наклоном опорной корреляции. Посредством определения одного или нескольких значений, отражающих это отклонение в наклоне, по одному или нескольким параметрам ошибки, можно увеличивать эффективность измерения анализа. Предсказывающие функции, индексные функции и/или комплексные индексные функции соответствуют систематической ошибке в % в корреляции между концентрациями анализируемого вещества и выходными сигналами, вызванной одной или несколькими ошибками в анализе.

[0045] Предсказывающие функции компенсируют измеренную концентрацию анализируемого вещества для одной или нескольких ошибок в анализе концентрации анализируемого вещества. Такие ошибки могут вести к систематической ошибке, таким образом, снижая правильность и/или точность определенных концентраций анализируемого вещества. Можно использовать одну или несколько предсказывающих функций. Предсказывающая функция, которая превосходно коррелирует с общим отклонением наклона, будет обеспечивать конечную общую компенсацию ошибок концентрации анализируемого вещества. Такую гипотетическую, превосходно коррелирующую предсказывающую функцию можно использовать для того, чтобы компенсировать все ошибки в анализе без необходимости знать точную причину общего отклонения наклона и, таким образом, систематическую ошибку измеренной концентрации анализируемого вещества. Предсказывающие функции включают в себя по меньшей мере одну индексную функцию, причем одна или несколько индексных функций могут быть комплексными.

[0046] Индексная функция зависит от по меньшей мере одного параметра ошибки. Индексная функция может представлять собой вычисленное число, которое коррелирует с параметром ошибки, таким как гематокрит или температура, и представляет влияние этого параметра ошибки на систематическую ошибку. Индексные функции можно экспериментально определять в виде уравнения регрессии или другого уравнения для графика зависимости между отклонением от опорного наклона и параметром ошибки. Таким образом, индексная функция представляет влияние параметра ошибки на отклонение наклона. Комплексные индексные функции содержат комбинации членов, модифицированных с помощью весовых коэффициентов. Термины, включенные в комплексную индексную функцию, можно отбирать с использованием одного или нескольких исключающих тестов.

[0047] Параметры ошибки могут представлять собой любое значение, чувствительное к одной или нескольким ошибкам в выходном сигнале. Параметр ошибки может представлять собой значения из анализа анализируемого вещества, например, промежуточные сигналы из аналитического выходного сигнала или из вторичных выходных сигналов независимо от аналитического выходного сигнала, например, от токов или напряжений термопары, токов или напряжений дополнительного электрода и т.п. Таким образом, параметры ошибки можно извлекать непосредственно или опосредованно из выходного сигнала анализа и/или получать независимо из аналитического выходного сигнала. Другие параметры ошибки можно определять по этим или другим аналитическим или вторичным выходным сигналам. Любой параметр ошибки можно использовать для формирования члена или членов, которые составляют индексную функцию, такую как ту, что описана в международной публикации № WO 2009/108239, поданной 6 декабря 2008 года, которая озаглавлена «Slope-Based Compensation», и т.п. Более детальную обработку коррекции ошибок с использованием индексных функций и значений отклонения наклона также можно найти в этой публикации.

[0048] Отклонения наклона можно нормализовать для того, чтобы снизить статистический эффект изменений в выходных сигналах, улучшить дифференциацию в вариациях выходных сигналов, стандартизировать измерения выходных сигналов, их сочетания или тому подобное. Поскольку отклонение наклона можно нормализовать, индексную функцию также можно выражать в форме отношения между отклонением наклона и наклоном опорной корреляции. В нормализации отклонение наклона, индексную функцию или другой параметр корректируют (умножают, делят или тому подобное) посредством переменной для того, чтобы снизить статистический эффект изменений в параметре, улучшить дифференциацию в вариациях параметра, стандартизировать измерения параметра, их сочетания или тому подобное. Чем больше корреляция между предсказывающей или индексной функцией и отклонением наклона, тем лучше функция корректирует ошибку в анализе.

[0049] Индексная функция является комплексной, когда функция содержит комбинацию членов, модифицированных с помощью весовых коэффициентов. Комбинация предпочтительно представляет собой линейную комбинацию, но можно использовать другие способы комбинирования, которые предоставляют весовые коэффициенты для членов. Каждый член может содержать один или несколько параметров ошибки. Более подробное изложение использования предсказывающих и комплексных индексных функций для анализа анализируемого вещества можно найти в международной заявке № PCT/US2009/067150, поданной 8 декабря 2009 года, которая озаглавлена «Complex Index Functions».

[0050] На фиг. 1A представлен способ определения концентрации анализируемого вещества в образце биологической жидкости. На 102 система биологического датчика генерирует вторичные и/или аналитические выходные сигналы в ответ на реакцию окисления/восстановления (ОВР) анализируемого вещества в образце биологической жидкости. На 104 система биологического датчика измеряет вторичные и аналитические выходные сигналы. На 106 концентрацию анализируемого вещества определяют по уравнению компенсации наклона, содержащему по меньшей мере одну индексную функцию и выходные сигналы. Уравнение компенсации наклона можно использовать по меньшей мере с одной индексной функцией и выходными сигналами для определения концентраций анализируемого вещества в образце по выходным сигналам или альтернативно можно использовать для того, чтобы корректировать концентрации анализируемого вещества, и может обеспечивать улучшенную эффективность измерения в сравнении со стандартными биологическими датчиками. На 108 концентрацию анализируемого вещества можно отображать, сохранять для дальнейшего обращения и/или использовать для дополнительных вычислений.

[0051] На 102 на фиг. 1A система биологического датчика генерирует аналитические и вторичные выходные сигналы в ответ на реакцию окисления/восстановления (ОВР) анализируемого вещества в образце биологической жидкости. Выходной сигнал можно создавать/генерировать, используя электрохимическую или оптическую систему датчика.

[0052] На 104 на фиг. 1A система биологического датчика измеряет вторичные и/или аналитические выходные сигналы. Система может измерять выходные сигналы непрерывно или периодически. Например, система биологического датчика может измерять аналитический выходной сигнал периодически во время импульсов стробированного амперометрического входного сигнала, что ведет к множеству значений тока, зарегистрированных во время каждого импульса. Вторичные выходные сигналы можно измерять до, во время или после измерения аналитических выходных сигналов. Система может отображать выходные сигналы на дисплее и/или может сохранять один или несколько выходных сигналов или частей выходных сигналов в устройстве памяти.

