Результат интеллектуальной деятельности: ПРОИЗВОДНОЕ ТЕТРАГИДРОКАРБОЛИНА

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к производному тетрагидрокарболина, обладающему ингибирующей активностью в отношении ENPP2, его соли или его сольвату, или его пролекарству (называемому в данном описании как настоящее соединение), а также к его применению.

Уровень техники

Нарушение мочевыделения представляет собой расстройство, при котором затруднено выделение мочи, и причиной которого является снижение сократительной способности мочевого пузыря вследствие синдрома нейрогенного мочевого пузыря, сдавленности уретры в результате гипертрофии предстательной железы или подобные. Известно, что в основных развитых странах только число пациентов с нарушением мочевыделения, сопровождающимся гипертрофией предстательной железы, превышает, по меньшей мере, 15 миллионов. В настоящее время общепринятым лекарственным средством от нарушения мочевыделения являются α1 антагонисты, но сообщается, что эффективность почти половины из них является недостаточной, и их действие ослабляется при длительном применении. Однако в недостаточной мере проводится разработка терапевтического средства, оказывающего эффективное действие на таких пациентов.

Известно, что ENPP2 (эктонуклеотид пирофосфатазы/фосфодиэстеразы 2), называемый также аутотаксином или LysoPLD, представляет собой фермент, который продуцирует в крови лизофосфатидиловую кислоту (в данном описании сокращенно обозначаемую как LPA), которая представляет собой лизофосфолипид (см. непатентный документ 1). Так как ENPP2 в высокой степени экспрессируется во многих раковых тканях и промотирует подвижность раковых клеток, его считают молекулой, участвующей в метастазировании или инфильтрации рака в начальной стадии (см. непатентный документ 2), но недавно было подтверждено, что он является главным ферментом, продуцирующим лизофосфатидиловую кислоту, и было сообщено о возможностях его участия в ряде физиологических функций, в которые вовлечена лизофосфатидиловая кислота (см. непатентный документ 3, и см. патентный документ 1). Например, поскольку лизофосфатидиловая кислота принимает участие в сокращении предстательной железы или уретры, существует вероятность того, что ENPP2, который продуцирует его фермент, становится новой мишенью при лечении нарушения мочевыделения. Однако применение ингибитора ENPP2 в качестве лекарственного средства против нарушения мочевыделения вообще не показано в относящихся к нему документах предшествующего уровня техники, о которых было сообщено ранее, например, в непатентных документах 4-6, патентном документе 2, относящемся к производному имидазола, патентном документе 3, относящемся к производным пиперидина и пиперазина, и патентном документе 4, относящемся к производному тиазола.

С другой стороны, что касается предшествующего уровня техники, относящегося к настоящему соединению, то известно следующее. А именно, антибактериальное средство, обладающее ингибирующей активностью в отношении фосфопантетеинаденилтрансферазы (PPAT), состоящее из соединения, представленного общей формулой (A):

(где кольцо A^A представляет арильную или гетероарильную группу, в которой произвольный способный к замещению атом кольца может быть замещенным, J^A представляет -NR^2A'- и т.д. (где R^2A' представляет необязательно замещенный аралкил и т.д.), R^3A представляет атом водорода и т.д., L^A представляет -(CO)- и т.д., R^4A представляет C1-C8 алифатическую группу и т.д., группа, представленная R^4A, замещена -(CO)OR^A и т.д. (где R^A представляет атом водорода и т.д.), и R^5A и R^6A, каждый представляет независимо атом водорода и т.д. (приводится часть определений групп)) (см. патентный документ 5), антагонист митохондриального бензодиазепинового рецептора (MBR), состоящий из соединения, представленного общей формулой (B):

(где кольцо A^2B представляет моноциклический азотсодержащий гетероцикл, кольцо A^3B представляет моноциклическое углеродное кольцо или моноциклическое гетероциклическое кольцо, множество R^1B, каждый представляет независимо заместитель, R^2B представляет атом водорода или заместитель, tB и sB, каждый представляет независимо целое число 0-5, сумма tB и sB равна 5 или менее, J^1B представляет атом углерода, необязательно имеющий заместитель, и т.д., J^2B, J^3B, J^4B и J^5B, каждый представляет независимо атом углерода и т.д., X^B, Y^B и Z^B, каждый представляет независимо спейсер, в котором число атомов главной цепи составляет 1-3, и т.д., и B^B представляет углеводородную группу, необязательно имеющую заместитель, и т.д. (приводится часть определений групп)) (см. патентный документ 6), агонист "сиротского" внутриядерного рецептора, состоящего из соединения, представленного общей формулой (D):

(где A^D представляет -N(R^9D)- и т.д., R^1D и R^2D, каждый представляет независимо атом водорода и т.д., R^3D представляет -C(O)R^10D (где R^10D представляет атом водорода и т.д.), R^4D, R^5D, R^6D и R^7D, каждый представляет независимо атом водорода и т.д., R^8D, каждый представляют независимо атом галогена, -C(О)OR^23D (где R^23D представляет атом водорода и т.д.) или -R^27D (где R^27D представляет необязательно замещенный алкил и т.д.), и R^9D представляет необязательно замещенный алкил и т.д. (приводится часть определений групп)) (см. патентный документ 7), ингибитор фактора Xa, состоящий из соединения, представленного общей формулой (E):

(где R^1aE, R^1bE, R^1cE и R^1dE, каждый представляет независимо атом водорода, галоген или C1-4 алкильную группу и т.д., R^2E и R^3E, взятые вместе с образованием -CH₂-CH₂-N(-CO-R^20E)-CH₂- (где R^20E представляет собой фенил, фенил-C1-4 алкил-, пиридил или пиридил-C1-4 алкил-, фенил, замещенный R^15aE, и пиридил, который может быть замещен R^14E на его атоме азота), A^E представляет -C1-4 алкил- и т.д., и R^4E представляет фенил, имеющий заместитель, или пиридил, необязательно имеющий заместитель, и т.д. (приводится часть определений групп)) (см. патентный документ 8), и промежуточное соединение синтеза связующего средства рецептора холецистокинина или гастрина, состоящее из соединения, представленного общей формулой (G):

(где U^1G представляет -CH₂- и т.д., V^1G представляет -N(COR^4G)- и т.д. (где R^4G представляет арильную группу, необязательно имеющую заместитель, или арилалкильную группу, необязательно имеющую заместитель, и т.д.), Z^G представляет -C1-3 алкил-R^8G и т.д. (где R^8G представляет фенильную группу, необязательно имеющую заместитель), R^3G представляет галоген или алкильную группу и т.д., R^G представляет C1-3 алкильную группу, и nG и pG, каждый представляет целое число 0-3 (приводится часть определений групп)) (см. патентный документ 9).

Кроме того, что касается предшествующего уровня техники, относящегося к настоящему соединению, то известен ингибитор PDE (см. патентные документы 10-15), антагонист гистаминного рецептора (см. патентный документ 16), антагонист 5-HT2 (см. патентный документ 17), антагонист гистамина H3 (см. патентный документ 18), антагонист 5-HT6 (см. патентный документ 19), ингибитор PPAT (см. патентный документ 20), ингибитор HDAC (см. патентный документ 21), ингибитор sPLA2 (см. патентный документ 22), ингибитор фарнесилтрансферазы (см. патентный документ 23), ингибитор ангиотензин II - превращающего фермента (см. патентный документ 24), антагонист EDG-5 (см. патентный документ 25), ингибитор PTPase (см. патентный документ 26), ингибитор ADAM-TS (см. патентный документ 27), противораковое лекарственное средство (см. патентный документ 28), ингибитор кинезин-связанного белка (см. патентный документ 29), ингибитор FabI (см. патентный документ 30), производное мелатонина (см. патентный документ 31), ингибитор экспрессии VEGF (см. патентный документ 32) и антагонист инсулинового рецептора (см. патентный документ 33), и т.д.

Однако настоящее соединение не описано ни в одном из документов предшествующего уровня техники, и не предполагается, что соединение, описанное в каждом из документов предшествующего уровня техники, обладает ингибирующей активностью в отношении ENPP2 или является эффективным при нарушении мочевыделения вследствие продуцирования LPA (лизофосфатидиловой кислоты).

Документы предшествующего уровня техники

Патентные документы

[Патентный документ 1] Международная публикация No. 02/062389

[Патентный документ 2] Международная публикация No. 09/046804

[Патентный документ 3] Международная публикация No. 09/046841

[Патентный документ 4] Международная публикация No. 09/046842

[Патентный документ 5] Международная публикация No. 04/968802

[Патентный документ 6] Международная публикация No. 04/113300

[Патентный документ 7] Международная публикация No. 03/099821

[Патентный документ 8] Международная публикация No. 99/033800

[Патентный документ 9] Международная публикация No. 97/032860

[Патентный документ 10] Международная публикация No. 02/064590

[Патентный документ 11] Международная публикация No. 02/064591

[Патентный документ 12] Международная публикация No. 00/012076

[Патентный документ 13] Международная публикация No. 02/088123

[Патентный документ 14] Международная публикация No. 01/087038

[Патентный документ 15] Международная публикация No. 02/098875

[Патентный документ 16] Международная публикация No. 09/055828

[Патентный документ 17] патент США 6350757

[Патентный документ 18] Международная публикация No. 09/003003

[Патентный документ 19] Международная публикация No. 07/028460

[Патентный документ 20] Международная публикация No. 09/102377

[Патентный документ 21] Международная публикация No. 04/113336

[Патентный документ 22] Международная публикация No. 00/037022

[Патентный документ 23] Публикация Европейской патентной заявки No. 675112

[Патентный документ 24] JP-A-60-246385

[Патентный документ 25] Международная публикация No. 04/002531

[Патентный документ 26] Международная публикация No. 03/033496

[Патентный документ 27] Международная публикация No. 01/087883

[Патентный документ 28] Международная публикация No. 08/103470

[Патентный документ 29] Международная публикация No. 05/070930

[Патентный документ 30] Международная публикация No. 00/072846

[Патентный документ 31] Международная публикация No. 95/026723

[Патентный документ 32] Международная публикация No. 06/058088

[Патентный документ 33] Международная публикация No. 00/016798

Непатентные документы

[Непатентный документ 1] Journal of Cell Biology, 2002, vol. 158. pp. 227-233

[Непатентный документ 2] Journal of Biological Chemistry, 2004, vol. 279, 17th issue, pp. 17634-17639

[Непатентный документ 3] Biochim Biophys Acta., 2008, 1781st issue, vol. 9, pp. 513-518

[Непатентный документ 4] Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2007, vol. 17, 6th issue, pp. 1634-1640

[Непатентный документ 5] Journal of Pharmacology And Experimental Therapeutics, 2008, vol. 327, 3rd issue, pp. 809-19

[Непатентный документ 6] Biochimica et Biophysica Acta, 2008, vol. 1781, 9th issue, pp. 588-94

Описание изобретения

Задачи, решаемые изобретением

Задачей настоящего изобретения является разработка соединения, обладающего ингибирующей активностью в отношении ENPP2, являющегося мишенью, которая отличается от мишени существующих лекарственных средств, для того чтобы создать лекарственное средство для пациента с нарушением мочевыделения, на которого существующие лекарственные средства не оказывают достаточного воздействия.

Средства решения задач

Авторы настоящего изобретения обратили внимание на ENPP2 в качестве новой мишени для предотвращения или лечения нарушения мочевыделения или облегчения его симптомов, и провели тщательные исследования для выявления соединения, которое способно его ингибировать, и, в результате, предложили соединения, изображаемые общей формулой (I). Кроме того, авторы настоящего изобретения обнаружили, что эти соединения являются эффективными для предотвращения или лечения нарушения мочевыделения или облегчения его симптомов, что и привело к созданию настоящего изобретения.

А именно, настоящее изобретение заключается в следующем:

[1] Соединение, представленное общей формулой (I):

[где R¹ представляет атом галогена, C1-4 алкильную группу, C1-4 алкоксигруппу, C1-4 галогеналкильную группу, C1-4 галогеналкоксигруппу, карбоксильную группу, цианогруппу, C1-3 алкилсульфонильную группу, карбамоильную группу или

,

(где кольцо A^S представляет 5-7-членный моноцикл, E представляет связь, метиленовую группу или атом кислорода, R^1-1 представляет атом галогена, C1-4 алкильную группу, C1-4 алкоксигруппу, C1-4 галогеналкильную группу или C1-4 галогеналкоксигруппу, и m представляет целое число от 0 до 3, при условии, что группы, представленные множеством R^1-1 могут быть одинаковыми или различными, соответственно), R² представляет атом водорода, атом галогена, C1-4 алкильную группу, C1-4 алкоксигруппу или C1-4 галогеналкильную группу, R³ представляет C1-4 алкильную группу, R⁴ представляет атом водорода или C1-4 алкильную группу, кольцо A представляет (i) C3-7 моноциклическое углеродное кольцо, (ii) C8-10 бициклическое углеродное кольцо, (iii) 4-7-членный моноциклический гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы, или (iv) 8-10-членное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы, X представляет атом азота или атом углерода, T представляет связь или линейную C1-4 алкиленовую группу, C2-4 алкениленовую группу или C2-4 алкиниленовую группу, необязательно замещенную одним или двумя R⁵ (где R⁵ представляет C1-4 алкильную группу, гидроксигруппу или аминогруппу), U представляет (i) метиленовую группу, (ii) атом кислорода, (iii) -NR⁶- (где R⁶ представляет атом водорода или C1-4 алкильную группу) или (iv) 3-7-членный моноцикл, C5-10 мостиковое углеродное кольцо или 5-10-членное мостиковое гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное одним-пятью R⁷ (где R⁷ представляет атом галогена, C1-4 алкильную группу, гидроксигруппу, оксогруппу, C1-4 алкоксигруппу, C1-4 галогеналкоксигруппу, цианогруппу или бензилоксигруппу), Y представляет (i) связь, (ii) линейную C1-3 алкиленовую группу или C2-3 алкениленовую группу, необязательно замещенную одним или двумя R⁸ (где R⁸ представляет метильную группу), W представляет связь или линейную C1-3 алкиленовую группу, Z представляет метиленовую группу, атом кислорода или необязательно окисленный атом серы, q представляет целое число от 1 до 4, r представляет целое число от 0 до 5, и t представляет целое число от 0 до 2, при условии, что группы, представленные множеством R¹, R², R³, R⁵, R⁷ и R⁸ могут быть одинаковыми или различными, соответственно, и два R³ и два R⁵, связанные с одним и тем же атомом углерода, могут быть взяты вместе с атомом углерода, с которым они связаны, с образованием C3-5 циклоалкила],

его соль или его сольват, или его пролекарство.

[2] Соединение согласно приведенному выше пункту [1], которое представлено общей формулой (II):

[где R^3a и R^3b, каждый представляет независимо атом водорода или метильную группу, и другие символы являются такими, как определено в приведенном выше пункте [1], при условии, что R^3a и R^3b могут быть взяты вместе с атомом углерода, с которым они связаны, с образованием циклопропила].

[3] Соединение согласно приведенному выше пункту [1] или [2], где Y представляет собой линейную C1-3 алкиленовую группу, необязательно замещенную одним или двумя R⁸ (где R⁸ является таким, как определено в приведенном выше пункте [1]).

[4] Соединение согласно любому из приведенных выше пунктов [1]-[3], где X представляет собой атом азота.

[5] Соединение согласно любому из приведенных выше пунктов [1]-[3], где X представляет собой атом углерода.

