Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ ЧИСТЫХ ХИРАЛЬНЫХ ПИРИДИЛСУЛЬФИНИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗИМИДАЗОЛОВ

Изобретение относится к области органической химии и катализа, а именно к разработке нового процесса стереоселективного каталитического окисления органических сульфидов для синтеза оптически чистых замещенных пиридилсульфинильных производных бензимидазолов - высокоэффективных ингибиторов протонной помпы, подавляющих секрецию желудочной кислоты.

Настоящее изобретение относится к усовершенствованному способу стереоселективного каталитического синтеза пиридилсульфинильных производных бензимидазолов - ингибиторов протонной помпы.

Пиридилсульфинильные производные замещенных бензимидазолов (омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол, эзомепразол, декслансопразол и т.д.) являются наиболее эффективными на сегодняшний день блокаторами желудочной секреции (ингибиторами протонной помпы, ИПП). Механизм их действия обусловлен необратимым ингибированием протонной помпы - фермента H⁺, K⁺-АТФазы в париетальных клетках желудка (Л.А. Самсонов, Фарматека, 2007, 10-15). При этом (1) активная форма этих препаратов - катионный сульфенамид - не проходит через клеточные мембраны и не оказывает побочных эффектов, (2) устойчивый эффект продолжительного действия блокирования секреции определяется обусловлен скоростью обновления протонных помп (период полуобновления 30-48 ч). ИПП применяются в медицине для терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки различного генеза (в составе комплексной терапии), гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), синдрома Золлингера-Эллисона и др. Соединения, относящиеся к данному классу, имеют в своем составе хиральный атом серы и, следовательно, могут существовать в виде двух оптических изомеров (энантиомеров). Большинство известных препаратов данного класса (омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол и др.) являются рацемическими смесями (эквимолекулярными смесями обоих энантиомеров). Напротив, ряд препаратов, таких как эзомепразол ((S)-энантиомер омепразола, торговое название Nexium™), декслансопразол ((R)-энантиомер лансопразола, торговые названия Kapidex™, Dexilant™) коммерциализованы в энантиомерно чистой форме (схема 1). Применение энантиомерно чистого препарата позволяет повысить биодоступность препарата и улучшить фармакодинамику (Р.А. Головин, В.К. Гостищев, М.А. Евсеев, Г.Б. Ивахов, Медицина неотложных состояний, 2007, 4(11)). Кроме того, в ряде государств законодательство не разрешает коммерциализовать рацемические препараты в случаях, когда доказанной биологической активностью обладает только один энантиомер.

На схеме 1 представлены примеры энантиомерно чистых ингибиторов протонной помпы:

Пиридилсульфинилбензимидазолы обычно получают окислением (в том числе каталитическим) соответствующих пиридилтиобензимидазолов.

Для синтеза оптически, или энантиомерно, чистых соединений используют хиральные катализаторы, способные осуществлять стереоселективный каталитический процесс.

Получение противоязвенных препаратов (S)-омепразола и (R)-лансопразола представлено на схеме 2:

На сегодняшний день единственный применяемый в промышленности способ асимметрического каталитического окисления тиоэфиров в хиральные сульфинильные производные использует модифицированную каталитическую систему Кагана-Модены, в которой катализатором выступает получаемый in situ комплекс титана (IV) с (S,S)-диэтилтартратом.

Наибольшее практическое значение имеет процесс получения оптически чистых пиридилсульфинильных производных бензимидазолов (в частности, (S)-омепразола и его аналогов), обладающих противоязвенной активностью. Существующая методика требует присутствия до 30 мол.% титана и 60 мол.% диэтилтартрата, 30 мол.% каталитической добавки - этилдиизопропидамина, а в качестве окислителя используется кумил- или трет-бутилгидропероксид (WO 9602535 А1; Cotton H., Elebring Т., Larsson М., Li L., Sörensen Н., von Unge S., Tetrahedron: Asymmetry, 2000, v. 11, p. 3819-3825; W. Song, L. Dong, Y. Zhou, Y. Fu, W. Xu, Synth. Commun. 2015, v. 45, p. 70-77).

Другие известные способы (основанные на применении вместо (S,S)-диэтилтартрата других хиральных лигандов, например 1,2-дифенилэтан-1,2-диола) позволяют снизить соотношение титан:OMS до 5 мол.% (Jiang В., Zhao X.-L., Dong J.-J., Wang W.-J., Eur. J. Org. Chem. 2009, p. 987-991), при этом в качестве окислителя также используются неэкономичные и нежелательные с экологической точки зрения алкилгидропероксиды.