[0053] На фиг. 2A представлена последовательность стробированных импульсов, где входной сигнал, подаваемый на рабочий электрод и противоэлектрод, содержит множество импульсов. Значения тока аналитического выходного сигнала, возникающие в результате импульсов, изображены над каждым импульсом. Значения тока промежуточного сигнала изображены в виде закрашенных кругов. Каждое из значений i представляет собой значение тока аналитического выходного сигнала, зависящего от входного сигнала. Первое число в нижнем индексе значений i обозначает номер импульса, тогда как второе число в нижнем индексе обозначает порядок выходного сигнала, в котором измерялись значения тока. Например, i_2,3 обозначает третье значение тока, измеренное для второго импульса.

[0054] Индексные функции могут содержать отношения, извлеченные из промежуточных аналитических выходных сигналов, как изображено на фиг. 2A. Например, промежуточные значения сигнала можно сравнивать в пределах отдельного цикла спада импульс-сигнал, чтобы обеспечить межимпульсные отношения, такие как отношения R3=i_3,3/i_3,1, R4=i_4,3/i_4,1 и т.п. В другом примере промежуточные значения сигнала можно сравнивать между отдельными циклами спада импульс-сигнал, такие как отношения R3/2=i_3,3/i_2,3, R4/3=i_4,3/i_3,3 и т.п.

[0055] Индексные функции также могут содержать комбинации отношений, извлеченных из аналитического выходного сигнала, изображенного на фиг. 2A. В одном из примеров индексная функция может содержать отношение отношений, такое как отношение 3/2=R3/R2, отношение 4/3=R4/R3 и т.п. В другом примере индексная функция может содержать комбинацию индексов. Например, индекс комбинации, индекс-1, можно представлять как индекс-1=R4/3-отношение 3/2. В другом примере индекс комбинации индекс-2 можно представлять в виде индекс-2=(R4/3)^p-(отношение 3/2)^q, где p и q независимо представляют собой положительные числа.

[0056] На фиг. 2B представлена последовательность стробированных импульсов, где входной сигнал, подаваемый на рабочий электрод и противоэлектрод, содержит множество импульсов, и где второй входной сигнал подают на дополнительный электрод, чтобы генерировать вторичной выходной сигнал. Входной сигнал, подаваемый на дополнительный электрод, подавали после завершения аналитического входного сигнала, но его можно подавать в другие моменты времени. На фиг. 2C изображены токи вторичного выходного сигнала, измеренные с использованием дополнительного электрода, от множества образцов крови, включая 0%, 20%, 45% или 70%-Hct. В этом случае корреляцию выражают в форме полинома второго порядка, но линейную или другую корреляцию также можно использовать. Например, ток вторичного выходного сигнала, измеренный по дополнительному электроду тестового датчика, содержащего образец крови с содержанием приблизительно 20%-Hct, составлял приблизительно 2500 мВ. Таким образом, значения тока от дополнительного электрода можно использовать в индексной функции, связывающей значения тока, измеренные по дополнительному электроду, с %-Hct образца.

[0057] Пример комплексной индексной функции представляют следующим образом:

[0058] f(CIndex)-a₁+(a₂)(Hct)+(a₃)(R4/3)+(a₄)(R5/4)+(a₅)(R6/5)+(a₆)(R6/4)+(a₇)(Hct)(G_raw)+(a₈)(R4/3)(G_raw)+(a₉)(R5/3)(G_raw)+(a₁₀)(R6/5)(G_raw)+(a₁₁)(R6/4)(G_raw)+(a₁₂)(Temp)(Hct)+(a₁₃)(Temp)(R5/3)+(a₁₄)(Temp)(R6/5)+(a₁₅)(Hct)(R5/4)+(a₁₆)(Hct)(R6/5)+(a₁₇)(Hct)(R6/4)+...,

где a₁ представляет собой постоянную, а₂-а₁₇ независимо представляют собой весовые коэффициенты, G_raw представляет собой определенную концентрацию анализируемого вещества в образце без компенсации, Temp представляет собой температуру и Hct представляет собой ток от дополнительного электрода. За каждым из весовых коэффициентов (а₂-a₁₇) следует связанный с ним член.

[0059] Существует по меньшей мере три основных типа членов в этой комплексной индексной функции: (1) отдельные индексы отношения, извлекаемые из аналитического выходного сигнала, такие как R3/2 и R4/3, (2) члены, характеризующие взаимодействие между индексами отношения, извлекаемыми из аналитического выходного сигнала и температуры, тока Hct и/или G_raw, такие как (Temp)(R5/3) и (R4/3)(G_raw), и (3) температура, Hct или G_raw. Члены могут содержать значения, отличные от параметров ошибки, включая G_raw. Также можно использовать другие члены, включая в качестве неограничивающих примеров индексную функцию комбинации, как описано ранее. Комплексную индексную функцию можно решать для того, чтобы обеспечить значение комплексного индекса, когда члены заменяют подходящими значениями. Можно осуществлять статистическую обработку множества членов для определения одной или нескольких постоянных и весовых коэффициентов. Пакет статистического программного обеспечения, включая MINITAB (MINTAB, INC., State College, PA), можно использовать для того, чтобы осуществлять статистическую обработку.

[0060] Члены для включения в комплексную индексную функцию можно отбирать с использованием одного или нескольких математических способов для определения значений исключения для каждого потенциального члена. Тогда применяют один или несколько исключающих тестов к значениям исключения, чтобы идентифицировать члены для исключения из комплексной индексной функции. Например, p-значения, которые показывают вероятность повлиять на корреляцию между комплексной индексной функцией и отклонением наклона, если член устраняют из комплексной индексной функции, можно использовать в качестве значений исключения в исключающем тесте, чтобы исключать члены из комплексной индексной функции. Таким образом, удаление членов из комплексной индексной функции, которые не влияют на корреляцию между комплексной индексной функцией и отклонением наклона нежелательным образом, делает возможной желаемую корреляцию между комплексной индексной функцией и отклонением наклона. Более подробное обсуждение использования значений исключения и тестов для того, чтобы выбирать члены для комплексных индексных функций, можно найти в международной заявке № PCT/US2009/067150, поданной 8 декабря 2009 года, которая озаглавлена «Complex Index Functions».