[6] Соединение согласно любому из приведенных выше [1]-[5], где R⁴ представляет собой атом водорода.

[7] Соединение согласно приведенному выше пункту [6], которое представлено общей формулой (IV-2):

(где U¹ представляет 5-7-членный моноцикл или C5-10 мостиковое углеродное кольцо, необязательно замещенное одним-пятью R⁷ (где R⁷ является таким, как определено в приведенном выше пункте [1]), Y¹ представляет метиленовую группу или этиленовую группу, необязательно замещенную одним или двумя R⁸, T¹ представляет связь или метиленовую группу, или этиленовую группу, необязательно замещенную одним или двумя R⁵, и другие символы являются такими, как определено в приведенном выше пункте [1] и [2]).

[8] Соединение согласно приведенному выше пункту [7], где Y¹ представляет собой незамещенную метиленовую группу, и T¹ представляет собой связь или незамещенную метиленовую группу.

[9] Соединение согласно любому из приведенных выше пунктов [1]-[8], где C5-10 мостиковое углеродное кольцо в C5-10 мостиковом углеродном кольце, необязательно замещенном одним-пятью R⁷, представляет собой бицикло[2.2.1]гептан или бицикло[2.2.1]октан.

[10] Соединение согласно приведенному выше пункту [7] или [8], где 5-7-членный моноцикл в 5-7-членном моноцикле, необязательно замещенном одним-пятью R⁷, представляет собой (i) C5-7 моноциклическое углеродное кольцо или (ii) 5-7-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее один-четыре гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы.

[11] Соединение согласно приведенному выше пункту [10], где C5-7 моноциклическое углеродное кольцо представляет собой (i) C5-7 моноциклический ароматический карбоцикл или (ii) C5-7 моноциклический неароматический карбоцикл.

[12] Соединение согласно приведенному выше пункту [11], где C5-7 моноциклический ароматический карбоцикл представляет собой бензол, и C5-7 моноциклический неароматический карбоцикл представляет собой циклопентан или циклогексан.

[13] Соединение согласно приведенному выше пункту [10], где 5-7-членный моноцикл в 5-7-членном моноцикле, необязательно замещенном одним-пятью R⁷, представляет собой (i) 5-7-членное моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один-четыре гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы, или (ii) 5-7-членное моноциклическое неароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один-четыре гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы.

[14] Соединение согласно приведенному выше пункту [6], которое представлено общей формулой (IV-3):

(где все символы являются такими, как определено в приведенных выше пунктах [1]-[7]).

[15] Соединение согласно приведенному выше пункту [6], которое представлено общей формулой (V):

(где U² представляет метиленовую группу, атом кислорода или -NR⁶-, R^5a и R^5b, каждый представляет независимо атом водорода или метильную группу, и другие символы являются такими, как определено в приведенном выше пункте [1], при условии, что R^5a и R^5b могут быть взяты вместе с атомом углерода, с которым они связаны, с образованием циклопропила).

[16] Соединение согласно любому из приведенных выше пунктов [1]-[15], где кольцо A представляет собой (i) 5-6-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее один-четыре гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы, или (ii) 9-10-членное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее один-четыре гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы.

[17] Соединение согласно любому из приведенных выше пунктов [1]-[15], где кольцо A представляет собой C5-6 моноциклическое углеродное кольцо или C9-10 бициклическое углеродное кольцо.

[18] Соединение согласно приведенному выше пункту [16], где 5-6-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее один-четыре гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы, представляет собой тиофен, фуран, пиразол, изоксазол, тиазол или пиридин, и 9-10-членное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее один-четыре гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы, представляет собой бензотиофен, индол или имидазопиридин.

[19] Соединение согласно приведенному выше пункту [17], где C5-6моноциклическое углеродное кольцо представляет собой циклопентан, циклогексан, циклогексен или бензол, и C9-10 бициклический карбоцикл представляет собой нафталин.

[20] Соединение согласно приведенному выше пункту [14], где соединение, представленное общей формулой (IV-3), представляет собой

(1) цис-4-(2-{9-[(2,5-диметил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил}-2-оксоэтил)циклогексанкарбоновую кислоту или

(2) рел-[(2R,6S)-4-(2-{9-[(5-хлор-2-тиенил)метил]-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил}-2-оксоэтил)-2,6-диметил-1-пиперазинил]уксусную кислоту.

[21] Соединение согласно приведенному выше пункту [18], где соединение, представленное общей формулой (IV-2), представляет собой 4-(2-{9-[(5-хлор-3-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2-оксоэтил)-2-метилбензойную кислоту.

[22] Соединение согласно приведенному выше пункту [19], где соединение, представленное общей формулой (IV-2), представляет собой:

(1) цис-4-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}циклогексанкарбоновую кислоту,

(2) транс-4-{2-[9-(2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}циклогексанкарбоновую кислоту,

(3) транс-4-{2-[9-(4-хлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}циклогексанкарбоновую кислоту,

(4) 4-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновую кислоту,

(5) 4-{2-[9-(3,5-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновую кислоту,

(6) 4-{2-оксо-2-[9-(2,4,5-трифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]этил}бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновую кислоту,

(7) 4-{2-[9-(4-хлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновую кислоту,

(8) 4-{2-[9-(4-хлор-2-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновую кислоту,

(9) (1R,3R)-3-{2-[9-(4-хлор-2-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновую кислоту,

(10) (1R,3R)-3-{2-[9-(4-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3^,:4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновую кислоту,

(11) (1R,3R)-3-{2-[9-(3-хлор-4-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновую кислоту,

(12) 4-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3^,:4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}бицикло[2.2.1]гептан-1-карбоновую кислоту,

(13) 4-{2-[9-(2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}бицикло[2.2.1]гептан-1-карбоновую кислоту,

(14) транс-4-{2-[9-(4-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1-метилциклогексанкарбоновую кислоту,

(15) транс-4-{2-[9-(4-хлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил)-1-метилциклогексанкарбоновую кислоту,

(16) 2-метокси-4-{2-оксо-2-[9-(2,4,5-трифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]этил}бензойную кислоту,

(17) 4-{2-[9-(3,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновую кислоту,

(18) 4-{2-[9-(4-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}бицикло[2.2.1]гептан-1-карбоновую кислоту,

(19) 4-{2-[9-(4-хлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}бицикло[2.2.1]гептан-1-карбоновую кислоту или

(20) 4-{2-[9-(3,5-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-2-метоксибензойную кислоту.

[23] Соединение согласно приведенному выше пункту [19], где соединение, представленное общей формулой (V), представляет собой 6-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту.

[24] Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента соединение, представленное общей формулой (I), определенное в приведенном выше пункте [1], его соль или его сольват, или его пролекарство.

[25] Средство для предотвращения или лечения нарушения мочевыделения и/или облегчения его симптомов, содержащее в качестве активного ингредиента соединение, представленное общей формулой (I), определенное в приведенном выше пункте [1], его соль или его сольват, или его пролекарство.

[26] Средство для предотвращения или лечения рака, интерстициальной пневмонии или фиброза легких, склеродермии, боли, фибромиалгии или ревматоидного артрита, содержащее в качестве активного ингредиента соединение, представленное общей формулой (I), определенное в приведенном выше пункте [1], его соль или его сольват, или его пролекарство.

[27] Средство согласно приведенному выше пункту [25], где нарушение мочевыделения представляет собой нарушение мочевыделения, сопровождаемое гипертрофией предстательной железы.

[28] Средство согласно приведенному выше пункту [25], которое снижает внутреннее давление в уретре.

[29] Средство согласно приведенному выше пункту [26], где симптом, сопровождающий нарушение мочевыделения, представляет собой замедление скорости потока мочи, разделение потока мочи, прекращение потока мочи, замедленное мочеиспускание, напряжение при мочеиспускании и/или подтекание мочи после завершения мочеиспускания.

[30] Ингибитор ENPP2, содержащий в качестве активного ингредиента соединение, представленное общей формулой (I), определенное в приведенном выше пункте [1], его соль или его сольват, или его пролекарство.

[31] Средство, понижающее внутреннее давление в уретре, содержащее в качестве активного ингредиента соединение, представленное общей формулой (I), определенное в приведенном выше пункте [1], его соль или его сольват, или его пролекарство.

[32] Лекарственное средство, включающее комбинацию соединения, представленного общей формулой (I), определенного в приведенном выше пункте [1], его соли или его сольвата, или его пролекарства с α1 блокатором, ингибитором 5α-редуктазы, антиандрогенным средством и/или ингибитором ацетилхолинэстеразы.

[33] Способ предотвращения или лечения нарушения мочевыделения и/или облегчения его симптомов, включающий введение эффективного количества соединения, представленного общей формулой (I), определенного в приведенном выше пункте [1], его соли или его сольвата, или его пролекарства пациенту, нуждающемуся в предотвращении или лечении нарушения мочевыделения и/или облегчении его симптомов.

[34] Соединение, представленное общей формулой (I), определенное в приведенном выше пункте [1], его соль или его сольват, или его пролекарство для предотвращения или лечения нарушения мочевыделения и/или облегчения его симптомов.

Эффект изобретения

Настоящее соединение является эффективным средством для предотвращения или лечения нарушения мочевыделения, в частности, нарушения мочевыделения, сопровождаемого гипертрофией предстательной железы, и/или облегчения его симптомов.

Краткое описание фигур

На фиг.1 показано воздействие (среднее значение+стандартное отклонение (n=3-6)) настоящего соединения (соединения, описанного в примере 3) на внутреннее давление в уретре крысы при анестезии уретаном.

На фиг.2 показано воздействие настоящего соединения (соединения, описанного в примере 31 (24)) на внутреннее давление в уретре крысы при анестезии уретаном.

Подробное описание изобретения

Ниже настоящее изобретение будет объяснено подробно.

В настоящем описании примеры атома галогена включают атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода.

В настоящем описании примеры C1-3 алкильной группы включают метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу и изопропильную группу.

В настоящем описании примеры C1-4 алкильной группы включают метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, вторбутильную группу и трет-бутильную группу.

В настоящем описании C2-3 алкениленовая группа относится к этениленовой группе и пропениленовой группе.

В настоящем описании C2-4 алкениленовая группа относится к этениленовой группе, пропениленовой группе и бутениленовой группе.

В настоящем описании C2-3 алкиниленовая группа относится к этиниленой группе и пропиниленовой группе.

В настоящем описании C2-4 алкиниленовая группа относится к этиниленой группе, пропиниленовой группе и бутиниленовой группе.

В настоящем описании примеры C1-3 алкоксигруппы включают метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу и подобные.

В настоящем описании примеры C1-4 алкоксигруппы включают метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу и подобные.

В настоящем описании примеры линейной C1-3 алкиленовой группы включают метиленовую группу, этиленовую группу и н-пропиленовую группу.

В настоящем описании примеры линейной C1-4 алкиленовой группы включают метиленовую группу, этиленовую группу, н-пропиленовую группу и н-бутиленовую группу.

В настоящем описании примеры C1-3 галогеналкильной группы включают фторметильную группу, хлорметильную группу, бромметильную группу, йодметильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную группу, 1-фторэтильную группу, 2-фторэтильную группу, 2-хлорэтильную группу, пентафторэтильную группу, 1-фторпропильную группу, 2-хлорпропильную группу, 3-фторпропильную группу, 3-хлорпропильную группу и подобные.

В настоящем описании примеры C1-4 галогеналкильной группы включают фторметильную группу, хлорметильную группу, бромметильную группу, йодметильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную группу, 1-фторэтильную группу, 2-фторэтильную группу, 2-хлорэтильную группу, пентафторэтильную группу, 1-фторпропильную группу, 2-хлорпропильную группу, 3-фторпропильную группу, 3-хлорпропильную группу, 4,4,4-трифторбутильную группу, 4-бромбутильную группу и подобные.

В настоящем описании примеры C1-3 галогеналкоксигруппы включают трифторметоксигруппу, трихлорметоксигруппу, хлорметоксигруппу, бромметоксигруппу, фторметоксигруппу, йодметоксигруппу, дифторметоксигруппу, дибромметоксигруппу, 2-хлорэтоксигруппу, 2,2,2-трифторэтоксигруппу, 2,2,2-трихлорэтоксигруппу, 3-бромпропоксигруппу, 3-хлорпропоксигруппу, 2,3-дихлорпропоксигруппу и подобные.

В настоящем описании примеры C1-4 галогеналкоксигруппы включают трифторметоксигруппу, трихлорметоксигруппу, хлорметоксигруппу, бромметоксигруппу, фторметоксигруппу, йодметоксигруппу, дифторметоксигруппу, дибромметоксигруппу, 2-хлорэтоксигруппу, 2,2,2-трифторэтоксигруппу, 2,2,2-трихлорэтоксигруппу, 3-бромпропоксигруппу, 3-хлорпропоксигруппу, 2,3-дихлорпропоксигруппу, 1-фторбутоксигруппу, 4-фторбутоксигруппу, 1-хлорбутоксигруппу и подобные.

В настоящем описании примеры C1-3 алкилсульфонильной группы включают метилсульфонильную группу, этилсульфонильную группу, пропилсульфонильную группу и подобные.

В настоящем описании примеры C3-5 циклоалкильной группы включают циклопропильную группу, циклобутильную группу и циклопентильную группу.

В настоящем описании примеры "C3-7 моноциклического углеродного кольца", представленного кольцом A, включают циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклобутен, циклопентен, циклогексен, циклопентадиен, циклогексадиен, бензол, циклогептан, циклогептен, циклогептадиен и подобные, примеры "C5-6 моноциклического углеродного кольца" включают циклопентан, циклогексан, циклопентен, циклогексен, циклопентадиен, циклогексадиен, бензол и подобные, примеры "C8-10 бициклического углеродного кольца" включают пентален, пергидропентален, инден, пергидроинден, индан, азулен, пергидроазулен, нафталин, дигидронафталин, тетрагидронафталин, пергидронафталин и подобные, и примеры "C9-10 бициклического углеродного кольца" включают инден, пергидроинден, индан, азулен, пергидроазулен, нафталин, дигидронафталин, тетрагидронафталин, пергидронафталин и подобные.

