Результат интеллектуальной деятельности: ПЛЕНКООБРАЗУЮЩАЯ КОМПОЗИЦИЯ И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГЕРПЕСА

Задачей настоящего изобретения является пленкообразующая композиция на основе этилцеллюлозы, обеспечивающая формирование защитной пленки на коже или слизистых оболочках, а также ее применение для лечения поражений кожи, в частности, герпеса.

Вирус герпеса (вирус простого герпеса или ВПГ) присутствует у значительной части популяции. Хотя большую часть времени инфекция протекает бессимптомно, она может вызвать поражения кожи в форме пузырьковых высыпаний, в частности, на слизистых оболочках. Эти высыпания, начинающиеся с простого зуда и покраснения, приводят за несколько часов к развитию папул. При созревании папулы становятся волдырями, а затем везикулами, содержащими прозрачную жидкость. В итоге везикулы разрываются, высвобождая жидкость. На этом этапе риск трансмиссии или распространения вируса является особенно высоким. Затем везикулы оставляют рану, которая формирует струп до заживления. Поздние стадии высыпаний, кроме того, являются особенно болезненными.

Локальные герпетические высыпания, обычно называемые лихорадкой в случае герпеса на губах, обычно лечат путем нанесения композиций в форме мази, бальзама или геля, содержащего активные агенты. Однако из-за движений и/или истирания на областях, где осуществляют лечение, эти композиции склонны не оставаться локализованными на пораженном участке, что ограничивает действие активных агентов. Таким образом, нанесение этих композиций на область, нуждающуюся в лечении, нужно часто повторять.

Кроме того, этот тип галеновой рецептуры не позволяет обеспечить эффективный барьер для вируса герпеса, который является очень заразным. Таким образом, были предложены композиции типа пластырей, которые являются более ограничивающими, для лечения герпеса на губах, но эти пластыри вызывают неприятное ощущение инородного тела, когда их наносят на участки, нуждающиеся в лечении.

Другие решения заключаются в применении пленкообразующих композиций. Так, документ US 5081158 описывает пленкообразующую композицию на основе гидроксипропилцеллюлозы (ГПЦ), обеспечивающую продление сохранения активных агентов на области, требующей лечения.

Документ ЕР-А-679390 описывает, в свою очередь, распыляемую местную рецептуру для лечения кожи или слизистых оболочек, и в частности, герпетических поражений, содержащую активный агент, диспергированный в водном растворе полимера на основе целлюлозы. Эта композиция позволяет, в частности, избежать прикосновений к пораженным участкам пальцами при нанесении, что может быть очень болезненным.

Документ ЕР-А-289900 описывает, что проникновение антибактериального агента через кожу можно улучшить путем применения указанного агента в пленкообразующей композиции, содержащей нерастворимый в воде полимер, растительное масло и летучий растворитель.

Однако пленки, образованные композициями, предложенными в этих документах, имеют тот недостаток, что они не образуют эффективного барьера против распространения вируса герпеса.

Таким образом, имеется потребность в пленкообразующих композициях, предназначенных для лечения герпеса, в частности, герпеса на губах, образующих пленку, непроницаемую для ВГЧ и внешних бактерий, для профилактики какой-либо контаминации герпетических поражений, нуждающихся в лечении, и передачи ВГЧ индивидуумам, не зараженным вирусом.

Таким образом, компания заявителей разработала пленкообразующую композицию, обеспечивающую образование пленки, формирующей эффективный барьер для распространения вируса герпеса. Далее, композиция в соответствии с настоящим изобретением обладает преимуществом непроницаемости для инфекционных агентов.

Полученная таким способом пленка обеспечивает как защиту пораженного участка от проникновения бактерий, предотвращая риск суперинфекции, так и передачу вируса герпеса, ответственного за поражение, здоровым индивидуумам.

Таким образом, настоящее изобретение относится к местной пленкообразующей композиции, содержащей, в фармацевтически пригодной среде:

- от 5 до 30 масс.%, предпочтительно от 8 до 20 масс.% этилцеллюлозы;

- от 0,1 до 20 масс.%, предпочтительно от 2 до 12 масс.% вспомогательного пленкообразующего агента;

- от 0,1 до 5 масс.%, предпочтительно от 0,5 до 2 масс.%, одной или нескольких трехосновных кислот, по меньшей мере одной из которых является борная кислота; и

- от 60 до 95 масс.%, предпочтительно от 65 до 85 масс.% органического растворителя,

где массовые проценты выражены на основе общей массы композиции.