[0061] Постоянную a₁ можно определять посредством регрессии или другого математического способа. Несмотря на то, что в комплексной индексной функции показана одна постоянная, постоянная не необходима; можно использовать более чем одну, и может быть равно 0. Таким образом, одну или несколько постоянных можно включать или не включать в комплексную индексную функцию. Одну или несколько постоянных также можно комбинировать с комплексной индексной функцией в формировании предсказывающей функции, например, такой как постоянная b₀, как описано далее.

[0062] Тогда как можно использовать члены, имеющие весовые коэффициенты, равные единице, комплексная индексная функция содержит по меньшей мере два члена, которые модифицированы весовыми коэффициентами. Весовые коэффициенты представляют собой числовые значения, отличные от единицы или нуля. Предпочтительно, каждый член, содержащий параметр ошибки, модифицируют весовым коэффициентом. Более предпочтительно, каждый непостоянный член комплексной индексной функции модифицируют весовым коэффициентом. Весовые коэффициенты могут иметь положительные или отрицательные значения. Весовые коэффициенты можно определять через статистическую обработку экспериментальных данных, собранных из комбинации из множества концентраций анализируемого вещества, различных уровней гематокрита, различных температур и т.п.

[0063] Поскольку весовыми коэффициентами модифицируют по меньшей мере два из членов, различные члены, которые зависят от ошибок того же типа, можно синергически комбинировать в комплексную индексную функцию. Например, если R5/4 по существу описывает содержание гематокрита образца при высоком гематокрите (приблизительно от 40% приблизительно до 70%), тогда как значение тока, получаемое от дополнительного электрода, по существу описывает содержание гематокрита образца при низком гематокрите (приблизительно от 10% приблизительно до 40%), весовые коэффициенты могут определять подходящую «смесь» этих членов, чтобы обеспечить желаемое увеличение эффективности измерения. Дополнительно, можно снизить способность любого одного плохого члена, такого как неправильное показание с дополнительного электрода, неблагоприятно влиять на эффективность измерения анализа.

[0064] На 106 на фиг. 1A концентрацию анализируемого вещества в образце можно определять по уравнению компенсации наклона, включающему по меньшей мере одну индексную функцию и выходные сигналы. Индексная функция может формировать часть предсказывающей функции и может быть комплексной. Индексная функция может связывать наклон или пересечение с параметром ошибки. Индексные функции, в дополнение к опорным уравнениям корреляции, могут быть предварительно определенными и сохраненными в системе биологического датчика. Значения параметра ошибки можно определять до, во время или после анализа.

[0065] На фиг. 3А изображена корреляция ΔS с индексной функцией, зависящей от параметра ошибки индекса R5/4. На фиг. 3B изображена корреляция между систематической ошибкой в % и индексом R5/4, параметром ошибки, где уравнение регрессии представляет собой индексную функцию. На фиг. 3B параметр отношения R5/4 представляет соотношение между токами аналитического выходного сигнала, генерируемыми анализируемым веществом в ответ на 4-й и 5-й импульсы последовательности импульсов стробированной амперометрии, включающей 7 импульсов. Параметр ошибки отношения R5/4 представляет собой пример параметра ошибки, определенного по аналитическому выходному сигналу.

[0066] На фиг. 3C изображены основанные на наклоне и пересечении индексные функции, связывающие параметр ошибки токов вторичного выходного сигнала, измеренных по дополнительному электроду, с %-Hct образца. Токи, измеренные по дополнительному электроду, являются примером параметра ошибки, определенного по вторичному выходному сигналу. Таким образом, фиг. 2C можно использовать для определения %-Hct образца цельной крови из токов вторичного выходного сигнала дополнительного электрода, тогда как соотношение на фиг. 3C можно использовать для определения наклона и пересечения при различных %-Hct.

[0067] В уравнениях компенсации наклона используют отклонение наклона с аналитическими выходными сигналами, чтобы обеспечить компенсированную концентрацию анализируемого вещества в образце. В уравнении компенсации наклона можно использовать по меньшей мере одну индексную функцию, представляющую отклонение наклона в комбинации с аналитическими значениями выходного сигнала, чтобы обеспечить компенсированную концентрацию анализируемого вещества. В уравнении компенсации наклона также можно использовать другие функции и/или значения, чтобы представить отклонение наклона. Уравнение компенсации наклона предпочтительно компенсирует ошибку посредством коррекции опорной корреляции между выходными сигналами и известными концентрациями анализируемого вещества, чтобы обеспечить компенсированную или корректированную концентрацию анализируемого вещества.

[0068] Как предварительно рассмотрено в отношении фиг. 2C, вторичный выходной сигнал в форме тока с дополнительного электрода можно рассматривать в качестве параметра ошибки, описывающего содержание гематокрита образца цельной крови. Содержание гематокрита образца можно рассматривать в качестве параметра ошибки, поскольку ошибка в значениях концентрации может возникать из осуществления анализа при содержании гематокрита, отличном от того, при котором определялась опорная корреляция. Содержание гематокрита образца можно определять по любому источнику, такому как электрод, вычисленные оценки и т.п. Таким образом, f(Index)_Hct связывает содержание гематокрита в образце с отклонением наклона между наклоном опорной корреляции, определенным при опорном содержании гематокрита, и гипотетическим наклоном линии, которая будет предоставлять концентрацию анализируемого вещества, на которую влияет гематокрит, при содержании гематокрита, при котором осуществляли анализ. Аналогичным образом, g(Index)_Hct связывает содержание гематокрита в образце с отклонением пересечения между пересечением опорной корреляции, определенным при опорном содержании гематокрита, и гипотетическим пересечением линии, которая будет предоставлять концентрацию анализируемого вещества, на которую влияет гематокрит, при содержании гематокрита, при котором осуществляли анализ. Индексную функцию наклона для гематокрита f(Index)_Hct и/или индексную функцию пересечения для гематокрита g(Index)_Hct можно хранить в системе биологического датчика с использованием опорного уравнения корреляции.