При этом в настоящем описании примеры "4-7-членного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего один-четыре гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы", представленного кольцом A, включают азетидин, оксетан, тиетан, пиррол, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, пирролин, пирролидин, дигидрооксазол, тетрагидрооксазол, дигидроизоксазол, тетрагидроизоксазол, дигидротиазол, тетрагидротиазол, дигидроизотиазол, тетрагидроизотиазол, имидазол, пиразол, фуразан, оксадиазол, тиадиазол, тиадиазол, имидазолидин, пиразолин, пиразолидин, дигидрофуразан, тетрагидрофуразан, дигидрооксадиазол, тетрагидрооксадиазол, дигидротиадиазол, тетрагидротиадиазол, триазол, триазолин, триазолидин, тетразол, тетразолин, тетразолидин, фуран, дигидрофуран, тетрагидрофуран, диоксолан, тиофен, дигидротиофен, тетрагидротиофен, дитиолан, пиридин, оксазин, тиазин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, пиперидин, дигидрооксазин, тетрагидрооксазин, дигидротиазин, тетрагидротиазин, морфолин, тиоморфолин, пиразин, пиримидин, пиридазин, оксадиазин, тиадиазин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, пиперазин, дигидропиримидин, тетрагидропиримидин, пергидропиримидин, дигидропиридазин, тетрагидропиридазин, пергидропиридазин, дигидрооксадиазин, тетрагидрооксадиазин, дигидротиадиазин, тетрагидротиадиазин, пиран, дигидропиран, тетрагидропиран, оксатиан, диоксан, тиопиран, дигидротиопиран, тетрагидротиопиран, дитиан, азепин, диазепин, оксепин, тиепин, оксазепин, оксадиазепин, тиазепин, тиадиазепин, дигидроазепин, тетрагидроазепин, пергидроазепин, дигидродиазепин, тетрагидродиазепин, пергидродиазепин, дигидрооксепин, тетрагидрооксепин, пергидрооксепин, дигидротиепин, тетрагидротиепин, пергидротиепин, дигидрооксазепин, тетрагидрооксазепин, пергидрооксазепин, дигидрооксадиазепин, тетрагидрооксадиазепин, пергидрооксадиазепин, дигидротиазепин, тетрагидротиазепин, пергидротиазепин, дигидротиадиазепин, тетрагидротиадиазепин, пергидротиадиазепин и подобные, и примеры "5-6-членного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего один-четыре гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы", включают пиррол, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, пирролин, пирролидин, дигидрооксазол, тетрагидрооксазол, дигидроизоксазол, тетрагидроизоксазол, дигидротиазол, тетрагидротиазол, дигидроизотиазол, тетрагидроизотиазол, имидазол, пиразол, фуразан, оксадиазол, тиадиазол, имидазолин, имидазолидин, пиразолин, пиразолидин, дигидрофуразан, тетрагидрофуразан, дигидрооксадиазол, тетрагидрооксадиазол, дигидротиадиазол, тетрагидротиадиазол, триазол, триазолин, триазолидин, тетразол, тетразолин, тетразолидин, фуран, дигидрофуран, тетрагидрофуран, диоксолан, тиофен, дигидротиофен, тетрагидротиофен, дитиолан, пиридин, оксазин, тиазин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, пиперидин, дигидрооксазин, тетрагидрооксазин, дигидротиазин, тетрагидротиазин, морфолин, тиоморфолин, пиразин, пиримидин, пиридазин, оксадиазин, тиадиазин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, пиперазин, дигидропиримидин, тетрагидропиримидин, пергидропиримидин, дигидропиридазин, тетрагидропиридазин, пергидропиридазин, дигидрооксадиазин, тетрагидрооксадиазин, дигидротиадиазин, тетрагидротиадиазин, пиран, дигидропиран, тетрагидропиран, оксатиан, диоксан, тиопиран, дигидротиопиран, тетрагидротиопиран, дитиан и подобные.

В настоящем описании примеры "8-10-членного бициклического гетероциклического кольца, содержащего один-четыре гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы", представленного кольцом A, включают тиенопиразол, тиеноимидазол, пиразолотиазол, индол, изоиндол, индолизин, бензофуран, изобензофуран, бензотиофен, изобензотиофен, индазол, пурин, бензоксазол, бензотиазол, бензоимидазол, имидазопиридин, бензофуразан, бензотиадиазол, бензотриазол, индолин, изоиндолин, дигидробензофуран, пергидробензофуран, дигидроизобензофуран, пергидроизобензофуран, дигидробензотиофен, пергидробензотиофен, дигидроизобензотиофен, пергидроизобензотиофен, дигидроиндазол, пергидроиндазол, дигидробензоксазол, пергидробензоксазол, дигидробензотиазол, пергидробензотиазол, дигидробензоимидазол, пергидробензоимидазол, диоксаиндан, бензодитиолан, дитианафталин, хинолин, изохинолин, хинолизин, фталазин, птеридин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, хромен, дигидрохинолин, тетрагидрохинолин, пергидрохинолин, дигидроизохинолин, тетрагидроизохинолин, пергидроизохинолин, дигидрофталазин, тетрагидрофталазин, пергидрофталазин, дигидронафтиридин, тетрагидронафтиридин, пергидронафтиридин, дигидрохиноксалин, тетрагидрохиноксалин, пергидрохиноксалин, дигидрохиназолин, тетрагидрохиназолин, пергидрохиназолин, дигидроциннолин, тетрагидроциннолин, пергидроциннолин, бензоксатиан, дигидробензоксазин, дигидробензотиазин, пиразиноморфолин, бензодиоксан, хроман, бензодитиан и подобные, и примеры "9-10-членного бициклического гетероциклического кольца, содержащего один-четыре гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы", представленного кольцом A, включают индол, изоиндол, индолизин, бензофуран, изобензофуран, бензотиофен, изобензотиофен, индазол, пурин, бензоксазол, бензотиазол, бензоимидазол, имидазопиридин, бензофуразан, бензотиадиазол, бензотриазол, индолин, изоиндолин, дигидробензофуран, пергидробензофуран, дигидроизобензофуран, пергидроизобензофуран, дигидробензотиофен, пергидробензотиофен, дигидроизобензотиофен, пергидроизобензотиофен, дигидроиндазол, пергидроиндазол, дигидробензоксазол, пергидробензоксазол, дигидробензотиазол, пергидробензотиазол, дигидробензоимидазол, пергидробензоимидазол, диоксаиндан, бензодитиолан, дитианафталин, хинолин, изохинолин, хинолизин, фталазин, птеридин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, хромен, дигидрохинолин, тетрагидрохинолин, пергидрохинолин, дигидроизохинолин, тетрагидроизохинолин, пергидроизохинолин, дигидрофталазин, тетрагидрофталазин, пергидрофталазин, дигидронафтиридин, тетрагидронафтиридин, пергидронафтиридин, дигидрохиноксалин, тетрагидрохиноксалин, пергидрохиноксалин, дигидрохиназолин, тетрагидрохиназолин, пергидрохиназолин, дигидроциннолин, тетрагидроциннолин, пергидроциннолин, бензоксатиан, дигидробензоксазин, дигидробензотиазин, пиразиноморфолин, бензодиоксан, хроман, бензодитиан и подобные.

В настоящем описании примеры "3-7-членного моноцикла" "3-7-членного моноцикла, необязательно замещенного одним-пятью R⁷", представленного U, включают циклопропан, циклобутан, циклобутен, циклобутадиен, оксиран, азиридин, тииран, азетидин, оксетан, тиетан, циклопентан, циклогексан, циклопентен, циклогексен, циклопентадиен, циклогексадиен, бензол, циклогептан, циклогептен, циклогептадиен, пиррол, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, пирролин, пирролидин, дигидрооксазол, тетрагидрооксазол, дигидроизоксазол, тетрагидроизоксазол, дигидротиазол, тетрагидротиазол, дигидроизотиазол, тетрагидроизотиазол, имидазол, пиразол, фуразан, оксадиазол, тиадиазол, имидазолин, имидазолидин, пиразолин, пиразолидин, дигидрофуразан, тетрагидрофуразан, дигидрооксадиазол, тетрагидрооксадиазол, дигидротиадиазол, тетрагидротиадиазол, триазол, триазолин, триазолидин, тетразол, тетразолин, тетразолидин, фуран, дигидрофуран, тетрагидрофуран, диоксолан, тиофен, дигидротиофен, тетрагидротиофен, дитиолан, пиридин, оксазин, тиазин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, пиперидин, дигидрооксазин, тетрагидрооксазин, дигидротиазин, тетрагидротиазин, морфолин, тиоморфолин, пиразин, пиримидин, пиридазин, оксадиазин, тиадиазин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, пиперазин, дигидропиримидин, тетрагидропиримидин, пергидропиримидин, дигидропиридазин, тетрагидропиридазин, пергидропиридазин, дигидрооксадиазин, тетрагидрооксадиазин, дигидротиадиазин, тетрагидротиадиазин, пиран, дигидропиран, тетрагидропиран, оксатиан, диоксан, тиопиран, дигидротиопиран, тетрагидротиопиран, дитиан, азепин, диазепин, оксепин, тиепин, оксазепин, оксадиазепин, тиазепин, тиадиазепин, дигидроазепин, тетрагидроазепин, пергидроазепин, дигидродиазепин, тетрагидродиазепин, пергидродиазепин, дигидрооксепин, тетрагидрооксепин, пергидрооксепин, дигидротиепин, тетрагидротиепин, пергидротиепин, дигидрооксазепин, тетрагидрооксазепин, пергидрооксазепин, дигидрооксадиазепин, тетрагидрооксадиазепин, пергидрооксадиазепин, дигидротиазепин, тетрагидротиазепин, пергидротиазепин, дигидротиадиазепин, тетрагидротиадиазепин, пергидротиадиазепин и подобные.

В настоящем описании примеры "5-7-членного моноцикла" "5-7-членного моноцикла, необязательно замещенного одним-пятью R⁷", представленного U¹, включают циклопентан, циклогексан, циклопентен, циклогексен, циклопентадиен, циклогексадиен, бензол, циклогептан, циклогептен, циклогептадиен, пиррол, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, пирролин, пирролидин, дигидрооксазол, тетрагидрооксазол, дигидроизоксазол, тетрагидроизоксазол, дигидротиазол, тетрагидротиазол, дигидроизотиазол, тетрагидроизотиазол, имидазол, пиразол, фуразан, оксадиазол, тиадиазол, имидазолин, имидазолидин, пиразолин, пиразолидин, дигидрофуразан, тетрагидрофуразан, дигидрооксадиазол, тетрагидрооксадиазол, дигидротиадиазол, тетрагидротиадиазол, триазол, триазолин, триазолидин, тетразол, тетразолин, тетразолидин, фуран, дигидрофуран, тетрагидрофуран, диоксолан, тиофен, дигидротиофен, тетрагидротиофен, дитиолан, пиридин, оксазин, тиазин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, пиперидин, дигидрооксазин, тетрагидрооксазин, дигидротиазин, тетрагидротиазин, морфолин, тиоморфолин, пиразин, пиримидин, пиридазин, оксадиазин, тиадиазин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, пиперазин, дигидропиримидин, тетрагидропиримидин, пергидропиримидин, дигидропиридазин, тетрагидропиридазин, пергидропиридазин, дигидрооксадиазин, тетрагидрооксадиазин, дигидротиадиазин, тетрагидротиадиазин, пиран, дигидропиран, тетрагидропиран, оксатиан, диоксан, тиопиран, дигидротиопиран, тетрагидротиопиран, дитиан, азепин, диазепин, оксепин, тиепин, оксазепин, оксадиазепин, тиазепин, тиадиазепин, дигидроазепин, тетрагидроазепин, пергидроазепин, дигидродиазепин, тетрагидродиазепин, пергидродиазепин, дигидрооксепин, тетрагидрооксепин, пергидрооксепин, дигидротиепин, тетрагидротиепин, пергидротиепин, дигидрооксазепин, тетрагидрооксазепин, пергидрооксазепин, дигидрооксадиазепин, тетрагидрооксадиазепин, пергидрооксадиазепин, дигидротиазепин, тетрагидротиазепин, пергидротиазепин, дигидротиадиазепин, тетрагидротиадиазепин, пергидротиадиазепин и подобные.

В настоящем описании, когда "3-7-членный моноцикл" в "3-7-членном моноцикле, необязательно замещенном одним-пятью R⁷", представленном U, представляет собой "C3-7 моноциклическое углеродное кольцо", примеры "C3-7 моноциклического углеродного кольца" включают циклопропан, циклобутан, циклобутен, циклобутадиен, циклопентан, циклогексан, циклопентен, циклогексен, циклопентадиен, циклогексадиен, бензол, циклогептан, циклогептен и циклогептадиен, среди которых, примеры "C3-7 моноциклического ароматического углеродного кольца" включают бензол, и примеры "C3-7 моноциклического неароматического углеродного кольца" включают циклопропан, циклобутан, циклобутен, циклобутадиен, циклопентан, циклогексан, циклопентен, циклогексен, циклопентадиен, циклогексадиен, циклогептан, циклогептен и циклогептадиен.

В настоящем описании, когда "5-7-членный моноцикл" в "5-7-членном моноцикле, необязательно замещенном одним-пятью R⁷", представленном U или U¹, представляет собой "C5-7 моноциклическое углеродное кольцо", примеры "C5-7 моноциклического углеродного кольца" включают циклопентан, циклогексан, циклопентен, циклогексен, циклопентадиен, циклогексадиен, бензол, циклогептан, циклогептен и циклогептадиен, среди которых, примеры "C5-7 моноциклического ароматического углеродного кольца" включает бензол, и примеры "C5-7 моноциклического неароматического углеродного кольца" включают циклопентан, циклогексан, циклопентен, циклогексен, циклопентадиен, циклогексадиен, циклогептан, циклогептен и циклогептадиен.

В настоящем описании, когда "3-7-членный моноцикл" в "3-7-членном моноцикле, необязательно замещенном одним-пятью R⁷", представленном U, представляет собой "3-7-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее один-четыре гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы", примеры "3-7-членного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего один-четыре гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы" включают оксиран, азиридин, тииран, азетидин, оксетан, тиетан, пиррол, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, пирролин, пирролидин, дигидрооксазол, тетрагидрооксазол, дигидроизоксазол, тетрагидроизоксазол, дигидротиазол, тетрагидротиазол, дигидроизотиазол, тетрагидроизотиазол, имидазол, пиразол, фуразан, оксадиазол, тиадиазол, имидазолин, имидазолидин, пиразолин, пиразолидин, дигидрофуразан, тетрагидрофуразан, дигидрооксадиазол, тетрагидрооксадиазол, дигидротиадиазол, тетрагидротиадиазол, триазол, триазолин, триазолидин, тетразол, тетразолин, тетразолидин, фуран, дигидрофуран, тетрагидрофуран, диоксолан, тиофен, дигидротиофен, тетрагидротиофен, дитиолан, пиридин, оксазин, тиазин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, пиперидин, дигидрооксазин, тетрагидрооксазин, дигидротиазин, тетрагидротиазин, морфолин, тиоморфолин, пиразин, пиримидин, пиридазин, оксадиазин, тиадиазин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, пиперазин, дигидропиримидин, тетрагидропиримидин, пергидропиримидин, дигидропиридазин, тетрагидропиридазин, пергидропиридазин, дигидрооксадиазин, тетрагидрооксадиазин, дигидротиадиазин, тетрагидротиадиазин, пиран, дигидропиран, тетрагидропиран, оксатиан, диоксан, тиопиран, дигидротиопиран, тетрагидротиопиран, дитиан, азепин, диазепин, оксепин, тиепин, оксазепин, оксадиазепин, тиазепин, тиадиазепин, дигидроазепин, тетрагидроазепин, пергидроазепин, дигидродиазепин, тетрагидродиазепин, пергидродиазепин, дигидрооксепин, тетрагидрооксепин, пергидрооксепин, дигидротиепин, тетрагидротиепин, пергидротиепин, дигидрооксазепин, тетрагидрооксазепин, пергидрооксазепин, дигидрооксадиазепин, тетрагидрооксадиазепин, пергидрооксадиазепин, дигидротиазепин, тетрагидротиазепин, пергидротиазепин, дигидротиадиазепин, тетрагидротиадиазепин, пергидротиадиазепин и подобные, среди которых, примеры "3-7-членного моноциклического ароматического гетероциклического кольца, содержащего один-четыре гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы" включают пиррол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, фуран, тиофен, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, фуразан, оксадиазол, тиадиазол, пиридин, пиразин, пиримидин и пиридазин, и примеры "3-7-членного моноциклического неароматического гетероциклического кольца" включают оксиран, азиридин, тииран, азетидин, оксетан, тиетан, пирролин, пирролидин, имидазолин, имидазолидин, триазолин, триазолидин, тетразолин, тетразолидин, пиразолин, пиразолидин, дигидрофуран, тетрагидрофуран, дигидротиофен, тетрагидротиофен, дигидрооксазол, тетрагидрооксазол, дигидроизоксазол, тетрагидроизоксазол, дигидротиазол, тетрагидротиазол, дигидроизотиазол, тетрагидроизотиазол, дигидрофуразан, тетрагидрофуразан, дигидрооксадиазол, тетрагидрооксадиазол, дигидротиадиазол, тетрагидротиадиазол, диоксолан, дитиолан, пиран, тиопиран, оксазин, оксадиазин, тиазин, тиадиазин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, пиперидин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, пиперазин, дигидропиримидин, тетрагидропиримидин, пергидропиримидин, дигидропиридазин, тетрагидропиридазин, пергидропиридазин, дигидропиран, тетрагидропиран, дигидротиопиран, тетрагидротиопиран, дигидрооксазин, тетрагидрооксазин, дигидрооксадиазин, тетрагидрооксадиазин, дигидротиазин, тетрагидротиазин, дигидротиадиазин, тетрагидротиадиазин, морфолин, тиоморфолин, оксатиан, диоксан, дитиан, азепин, диазепин, оксепин, тиепин, оксазепин, оксадиазепин, тиазепин, тиадиазепин, дигидроазепин, тетрагидроазепин, пергидроазепин, дигидродиазепин, тетрагидродиазепин, пергидродиазепин, дигидрооксепин, тетрагидрооксепин, пергидрооксепин, дигидротиепин, тетрагидротиепин, пергидротиепин, дигидрооксазепин, тетрагидрооксазепин, пергидрооксазепин, дигидрооксадиазепин, тетрагидрооксадиазепин, пергидрооксадиазепин, дигидротиазепин, тетрагидротиазепин, пергидротиазепин, дигидротиадиазепин, тетрагидротиадиазепин, пергидротиадиазепин и подобные.