Пленка, полученная с композициями в соответствии с настоящим изобретением, является гибкой и комфортабельной, и не вызывает, в частности, какого-либо дискомфорта и ощущения инородного тела при нанесении на область, требующую лечения.

В соответствии с одним предпочтительным вариантом осуществления, пленка, полученная с композициями в соответствии с настоящим изобретением, является бесцветной.

Для настоящей заявки термин «композиция для местного нанесения» означает форму применения композиции на предварительно определенном участке тела.

В соответствии с настоящим изобретением, композиция для местного нанесения может быть раствором, гелем, кремом, мазью, лосьоном или лаком.

Настоящее изобретение также относится к применению такой композиции для лечения герпеса, в частности, герпеса на губах.

Этилцеллюлоза

Композиция в соответствии с настоящим изобретением содержит по меньшей мере один пленкообразующий этилцеллюлозный полимер. Фактически, наблюдалось, что введение этилцеллюлозы в фармацевтические или дерматологические композиции для местного нанесения позволяет улучшить адгезию, устойчивость к истиранию, вязкость и гидрофобность этих композиций.

Этилцеллюлоза является пленкообразующим полимером.

Термин «пленкообразующий полимер» означает полимер, способный к образованию, самостоятельно или в присутствии вспомогательного пленкообразующего агента, непрерывной и клейкой пленки на носителе, в частности, на коже или на слизистых оболочках.

Этилцеллюлоза является этиловым эфиром целлюлозы, и находится в форме полимера, содержащего длинные цепи, состоящие из ангидроглюкозных единиц, связанных друг с другом ацетальными группами.

Каждая ангидроглюкозная единица имеет три полностью или частично замещенных гидроксильных группы, которые могут обеспечивать реакцию по следующей схеме:

RONa+C₂H₅Cl→ROC₂H₅+NaCl.

Замещение трех гидроксильных групп придает каждой ангидроглюкозной единице степень замещения 3, или содержание этоксила 54,88%.

Этилцеллюлозными полимерами, применяемыми в композиции в соответствии с настоящим изобретением, являются, в частности, те, которые имеют степень замещения гидроксильных групп от 2,5 до 2,60 на ангидроглюкозную единицу, или содержание этоксила от 44 до 50% на ангидроглюкозную единицу.

В качестве неограничивающих примеров этилцеллюлозных полимеров, которые можно применять в контексте настоящего изобретения, можно упомянуть полимеры, производимые Dow Chemical Corporation (Мидлэнд, Мичиган), и поставляемые под наименованием «Ethocel», или производимые Hercules, Inc (Вилмингтон, Делавэр).

Композиция в соответствии с настоящим изобретением содержит от 5 до 30 масс.%, предпочтительно от 8 до 20 масс.% и более предпочтительно от 8 до 15 масс.%, этилцеллюлозы на основе общей массы композиции.

Вспомогательный пленкообразующий агент

Для улучшения пленкообразующих свойств композиции предпочтительно можно добавить вспомогательный пленкообразующий агент.

Вспомогательный пленкообразующий агент, конечно, отличается от органического растворителя.

Такой вспомогательный пленкообразующий агент может быть выбран из всех соединений, известных специалистам в данной области техники как способные к выполнению необходимой функции. В частности, его выбирают из пластификаторов и коалесцирующих агентов из пленкообразующего полимера(ов).

Таким образом, композиция может также включать по меньшей мере один пластификатор и/или коалесцирующий агент. В частности, можно упомянуть, по отдельности или в смеси, обычные пластификаторы и коалесцирующие агенты, такие как:

- жирные спирты, например, октилдодеканол, 2-бутилоктанол, 2-гексилдеканол, 2-ундецилпентадеканол, или олеиловый спирт;

- гликоли и их производные, такие как глицерин, диэтиленгликоль-этиловый эфир, диэтиленгликоль-метиловый эфир, диэтиленгликоль-бутиловый эфир или диэтиленгликоль-гексиловый эфир, этиленгликоль-этиловый эфир, этиленглйколь-бутиловый эфир или этиленгликоль-гексиловый эфир;

- жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, линолевая кислота или линоленовая кислота;

- сложные эфиры гликолей, такие как триацетин (или глицерил-триацетат);

- производные пропиленгликоля, и в частности, пропиленгликоль-пентиловый эфир, пропиленгликоля диацетат, дипропиленгликоль-этиловый эфир, трипропиленгликоль-метиловый эфир, и пропиленгликоль-бутиловый эфир;

- сложные эфиры кислот, в частности, сложные эфиры карбоновых кислот, такие как цитраты, фталаты, адипаты, карбонаты, тартраты, фосфаты или себакаты, и в частности, сложные эфиры монокарбоновой кислоты, такие как изононил изононаноат, олеил эрукат или 2-октилдодецил неопентаноат;

- оксиэтиленированные производные, такие как оксиэтиленированные масла, в частности, растительные масла, такие как кунжутное масло, касторовое масло, миндальное масло, масло канола, масло лесного ореха, фисташковое масло, льняное масло, масло огуречника, масло льняного семени, масло жожоба, подсолнечное масло, масло зародыша пшеницы, кукурузное масло и/или масло кукурузного зародыша, арахисовое масло, сафлоровое масло, рапсовое масло, оливковое масло, аргановое масло, масло виноградных косточек, соевое масло, масло грецкого ореха, тыквенное масло, пальмовое масло, кокосовое масло, и их смеси. Масло может также быть производным одного из растительных масел, упомянутых выше. Оно может быть гидрированным или негидрированным, и пероксидированным или непероксидированным маслом;

- и их смеси.

В соответствии с одним предпочтительным вариантом осуществления, вспомогательный пленкообразующий агент выбран из оксиэтиленированных производных, таких как оксиэтиленированные масла, в частности, растительные масла, такие как касторовое масло.

В соответствии с более предпочтительным вариантом осуществления, вспомогательным пленкообразующим агентом является касторовое масло.

Вспомогательный пленкообразующий агент присутствует в композиции в соответствии с настоящим изобретением в количестве от 0,1 до 20 масс.%, предпочтительно от 2 до 12 масс.%, на основе общей массы композиции.

Трехосновная кислота

Композиция в соответствии с настоящим изобретением также содержит одну или несколько трехосновных кислот, по меньшей мере одной из которых является борная кислота.

Трехосновные кислоты обеспечивают, в частности, улучшение клейкости и коалесценции для механических свойств пленки.

Предпочтительно, трехосновная кислота выбрана из одной или нескольких неорганических или органических трехосновных кислот, таких как фосфорная кислота, борная кислота или лимонная кислота, или их смесей.

В частности, композиция из настоящего изобретения предпочтительно содержит смесь борной кислоты и лимонной кислоты, предпочтительно в массовом отношении от 1:2 до 2:1, предпочтительно 1:1.

Трехосновная кислота присутствует в композиции из настоящего изобретения в количестве от 0,1 до 5 масс.%, предпочтительно от 0,5 до 2 масс.%, на основе общей массы композиции.

В композициях из настоящего изобретения комбинация этилцеллюлозного полимера, органического растворителя и по меньшей мере одной трехосновной кислоты обеспечивает особенно неожиданные свойства полученной пленки, в частности, такие как отличная непроницаемость пленки для вирусов и бактерий, и целостность структуры пленки при нанесении.

Органический растворитель

Композиция из настоящего изобретения содержит по меньшей мере один органический растворитель.

Органический растворитель может быть, в частности, выбран из:

- кетонов, таких как метилэтилкетон, метилизобутилкетон, диизобутилкетон, изофорон, циклогексанон или ацетон;

- спиртов, жидких при комнатной температуре, таких как этанол, изопропанол, диацетоновый спирт, 2-бутоксиэтанол, циклогексанол, n-пропанол или n-бутанол;

- эфиров пропиленгликоля, жидких при комнатной температуре, таких как пропиленгликоль-монометиловый эфир, пропиленгликоль-монометиловый эфир ацетат, или дипропиленгликоль-моно(n-бутиловый) эфир;

- гликолей, таких как этиленгликоль, пропиленгликоль, пентиленгликоль или глицерин;

- циклических эфиров, таких как γ-бутиролактон;