[0069] Уравнение компенсации наклона, в котором используют нормализацию с пересечениями и индексные функции на основе гематокрита, может принимать форму:

[0070] A_corr=(i-Int_x%-Hct)/S_x%-Hct=(i-Int_nml×g(Index)_Hct)(S_nml×f(Index)_Hct) (Уравнение A),

[0071] где Int_x%-Hct представляет собой пересечение при x-%Hct, S_x%-Hct представляет собой наклон при x-%Hct, Int_nml представляет собой нормализованное пересечение, g(Index)_Hct представляет собой индексную функцию на основе пересечения для %-Hct, S_nml представляет собой нормализованный наклон и f(Index)_Hct представляет собой индексную функцию на основе наклона для %-Hct. Таким образом, индексные функции используют для того, чтобы связать гематокрит как с наклоном, так и с пересечением. Это соотношение выражает отклонение наклона, приписываемое эффекту гематокрита в форме нормализованного наклона S_nml=S/S_ref-Hct с добавлением нормализованного пересечения Int_nml=Int/Int_ref-Hct. Соотношение также предполагает, что %-Hct является единственным источником ошибок, и нормализацию осуществляют по отношению к опорному %-Hct. Однако более чем один источник ошибок, вероятно, вызывает отклонения наклона и пересечения. Следовательно, нормализация наклона направлена на отклоненный наклон, происходит ли от гематокрита или из других источников ошибок, и нормализуют с помощью S_cal, общего наклона опорной корреляции.

[0072] На фиг. 4A показано снижение комбинированной систематической ошибки для множества образцов цельной крови, включая различные концентрации глюкозы и содержания гематокрита 0%, 20%, 45% и 70%-Hct. Ток от дополнительного электрода измеряли после приблизительно 5,7 секунд с начала анализа. Анализ осуществляли приблизительно при 25,3±0,5°С и 45%-Hct значение использовали в качестве центра. В отношении уравнения A использовали следующие соотношения:

[0073] S_nml=S_x%-Hct/S_45%-Hct-f(Index)_Hct=-6E-05(Hct)²-0,0089(Hct)+1,5293, и

[0074] Int_nml=Int_x%-Hct/Int_45%-Hct=g(Index)_Hct=-0,2143×(Hct)+11,528,

где (Hct) представляет выходные сигналы в мВ от дополнительного электрода, и S_45%-Hct и Int_45%-Hct представляют собой калибровочный наклон и пересечение при выбранном центральном гематокрите 45%-Hct. Компенсацию помещали вокруг 100% анализов в пределах комбинированной систематической ошибки ±10% в идеальных условиях при 25°C. Предел комбинированной систематической ошибки представляет собой предел эффективности, отражающий процентную долю анализов, попадающих в выбранные границы от опорного значения.

[0075] Для системы биологического датчика, имеющей линейную или близкую к линейной соотношение между аналитическими выходными сигналами и концентрацией анализируемого вещества, ошибку системы можно упростить посредством объединения ошибок в отклонение наклона от опорной корреляции. На фиг. 4B показано соотношение между S_cal, S_hyp, ΔS, A_corr, A_cal и ΔА. Линия A представляет опорную корреляцию, имеющую наклон S_cal, и связывает выходной сигнал в форме значений тока из системы биологического датчика со значениями концентрации анализируемого вещества, получаемыми от YSI или другого опорного прибора для образцов. При использовании во время анализа образца с помощью системы биологического датчика опорная корреляция линии A может содержать значения тока аналитического выходного сигнала, имеющие одну или несколько ошибок, которые могут обеспечивать неправильное и/или неточное значение концентрации анализируемого вещества. Линия В представляет корреляцию с компенсированной ошибкой, которая имеет наклон S_hyp и связывает значения тока, получаемые от системы биологического датчика, со значениями концентрации анализируемого вещества в образце, как получено от опорного прибора. Корреляцию с компенсированной ошибкой корректировали или модифицировали для того, чтобы снизить или по существу устранить одну или несколько ошибок. ΔS представляет собой отклонение наклона между этими линиями корреляции и может быть представлен в виде разности или посредством других математических операторов. ΔА представляет собой разность между некомпенсированным или некорректированным определенным значением концентрации анализируемого вещества (A_cal) и определенным значением концентрации анализируемого вещества с компенсированной или скорректированной ошибкой (A_corr).

[0076] Таким образом, уравнение компенсации наклона с использованием ΔS можно представлять следующим образом:

(Уравнение 1),

[0078] где A_corr представляет собой корректированную концентрацию анализируемого вещества, i представляет собой значение выходного сигнала из системы биологического датчика, Int представляет собой пересечение из опорного уравнения корреляции, S_cal представляет собой наклон из опорного уравнения корреляции, и ΔS представляет отклонение в наклоне между S_cal и гипотетическим наклоном линии (S_hyp) для аналитического значения выходного сигнала, которое предоставляет концентрацию анализируемого вещества в образце без ошибки. Значения Int и S_cal для опорного уравнения корреляции можно реализовать в виде таблицы присвоения номера программы (PNA), другой таблицы соответствия или тому подобного в системе биологического датчика. Уравнение можно упростить через нормализацию, чтобы устранить член Int. Можно использовать другое уравнение компенсации наклона, включающее по меньшей мере одно значение отклонения наклона и аналитический выходной сигнал. Несмотря на то, что уравнения, представленные на всем протяжении заявки и формулы изобретения, могут содержать знак «=», этот знак используют для обозначения эквивалентности, соотношения, предсказания или тому подобного.

[0079] Без компенсации или коррекции конкретное аналитическое значение выходного сигнала будет обеспечивать отличающуюся концентрацию анализируемого вещества в образце из опорной линии корреляции S_cal, чем из линии с компенсированной ошибкой S_hyp. Значение A_corr, получаемое из линии с компенсированной ошибкой S_hyp, обеспечивает более правильное значение концентрации анализируемого вещества в образце. Таким образом, уравнение 1 переводит значение тока, S_cal и Int в компенсированное значение концентрации анализируемого вещества A_corr с использованием ΔS. Таким образом, систематическая ошибка в процентах может быть включена через ΔS в уравнение 1. Значения систематической ошибки в процентах могут стягиваться в направлении центра распределения систематической ошибки через связь ΔS с систематической ошибкой в процентах. Поскольку ΔS чувствителен к систематической ошибке, изменение ΔS влияет на количество систематической ошибки, остающейся в компенсированной концентрации анализируемого вещества в образце.