В настоящем описании, когда "5-7-членный моноцикл" в "5-7-членном моноцикле, необязательно замещенном одним-пятью R⁷", представленном U¹, представляет собой "5-7-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее один-четыре гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы", примеры "5-7-членного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего один-четыре гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы" включают пиррол, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, пирролин, пирролидин, дигидрооксазол, тетрагидрооксазол, дигидроизоксазол, тетрагидроизоксазол, дигидротиазол, тетрагидротиазол, дигидроизотиазол, тетрагидроизотиазол, имидазол, пиразол, фуразан, оксадиазол, тиадиазол, имидазолин, имидазолидин, пиразолин, пиразолидин, дигидрофуразан, тетрагидрофуразан, дигидрооксадиазол, тетрагидрооксадиазол, дигидротиадиазол, тетрагидротиадиазол, триазол, триазолин, триазолидин, тетразол, тетразолин, тетразолидин, фуран, дигидрофуран, тетрагидрофуран, диоксолан, тиофен, дигидротиофен, тетрагидротиофен, дитиолан, пиридин, оксазин, тиазин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, пиперидин, дигидрооксазин, тетрагидрооксазин, дигидротиазин, тетрагидротиазин, морфолин, тиоморфолин, пиразин, пиримидин, пиридазин, оксадиазин, тиадиазин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, пиперазин, дигидропиримидин, тетрагидропиримидин, пергидропиримидин, дигидропиридазин, тетрагидропиридазин, пергидропиридазин, дигидрооксадиазин, тетрагидрооксадиазин, дигидротиадиазин, тетрагидротиадиазин, пиран, дигидропиран, тетрагидропиран, оксатиан, диоксан, тиопиран, дигидротиопиран, тетрагидротиопиран, дитиан, азепин, диазепин, оксепин, тиепин, оксазепин, оксадиазепин, тиазепин, тиадиазепин, дигидроазепин, тетрагидроазепин, пергидроазепин, дигидродиазепин, тетрагидродиазепин, пергидродиазепин, дигидрооксепин, тетрагидрооксепин, пергидрооксепин, дигидротиепин, тетрагидротиепин, пергидротиепин, дигидрооксазепин, тетрагидрооксазепин, пергидрооксазепин, дигидрооксадиазепин, тетрагидрооксадиазепин, пергидрооксадиазепин, дигидротиазепин, тетрагидротиазепин, пергидротиазепин, дигидротиадиазепин, тетрагидротиадиазепин, пергидротиадиазепин и подобные, среди которых, примеры "5-7-членного моноциклического ароматического гетероциклического кольца, содержащего один-четыре гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы" включают пиррол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, фуран, тиофен, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, фуразан, оксадиазол, тиадиазол, пиридин, пиразин, пиримидин и пиридазин, и примеры "5-7-членного моноциклического неароматического гетероциклического кольца" включают пирролин, пирролидин, имидазолин, имидазолидин, триазолин, триазолидин, тетразолин, тетразолидин, пиразолин, пиразолидин, дигидрофуран, тетрагидрофуран, дигидротиофен, тетрагидротиофен, дигидрооксазол, тетрагидрооксазол, дигидроизоксазол, тетрагидроизоксазол, дигидротиазол, тетрагидротиазол, дигидроизотиазол, тетрагидроизотиазол, дигидрофуразан, тетрагидрофуразан, дигидрооксадиазол, тетрагидрооксадиазол, дигидротиадиазол, тетрагидротиадиазол, диоксолан, дитиолан, пиран, тиопиран, оксазин, оксадиазин, тиазин, тиадиазин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, пиперидин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, пиперазин, дигидропиримидин, тетрагидропиримидин, пергидропиримидин, дигидропиридазин, тетрагидропиридазин, пергидропиридазин, дигидропиран, тетрагидропиран, дигидротиопиран, тетрагидротиопиран, дигидрооксазин, тетрагидрооксазин, дигидрооксадиазин, тетрагидрооксадиазин, дигидротиазин, тетрагидротиазин, дигидротиадиазин, тетрагидротиадиазин, морфолин, тиоморфолин, оксатиан, диоксан, дитиан, азепин, диазепин, оксепин, тиепин, оксазепин, оксадиазепин, тиазепин, тиадиазепин, дигидроазепин, тетрагидроазепин, пергидроазепин, дигидродиазепин, тетрагидродиазепин, пергидродиазепин, дигидрооксепин, тетрагидрооксепин, пергидрооксепин, дигидротиепин, тетрагидротиепин, пергидротиепин, дигидрооксазепин, тетрагидрооксазепин, пергидрооксазепин, дигидрооксадиазепин, тетрагидрооксадиазепин, пергидрооксадиазепин, дигидротиазепин, тетрагидротиазепин, пергидротиазепин, дигидротиадиазепин, тетрагидротиадиазепин, пергидротиадиазепин и подобные.

В настоящем описании примеры "C5-10 мостикового углеродного кольца" в "C5-10 мостиковом кольце, необязательно замещенном одним-пятью R⁷", представленном U или U¹, включают бицикло[1.1.1]пентан, бицикло[2.1.1]гексан, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.1]гепт-2-ен, бицикло[3.1.1]гептан, бицикло[3.1.1]гепт-2-ен, бицикло[2.2.2]октан, бицикло[3.2.1]октан, бицикло[2.2.2]окт-2-ен, бицикло[3.3.1]нонан, бицикло[3.2.2]нонан, адамантан, норадамантан и подобные.

В настоящем описании примеры "5-10-членного мостикового гетероциклического кольца" в "5-10-членном мостиковом гетероциклическом кольце, необязательно замещенном одним-пятью R⁷", представленном U или U¹, включают азабицикло[2.1.1]гексан, азабицикло[2.2.1]гептан, оксабицикло[2.2.1]гептан, азабицикло[3.1.1]гептан, азабицикло[3.2.1]октан, оксабицикло[3.2.1]октан, азабицикло[2.2.1]октан, диазабицикло[2.2.1]октан, 1-азатрицикло[3.3.1.1³'⁷]декан, 3-азабицикло[3.3.1]нонан, 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан и подобные.

В настоящем описании "5-7-членный моноцикл", представленный кольцом A^S, является таким, как определено в "5-7-членном моноцикле", представленном U.

В настоящем описании примеры "необязательно окисленного атома серы", представленного Z, включают атом серы, -SO- или -SO₂-.

В настоящем изобретении кольцо A, предпочтительно, представляет собой (i) C3-6 моноциклическое углеродное кольцо или (ii) 4-6-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее один-четыре гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы, более предпочтительно, (i) C5-6 моноциклическое углеродное кольцо или (ii) 5-6-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее один-четыре гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы, еще более предпочтительно, циклогептан, циклогексан, циклогексен или бензол, или тиофен, фуран, пиразол, изоксазол, тиазол или пиридин, и наиболее предпочтительно, циклогексан, бензол, тиофен, пиридин, тиазол или пиразол.

В настоящем изобретении R¹, предпочтительно, представляет собой атом галогена, C1-3 галогеналкильную группу или C1-3 галогеналкоксигруппу, и более предпочтительно, атом галогена или C1-3 галогеналкильную группу.

В настоящем изобретении Z, предпочтительно, представляет собой метиленовую группу.

В настоящем изобретении W, предпочтительно, представляет собой связь, когда Z представляет собой метиленовую группу, и W представляет собой метиленовую группу или этиленовую группу, когда Z представляет собой атом кислорода или необязательно окисленный атом серы.

В настоящем изобретении "5-7-членный моноцикл" в "5-7-членном моноцикле, необязательно замещенном одним-пятью R⁷ (где R⁷ являются такими, как определено выше)", представленном U¹, предпочтительно, представляет собой C5-7 моноциклическое углеродное кольцо и 5-7-членное моноциклическое неароматическое гетероциклическое кольцо, более предпочтительно, бензол, циклогексан, циклопентан, пирролидин, пиперазин и пиперидин, и еще более предпочтительно, бензол, циклопентан или циклогексан. "C5-10 мостиковое углеродное кольцо" в "C5-10 мостиковом углеродном кольце, необязательно замещенном одним-пятью R⁷", представленном U или U¹, предпочтительно, представляет собой бицикло[2.2.1]гептан или бицикло[2.2.1]октан.

В настоящем изобретении Y, предпочтительно, представляет собой линейную C1-3 алкиленовую группу, необязательно замещенную одним или двумя R⁸ (где R⁸ являются такими, как определено выше), более предпочтительно, метиленовую группу или этиленовую группу, необязательно замещенную одним или двумя R⁸ (где R⁸ являются такими, как определено выше), и еще более предпочтительно, незамещенную метиленовую группу.

В настоящем изобретении, когда U представляет собой 3-7-членный моноцикл, C5-10 мостиковое углеродное кольцо или 5-10-членное мостиковое гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное одним-пятью R⁷ (где R⁷ являются такими, как определено выше), предпочтительным является соединение, в котором Y представляет собой метиленовую группу или этиленовую группу, необязательно замещенную одним или двумя R⁸ (где R⁸ являются такими, как определено выше), и T представляет собой связь или метиленовую группу, или этиленовую группу, необязательно замещенную одним или двумя R⁵ (где R⁵ являются такими, как определено выше), более предпочтительным является соединение, в котором Y представляет собой незамещенную метиленовую группу, и T представляет собой связь или незамещенную метиленовую группу, и еще более предпочтительным является соединение, в котором Y представляет собой незамещенную метиленовую группу, и T представляет собой связь.

В настоящем изобретении, когда U представляет собой метиленовую группу, атом кислорода или -NR⁶- (где R⁶ являются такими, как определено выше), предпочтительным является соединение, в котором Y представляет собой незамещенную метиленовую группу, и T представляет собой этиленовую группу, необязательно замещенную одним или двумя R⁵ (где R⁵ является таким, как определено выше).

В настоящем изобретении соединение, представленное общей формулой (I), предпочтительно, представляет собой соединение, представленное общей формулой (II):

(где все символы являются такими, как определено выше), более предпочтительно, соединение, представленное общей формулой (III):

(где все символы являются такими, как определено выше), или соединение, представленное общей формулой (III-1):

(где все символы являются такими, как определено выше), и еще более предпочтительно, соединение, представленное общей формулой (IV):

(где все символы являются такими, как определено выше), или соединение, представленное общей формулой (IV-1):

(где все символы являются такими, как определено выше).

В данном описании соединение, представленное общей формулой (IV), когда U представляет собой 5-7-членный моноцикл или C5-10 мостиковое углеродное кольцо, необязательно замещенное одним-пятью R⁷ (где R⁷ являются такими, как определено выше), представляет собой соединение, представленное общей формулой (IV-2):

(где U¹ представляет 5-7-членный моноцикл или C5-10 мостиковое углеродное кольцо, необязательно замещенное одним-пятью R⁷ (где R⁷ являются такими, как определено выше), Y¹ представляет метиленовую группу или этиленовую группу, необязательно замещенную одним или двумя R⁸, T¹ представляет связь или метиленовую группу, или этиленовую группу, необязательно замещенную одним или двумя R⁵, и другие символы являются такими, как определено выше), более предпочтительно, представляет собой соединение, в котором Y¹ представляет собой незамещенную метиленовую группу, и T¹ представляет собой связь или незамещенную метиленовую группу в общей формуле (IV-2), и еще более предпочтительно, представляет собой соединение, в котором Y¹ представляет собой незамещенную метиленовую группу, и T¹ представляет собой связь.

Аналогично, соединение, представленное общей формулой (IV-1), когда U представляет собой 5-7-членный моноцикл или C5-10 мостиковое углеродное кольцо, необязательно замещенное одним-пятью R⁷ (где R⁷ являются такими, как определено выше), представляет собой соединение, представленное общей формулой (IV-3):

(где все символы являются такими, как определено выше), более предпочтительным является соединение, в котором Y¹ представляет незамещенную метиленовую группу, и T¹ представляет собой связь или незамещенную метиленовую группу в общей формуле (IV-3), и еще более предпочтительно, представляет собой соединение, в котором Y¹ представляет незамещенную метиленовую группу, и T¹ представляет собой связь.

Из соединений, представленных общей формулой (IV), соединением, в котором U представляет собой метиленовую группу, атом кислорода или -NR⁶- (где R⁶ являются такими, как определено выше), предпочтительно, является соединение, представленное общей формулой (V):

(где U² представляет метиленовую группу, атом кислорода или -NR⁶-, R^5a и R^5b, каждый представляет независимо атом водорода или метильную группу, и другие символы являются такими, как определено выше), и более предпочтительно, соединение, представленное общей формулой (VI):

(где все символы являются такими, как определено выше).