- сложных эфиров с короткой цепью (содержащих в целом от 3 до 8 углеродных атомов), таких как этилацетат, бутилацетат, метилацетат, пропилацетат, изопропилацетат, изопентилацетат, метоксипропилацетат или бутиллактат;

- простых эфиров, таких как диэтиловый эфир, диметиловый эфир, или дихлордиэтиловый эфир;

- алканов, жидких при комнатной температуре, таких как декан, гептан, додекан, или циклогексан;

- алкилсульфоксидов, таких как диметилсульфоксид;

- альдегидов, жидких при комнатной температуре, таких как бензальдегид или ацетальдегид;

- этил-3-этоксипропионата;

- карбонатов, таких как пропиленкарбонат или диметилкарбонат;

- ацеталей, таких как метилаль; и их смесей.

В соответствии с одним предпочтительным вариантом осуществления, органический растворитель является летучим.

Термин «летучий органический растворитель» означает органический растворитель, способный к испарению при контакте с кожей менее чем за 1 час, при комнатной температуре и атмосферном давлении. Летучий органический растворитель является жидким при комнатной температуре, имеет, в частности, ненулевое давление пара при комнатной температуре и атмосферном давлении, и в частности, имеет давление пара в диапазоне от 0,13 Па до 40000 Па (от 10^-3 до 300 мм рт.ст.), и предпочтительно, в диапазоне от 1,3 Па до 8000 Па (от 0,01 до 60 мм рт.ст.).

В соответствии с одним особо предпочтительным вариантом осуществления органический растворитель выбран из спиртов, жидких при комнатной температуре, таких как этанол, изопропанол, диацетоновый спирт, 2-бутоксиэтанол, циклогексанол, и их смеси, и предпочтительно, этанол.

В соответствии с более предпочтительным вариантом осуществления органическим растворителем, используемым в композициях в соответствии с настоящим изобретением, является этанол.

Органический растворитель может представлять от 60 до 95 масс.%, предпочтительно от 65 до 85 масс.% и предпочтительно от 65 до 80 масс.% на основе общей массы композиции.

Фармацевтически активная среда

Композиция в соответствии с настоящим изобретением содержит фармацевтически пригодную среду, которая может включать воду.

В настоящей заявке термин «фармацевтически пригодная среда» означает среду, совместимую с кожей.

Вода может, в частности, присутствовать в композиции в соответствии с настоящим в количестве от 1 до 20 масс.%, предпочтительно от 5 до 15 масс.%.

В частности, композиция содержит смесь воды (т.е. фармацевтически пригодной среды) и этанола (в качестве органического растворителя) в массовом отношении от 1:2 до 1610, предпочтительно от 1:4 до 1:8 и более предпочтительно от 1:5 до 1:6 на основе массы.

Добавки

Композиция в соответствии с настоящим изобретением может содержать одну или несколько фармацевтически пригодных добавок, например, ароматизаторов, вкусоароматических средств, красителей, пигментов, матирующих веществ, реологических агентов, консервантов, депигментирующих средств, увлажнителей, солнцезащитных средств и реструктурирующих агентов.

Активные агенты

В одном частном варианте осуществления композиция в соответствии с настоящим изобретением не содержит каких-либо фармацевтически активных агентов.

Это обусловлено тем, что авторы изобретения, к удивлению, наблюдали, что пленка, образуемая при нанесении композиции в соответствии с настоящим изобретением на участки кожи или слизистой оболочки, на которых присутствуют герпетические высыпания, обеспечивает их лечение, даже и особенно когда композиция в соответствии с настоящим изобретением не содержит какого-либо фармацевтически активного агента.

Применение композиции

В соответствии с одним частным вариантом осуществления, предметом изобретения является композиция, как определено выше, для применения в способе лечения герпеса, в частности герпеса на губах.

В соответствии с другим вариантом осуществления, предметом настоящего изобретения также является композиция, как определено выше, для применения в способе заживления повреждений, вызванных вирусом герпеса, на коже или слизистых оболочках.

При нанесении композиции в соответствии с настоящим изобретением на герпетические высыпания вскоре после появления первых признаков поражения (зуда, жжения, покраснения) можно ограничить образование папул. Когда ее наносят после образования папул, композиция в соответствии с настоящим изобретением способствует ограничению формирования пузырьков и струпов.