Очевидно, для целей получения фармацевтических препаратов, к чистоте и безопасности которых предъявляются повышенные требования, целесообразно максимально снизить количество катализатора комплекса металла. Кроме того, для достижения наибольшей эффективности желательно максимально упростить технический процесс (например, загружать готовый к употреблению катализатор, а не готовить его in situ смешением нескольких компонентов) и воспользоваться дешевым и безопасным окислителем, например 30% водным пероксидом водорода. Ниже предлагается решение перечисленных технических задач.

Настоящее изобретение относится к усовершенствованному способу стереоселективного каталитического синтеза пиридилсульфинильных производных бензимидазолов - ингибиторов протонной помпы.

Предложен способ получения оптически чистых хиральных пиридилсульфинильных производных бензимидазолов каталитическим окислением пиридилтиобензимидазолов, который проводят в среде органического растворителя, в качестве катализатора используют хиральные комплексы титана с тетрадентатными O,N,N,O-донорными лигандами салаленового (дигидросаленового) типа, в качестве окислителя используют пероксид водорода. В качестве пиридилтиобензимидазолов используют непосредственные предшественники эффективных противоязвенных препаратов - ингибиторов протонной помпы, предпочтительно предшественники омепразола и лансопразола.

В настоящем изобретении предлагается новый способ получения оптически чистых пиридилсульфинильных производных бензимидазола, основанный на процессе селективного окисления прохиральных тиоэфиров 20-40% пероксидом водорода в присутствии катализаторов - хиральных комплексов титана (IV) типа 1 с тетрадентатными O,N,N,O-донорными лигандами салаленового типа - производными бис(салицил)этилендиамина (схема 3, где: X, Y, Z, R = алкил, арил, ацил, галоген, NO, NO₂, ОН, ОМе и т.д.) - предпочтительно используются в количестве не более 0.5-1.0 мол.%. Окислитель - 20-40% водный пероксид водорода - добавляется в небольшом избытке ([H₂O₂][S]≈1.05). Реакция проводится в двухфазной системе: апротонный органический растворитель/водный пероксид водорода.

Технический результат - достигнуто снижение загрузки катализатора до 0.5-1.0 мол.%; достигнуто упрощение технического процесса за счет загрузки однокомпонентного катализатора в форме порошка; повышена безопасность процесса для окружающей среды и человека за счет использования в качестве окислителя негорючего, неканцерогенного, нетоксичного 20-40% водного раствора пероксида водорода; устранена необходимость использования каталитических добавок.

На схеме 3 приведено строение катализаторов - хиральных салаленовых комплексов титана (IV).

Показано, что салаленовые комплексы титана, получаемые взаимодействием хиральных салаленовых лигандов с тетракис(изопропоксидом) титана (IV), способны катализировать энантиоселективное окисление ряда замещенных пиридилтиобензимидазолов в соответствующие сульфинильные производные (согласно схеме 2).

В качестве примера в таблице 1 приведены результаты энантиоселективного окисления двух пиридилтиобензимидазолов в хиральные пиридилсульфинилбензимидазолы (R)- и (S)-омепразол и лансопразол. Салаленовые комплексы титана могут кристаллизоваться в форме двух типов различных димерных структур: A (с µ-оксо-мостиком) и В (с двумя µ-оксо-мостиками). Hа каталитические свойства (активность, производительность, хеме- и энантиоселективность) кристаллическая форма не оказывает влияния (ср. эксперименты 2 и 3). Из общих закономерностей следует выделить снижение выхода и энантиоселективности при введении электроотрицательных заместителей (эксперименты 1-2). Напротив, катализаторы Ti-1 и Ti-2, не содержащие акцепторов либо содержащие донорные заместители, показывают наилучшие энантиоселективности при практически полной конверсии и выходе порядка 95% (эксперименты 1-5).

Изменение загрузки катализатора (уменьшение или увеличение) в 2 раза не привело к заметному изменению конверсии, выхода и энантиоселективности. Изучение протекания реакции в различных апротонных, слабо смешивающихся с водой растворителях показало, что наибольшая энантиоселективность в синтезе оптически чистого омепразола достигается при использовании хлористого метилена (эксп. 6-11). При этом также наблюдается наиболее полная конверсия исходного тиоэфира. Для синтеза оптически чистого лансопразола замена EtOAc на CH₂Cl₂ также приводит к росту энантиоселективности (эксп. 12-15), а также к сокращению времени реакции (эксп. 13). Тем не менее, на практике использование не содержащего хлора этилацетата может оказаться предпочтительным с точки зрения чистоты и экологической безопасности производства.

На Фиг. 1 показала зависимость энантиоселективности окисления OMS в (S)-омепразол в EtOAc от температуры в присутствии комплексов Ti-1 и Ti-2 (А) и зависимость энантиоселективности окисления OMS в (S)-омепразол в EtOAc от концентрации в присутствии комплексов Ti-1 (Б). По оси абсцисс отложена начальная концентрация тиоэфира. er=(100+ee)/(100-ее).