Из настоящего соединения, соединение, в котором U представляет собой C3-7 моноциклическое углеродное кольцо или C5-10 мостиковое углеродное кольцо, необязательно замещенное одним-пятью R⁷ (где R⁷ являются такими, как определено выше), кольцо A представляет собой C3-6 моноциклическое углеродное кольцо или C8-10 бициклическое углеродное кольцо, и X представляет собой атом азота, представляет собой:

(1) цис-4-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}циклогексанкарбоновую кислоту,

(2) транс-4-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}циклогексанкарбоновую кислоту,

(3) (цис-4-{[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]карбонил}циклогексил)уксусную кислоту,

(4) (транс-4-{[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]карбонил}циклогексил)уксусную кислоту,

(5) 3-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}бензойную кислоту,

(6) 4-{[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]карбонил}бензойную кислоту,

(7) 4-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}бензойную кислоту,

(8) цис-4-{2-[9-(4-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}циклогексанкарбоновую кислоту,

(9) цис-4-{2-[9-(2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}циклогексанкарбоновую кислоту,

(10) цис-4-{2-оксо-2-[9-(3,4,5-трифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]этил}циклогексанкарбоновую кислоту,

(11) цис-4-{2-[9-(4-хлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}циклогексанкарбоновую кислоту,

(12) цис-4-{2-оксо-2-[9-(2,4,5-трифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]этил}циклогексанкарбоновую кислоту,

(13) цис-4-{2-[9-(4-хлор-2-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}циклогексанкарбоновую кислоту,

(15) цис-4-{2-[9-(3-хлор-2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}циклогексанкарбоновую кислоту,

(16) цис-4-{2-[9-(4-хлор-3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}циклогексанкарбоновую кислоту,

(19) цис-4-{2-[9-(3,5-дихлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}циклогексанкарбоновую кислоту,

(22) транс-4-{2-оксо-2-[9-(2,4,5-трифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]этил}циклогексанкарбоновую кислоту,

(23) транс-4-{2-[9-(4-хлор-2-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4^,3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}циклогексанкарбоновую кислоту,

(25) транс-4-{2-[9-(3-хлор-2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}циклогексанкарбоновую кислоту,

(26) транс-4-{2-[9-(4-хлор-3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}циклогексанкарбоновую кислоту,

(29) транс-4-{2-[9-(3,5-дихлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}циклогексанкарбоновую кислоту,

(30) транс-4-{2-[9-(4-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}циклогексанкарбоновую кислоту,

(31) транс-4-{2-[9-(2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}циклогексанкарбоновую кислоту,

(32) транс-4-{2-оксо-2-[9-(3,4,5-трифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3^,:4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]этил}циклогексанкарбоновую кислоту,

(33) транс-4-{2-[9-(4-хлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}циклогексанкарбоновую кислоту,

(36) цис-4-{2-оксо-2-[9-(2,3,4,6-тетрафторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]этил}циклогексанкарбоновую кислоту,

(37) транс-4-{2-оксо-2-[9-(2,3,4,6-тетрафторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]этил}циклогексанкарбоновую кислоту,

(38) транс-4-{2-[9-(4-цианобензил)-5,5-диметил-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}циклогексанкарбоновую кислоту,

(39) транс-4-{2-[9-(3,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}циклогексанкарбоновую кислоту,

(40) транс-4-{2-оксо-2-[9-(2,3,4-трифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]этил}циклогексанкарбоновую кислоту,

(41) транс-4-{2-[9-(3-хлор-4-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}циклогексанкарбоновую кислоту,

(43) 4-{2-[9-(4-цианобензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}бензойную кислоту,

(44) цис-4-{2-[9-(3,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4_J5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}циклогексанкарбоновую кислоту,

(45) цис-4-{2-оксо-2-[9-(2,3,4-трифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]этил}циклогексанкарбоновую кислоту,

(46) цис-4-{2-[9-(3-хлор-4-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}циклогексанкарбоновую кислоту,

(47) цис-4-{2-[9-(3,4-дихлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}циклогексанкарбоновую кислоту,

(48) транс-4-{2-[9-(3,5-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}циклогексанкарбоновую кислоту,

(49) транс-4-{2-[9-(3-хлор-5-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}циклогексанкарбоновую кислоту,

(50) цис-4-{2-[9-(3,5-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}циклогексанкарбоновую кислоту,

(51) цис-4-{2-[9-(3-хлор-5-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}циклогексанкарбоновую кислоту,

(57) 4-{2-[9-(2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-2-этоксибензойную кислоту,

(58) 2-этокси-4-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}бензойную кислоту,

(59) (3-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}фенил)уксусную кислоту,

(60) (3-{2-[9-(2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}фенил)уксусную кислоту,

(61) 4-{3-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-3-оксопропил}бензойную кислоту,

(62) 4-{3-[9-(2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-3-оксопропил}бензойную кислоту,

(63) 3-{3-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-3-оксопропил}бензойную кислоту,

(64) 3-{3-[9-(2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-3-оксопропил}бензойную кислоту,

(65) 2-хлор-4-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}бензойную кислоту,

(66) 3-фтор-4-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}бензойную кислоту,

(67) 3-хлор-4-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}бензойную кислоту,

(68) 2-{3-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-3-оксопропил}бензойную кислоту,

(69) 2-{3-[9-(2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3^,:4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-3-оксопропил}бензойную кислоту,

(70) 2-хлор-4-{2-[9-(2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}карбоновую кислоту,

(71) 2-фтор-4-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил} карбоновую кислоту,

(72) 4-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-3-метил карбоновую кислоту,

(73) 4-{2-[9-(2-циклогексилэтил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}бензойную кислоту,

(74) 4-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-2-метоксибензойную кислоту,

(75) 4-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2_!3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-3-метоксибензойную кислоту,

(76) (4-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}фенил)уксусную кислоту,

(77) (4-{2-[9-(2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}фенил)уксусную кислоту,

(78) 4-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-2-метилбензойную кислоту,

(79) 4-{2-[9-(2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-2-фторбензойную кислоту,

(80) 4-{2-[9-(2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-2-метилбензойную кислоту,

(81) 4-{2-[9-(2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4^,3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-2-метоксибензойную кислоту,

(82) (2-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}фенил)уксусную кислоту,

(83) (2-{2-[9-(2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4^,3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}фенил)уксусную кислоту,

(84) 4-{2-[9-(2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-3-метоксибензойную кислоту,

(85) 2-(4-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}фенил)-2-метилпропановую кислоту,

(86) 2-(4-{2-[9-(2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3^,:4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}фенил)-2-метилпропановую кислоту,

(87) 4-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3^,:4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-2-гидроксибензойную кислоту,

(88) 4-{2-[9-(2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-2-гидроксибензойную кислоту,

(89) 2-(бензилокси)-4-{2-[9-(2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}бензойную кислоту,

(90) 4-{2-[9-(3,5-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-2-метоксибензойную кислоту,

(91) 2-метокси-4-{2-оксо-2-[9-(2,4,5-трифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]этил}бензойную кислоту,

(92) 4-{2-[9-(4-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-2-метоксибензойную кислоту,

(93) 4-{2-[9-(4-хлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-2-метоксибензойную кислоту,

(94) 4-{2-[9-(3-хлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3^,:4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-2-метоксибензойную кислоту,

(95) 4-{2-[9-(4-хлор-3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-2-метоксибензойную кислоту,

(97) 4-{2-[9-(4-хлор-2-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-2-метоксибензойную кислоту,

(98) 4-{2-[9-(3-хлор-4-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-2-метоксибензойную кислоту,

(101) 4-{2-[9-(4-хлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-2-метилбензойную кислоту,

(102) 4-{2-[9-(3-хлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-2-метилбензойную кислоту,

(103) 4-{2-[9-(3,5-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-2-метилбензойную кислоту,

(104) 2-метил-4-{2-оксо-2-[9-(2,4,5-трифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]этил}бензойную кислоту,

(105) 4-{2-[9-(4-хлор-2-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-2-метилбензойную кислоту,

(106) 4-{2-[9-(3,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-2-метоксибензойную кислоту,

(111) 4-{2-[9-(4-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-2-метилбензойную кислоту,

(112) 4-{2-[9-(3-хлор-4-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-2-метилбензойную кислоту,

(113) 4-{2-[9-(4-хлор-3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-2-метилбензойную кислоту,

(114) 4-{2-[9-(3,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3^,:4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-2-метилбензойную кислоту,

(118) 4-{2-[9-(4-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-2,6-диметоксибензойную кислоту,

(119) 4-{2-[9-(4-хлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-2,6-диметоксибензойную кислоту,

(120) 4-{2-[9-(2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-2,6-диметоксибензойную кислоту,

(125) 4-{2-[9-(3-хлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-2,6-диметоксибензойную кислоту,

(126) 4-{2-[9-(3,5-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-2,6-диметоксибензойную кислоту,

(127) 2,6-диметокси-4-{2-оксо-2-[9-(2,4,5-трифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]этил}бензойную кислоту,

(128) 4-{2-[9-(4-хлор-2-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-2,6-диметоксибензойную кислоту,

(129) 4-{2-[9-(4-хлор-3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-2,6-диметоксибензойную кислоту,

(130) 4-{2-[9-(3-хлор-4-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-2,6-диметоксибензойную кислоту,

(132) 4-{2-[9-(3,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-2,6-диметоксибензойную кислоту,

(133) 4-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-2,6-диметоксибензойную кислоту,

(134) цис-3-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}циклобутанкарбоновую кислоту,

(135) цис-3-{2-[9-(2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}циклобутанкарбоновую кислоту,

(136) транс-3-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}циклобутанкарбоновую кислоту,

(137) транс-3-{2-[9-(2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}циклобутанкарбоновую кислоту,

(138) 4-{(1E)-3-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-3-оксо-1-пропен-1-ил}бензойную кислоту,

(139) цис-4-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1-метилциклогексанкарбоновую кислоту,

(140) цис-4-{2-[9-(2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1-метилциклогексанкарбоновую кислоту,

(141) транс-4-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1-метилциклогексанкарбоновую кислоту,

(142) транс-4-{2-[9-(2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1-метилциклогексанкарбоновую кислоту,

(143) транс-1-метил-4-{2-оксо-2-[9-(2,4,5-трифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]этил}циклогексанкарбоновую кислоту,

(144) транс-4-{2-[9-(4-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1-метилциклогексанкарбоновую кислоту,

(145) транс-4-{2-[9-(4-хлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1-метилциклогексанкарбоновую кислоту,

(146) транс-4-{2-[9-(3-хлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1-метилциклогексанкарбоновую кислоту,

(148) транс-4-{2-[9-(3,5-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1-метилциклогексанкарбоновую кислоту,

(149) транс-4-{2-[9-(4-хлор-2-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1-метилциклогексанкарбоновую кислоту,

(150) транс-4-{2-[9-(4-хлор-3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1-метилциклогексанкарбоновую кислоту,

(151) транс-4-{2-[9-(3-хлор-4-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1-метилциклогексанкарбоновую кислоту,

(153) цис-4-{2-[9-(4-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1-метилциклогексанкарбоновую кислоту,

(154) цис-4-{2-[9-(4-хлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1-метилциклогексанкарбоновую кислоту,

(155) цис-4-{2-[9-(3-хлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1-метилциклогексанкарбоновую кислоту,

(156) цис-4-{2-[9-(3,5-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1-метилциклогексанкарбоновую кислоту,

(157) цис-1-метил-4-{2-оксо-2-[9-(2,4,5-трифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]этил}циклогексанкарбоновую кислоту,

(158) цис-4-{2-[9-(4-хлор-2-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1-метилциклогексанкарбоновую кислоту,

(159) цис-4-{2-[9-(4-хлор-3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1-метилциклогексанкарбоновую кислоту,

(160) цис-4-{2-[9-(3-хлор-4-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1-метилциклогексанкарбоновую кислоту,

(163) цис-4-{2-[9-(3,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1-метилциклогексанкарбоновую кислоту,

(169) транс-4-{2-[9-(3,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1-метилциклогексанкарбоновую кислоту,

(171) (1R,3R)-3-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновую кислоту,

(172) (1R,3R)-3-{2-[9-(2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновую кислоту,

(173) (1S,3S)-3-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновую кислоту,

(174) (1R,3R)-3-{2-[9-(3,5-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновую кислоту,

(176) (1R,3R)-3-{2-[9-(4-хлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновую кислоту,

(177) (1R,3R)-3-{2-[9-(3-хлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновую кислоту,

(178) (1R,3R)-3-{2-[9-(4-хлор-2-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновую кислоту,

(179) (1R,3R)-3-{2-[9-(4-хлор-3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновую кислоту,

(180) (1R,3R)-3-{2-[9-(4-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновую кислоту,

(181) (1R,3R)-3-{2-[9-(3,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновую кислоту,

(184) (1R,3R)-1,2,2-триметил-3-{2-оксо-2-[9-(2,4,5-трифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]этил}циклопентанкарбоновую кислоту,

(187) (1R,3R)-3-{2-[9-(3-хлор-4-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновую кислоту,

(188) (1S,3S)-3-{2-[9-(2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновую кислоту,

(189) 4-{2-[9-(2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновую кислоту,

(190) 4-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновую кислоту,

(191) 4-{2-[9-(3,5-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновую кислоту,

(192) 4-{2-оксо-2-[9-(2,4,5-трифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]этил}бицикло[2.2.1]октан-1-карбоновую кислоту,

(193) 4-{2-[9-(4-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновую кислоту,

(194) 4-{2-[9-(4-хлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновую кислоту,

(195) 4-{2-[9-(3-хлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновую кислоту,

(196) 4-{2-[9-(4-хлор-2-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}бицикло[2.2.1]октан-1-карбоновую кислоту,

(197) 4-{2-[9-(4-хлор-3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}бицикло[2.2.1]октан-1-карбоновую кислоту,

(201) 4-{2-[9-(3-хлор-4-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}бицикло[2.2.1]октан-1-карбоновую кислоту,

(202) 4-{2-[9-(3,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}бицикло[2.2.1]октан-1-карбоновую кислоту,

(205) 4-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}бицикло[2.2.1]гептан-1-карбоновую кислоту,

(206) 4-{2-[9-(2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}бицикло[2.2.1]гептан-1-карбоновую кислоту,

(207) 4-{2-[9-(3,5-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}бицикло[2.2.1]гептан-1-карбоновую кислоту или

(208) 4-{2-оксо-2-[9-(2,4,5-трифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]этил}бицикло[2.2.1]гептан-1-карбоновую кислоту,

его соль или его сольват, или его пролекарство.