[0080] Если значение ΔS определяют экспериментально по образцам и подставляют в уравнение 1, систематическая ошибка в определенных концентрациях анализируемого вещества этих образцов будет полностью компенсирована. Альтернативно, если ΔS заменяется на предсказывающую функцию, тогда способность компенсационного уравнения исправлять систематическую ошибку в определенной концентрации анализируемого вещества будет зависеть от того, насколько хорошо значение, генерируемое по предсказывающей функции, коррелирует с ΔS. В уравнении 1 предсказывающую функцию f (predictor) можно использовать вместо ΔS. Таким образом, уравнение 1 можно переписать следующим образом:

[0081]

(Уравнение 2).

[0082] Несмотря на то, что предсказывающая функция f (predictor) может иметь общую форму b₁×f(Index)+b₀, другие значения или индексы можно использовать в комбинации с f(Index) для того, чтобы обеспечить f(predictor). Например, индексную функцию можно использовать с или без одного или обоих из значений b₁ и b₀, чтобы обеспечить предсказывающую функцию. Для теоретической ситуации, где ΔS и индексная функция превосходно коррелируют, b₁ (представляет наклон) и b₀ (представляет пересечение) равны единице и нулю, соответственно. Множественные индексные функции также можно комбинировать для того, чтобы обеспечить f(predictor) и, таким образом, корректированную концентрацию анализируемого вещества в образце. Характеристики окружающей среды и/или физические характеристики образца могут быть включены в предсказывающую функцию, или в виде части индексной функции или иным образом. Аналогичным образом, вторичные выходные сигналы могут быть включены в предсказывающую функцию, или в виде части индексной функции или иным образом.

[0083] Отклонение наклона, ΔS, и/или связанные индексные функции можно нормализовать для того, чтобы представить систематическую ошибку в % в корреляции концентраций анализируемого вещества с аналитическими выходными сигналами. Таким образом, отклонение наклона, ΔS, в уравнении 1 можно нормализовать посредством наклона опорного уравнения корреляции, S_cal, что ведет к компенсации корреляции между ΔS/S_cal и индексной функцией. Дополнительно, нормализованное отклонение наклона может выражаться множеством способов, например, посредством ΔS/S_cal или S/S_cal, где «S» представляет любой наклон, который отклоняется от S_cal. Эти выражения эквивалентны, различаясь на 1, таким образом, S/S_cal=1+ΔS/S_cal. Соотношение, где нормализованная функция наклона S_nml заменена индексной функцией f(Index), можно представлять следующим образом:

[0084]

(Уравнение 3).

[0085] На фиг. 5A показано соотношение между ΔS/S_cal и индексной функцией, содержащей токи вторичного выходного сигнала, получаемые от дополнительного электрода (Hct). Анализировали множество образцов цельной крови, включающих различные концентрации глюкозы и содержания гематокрита 0%, 20%, 45% и 70%-Hct. Выходной ток из дополнительного электрода измеряли после приблизительно 5,7 секунды от начала анализа. Анализы осуществляли приблизительно при 25,3±0,5°С. Линейное соотношение, имеющее значение R², приблизительно равное 0,91, наблюдалось между ΔS/S_cal и индексной функцией f(Index)=0,000417(Hct)-0,801305. Более высокие значения R² отражают, что индексная функция лучше описывает ΔS/S_cal. По корреляции корректированную концентрацию глюкозы G_corr определяли с использованием уравнения следующим образом:

[0086]

G_corr=(i-Int)/[Scai*(1+f(index)Hct)]=(i-lnt)/[Scai*(1+0,000417(Hct)-0,801305)] (уравнение 4),

где, если Int равно или близко к 0, Int в уравнении можно опустить.

[0087] На фиг. 5B показано снижение комбинированной систематической ошибки, обеспечиваемое компенсацией с использованием токов вторичного выходного сигнала, измеренных по дополнительному электроду. Компенсацию помещали вокруг 95% анализов в пределах комбинированной систематической ошибки ± 10%.

[0088] На фиг. 5C приведено сравнение снижения комбинированных систематических ошибок, возникающих в результате компенсации наклона с использованием других индексных функций для образцов цельной крови, использованных на фиг. 5A при 25°C. График показывает концентрации глюкозы, определенные по нескорректированным данным (comp-0), данным, скорректированным только с использованием комбинированных индексов отношения, имеющих перекрестные члены с G_raw (comp-R), с использованием вторичных выходных токов, получаемых от дополнительного электрода (comp-Hct), и данным, скорректированным с использованием комплексной индексной функции, содержащей множество членов отношений, токи дополнительного электрода и другие параметры ошибки (comp-Hct/R). Ниже в таблице 1 представлена процентная доля анализов, попадающих в пределы комбинированной систематической ошибки ±15,4, ±10,4 и ±5,4. Таблица 1 также представляет результаты, получаемые из комплексной индексной функции, содержащей множество членов отношений, но не содержащей параметры ошибки из неаналитических выходных токов (comp-CI).

[0089]

[0090] Без компенсации анализ, обеспечивающий приблизительно 67% определенных концентраций глюкозы приблизительно в пределах комбинированной систематической ошибки ±15% и приблизительно 48% концентраций глюкозы приблизительно в пределах комбинированной систематической ошибки ±5%. Каждая из отдельно комплексной индексной функции и индексной функции с использованием значений тока от дополнительного электрода увеличивала определенные концентрации глюкозы внутри предела систематической ошибки. Однако это представляло собой компенсацию наклона с использованием комбинации комплексной индексной функции, включая токи дополнительного электрода, которая значительно улучшала способность системы биологического датчика предоставлять концентрации глюкозы приблизительно внутри предела комбинированной систематической ошибки ±5%.

[0091] Несмотря на то, что система биологического датчика без компенсации давала менее половины анализов внутри предела комбинированной систематической ошибки приблизительно ±5%, способ коррекции Comp-Hct/CI давал приблизительно 97% анализов внутри предела комбинированной систематической ошибки приблизительно ±5% - более чем 100% (97-48/48×100) улучшение эффективности измерения. Посредством снижения числа показаний вне желаемого предела систематической ошибки, больше получаемых показаний пациент может использовать для правильной терапии, например, когда осуществляют мониторинг глюкозы крови. Дополнительно, также можно снизить необходимость не учитывать и повторять анализ пациентом. Например, при отсечении эффективности измерения предела комбинированной систематической ошибки приблизительно ±5% пациент будет должен не учитывать и повторять только приблизительно 3% анализов, осуществляемых с системы биологического датчика глюкозы с использованием компенсации Comp-Hct/CI. Та же система биологического датчика глюкозы, не имеющая компенсации, будет требовать отбрасывать приблизительно 51% анализов глюкозы при пределе комбинированной систематической ошибки приблизительно ±5%, что делает некомпенсированную систему эффективно непригодной для достижения отсечения эффективности измерения предела комбинированной систематической ошибки приблизительно ±5%.