Изучение температурной зависимости энантиоселективности реакции показало, что последняя имеет максимум в области 273…283 К (Фиг. 1А), вследствие чего указанный температурный диапазон может быть рекомендован для препаративного приготовления оптически чистых хиральных пиридилсульфинилбензимидазолов.

Исследование концентрационной зависимости энантиоселективности реакции показало, что энантиоселективность уменьшается с уменьшением объема реакционной смеси (Фиг. 1Б). В связи с этим предпочтительным является использование концентрации тиоэфира не выше 0.017 М.

Каталитическая реакция допускает масштабирование.

Ниже описан ряд примеров препаративного синтеза энантиомерно чистых омепразола и лансопразола. Свободный омепразол представляет собой кислотолабильное соединение, поэтому в большинстве случаев препаративные методики ориентированы на синтез «фармацевтически приемлемых солей», как правило, натриевых, калиевых, магниевых и т.д. (S)-омепразол в форме натриевой соли удобно очищать перекристаллизацией от примесей посторонних соединений, а также от примесей меньшего энантиомера. В настоящей работе применен способ очистки (S)-омепразола перекристаллизацией в форме натриевой соли. Лансопразол выделялся в форме свободного основания.

Таким образом, разработаны новые методы стереоселективного окисления замещенных пиридилтиобензимидазолов в соответствующие сульфинильные производные с высокой конверсией (до 99.9%), выходом (до 95-96%), энантиоселективностью (до 94-96%). Впервые для стереоселективного синтеза (S)- и (R)-омепразола, a также (S)- и (R)-лансопразола применена экологически безопасная «зеленая» каталитическая система, использующая нетоксичный 30% водный пероксид водорода в качестве окислителя и способная работать при предпочтительной загрузке катализатора не более 0.5-1.0 мол.%, причем в качестве растворителя может использоваться как хлористый метилен, так и не содержащий хлора этилацетат.

Сущность изобретения иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

Общий метод приготовления салаленовых комплексов титана 1-4.

Салаленовый лиганд (0.3 ммоль) растворяют в CH₂Cl₂ (3 мл), добавляют 0.10 мл 3.0-молярного TiO(iPr)₄. Смесь перемешивают 5 ч при комнатной температуре, затем добавляют 0.010 мл воды и оставляют смесь перемешиваться на ночь. Смесь испаряют в вакууме, добавляют к остатку CH₂Cl₂ (3 мл) и снова испаряют. Остаток растворяют в CH₂Cl₂ (2 мл) или в CHCl₃ (2 мл), профильтровывают, на фильтрат наслаивают гексан (8-10 мл) и через несколько дней собирают образовавшиеся кристаллы. Таким способом могут быть получены как комплексы Ti-1…Ti-4, так и их энантиомеры, а также титановые комплексы с другими салаленовыми лигандами.

Пример 2

Каталитическое окисление OMS и LPS.

К раствору салаленового комплекса титана (0.001 ммоль) в 6 мл этилацетата добавляют 0.1 ммоль тиоэфира (OMS или LPS) при комнатной температуре и перемешивают до полного растворения. Охлаждают реакционную смесь до 0°С, добавляют 30% H₂O₂ (0.105 ммоль) и перемешивают при данной температуре в течение 14 ч.

Анализ: отбирают аликвоту 20 мкл, растворяют в 0.2 мл изопропанола и соотношение сульфида, сульфоксида и сульфона и энантиомерный избыток анализируют с помощью ВЭЖХ с хиральной стационарной фазой (Chiralpak AD-H 250×4.6 мм). Условия разделения: 25°С, гексан:этилацетат =70:30, 0.3 мл/мин, λ=302 нм).

Времена удерживания.

Окисление OMS: t_R=19.3 мин (OMS), t_R=23.7 мин (R)-омепразол, t_R=26.8 мин (сульфон), t_R=29.8 мин (S)-омепразол.

Окисление LPS: t_R=18.4 мин (LPS), t_R=22.8 мин (сульфон), t_R=29.9 мин ((S)-лансопразол), t_R=34.1 min ((R)-лансопразол).

Пример 3

Синтез (S)-омепразола окислением OMS.

К раствору салаленового комплекса титана ent-Ti-1 (7.7 мг, 7.5 мкмоль; [OMS]:[катализатор =200:1) в 90 мл этилацетата добавляют 500 мг (1.509 ммоль) OMS при комнатной температуре и перемешивают до растворения. Термостатируют реакционную смесь при 0°С, добавляют 30% Н₂О₂ (1.54 ммоль) и перемешивают в течение 21 ч. К моменту остановки реакции конверсия составляет 98%, выход омепразола 95%, ЭИ (S)-омепразола составляет 94.3%.