Из настоящего соединения, соединение, в котором U представляет собой 3-7-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее один-четыре гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы, и необязательно замещенное одним-пятью R⁷ (где R⁷ являются такими, как определено выше), кольцо A представляет собой C3-6 моноциклическое углеродное кольцо или C8-10 бициклическое углеродное кольцо, и X представляет собой атом азота, предпочтительно, представляет собой:

(1) 1-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту,

(2) 1-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-5-метил-1H-имидазол-4-карбоновую кислоту,

(3) 1-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1H-1,2,3-триазол-4-карбоновую кислоту,

(4) 3-(1-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пропановую кислоту,

(5) (1-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1H-1,2,3-триазол-4-ил)уксусную кислоту,

(6) 1-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-2-пиперидинкарбоновую кислоту,

(7) 1-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-3-пиперидинкарбоновую кислоту,

(8) (3-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-2-оксо-1-имидазолидинил)уксусную кислоту,

(9) 1-{3-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-3-оксопропил}-3-пиперидинкарбоновую кислоту,

(10) (4-{3-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-3-оксопропил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)уксусную кислоту,

(11) (1-{3-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-3-оксопропил}-3-пирролидинил)уксусную кислоту,

(12) (4-{3-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-3-оксопропил}-1-пиперазинил)уксусную кислоту,

(13) 1-{3-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-3-оксопропил}-1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридинкарбоновую кислоту,

(14) (1-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-3-пирролидинил)уксусную кислоту,

(15) (1-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-4-пиперидинил)уксусную кислоту,

(16) (4-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1-пиперазинил)уксусную кислоту,

(17) 1-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-3-пирролидинкарбоновую кислоту,

(18) (1-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-2-пирролидинил)уксусную кислоту,

(19) (2S)-1-{3-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-3-оксопропил}-2-пирролидинкарбоновую кислоту,

(20) 1-{3-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-3-оксопропил}-4-пиперидинкарбоновую кислоту,

(21) 1-{2-[9-(4-хлор-2-фторбензил)-5,5-диметил-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-4-пиперидинкарбоновую кислоту,

(23) (2R)-1-{3-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-3-оксопропил}-2-пирролидинкарбоновую кислоту,

(24) (1-{3-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-3-оксопропил}-4-пиперидинил)уксусную кислоту,

(25) (1-{3-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-3-оксопропил}-2-пирролидинил)уксусную кислоту,

(26) 1-{3-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-3-оксопропил}-3-пирролидинкарбоновую кислоту,

(27) 1-{3-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-3-оксопропил}-2-пиперидинкарбоновую кислоту,

(28) (1-{2-[9-(4-хлор-2-фторбензил)-5,5-диметил-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-4-пиперидинил)уксусную кислоту,

(30) (4-{2-[9-(4-хлор-2-фторбензил)-5,5-диметил-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1-пиперидинил)уксусную кислоту,

(32) (4-{[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]карбонил}-1-пиперидинил)уксусную кислоту,

(33) (4-{2-[9-(3-хлор-2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1-пиперазинил)уксусную кислоту,

(35) (4-{2-[9-(3,5-дихлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1-пиперазинил)уксусную кислоту,

(38) 1-{2-[9-(3-хлор-2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-4-пиперидинкарбоновую кислоту,

(40) 1-{2-[9-(3,5-дихлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-4-пиперидинкарбоновую кислоту,

(43) 1-{2-[9-(3-хлор-2,4-дифторбензил)-5,5-диметил-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-4-пиперидинкарбоновую кислоту,

(44) 1-{2-[9-(3,5-дихлорбензил)-5,5-диметил-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-4-пиперидинкарбоновую кислоту,

(46) (1-{2-[9-(3-хлор-2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-4-пиперидинил)уксусную кислоту,

(48) (1-{2-[9-(3,5-дихлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4^,3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-4-пиперидинил)уксусную кислоту,

(52) (4-{2-[9-(3-хлор-2,4-дифторбензил)-5,5-диметил-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1-пиперазинил)уксусную кислоту,

(54) (4-{2-[9-(3,5-дихлорбензил)-5,5-диметил-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1-пиперазинил)уксусную кислоту,

(57) (1-{2-[9-(3-хлор-2,4-дифторбензил)-5,5-диметил-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-4-пиперидинил)уксусную кислоту,

(58) (1-{2-[9-(3,5-дихлорбензил)-5,5-диметил-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-4-пиперидинил)уксусную кислоту,

(61) 1-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-4-метил-4-пиперидинкарбоновую кислоту,

(62) 1-{2-[9-(2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4^,3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-4-метил-4-пиперидинкарбоновую кислоту,

(63) 1-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-4-гидрокси-4-пиперидинкарбоновую кислоту,

(64) 1-{2-[9-(2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-4-гидрокси-4-пиперидинкарбоновую кислоту,

(65) 1-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-4-метокси-4-пиперидинкарбоновую кислоту,

(66) 1-{2-[9-(2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-4-метокси-4-пиперидинкарбоновую кислоту,

(67) рел-[(2R,6S)-4-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-2,6-диметил-1-пиперазинил]уксусную кислоту,

(68) рел-[(2R,6S)-4-{2-[9-(2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-2,6-диметил-1-пиперазинил]уксусную кислоту,

(69) рел-[(3R,5S)-4-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-3,5-диметил-1-пиперазинил]уксусную кислоту,

(70) рел-[(3R,5S)-4-{2-[9-(2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-3,5-диметил-1-пиперазинил]уксусную кислоту,

(71) 1-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридинкарбоновую кислоту,

(72) 1-{2-[9-(2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридинкарбоновую кислоту,

(73) 5-{3-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-3-оксопропил}-2-тиофенкарбоновую кислоту,

(74) 5-{3-[9-(2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-3-оксопропил}-2-тиофенкарбоновую кислоту или

(75) 5-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-2-тиофенкарбоновую кислоту,

его соль или его сольват, или его пролекарство.

Из настоящего соединения, соединение, в котором U представляет собой C3-7 моноцикл или C5-10 мостиковое углеродное кольцо, необязательно замещенное одним-пятью R⁷ (где R⁷ являются такими, как определено выше), кольцо A представляет собой (i) 5-6-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее один-четыре гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы, или (ii) C8-10 бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее один-четыре гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы, и X представляет собой атом азота, предпочтительно, представляет собой:

(1) цис-4-(2-{9-[(4-хлор-2-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2-оксоэтил)циклогексанкарбоновую кислоту,

(2) цис-4-(2-{9-[(2,5-диметил-3-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2-оксоэтил)циклогексанкарбоновую кислоту,

(3) транс-4-(2-{9-[(4-хлор-2-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2-оксоэтил)циклогексанкарбоновую кислоту,

(4) транс-4-(2-{9-[(5-хлор-2-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2-оксоэтил)циклогексанкарбоновую кислоту,

(5) транс-4-(2-{9-[(2,5-диметил-3-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2-оксоэтил)циклогексанкарбоновую кислоту,

(6) цис-4-(2-{9-[(5-хлор-3-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2-оксоэтил)циклогексанкарбоновую кислоту,

(8) цис-4-(2-{9-[(1,3-диметил-1H-пиразол-5-ил)метил]-5,5-диметил-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2-оксоэтил)циклогексанкарбоновую кислоту,

(9) цис-4-(2-{9-[(2,5-диметил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-5,5-диметил-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2-оксоэтил)циклогексанкарбоновую кислоту,

(10) транс-4-(2-{9-[(5-хлор-3-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2-оксоэтил)циклогексанкарбоновую кислоту,

(12) цис-4-(2-{9-[(5-хлор-2-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2-оксоэтил)циклогексанкарбоновую кислоту,

(14) транс-4-(2-{9-[(6-хлор-3-пиридинил)метил]-5,5-диметил-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2-оксоэтил)циклогексанкарбоновую кислоту,

(15) транс-4-(2-{9-[(1,3-диметил-1H-пиразол-5-ил)метил]-5,5-диметил-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2-оксоэтил)циклогексанкарбоновую кислоту,

(16) транс-4-(2-{9-[(2,5-диметил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-5,5-диметил-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2-оксоэтил)циклогексанкарбоновую кислоту,

(18) 4-(2-{9-[(6-хлор-3-пиридинил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2-оксоэтил)бензойную кислоту,

(20) 4-(2-{9-[(1,3-диметил-1H-пиразол-5-ил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2-оксоэтил)бензойную кислоту,

(21) 4-(2-{9-[(2,5-диметил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2-оксоэтил)бензойную кислоту,

(22) 4-(2-{9-[(5-хлор-2-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2-оксоэтил)бензойную кислоту,

(27) [1-(2-{9-[(5-хлор-2-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2-оксоэтил)-4-пиперидинил]уксусную кислоту,

(28) [[1-(2-{9-[(5-хлор-2-тиенил)метил]-5,5-диметил-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2-оксоэтил)-4-пиперидинил]уксусную кислоту,

(29) транс-4-(2-{9-[(5-фтор-2-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2-оксоэтил)циклогексанкарбоновую кислоту,

(30) цис-4-(2-{9-[(5-фтор-2-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2-оксоэтил)циклогексанкарбоновую кислоту,

(31) транс-4-(2-{9-[(5-фтор-3-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2-оксоэтил)циклогексанкарбоновую кислоту,

(32) цис-4-(2-{9-[(5-фтор-3-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2-оксоэтил)циклогексанкарбоновую кислоту,

(42) 2-метокси-4-[2-оксо-2-(9-{[5-(трифторметил)-2-тиенил]метил}-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2-оксоэтил)циклогексанкарбоновую кислоту

(46) 4-(2-{9-[(5-хлор-2-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2-оксоэтил)-2-метоксибензойную кислоту,

(47) 4-(2-{9-[(5-хлор-3-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2-оксоэтил)-2-метоксибензойную кислоту,

(50) 4-(2-{9-[(5-хлор-3-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2-оксоэтил)-2-метилбензойную кислоту,

(51) 4-(2-{9-[(5-хлор-2-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2-оксоэтил)-2-метилбензойную кислоту,

(58) 4-(2-{9-[(5-хлор-3-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2-оксоэтил)-2,6-диметоксибензойную кислоту,

(59) 4-(2-{9-[(5-хлор-2-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2-оксоэтил)-2,6-диметоксибензойную кислоту,

(66) транс-4-(2-{9-[(5-хлор-2-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2-оксоэтил)-1-метилциклогексанкарбоновую кислоту,

(67) транс-4-(2-{9-[(5-хлор-3-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2-оксоэтил)-1-метилциклогексанкарбоновую кислоту,

(69) цис-4-(2-{9-[(5-хлор-3-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2-оксоэтил)-1-метилциклогексанкарбоновую кислоту,

(70) цис-4-(2-{9-[(5-хлор-2-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2-оксоэтил)-1-метилциклогексанкарбоновую кислоту,

(80) (1R,3R)-3-(2-{9-[(5-хлор-3-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2-оксоэтил)-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновую кислоту,

(81) (1R,3R)-3-(2-{9-[(5-хлор-2-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2-оксоэтил)-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновую кислоту,

(84) 4-(2-{9-[(5-хлор-2-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2-оксоэтил)бицикло[2.2.1]октан-1-карбоновую кислоту,

(85) 4-(2-{9-[(5-хлор-3-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2-оксоэтил)бицикло[2.2.1]октан-1-карбоновую кислоту,

(92) 4-{2-[9-(4-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}бицикло[2.2.1]гептан-1-карбоновую кислоту,

(93) 4-{2-[9-(4-хлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}бицикло[2.2.1]гептан-1-карбоновую кислоту,

(94) 4-{2-[9-(3-хлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}бицикло[2.2.1]гептан-1-карбоновую кислоту,

(95) 4-{2-[9-(4-хлор-2-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}бицикло[2.2.1]гептан-1-карбоновую кислоту,

(96) 4-{2-[9-(4-хлор-3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}бицикло[2.2.1]гептан-1-карбоновую кислоту,

(97) 4-{2-[9-(3-хлор-4-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}бицикло[2.2.1]гептан-1-карбоновую кислоту или

(99) 4-{2-[9-(3,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}бицикло[2.2.1]гептан-1-карбоновую кислоту,

его соль или его сольват, или его пролекарство.

Из настоящего соединения, соединение, в котором U представляет собой C3-7 моноцикл или C5-10 мостиковое углеродное кольцо, необязательно замещенное одним-пятью R⁷ (где R⁷ являются такими, как определено выше), и X представляет собой атом углерода, предпочтительно, представляет собой:

(2) 1-{2-[9-(4-хлор-2-фторбензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-2-оксоэтил}-4-пиперидинкарбоновую кислоту,

(3) (4-{2-[9-(3-хлор-2,4-дифторбензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-2-оксоэтил}-1-пиперазинил)уксусную кислоту,

(5) (4-{2-[9-(3,5-дихлорбензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-2-оксоэтил}-1-пиперазинил)уксусную кислоту,

(8) 1-{2-[9-(3-хлор-2,4-дифторбензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-2-оксоэтил}-4-пиперидинкарбоновую кислоту,

(9) 1-{2-[9-(3,5-дихлорбензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-2-оксоэтил}-4-пиперидинкарбоновую кислоту,

(12) цис-4-{2-[9-(4-цианобензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-2-оксоэтил}циклогексанкарбоновую кислоту,

(13) цис-4-(2-{9-[(6-хлор-3-пиридинил)метил]-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил}-2-оксоэтил)циклогексанкарбоновую кислоту,

(15) цис-4-(2-{9-[(1,3-диметил-1H-пиразол-5-ил)метил]-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил}-2-оксоэтил)циклогексанкарбоновую кислоту,

(16) цис-4-(2-{9-[(2,5-диметил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил}-2-оксоэтил)циклогексанкарбоновую кислоту,

(17) (1-{2-[9-(3-хлор-2,4-дифторбензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-2-оксоэтил}-4-пиперидинил)уксусную кислоту или

(19) (1-{2-[9-(3,5-дихлорбензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-2-оксоэтил}-4-пиперидинил)уксусную кислоту,

его соль или его сольват, или его пролекарство.

Из настоящего соединения, соединение, в котором U представляет собой 3-7-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее один-четыре гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы, и необязательно замещенное одним-пятью R⁷ (где R⁷ являются такими, как определено выше), и X представляет собой атом углерода, предпочтительно, представляет собой:

(1) [1-(2-{9-[(5-хлор-2-тиенил)метил]-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил}-2-оксоэтил)-4-пиперидинил]уксусную кислоту,

(3) 1-(2-{9-[(5-хлор-2-тиенил)метил]-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил}-2-оксоэтил)-4-пиперидинкарбоновую кислоту,

(6) [4-(2-{9-[(5-хлор-2-тиенил)метил]-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил}-2-оксоэтил)-1-пиперазинил]уксусную кислоту,

(8) 1-(2-{9-[(5-хлор-2-тиенил)метил]-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил}-2-оксоэтил)-4-метил-4-пиперидинкарбоновую кислоту или

(13) рел-[(2R,6S)-4-(2-{9-[(5-хлор-2-тиенил)метил]-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил}-2-оксоэтил)-2,6-диметил-1-пиперазинил]уксусную кислоту,

его соль или его сольват, или его пролекарство.