Наконец, пленка, полученная с композициями из настоящего изобретения, обеспечивает стимуляцию заживления герпетических высыпаний.

Настоящее изобретение иллюстрировано более подробно в неограничивающих примерах, описанных ниже.

Примеры

Пример 1. Приготовление композиции А

Композицию А в соответствии с изобретением готовили следующим способом.

Касторовое масло, борную кислоту и лимонную кислоту добавляли в смесь воды/этанола при перемешивании в течение 10 минут. В этой смеси затем диспергировали этилцеллюлозу. Композицию А получали после перемешивания в течение 30 минут.

Пример 2. Оценка непроницаемости пленки, полученной с композицией А, для инфекционных агентов

1. Материал

Использовали клетки Vero от АТСС CCL-81 или из Лаборатории медицинской вирусологии Института Пастера (Yasumunra Y. et al, 1962). Эти клетки были получены из почек африканских зеленых мартышек.

Для культивирования и титрования использовали среду DMEM (Дульбекко/Вогт модифицированную минимальную эссенциальную среду Игла») с добавлением 2% глутамина, 4% эмбриональной телячьей сыворотки и 1% гентамицин-сульфата.

Для разбавления использовали среду DMEM с добавлением 2% глутамина или 1% гентамицин-сульфата.

В качестве вируса использовали вирус псевдобешенства (ВПБ) (вирус болезни Ауески): АТСС VR-135 (Aujesky А., 1902; Roiznan R. et al., 1981).

ВПБ принадлежит к семейству Herpesviridae, подсемейству Alphaherpesvirinae, роду Varicellovirus.

Этот вирус используют в качестве модели вируса герпеса человека типа 1.

Планшеты для культивирования и вкладыши для лунок получали от Dutscher. Свойства этих планшетов и вкладышей для лунок были следующими:

- планшет с 6 лунками: кат. №3502;

- фильтр: кат. №3091.

2. Оценка герметичности и целостности пленки, полученной с композицией А

Перед оценкой непроницаемости полученной пленки для вируса герпеса была продемонстрирована герметичность пленки по отношению к культуральной среде и целостность при длительном контакте с указанной культуральной средой.

Композицию А вводили в одну лунку 6-луночного планшета. Добавленное количество (0,5-1 см) должно было быть остаточным для смачивания вкладыша для лунки на высоте примерно 3 мм.

С помощью пинцета вкладыш для лунки смачивали в композиции при удерживании его под углом, чтобы избежать формирования пузырьков. При достижении полного контакта поверхности дна вкладыша для лунки с композицией, вкладыш для лунки осторожно удаляли.

Дно вкладыша для лунки очищали шпателем для удаления избытка продукта.

Затем его помещали обратной стороной вверх, чтобы высушить пленку.

Толщина образованной пленки составила примерно 30 мкм.

Таким способом готовили 8 вкладышей для лунки, «покрытых пленкой».

А. Анализ герметичности пленки, полученной из композиции А

Два «покрытых пленкой» вкладыша для лунки и один не содержащий пленки вкладыш для лунки вводили в лунки планшета для культивирования, содержащие физиологический раствор (9 г/л NaCl).

Культуральную среду DMEM вводили в каждый из вкладышей для лунок. Культуральная среда DMEM, используемая в настоящем тесте, имела розовый цвет.

Спустя 24 часа при 37°С отмечалось, что физиологический раствор из лунок, содержащих контрольный вкладыш для лунки, становился розовым. Таким образом, DMEM из контрольного вкладыша для лунки мигрировала в среду физиологического раствора.

Физиологический раствор из ячейки, содержащей «покрытый пленкой» вкладыш для лунки, в свою очередь, оставался бесцветным: DMEM не мигрировала.

Эти результаты демонстрируют, что пленки, образованные с композициями в соответствии с настоящим изобретением, герметичны для культуральной среды.

В. Анализ целостности пленки, полученной из композиции А

Пленку, полученную из композиции А, приводили в контакт с культуральной средой DMEM в течение 24 часов при 37°С.

Спустя 24 часа пленка оставалась интактной, и становилась только слегка тусклой.

С. Анализ барьерного эффекта пленки в соответствии с настоящим изобретением по отношению к вирусу герпеса

I. Метод

3 мл культуральной среды DMEM вводили в 16 лунок 6-луночных планшетов.