[0092] На фиг. 6A показано соотношение между ΔS/S_cal и индексной функцией, содержащей токи вторичного выходного сигнала, получаемые от дополнительного электрода (Hct), и температуру в качестве параметров ошибки. Анализировали множество образцов цельной крови, содержащих различные концентрации глюкозы и содержания гематокрита приблизительно 0%, 20%, 45% и 70%-Hct приблизительно при 15, 23 и 30°С. Ток от дополнительного электрода измеряли после приблизительно 7 секунд от начала анализа. Линейное соотношение, имеющее значение R², приблизительно равное 0,96, наблюдалось между ΔS/S_cal и индексной функцией f(Index)_{T, Hct}=-1,27335+0,00038423(Hct)+0,0196054(Temp)+0,00000189(Temp)(Hct). По корреляции определяли корректированную концентрацию глюкозы G_corr с использованием любого из следующих уравнений, представляющих две формы нормализованного отклонения наклона ΔS/S_cal и S/S_cal:

[0093] G_corr=(i-Int)/S_cal*[1+f(Index)_T,_Hct]=i/S_cal*[1+(-1,27335+0,00038423(Hct)+0,0196054(Temp)+0,00000189(Temp)(Hct)] (уравнение 5), и

[0094] G_corr=(i-Int)/[S_cal*f(Index)_T,_Hct]=i/S_cal*[-0,27335+0,00038423(Hct)+0,0196054(T)+0,00000189(T)(Hct)] (уравнение 6),

где, если Int равно или близко к 0, Int в уравнении можно опустить. Постоянные члены двух индексных функций отличаются только на «1», а остальные члены и их коэффициенты идентичны.

[0095] На фиг. 6B показано снижение комбинированной систематической ошибки, обеспечиваемое посредством компенсации с использованием индексной функции, использующей токи вторичного выходного сигнала, измеренные по дополнительному электроду, и температуру. Способ размещал приблизительно 93% анализов при 23°С, приблизительно 81% анализов при 30°С и приблизительно 78% анализов при 15°С внутри предела комбинированной систематической ошибки ±10%.

[0096] Поскольку токи вторичного выходного сигнала от дополнительного электрода и индексы отношения зависят от эффекта гематокрита, добавление индексов отношения в индексную функцию может обеспечивать улучшенную компенсацию эффекта гематокрита. Комплексная индексная функция с использованием температуры (Temp), вторичных выходных сигналов от дополнительного электрода (Hct) и индексов отношения, извлеченных из аналитических выходных сигналов, в качестве членов определяли следующим образом для одних и тех же образцов крови:

[0097] f(Clndex)_T,HCT,Rx/y=6,0133-,009708(Hct)+0,84614(Temp)+0,77235(R3/2)+16,313 (R4/3)-19,912(R5/3)-29,872(R6/5)+25,376(R6/4)-0,012671(Temp)(R3/2)-1,03025(Temp)(R5/4)+0,12934(Temp)(R5/3)-0,6397(Temp)(R6/5)+0,72278(Temp)(R6/4)-6,0217e-4(Hct)(R3/2)-0,015272(Hct)(R4/3)+0,008254(Hct)(R5/4)+0,016889(Hct)(R5/3)+0,027849(Hct)(R6/5)-0,026892(Hct)(R6/4) (уравнение 7).

[0098] На фиг. 6C изображена корреляция между комплексной индексной функцией уравнения 7 и ΔS/S_cal. Значение R², отражающее, насколько хорошо значения комплексного индекса из функции соответствуют значениям ΔS_cal, составляло 0,9858. На фиг. 6D показано снижение комбинированной систематической ошибки, обеспечиваемое посредством компенсации с использованием комплексной индексной функции из уравнения 7. Способ помещал приблизительно 100% анализов при 23°С, приблизительно 98% анализов 30°С и приблизительно 98% анализов при 15°С внутрь предела комбинированной систематической ошибки ±10%.

[0099] Корреляцию между ΔS/S_cal и индексной функцией можно улучшать посредством добавления неисправленного члена глюкозы G_raw в индексную функцию. Комплексную индексную функцию, в которой используют температуру (Temp), вторичные выходные сигналы от дополнительного электрода (Hct), индексы отношения, извлеченные из аналитических выходных сигналов, и G_raw в качестве членов, определяли следующим образом для одних и тех же образцов крови:

[00100] f(Clndex)_{T,HCT,Rx/y,craw}=27,407-(0,0138549)(Hct)-(0,89007)(R4/3)-(23,859)(R5/4)-(28,142)(R6/5)+(24,517)(R6/4)+(3,7e-7)(Hct)(Graw)-(0,010225)(R4/3)(Graw)+(0,010064)(R5/3)(Graw)+(0,009588)(R6/5)(Graw)-(0,009867)(R6/4)(Graw)+(5,07e-6)(Temp)(Hct)+(0,037249)(Temp)(R5/3)-(0,028559)(Temp)(R6/5)+(0,0123729)(Hct)(R5/4)+(0,0146003)(Hct)(R6/5)-(0,0128883)(Hct)(R6/4) (уравнение 8).

[00101] На фиг. 6E изображена корреляция между комплексной индексной функцией из уравнения 8 и ΔS/S_cal. Значение R², отражающее, насколько хорошо значения комплексного индекса из функции соответствуют значениям ΔS_cal, составляло 0,9953. На фиг. 6F показано снижение комбинированной систематической ошибки, обеспечиваемой посредством компенсации с использованием комплексной индексной функции уравнения 8. Способ был способен помещать приблизительно 100% анализов при 23°С, приблизительно 100% анализов при 30°С и приблизительно 98% анализов при 15°С внутрь предела комбинированной систематической ошибки ±10%. Ниже в таблице 2 приведено сравнение результатов компенсации наклона с использованием индексной функции из уравнения 5 или уравнения 6 и с использованием комплексных функций уравнения 7 и уравнения 8 для одних и тех же образцов крови.