И из настоящего соединения, соединение, в котором U представляет собой метиленовую группу, атом кислорода или -NR⁶- (где R⁶ являются такими, как определено выше), X представляет собой атом азота, и кольцо A представляет собой C3-6 моноциклическое углеродное кольцо или C8-10 бициклическое углеродное кольцо, предпочтительно, представляет собой:

(1) 6-[9-(циклогексилметил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-6-оксокапроновую кислоту,

(2) 6-[9-(2-циклогексилэтил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-6-оксокапроновую кислоту,

(3) 6-[9-(3-циклогексилпропил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-6-оксокапроновую кислоту,

(4) 6-[9-(4-циклогексилбутил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-6-оксокапроновую кислоту,

(5) 6-[9-(3,4-дихлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-6-оксокапроновую кислоту,

(6) 6-[9-(3,5-дихлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-6-оксокапроновую кислоту,

(7) 6-[9-(3,4-диметилбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-6-оксокапроновую кислоту,

(8) 6-[9-(3,5-диметилбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-6-оксокапроновую кислоту,

(9) 6-[9-(3,5-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-6-оксокапроновую кислоту,

(10) 6-[9-(3,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-6-оксокапроновую кислоту,

(11) 6-оксо-6-[9-(3,4,5-трифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3^,:4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]капроновую кислоту,

(12) 6-[9-(циклогексилметил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(13) 6-[9-(2-циклогексилэтил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(14) 6-[9-(3-циклогексилпропил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(15) 6-[9-(4-циклогексилбутил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(16) 6-[9-(3,4-дихлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(17) 6-[9-(3,5-дихлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(18) 6-[9-(3,4-диметилбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(19) 6-[9-(3,5-диметилбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(20) 6-[9-(3,5-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(21) 6-[9-(3,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(22) 2,2-диметил-6-оксо-6-[9-(3,4,5-трифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]капроновую кислоту,

(23) этил 7-(9-бензил-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил)-7-оксогептаноат,

(24) метил 6-[9-(4-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-6-оксогексаноат,

(25) метил 6-[9-(3-хлор-4-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-6-оксогексаноат,

(26) этил 7-[9-(4-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-7-оксогептаноат,

(27) этил 7-[9-(3-хлор-4-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-7-оксогептаноат,

(28) этил 6-(9-бензил-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил)-2,2-диметил-6-оксогексаноат,

(29) метил 6-[9-(3-хлор-4-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксогексаноат,

(31) метил 6-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксогексаноат,

(32) этил 6-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-3,3-диметил-6-оксогексаноат,

(33) 5-(9-бензил-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил)-5-оксовалериановую кислоту,

(34) 6-(9-бензил-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил)-6-оксокапроновую кислоту,

(35) 7-(9-бензил-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил)-7-оксогептановую кислоту,

(36) 6-[9-(3-хлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-6-оксокапроновую кислоту,

(37) 6-[9-(3-хлор-4-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-6-оксокапроновую кислоту,

(38) 7-[9-(4-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-7-оксогептановую кислоту,

(39) 7-[9-(3-хлор-4-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-7-оксогептановую кислоту,

(40) 6-оксо-6-[9-(3-фенилпропил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]капроновую кислоту,

(41) 6-(9-бензил-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил)-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(42) 7-[9-(3-хлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-7-оксогептановую кислоту,

(43) 6-[9-(3-хлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(44) 6-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-6-оксокапроновую кислоту,

(45) 6-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(46) 6-[9-(3-хлор-4-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(49) 5-оксо-5-[9-(3-фенилпропил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]валериановую кислоту,

(50) 7-оксо-7-[9-(3-фенилпропил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]гептановую кислоту,

(51) 6-оксо-6-[9-(2-феноксиэтил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]капроновую кислоту,

(52) 3-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3^,:4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтокси}-2,2-диметилпропановую кислоту,

(53) 2-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтокси}-2-метилпропановую кислоту,

(54) 3-({2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}амино)-2,2-диметилпропановую кислоту,

(55) 6-(9'-бензил-8',9'-дигидроспиро[циклопропан-1,5'-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин]-7'(6'H)-ил)-6-оксокапроновую кислоту,

(56) 3-[{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}(метил)амино]-2,2-диметилпропановую кислоту,

(57) 6-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-3,3-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(58) 6-[9-(3-фторбензил)-5,5-диметил-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-3,3-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(59) 6-[9-(3-фторбензил)-5,5-диметил-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(60) 6-[9-(3-фторбензил)-5-метил-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(61) 6-[9-(циклопентилметил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-6-оксокапроновую кислоту,

(62) 6-[9-(3-циклогексен-1-илметил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-6-оксокапроновую кислоту,

(63) 6-оксо-6-{9-[2-(фенилтио)этил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}капроновую кислоту,

(66) 6-[9-(циклопропилметил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(67) 6-[9-(циклобутилметил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(68) 6-[9-(циклопентилметил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(69) 6-[9-(3-циклогексен-1-илметил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(70) 2,2-диметил-6-оксо-6-{9-[2-(фенилтио)этил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}капроновую кислоту,

(73) метил 5-(9-бензил-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил)-5-оксопентаноат,

(74) метил 6-[9-(3-хлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-6-оксогексаноат,

(75) метил 6-оксо-6-[9-(3-фенилпропил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]гексаноат,

(77) этил 7-[9-(3-хлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-7-оксогептаноат,

(78) метил 6-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-6-оксогексаноат,

(79) метил 5-оксо-5-[9-(3-фенилпропил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]пентаноат,

(80) метил 6-(9'-бензил-8',9'-дигидроспиро[циклопропан-1,5'-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин]-7'(6'H)-ил)-6-оксогексаноат,

(81) 6-[9-(4-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-6-оксокапроновую кислоту,

(82) 6-оксо-6-[9-(4-фенилбутил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]капроновую кислоту,

(83) 7-оксо-7-[9-(4-фенилбутил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]гептановую кислоту,

(84) 6-оксо-6-[9-(3-феноксипропил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]капроновую кислоту,

(85) 6-[9-(циклобутилметил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-6-оксокапроновую кислоту,

(86) этил 7-оксо-7-[9-(3-фенилпропил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]гептаноат,

(87) 6-оксо-6-[9-(2-фенилэтил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]капроновую кислоту,

(88) 7-оксо-7-[9-(2-фенилэтил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]гептановую кислоту,

(89) 6-[9-(циклопропилметил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-6-оксокапроновую кислоту,

(90) метил 5-оксо-5-[9-(4-фенилбутил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]пентаноат,

(91) метил 6-оксо-6-[9-(4-фенилбутил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]гексаноат,

(92) метил 6-оксо-6-[9-(2-феноксиэтил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]гексаноат,

(93) 5-оксо-5-[9-(4-фенилбутил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]валериановую кислоту,

(94) этил 6-[9-(3-фторбензил)-5,5-диметил-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-3,3-диметил-6-оксогексаноат,

(95) 2-({2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}амино)-2-метилпропановую кислоту,

(96) этил 7-оксо-7-[9-(4-фенилбутил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]гептаноат,

(97) метил 5-оксо-5-[9-(2-фенилэтил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]пентаноат,

(98) метил 6-оксо-6-[9-(2-фенилэтил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]гексаноат,

(99) этил 7-оксо-7-[9-(2-фенилэтил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]гептаноат,

(100) метил 6-(9-бензил-6,6-диметил-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил)-6-оксогексаноат,

(101) 5-оксо-5-[9-(2-фенилэтил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]валериановую кислоту или

(102) метил 6-(9-бензил-6-метил-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил)-6-оксогексаноат,

(103) 6-[9-(3-цианобензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(104) 6-[9-(4-цианобензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(105) 3-({1-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-1-оксо-2-пропанил}амино)-2,2-диметилпропановую кислоту,

(106) {3-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-3-оксопропокси}уксусную кислоту,

(107) 6-[9-(4-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(108) 6-[9-(4-хлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(111) {4-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-4-оксобутокси}уксусную кислоту,

(114) 5-({[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]карбонил}окси)валериановую кислоту,

(115) 2,2-диметил-6-оксо-6-[9-(2,4,6-трифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]капроновую кислоту,

(116) 6-[9-(4-хлор-2-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(117) 6-[9-(2,3-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(118) 2,2-диметил-6-оксо-6-[9-(2,3,6-трифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]капроновую кислоту,

(119) 6-[9-(3-хлор-2-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(120) 6-[9-(2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(121) 6-[9-(3-хлор-2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(122) 6-[9-(4-хлор-3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(123) 6-[9-(3-хлор-5-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(124) 2,2-диметил-6-оксо-6-[9-(2,3,4-трифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]капроновую кислоту,

(125) 2,2-диметил-6-оксо-6-[9-(2,3,4,6-тетрафторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]капроновую кислоту,

(126) 2,2-диметил-6-оксо-6-[9-(пентафторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]капроновую кислоту,

(129) 6-[9-(2,5-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(130) 2,2-диметил-6-оксо-6-[9-(2,4,5-трифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]капроновую кислоту,

(131) 6-[9-(2-фтор-3-метилбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(133) 2,2-диметил-6-оксо-6-[9-(2,3,4,5-тетрафторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]капроновую кислоту,

(135) 2,2-диметил-6-оксо-6-[9-(2,3,5,6-тетрафторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]капроновую кислоту,

(136) 6-[9-(2-фтор-4-метилбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(139) 6-[9-(4-фтор-3-метилбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(142) 5-({[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]карбонил}окси)-2,2-диметилвалериановую кислоту,

(143) 4-({[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]карбонил}окси)-2,2-диметилбутановую кислоту,

(144) 6-[9-(3-фтор-5-метилбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(151) 6-[9-(3-фтор-4-метилбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(154) 6-[9-(4-хлор-3-метилбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(157) 6-[9-(2-фтор-5-метилбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(158) 6-[9-(2,6-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(162) 6-[9-(4-хлор-2-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-3,3-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(163) 6-[9-(2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-3,3-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(164) 6-[9-(3-хлор-2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-3,3-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(166) 6-[9-(5-хлор-2-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(167) 2,2-диметил-6-оксо-6-[9-(2,3,5-трифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]капроновую кислоту,

(169) 5-({[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]карбонил}амино)-2,2-диметилвалериановую кислоту,

(170) 4-({[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]карбонил}амино)-2,2-диметилбутановую кислоту,

(171) 6-[9-(4-карбамоилбензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(172) 6-[9-(4-цианобензил)-5,5-диметил-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(174) 6-[9-(4-хлор-2,6-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(176) 6-[9-(3-хлор-2,6-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(177) 2-{3-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-3-оксопропокси}-2-метилпропановую кислоту,

(178) 6-[9-(4-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-3,3-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(179) 3,3-диметил-6-оксо-6-[9-(3,4,5-трифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]капроновую кислоту,

(180) 6-[9-(4-хлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-3,3-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(181) 3,3-диметил-6-оксо-6-[9-(2,4,5-трифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]капроновую кислоту,

(183) 6-[9-(3,5-дихлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-3,3-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(186) 6-[9-(4-хлор-3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-3,3-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(188) 3,3-диметил-6-оксо-6-[9-(2,3,4,6-тетрафторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]капроновую кислоту,

(189) 3-{2-[9-(4-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтокси}-2,2-диметилпропановую кислоту,

(190) 6-[9-(4-хлор-3,5-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(191) 6-[9-(4-хлор-2,5-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(192) 6-[9-(4-цианобензил)-5,5-диметил-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-3,3-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(193) 3-{2-[9-(2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтокси}-2,2-диметилпропановую кислоту,

(194) 2,2-диметил-3-{2-оксо-2-[9-(3,4,5-трифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]этокси}пропановую кислоту,

(195) 2,2-диметил-3-{2-оксо-2-[9-(2,4,5-трифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]этокси}пропановую кислоту,

(196) 3-{2-[9-(4-хлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтокси}-2,2-диметилпропановую кислоту,

(197) 3-{2-[9-(4-хлор-2-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтокси}-2,2-диметилпропановую кислоту,

(198) 3-{2-[9-(4-хлор-3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтокси}-2,2-диметилпропановую кислоту,

(199) 3-{2-[9-(3-хлор-4-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтокси}-2,2-диметилпропановую кислоту,

(201) 2,2-диметил-3-{2-оксо-2-[9-(2,3,4,6-тетрафторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]этокси}пропановую кислоту,

(203) 3-{2-[9-(3-хлор-2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтокси}-2,2-диметилпропановую кислоту,

(206) 3-{2-[9-(3,4-дихлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтокси}-2,2-диметилпропановую кислоту,

(207) 3-{2-[9-(3,5-дихлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтокси}-2,2-диметилпропановую кислоту,

(210) 2-{3-[9-(4-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-3-оксопропокси}-2-метилпропановую кислоту,

(211) 2-{3-[9-(2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-3-оксопропокси}-2-метилпропановую кислоту,

(212) 2-метил-2-{3-оксо-3-[9-(3,4,5-трифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]пропокси}пропановую кислоту,

(213) 2-метил-2-{3-оксо-3-[9-(2,4,5-трифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]пропокси}пропановую кислоту,

(214) 2-метил-2-{3-оксо-3-[9-(2,3,4,6-тетрафторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]пропокси}пропановую кислоту,

(215) 2-{3-[9-(4-хлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-3-оксопропокси}-2-метилпропановую кислоту,

(216) 2-{3-[9-(4-хлор-2-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-3-оксопропокси}-2-метилпропановую кислоту,

(217) 2-{3-[9-(4-хлор-3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-3-оксопропокси}-2-метилпропановую кислоту,

(226) 6-[9-(3-хлор-4-метоксибензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(229) 6-[9-(3-хлор-4-метилбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(230) 6-[9-(3-фтор-4-метоксибензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(234) 6-[9-(3-фтор-5-метоксибензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(235) 6-[9-(2-фтор-3-метоксибензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(238) 6-[9-(4-фтор-3-метоксибензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(241) 6-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-3-гидрокси-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(242) 1-{4-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-4-оксобутил}циклопропанкарбоновую кислоту,

(243) 1-{4-[9-(2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-4-оксобутил}циклопропанкарбоновую кислоту,

(244) (2E)-6-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-6-оксо-2-гексеновую кислоту,

(245) (2E)-6-[9-(2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-6-оксо-2-гексеновую кислоту,

(246) (2S)-2-амино-6-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-6-оксокапроновую кислоту или

(247) (2S)-2-амино-6-[9-(2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-6-оксокапроновую кислоту,

его соль или его сольват, или его пролекарство.

И из настоящего соединения, соединение, в котором U представляет собой метиленовую группу, атом кислорода или -NR⁶- (где R⁶ являются такими, как определено выше), X представляет собой атом углерода, и кольцо A представляет собой C3-6 моноциклическое углеродное кольцо или C8-10 бициклическое углеродное кольцо, предпочтительно, представляет собой:

(1) метил 5-(9-бензил-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил)-5-оксопентаноат,

(2) этил 6-(9-бензил-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил)-2,2-диметил-6-оксогексаноат,

(3) 6-(9-бензил-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил)-6-оксокапроновую кислоту,

(4) 7-(9-бензил-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил)-7-оксогептановую кислоту,

(5) 6-[9-(3-метоксибензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-6-оксокапроновую кислоту,

(6) 6-[9-(4-хлорбензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-6-оксокапроновую кислоту,

(7) 6-[9-(4-фторбензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-6-оксокапроновую кислоту,

(8) 6-[9-(3-хлорбензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-6-оксокапроновую кислоту,

(9) 6-[9-(3-фторбензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-6-оксокапроновую кислоту,

(10) 6-[9-(2-фторбензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-6-оксокапроновую кислоту,

(11) 6-[9-(4-метилбензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-6-оксокапроновую кислоту,

(12) 6-оксо-6-[9-(3-фенилпропил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]капроновую кислоту,

(13) 6-[9-(3-хлор-4-фторбензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-6-оксокапроновую кислоту,

(16) 6-(9-бензил-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил)-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(17) 7-[9-(4-фторбензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-7-оксогептановую кислоту,

(18) 7-[9-(3-хлорбензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-7-оксогептановую кислоту,

(19) 7-[9-(3-хлор-4-фторбензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-7-оксогептановую кислоту,

(20) 7-оксо-7-[9-(3-фенилпропил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]гептановую кислоту,

(21) 2,2-диметил-6-оксо-6-[9-(3-фенилпропил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]капроновую кислоту,

(22) 6-{9-[3-(4-фторфенил)пропил]-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил}-6-оксокапроновую кислоту,

(23) 7-{9-[3-(4-фторфенил)пропил]-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил}-7-оксогептановую кислоту,

(24) 6-{9-[3-(3-хлорфенил)пропил]-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил}-6-оксокапроновую кислоту,

(25) 7-{9-[3-(3-хлорфенил)пропил]-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил}-7-оксогептановую кислоту,

(26) 6-(9-бензил-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил)-3,3-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(27) метил 6-[9-(3-хлорбензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-6-оксогексаноат,

(28) метил 6-[9-(4-хлорбензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-6-оксогексаноат,

(29) метил 6-[9-(4-фторбензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-6-оксогексаноат,

(30) метил 6-[9-(3-метилбензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-6-оксогексаноат,

(31) метил 6-[9-(2-фторбензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-6-оксогексаноат,

(32) метил 6-[9-(4-метилбензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-6-оксогексаноат,

(33) метил 6-оксо-6-[9-(3-фенилпропил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]гексаноат,

(34) метил 6-[9-(3-хлор-4-фторбензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-6-оксогексаноат,

(36) этил 7-[9-(3-хлор-4-фторбензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-7-оксогептаноат,