Восемь «покрытых пленкой» вкладышей для лунок и восемь не покрытых пленкой вкладышей для лунок (положительный контроль) помещали в лунки.

В каждый вкладыш для лунки помещали 200 мкл суспензии ВПБ.

Планшеты и вкладыши для лунок инкубировали при 37°С±2°С и при 5±0,5% CO₂.

Спустя 1, 2, 4 и 6 часов инкубации два «покрытых пленкой» и два не покрытых пленкой вкладыша для лунок извлекали из планшетов для анализа.

Каждую надосадочную жидкость собирали по отдельности для титрования.

II. Протокол титрования

Каждую надосадочную жидкость, собранную из лунок, содержащих «покрытые пленкой» вкладыши для лунок, разбавляли до нетоксичного и нируцидного разведения анализируемого продукта, т.е. до 1/10 и до 1/100 в среде для разбавления, и титровали в двух 96-луночных планшетах, как описано далее.

Таким образом, было всего тридцать два 96-луночных планшета.

Процедура

В каждую лунку 96-луночного планшета добавляли 50 мкл среды для разведения. 25 мкл каждой разбавленной надосадочной жидкости или положительного контроля затем добавляли и гомогенизировали в восьми лунках первой колонки первого планшета.

Затем переносили 25 мкл из первой колонки во вторую колонку (разведение 1/3) и гомогенизировали раствор. Этот этап повторяли от второй к одиннадцатой колонке.

Затем переносили 25 мкл из 11 колонки (первый планшет) на 1 колонку (второй планшет). Этот этап повторяли от второй к одиннадцатой колонке.

Двенадцатая колонка служила в качестве контроля лунок. 50 мкл суспензии клеток Vero в количестве 2,5×10⁵ клеток/мл добавляли во все лунки.

Затем планшеты инкубировали в течение 6-9 суток при 37°С±2°С в присутствии 5%±0,5% CO₂.

Контроль титрования

Маточный раствор ВПБ параллельно титровали на одном 96-луночном планшете.

III. Результаты

Результаты титрования положительных контролей и тестов приведены в таблице 1 внизу.

В отличие от положительных контролей, не наблюдалось цитопатического эффекта для экспериментальных проб с применением вкладыша для лунки, «покрытого пленкой» из композиции А в соответствии с настоящим изобретением.

Таким образом, эти результаты подтверждают непроницаемость пленки, образованной композицией в соответствии с настоящим изобретением, для ВПБ, модели человеческого вируса герпеса 1 типа, и устойчивость этой непроницаемости при нанесении.

Пример 3. Сравнительный анализ прочности при разрыве пленок, образованных из композиции в соответствии с настоящим изобретением (композиции А из примера 1), и сравнительных композиций, не содержащих борную кислоту (композиции В и С),

Состав композиции В (без борной кислоты)

Касторовое масло и лимонную кислоту добавляли в смесь воды/этанола при перемешивании в течение 10 минут. В этой смеси затем диспергировали этилцеллюлозу. Композицию В получали после перемешивания в течение 30 минут.

Также готовили композицию С (без борной кислоты и лимонной кислоты).

Касторовое масло добавляли в смесь воды/этанола при перемешивании в течение 10 минут. В этой смеси затем диспергировали этилцеллюлозу. Композицию С получали после перемешивания в течение 30 минут.

Анализ прочности пленок при разрыве

Композиции А, В и С наносили на силиконовый полиэфир и сушили на открытом воздухе. Эти оболочки наносили на покровный планшет, что позволяло регулировать необходимую толщину пленки. В данном случае пленка имела толщину 50 мкм.

Прямоугольную полоску пленки шириной 15 мм и длиной 150 мм вырезали с помощью пробойника. Эту прямоугольную полоску затем помещали между зажимами MTS динамометра (модель DY30 с датчиком усилия 10 ньютон) на расстоянии 100 мм. Прочность опытного образца при разрыве определяли при скорости 300 мм/мин.

Натяжение рассчитывали с программным обеспечением Testwork, взяв максимальную точку кривой (разрыв). Программа определяла силу, необходимую для разрыва. Результаты приведены в таблице 2 внизу.

Пленкообразующая композиция в соответствии с настоящим изобретением требовала большего усилия, чем другие пленки, что подтверждало лучшую целостность пленки при нанесении.