[00102]

[00103] При пределе комбинированной систематической ошибки ±10% улучшение эффективности измерения приблизительно 26% (20/78×100) наблюдали при самой низкой температуре 15°С при добавлении индексов отношения в индексную функцию. При 23°С и 30C улучшения эффективности измерения приблизительно 21% (17/81×100) и приблизительно 8% (7/93×100) соответственно наблюдали при добавлении индексов отношения в индексную функцию. Таким образом, среднее улучшение эффективности измерения приблизительно 18% (26+21+8/3×100) наблюдали во всем диапазоне температур, при самом большом улучшении, наблюдаемом при более низких температурах. Дополнительное улучшение наблюдали через включение G_raw и его перекрестных членов в индексную функцию.

[00104] При пределе комбинированной систематической ошибки ±5% индексная функция, не содержащая индексы отношения, может помещать менее чем 50% (47+46+54/3) анализов внутрь предела. За исключением 15°C, добавление индексов отношения почти удваивало число анализов внутри предела комбинированной систематической ошибки ±5%, делая этот способ пригодным для использования в системе биологического датчика, обеспечивая эффективность измерения при пределе систематической ошибки ±5%. Добавление G_raw и его перекрестных членов обеспечивало постоянное улучшение в анализах при 23° и 30°С и помещало вплоть до 86% анализов при низкой температуре 15°С внутрь предела комбинированной систематической ошибки ±5%. При среднем включении анализов приблизительно 93% (94+98+86/3) внутрь предела комбинированной систематической ошибки ±5% способ, включающий G_raw и его перекрестные члены в индексную функцию, будет более пригодным для использования в системе биологического датчика, обеспечивая эффективность измерения при пределе систематической ошибки ±5%.

[00105] На фиг. 7A изображено схематическое представление системы биологического датчика 700, которая определяет концентрацию анализируемого вещества в образце биологической жидкости. Система биологического датчика 700 содержит измерительное устройство 702 и тестовый датчик 704, который можно реализовать в любом аналитическом приборе, включая настольное устройство, портативное или карманное устройство или тому подобное. Измерительное устройство 702 и тестовый датчик 704 можно адаптировать для того, чтобы реализовать электрохимическую систему датчика, оптическую систему датчика, их сочетание или тому подобное. Система биологического датчика 700 корректирует корреляцию для определения концентрации анализируемого вещества по аналитическим и вторичным выходным сигналам с использованием по меньшей мере одного значения отклонения наклона. Корреляции, скорректированные по отклонению наклона, могут улучшать эффективность измерения системы биологического датчика 700 в определении концентрации анализируемого вещества в образце. Систему биологического датчика 700 можно использовать для определения концентраций анализируемого вещества, включая таковые глюкозы, мочевой кислоты, лактата, холестерина, билирубина и т.п. Несмотря на то, что показана конкретная конфигурация, система биологического датчика 700 может иметь другие конфигурации, включая конфигурации с дополнительными компонентами.

[00106] Тестовый датчик 704 имеет основание 706, которое формирует резервуар 708 и канал 710 с отверстием 712. Резервуар 708 и канал 710 могут быть закрыты крышкой с проходом. Резервуар 708 определяет частично замкнутый объем. Резервуар 708 может содержать композицию, которая способствует удержанию жидкого образца, такую как набухающие от воды полимеры или пористые полимерные матрицы. Реактивы могут быть расположены в резервуаре 708 и/или канале 710. Реактивы могут содержать один или несколько ферментов, связующих средств, медиаторов и тому подобных частиц. Реактивы могут содержать химический индикатор для оптической системы. Тестовый датчик 704 может иметь другие конфигурации.

[00107] В оптической системе датчика зона контакта с образцом 714 имеет оптический вход или отверстие для того, чтобы видеть образец. Оптический вход может быть закрыт по существу прозрачным материалом. Зона контакта с образцом 714 может иметь оптические входы на противоположных сторонах резервуара 708.

[00108] В электрохимической системе зона контакта с образцом 714 имеет проводники, соединенные с рабочим электродом 732 и противоэлектродом 734, по которому можно измерять аналитический выходной сигнал. Зона контакта с образцом 714 также может содержать проводники, соединенные с одним или несколькими дополнительными электродами 736, по которым можно измерять вторичные выходные сигналы. Электроды могут находиться по существу в одной и той же плоскости или более чем в одной плоскости. Электроды могут быть расположены на поверхности основания 706, которое формирует резервуар 708. Электроды могут идти или выступать внутрь резервуара 708. Диэлектрический слой может частично покрывать проводники и/или электроды. Зона контакта с образцом 714 может иметь другие электроды и проводники.

[00109] Измерительное устройство 702 содержит электрическую цепь 716, соединенную с интерфейсом датчика 718, и дисплей 720. Электрическая цепь 716 содержит процессор 722, соединенный с генератором сигналов 724, необязательный температурный датчик 726 и носитель 728 хранения данных.

[00110] Генератор сигналов 724 подает электрический входной сигнал на интерфейс датчика 718 в ответ процессору 722. В оптических системах электрический входной сигнал можно использовать для работы или управления детектором и источником света в интерфейсе датчика 718. В электрохимических системах электрический входной сигнал можно передавать посредством интерфейса датчика 718 в зону контакта с образцом 714, чтобы подавать электрический входной сигнал на образец биологической жидкости. Электрический входной сигнал может представлять собой потенциал или ток и может быть постоянным, переменным или представлять собой их сочетание, например, когда сигнал переменного тока подают со смешением сигнала постоянного тока. Электрический входной сигнал можно подавать в виде одного импульса или множества импульсов, последовательностей или циклов. Генератор сигналов 724 также может регистрировать выходной сигнал из интерфейса датчика в качестве генератора-регистратора.

[00111] Необязательный температурный датчик 726 определяет температуру образца в резервуаре тестового датчика 704. Температуру образца можно измерять, вычислять по выходному сигналу или считать равной или близкой к измерению температуры окружающей среды или температуры устройства, в котором реализована система биологического датчика. Температуру можно измерять с использованием термистора, термометра или другого воспринимающего температуру устройства. Другие способы можно использовать для определения температуры образца.