Экстрагируют холодную реакционную смесь 0.4 М раствором NaOH (6×10 мл). Водную фазу оставляют при комнатной температуре на 2 ч и затем реэкстрагируют ее CH₂Cl₂ (6×10 мл). Объединенные органические экстракты высушивают CaSO₄ и упаривают досуха на ротационном испарителе. Твердый остаток растворяют в 12 мл ацетонитрила, добавляют 82 мг NaOH и 0.1 мл воды и перемешивают в течение 3 ч, после чего помещают в холодильник на 24 ч. Полученный белый осадок омепразола натрия отфильтровывают, промывают ацетоном и высушивают в вакууме. Выход 485 мг (87.5%), чистота по ВЭЖХ 97.0% (остаточный OMS 0.8%, сульфон 2.2%), энантиомерный избыток 97.5% (S-конфигурация).

Пример 4

Синтез (S)-омепразола окислением OMS (уменьшенный объем растворителя).

К раствору салаленового комплекса титана ent-Ti-1 (8.0 мг, 7.8 мкмоль; [OMS]: [катализатор]=194:1) в 50 мл этилацетата добавляют 250 мг (0.7545 ммоль) OMS при комнатной температуре и перемешивают до растворения. Термостатируют реакционную смесь при 0°С, добавляют 30% Н₂О₂ (0.77 ммоль) и перемешивают в течение 5 ч. Добавляют вторую порцию OMS (250 мг, 0.7545 ммоль) и вторую порцию Н₂О₂ (0.77 ммоль) и перемешивают 21 ч. К моменту остановки реакции конверсия составляет 94.5%, выход омепразола 91.2%, ЭИ (S)-омепразола составляет 93.1%.

Экстрагуют холодную реакционную смесь 0.4 М раствором NaOH (6×10 мл). Водную фазу подкисляют разбавленной уксусной кислотой до рН 7 и реэкстрагируют CH₂Cl₂ (6×10 мл), объединенные органические экстракты высушивают CaSO₄ и упаривают досуха на ротационном испарителе. Твердый остаток растворяют в 5 мл ацетонитрила, добавляют 63 мг NaOH и 0.1 мл воды и перемешивают в течение 1 ч, после чего добавляют 1 мл ацетона и 1 мл толуола и продолжают перемешивание еще 3 ч. Раствор помещают в холодильник на сутки. Полученный белый осадок омепразола натрия отфильтровывают, промывают ацетоном и высушивают в вакууме. Выход 408 мг (73.5%), чистота по ВЭЖХ 99.7% (остаточный OMS 0.0%, сульфон 0.3%), энантиомерный избыток 99.9% (S-конфигурация).

Пример 5

Синтез (R)-лансопразола окислением LPS.

К раствору салаленового комплекса титана Ti-1 (7.7 мг, 7.5 мкмоль; [LPS]:[катализатор] =200:1) в 90 мл этилацетата добавляют 560 мг (1.509 ммоль) LPS при комнатной температуре и перемешивают до растворения. Термостатируют реакционную смесь при 0°С, добавляют 30% Н₂О₂ (1.54 ммоль) и перемешивают в течение 14 ч. К моменту окончания перемешивания конверсия составляет 93.5%, выход лансопразола 91%, ЭИ (R)-лансопразола составлет 93.8%.

Реакционную смесь упаривают на ротационном испарителе, очищают на колонке SiO₂ (элюент: гексан/ацетон). Фракции, в которых преобладает лансопразол, объединяют, упаривают до объема 5 мл, добавляют при перемешивании 15 мл гексана и перемешивают, медленно отгоняя растворитель в токе сжатого воздуха до начала выпадения осадка. Образующийся осадок отфильтровывают и сушат на воздухе. Первая порция осадка (35 мг) содержит >99.8% лансопразола, <0.1% сульфида и <0.1% сульфона, ЭИ (R)-лансопразола составляет 29.5%. Продолжают добавлять гексан и медленно отгоняют растворитель при перемешивании. Вторая порция осадка (10 мг) содержит 98.9% лансопразола, 0.2% сульфида и 0.9% сульфона, ЭИ (R)-лансопразола составляет 20.6%.

Объем оставшегося раствора доводят добавлением гексана до 50 мл и помещают в холодильник на 12 ч, после чего медленно упаривают раствор до объема 10 мл при комнатной температуре и отфильтровывают осадок. Выход 344 мг (62%). Осадок содержит >9.9% лансопразола, ЭИ (R)-лансопразола составляет 99.4%.