[00112] Носитель 728 хранения данных может представлять собой магнитную, оптическую или полупроводниковую память, другое устройство хранения или тому подобное. Носитель 728 хранения данных может представлять собой фиксированное устройство памяти, съемное устройство памяти, такое как карта памяти, быть доступным удаленно или тому подобное.

[00113] Процессор 722 реализует анализ анализируемого вещества и обработку данных с использованием машиночитаемого кода программного обеспечения и данных, хранимых в носителе хранения данных 728. Процессор 722 может начинать анализ анализируемого вещества в ответ на присутствие тестового датчика 704 в интерфейсе датчика 718, внесение образца в тестовый датчик 704 в ответ на ввод пользователя или тому подобное. Процессор 722 управляет генератором сигналов 724, чтобы подавать электрический входной сигнал в интерфейс датчика 718. Процессор 722 принимает температуру образца от температурного датчика 726. Процессор 722 принимает выходной сигнал от интерфейса датчика 718. Выходной сигнал генерируют в ответ на реакцию анализируемого вещества в образце. Выходной сигнал можно создавать/генерировать с использованием оптической системы, электрохимической системы или тому подобного. Процессор 722 определяет концентрации анализируемого вещества с компенсированным отклонением наклона по выходным сигналам с использованием уравнения корреляции, как рассмотрено предварительно. Результаты анализа анализируемого вещества можно выводить на дисплей 720 и можно сохранять в носителе 728 хранения данных.

[00114] Уравнения корреляции между концентрациями анализируемого вещества и выходными сигналами можно представлять графически, математически, в виде их сочетания или тому подобного. Уравнение корреляции может содержать одну или несколько индексных функций. Уравнение корреляции можно представлять посредством таблицы присвоения номера программы (PNA), другой таблицы соответствия или тому подобного, которая хранится в носителе 728 хранения данных. Постоянные и весовые коэффициенты также можно хранить в носителе 728 хранения данных. Инструкции относительно реализации анализа анализируемого вещества можно предоставлять посредством машиночитаемого кода программного обеспечения, хранимого в носителе 728 хранения данных. Код может представлять собой объектный код или любой другой код, описывающий функциональность, описанную в настоящем документе, или управляющий ею. Данные из анализа анализируемого вещества можно подвергать одной или нескольким обработкам данных, включая определение скоростей спада, постоянных К, отношений, функций и т.п. в процессоре 722.

[00115] В электрохимической системе интерфейс датчика 718 имеет контакты, которые соединены или электрически связаны с проводниками в зоне контакта с образцом 714 тестового датчика 704. Интерфейс датчика 718 передает электрический входной сигнал из генератора сигналов 724 через контакты на разъемы в зоне контакта с образцом 714. Интерфейс датчика 718 также передает выходной сигнал от образца через контакты на процессор 722 и/или генератор сигналов 724.

[00116] В оптических системах с поглощением света или образованием света интерфейс датчика 718 содержит детектор, который собирает и измеряет свет. Детектор получает свет от жидкостного датчика через оптический вход в зоне контакта с образцом 714. В оптической системе с поглощением света интерфейс датчика 718 также содержит источник света, такой как лазер, светоизлучающий диод или тому подобное. Падающий пучок может иметь длину волны, выбранную для поглощения продуктом реакции. Интерфейс датчика 718 направляет падающий пучок от источника света через оптический вход в зону контакта с образцом 714. Детектор может быть расположен под углом, таким как 45°, к оптическому входу, чтобы принимать свет, отраженный от образца. Детектор может быть расположен смежно с оптическим входом на другой стороне образца от источника света, чтобы принимать свет, проходящий через образец. Детектор может быть расположен в другом местоположении, чтобы принимать отраженный и/или проходящий свет.

[00117] Дисплей 720 может быть аналоговым или цифровым. Дисплей 720 может включать LCD, LED, OLED, вакуумный флуоресцентный или другой дисплей, адаптированный для того, чтобы отображать числовые показания. Можно использовать другие дисплеи. Дисплей 720 электрически связан с процессором 722. Дисплей 720 может быть отделен от измерительного устройства 702, например, когда находится в беспроводной связи с процессором 722. Альтернативно, дисплей 720 может быть удален от измерительного устройства 702, например, когда измерительное устройство 702 электрически связано с удаленным вычислительным устройством, дозирующим лекарственное средство насосом и т.п.

[00118] В использовании жидкий образец для анализа переносят внутрь резервуара 708 посредством введения текучего вещества в отверстие 712. Текучий образец течет через канал 710, заполняет резервуар 708, при этом вытесняя воздух, содержавшийся ранее. Жидкий образец вступает в химическую реакцию с реактивами, расположенными в канале 710 и/или резервуаре 708.

[00119] Тестовый датчик 702 располагают смежно с измерительным устройством 702. Смежное расположение содержит положения, где зона контакта с образцом 714 находится в электрической и/или оптической связи с интерфейсом датчика 718. Электрическая связь содержит передачу входных и/или выходных сигналов между контактами в интерфейсе датчика 718 и проводниками в зоне контакта с образцом 714. Оптическая связь содержит передачу света между оптическим входом в зоне контакта с образцом 714 и детектором в интерфейсе датчика 718. Оптическая связь также содержит передачу света между оптическим входом в зоне контакта с образцом 714 и источником света в интерфейсе датчика 718.

[00120] Процессор 722 принимает температуру образца от температурного датчика 726. Процессор 722 управляет генератором сигналов 724, чтобы подать входной сигнал на интерфейс датчика 718. В оптической системе интерфейс датчика 718 приводит в действие детектор и источник света в ответ на входной сигнал. В электрохимической системе интерфейс датчика 718 подает входной сигнал на образец через зону контакта с образцом 714. Процессор 722 принимает выходной сигнал, генерируемый в ответ на окислительно-восстановительную реакцию анализируемого вещества в образце, как рассмотрено ранее.

[00121] Процессор 722 определяет концентрацию анализируемого вещества в образце. Измерительное устройство корректирует корреляцию между концентрациями анализируемого вещества и выходными сигналами с использованием по меньшей мере одного значения отклонения наклона. Концентрацию анализируемого вещества определяют по скорректированной по наклону корреляции и выходному сигналу. Как описано ранее, также можно использовать способы нормализации.

[00122] Несмотря на то, что описаны различные варианты осуществления изобретения, специалистам в данной области будет очевидно, что возможны и другие варианты осуществления и реализации, находящиеся в пределах объема изобретения.