(37) этил 2,2-диметил-6-оксо-6-[9-(3-фенилпропил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]гексаноат,

(38) 6-[9-(3-метилбензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-6-оксокапроновую кислоту,

(39) 6-[9-(2-метоксибензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-6-оксокапроновую кислоту,

(40) метил 6-(9-бензил-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил)-6-оксогексаноат,

(41) этил 7-(9-бензил-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил)-7-оксогептаноат,

(42) метил 6-[9-(3-фторбензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-6-оксогексаноат,

(43) метил 6-[9-(3-метоксибензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-6-оксогексаноат,

(44) метил 4-{[2-(6-метокси-6-оксогексаноил)-1,2,3,4-тетрагидро-9H-бета-карболин-9-ил]метил}бензоат,

(45) метил 6-[9-(4-метоксибензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-6-оксогексаноат,

(47) этил 7-оксо-7-[9-(3-фенилпропил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]гептаноат,

(48) этил 7-[9-(4-фторбензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-7-оксогептаноат,

(49) этил 7-[9-(3-хлорбензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-7-оксогептаноат,

(50) метил 6-{9-[3-(4-фторфенил)пропил]-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил}-6-оксогексаноат,

(51) этил 7-{9-[3-(4-фторфенил)пропил]-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил}-7-оксогептаноат,

(52) этил 6-(9-бензил-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил)-3,3-диметил-6-оксогексаноат,

(53) 5-(9-бензил-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил)-5-оксовалериановую кислоту,

(54) 6-[9-(2-хлорбензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-6-оксокапроновую кислоту,

(55) 6-[9-(2-метилбензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-6-оксокапроновую кислоту,

(56) 6-[9-(4-метоксибензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-6-оксокапроновую кислоту,

(57) метил 6-[9-(2-хлорбензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-6-оксогексаноат,

(58) метил 6-[9-(2-метилбензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-6-оксогексаноат,

(59) метил 6-{9-[3-(3-хлорфенил)пропил]-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил}-6-оксогексаноат,

(60) этил 7-{9-[3-(3-хлорфенил)пропил]-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил}-7-оксогептаноат,

(62) метил 6-[9-(2-метоксибензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-6-оксогексаноат,

(63) метил 2-{[2-(6-метокси-6-оксогексаноил)-1,2,3,4-тетрагидро-9H-бета-карболин-9-ил]метил}бензоат,

(64) метил 6-оксо-6-{9-[2-(трифторметил)бензил]-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]гексаноат,

(68) 6-[9-(3-хлорбензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(69) 6-[9-(3-хлор-4-фторбензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(70) 6-[9-(3-фторбензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(71) 6-[9-(4-цианобензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту или

(75) 6-[9-(4-цианобензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-3,3-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

его соль или его сольват, или его пролекарство.

И из настоящего соединения, соединение, в котором U представляет собой метиленовую группу, атом кислорода или -NR⁶- (где R⁶ являются такими, как определено выше), X представляет собой атом азота, и кольцо A представляет собой (i) 5-6-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее один-четыре гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы или (ii) C8-10 бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее один-четыре гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы, предпочтительно, представляет собой:

(1) 6-оксо-6-[9-(2-тиенилметил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]капроновую кислоту,

(2) 6-оксо-6-[9-(3-тиенилметил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]капроновую кислоту,

(3) 6-{9-[(5,6-дихлор-3-пиридинил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-6-оксокапроновую кислоту,

(4) 6-{9-[(6-хлор-3-пиридинил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-6-оксокапроновую кислоту,

(9) 2,2-диметил-6-оксо-6-[9-(2-тиенилметил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]капроновую кислоту,

(10) 2,2-диметил-6-оксо-6-[9-(3-тиенилметил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]капроновую кислоту,

(11) 6-{9-[(5,6-дихлор-3-пиридинил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(12) 6-{9-[(6-хлор-3-пиридинил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(17) метил 6-(9-бензил-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил)-6-оксогексаноат,

(20) 6-{9-[(1,3-диметил-1H-пиразол-5-ил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(22) 6-{9-[(5-хлор-2-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(23) 6-{9-[(1-метил-1H-индол-4-ил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-6-оксокапроновую кислоту,

(24) 6-[9-(2-фурилметил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(25) 6-[9-(3-фурилметил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(28) метил 6-{9-[(1,3-диметил-1H-пиразол-5-ил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2,2-диметил-6-оксогексаноат,

(30) 6-оксо-6-[9-(3-пиридинилметил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]капроновую кислоту,

(31) 6-[9-(2-фурилметил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-6-оксокапроновую кислоту,

(32) 6-[9-(3-фурилметил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-6-оксокапроновую кислоту,

(34) 2,2-диметил-6-{9-[(5-метил-3-изоксазолил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-6-оксокапроновую кислоту,

(36) метил 2,2-диметил-6-{9-[(1-метил-1H-пиразол-5-ил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-6-оксогексаноат,

(37) 6-оксо-6-[9-(4-пиридинилметил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]капроновую кислоту,

(38) 2,2-диметил-6-{9-[(1-метил-1H-имидазол-5-ил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-6-оксокапроновую кислоту,

(40) 6-{9-[(5-метил-3-изоксазолил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-6-оксокапроновую кислоту,

(43) 6-оксо-6-[9-(2-пиридинилметил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]капроновую кислоту,

(44) 2,2-диметил-6-{9-[(1-метил-1H-пиразол-5-ил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-6-оксокапроновую кислоту,

(46) 6-{9-[(1-метил-1H-имидазол-5-ил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-6-оксокапроновую кислоту,

(47) 6-{9-[(1-метил-1H-имидазол-2-ил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3^,:4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-6-оксокапроновую кислоту,

(50) 2,2-диметил-6-{9-[(1-метил-1H-имидазол-2-ил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-6-оксокапроновую кислоту,

(52) 6-(9-бензил-6-метил-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил)-6-оксокапроновую кислоту,

(55) 6-{9-[(6-хлор-3-пиридинил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(56) 6-{9-[(5-фтор-2-пиридинил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(57) 2,2-диметил-6-{9-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-6-оксокапроновую кислоту,

(58) 6-{9-[(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(59) 6-{9-[(3-хлор-2-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(60) 6-{9-[(6-хлор-2-пиридинил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(61) 6-{9-[(2,5-диметил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(62) 6-{9-[(3-фтор-4-пиридинил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(63) 6-{9-[(5-хлор-2-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-6-оксокапроновую кислоту,

(64) 6-{9-[(5-фтор-3-пиридинил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(65) 6-{9-[(3-фтор-2-пиридинил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(66) 6-{9-[(4-хлор-2-пиридинил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(67) 6-{9-[(2,4-диметил-1,3-тиазол-5-ил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(68) 6-{9-[(2-хлор-4-пиридинил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(69) 6-{9-[(5-хлор-3-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(70) 6-{9-[(2,5-диметил-3-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(74) 6-{9-[(4-хлор-2-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(76) 6-{9-[(5-карбамоил-2-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(77) 6-{9-[(5-циано-2-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(79) 6-{9-[(2-хлор-3-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(82) 6-{9-[(5-хлор-3-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-3,3-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(84) 6-{9-[(4-хлор-3-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(85) 6-{9-[(2,5-диметил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-5,5-диметил-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(89) 6-{9-[(5-хлор-2-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-3,3-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(90) 6-{9-[(2,5-диметил-3-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-3,3-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(91) 6-{9-[(4-хлор-2-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-3,3-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(95) 6-{9-[(6-хлор-3-пиридинил)метил]-5,5-диметил-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-3,3-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(96) 6-{9-[(1,3-диметил-1H-пиразол-5-ил)метил]-5,5-диметил-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-3,3-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(97) 6-{9-[(2,5-диметил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-5,5-диметил-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-3,3-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(98) 6-{9-[(5-фтор-2-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3^,:4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(99) 3-(2-{9-[(4-хлор-2-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2-оксоэтокси)-2,2-диметилпропановую кислоту,

(100) 3-(2-{9-[(5-хлор-3-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2-оксоэтокси)-2,2-диметилпропановую кислоту,

(101) 3-(2-{9-[(5-хлор-2-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2-оксоэтокси)-2,2-диметилпропановую кислоту,

(102) 3-(2-{9-[(2,5-диметил-3-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2-оксоэтокси)-2,2-диметилпропановую кислоту,

(106) 2-(3-{9-[(4-хлор-2-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-3-оксопропокси)-2-метилпропановую кислоту,

(107) 2-(3-{9-[(5-хлор-3-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-3-оксопропокси)-2-метилпропановую кислоту,

(108) 2-(3-{9-[(5-хлор-2-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-3-оксопропокси)-2-метилпропановую кислоту,

(111) 6-{9-[(4,5-дихлор-2-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(112) 6-{9-[(5-фтор-3-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(118) 2,2-диметил-6-{9-[(2-метил-1,3-тиазол-5-ил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-6-оксокапроновую кислоту,

(127) (2Z)-6-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-6-оксо-2-гексеновую кислоту или

(128) 6-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-6-оксо-2-гексеновую кислоту,

его соль или его сольват, или его пролекарство.

И из настоящего соединения, соединение, в котором U представляет собой метиленовую группу, атом кислорода или -NR⁶- (где R⁶ являются такими, как определено выше), X представляет собой атом углерода, и кольцо A представляет собой (i) 5-6-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее один-четыре гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы, или (ii) C8-10 бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее один-четыре гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы, предпочтительно, представляет собой:

(1) 6-{9-[(2,5-диметил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил}-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(2) 6-{9-[(6-хлор-3-пиридинил)метил]-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил}-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(3) 6-{9-[(1,3-диметил-1H-пиразол-5-ил)метил]-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил}-2,2-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(5) 6-{9-[(6-хлор-3-пиридинил)метил]-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил}-3,3-диметил-6-оксокапроновую кислоту,

(7) 6-{9-[(1,3-диметил-1H-пиразол-5-ил)метил]-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил}-3,3-диметил-6-оксокапроновую кислоту или

(8) 6-{9-[(2,5-диметил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил}-3,3-диметил-6-оксокапроновую кислоту, его соль или его сольват, или его пролекарство.

В настоящем изобретении, если в явной форме не указано иное, для специалиста в данной области является очевидным, что символ:

обозначает, что заместитель связан с дальней стороной плоского изображения молекулы на бумаге (т.е. α-конфигурацию),

обозначает, что заместитель связан с ближней стороной плоского изображения молекулы на бумаге (т.е. β-конфигурацию), и

обозначает α-конфигурацию, β-конфигурацию или их произвольную смесь.

В настоящем изобретении, если не указано иное, все изомеры входят в объем изобретения. Например, алкильная группа включает линейную группу и разветвленную группу. Кроме того, в объем настоящего изобретения входят все изомеры вследствие присутствия асимметрического атома углерода и подобные (R, S изомеры, α, β конфигурации, энантиомеры, диастереомеры), оптически активные изомеры, имеющие оптическое вращение (D, L, d, и l формы), полярные формы при хроматографическом разделении (форма с высокой полярностью, форма с низкой полярностью), соединения в равновесной форме (например, таутомер, образующийся при амидной связи, и подобные), поворотные изомеры, их смеси в произвольном соотношении и рацемические смеси.

Соединение, представленное общей формулой (I), преобразовывают известным способом в соответствующую соль. В качестве соли предпочтительной является водорастворимая соль. Примеры подходящей соли включают аддитивные соли кислоты (например, соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, сульфат, фосфат и нитрат, соли органических кислот, такие как ацетат, лактат, тартрат, бензоат, цитрат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, изотионат, глюкуронат, глюконат и подобные), соли щелочных металлов (калия, натрия и подобных), соли щелочноземельных металлов (кальция, магния и подобных), соли аммония или соли фармацевтически приемлемых органических аминов (например, тетраметиламмония, триэтиламина, метиламина, диметиламина, циклопентиламина, бензиламина, фенетиламина, пиперидина, моноэтаноламина, диэтаноламина, трис(гидроксиметил)аминометана, лизина, аргинина, N-метил-D-глюкамина и подобных) и подобные.

Соединение, представленное общей формулой (I), и его соль могут быть также преобразованы в сольват. Предпочтительно, сольват является малотоксичным и водорастворимым. Примеры подходящего сольвата включают сольваты с водой или со спиртовым растворителем (например, этанолом и подобными).

Пролекарство соединения, представленного общей формулой (I), относится к соединению, которое преобразовывается в соединение, представленное общей формулой (I), в результате взаимодействия с ферментом или кислотой желудочного сока и подобными в живом организме. Конкретно, примеры включают соединение, представленное общей формулой (I), имеющее аминогруппу, которая эйкозаноилирована, аланилирована, пентиламинокарбонилирована, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метоксикарбонилирована, тетрагидрофуранилирована, пирролидилметилирована, пивалоилоксиметилирована, ацетоксиметилирована или трет-бутилирована, соединение, представленное общей формулой (I), имеющее гидроксигруппу, которая ацетилирована, пальмитоилирована, пропаноилирована, пивалоилирована, сукцинилирована, фумарилирована, аланилирована или диметиламинометилкарбонилирована, и соединение, представленное общей формулой (I), имеющее карбоксильную группу, которая этилэтерифицирована, фенилэтерифицирована, карбоксиметилэтерифицирована, диметиламинометилэтерифицирована, пивалоилоксиметилэтерифицирована, этоксикарбонилоксиэтилэтерифицирована, фталидилэтерифицирована, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метилэтерифицирована, циклогексилоксикарбонилэтилэтерифицирована или метиламидирована, которые могут быть получены известным способом. Пролекарство соединения, представленного общей формулой (I), может представлять собой любой гидрат и негидрат. Альтернативно, пролекарство соединения, представленного общей формулой (I), может представлять собой соединение, которое преобразовывается в соединение, представленное общей формулой (I), под воздействием физиологических условий, описанных в публикации "Development of Medicaments", vol.7 "Molecular Design", p.163-198, published by HirokawaShoten in 1990.

Кроме того, каждый атом, из которого состоит соединение, представленное общей формулой (I), может быть заменен его изотопом (например, ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ³⁵S, ¹²⁵I и подобными) и подобные.

Способ получения настоящего соединения

Настоящее соединение, представленное общей формулой (I), может быть получено, например, приведенным ниже способом, способом, приведенным в примерах, или соответствующим им способом.

Из соединения, представленного общей формулой (I), соединение, представленное общей формулой (I-A):

(где T² представляет линейную C1-3 алкиленовую группу, необязательно замещенную одним или двумя R⁵, R^4-1 представляет C1-4 алкильную группу, и другие символы являются такими, как определено выше), может быть получено способом, показанным на следующей постадийной схеме реакций 1, и из соединения, представленного общей формулой (I), соединение, в котором U представляет собой метиленовую группу, T представляет собой линейную C1-3 алкиленовую группу, необязательно замещенную одним или двумя R⁵ (где R⁵ являются такими, как определено выше), и R⁴ представляет собой атом водорода, может быть получено путем проведения дополнительной реакции снятия защитных групп с соединения, представленного общей формулой (I-A).

В данном случае, реакцию снятия защитных групп, например, в случае реакции снятия защитных групп гидролизом в щелочной среде, проводят, например, при температуре от 0 до 40°C с использованием гидроксида щелочного металла (например, гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида лития и подобных), гидроксида щелочноземельного металла (например, гидроксида бария, гидроксида кальция и подобных) или карбоната (например, карбоната натрия, карбоната калия и подобных) или их водного раствора, или их смеси в органическом растворителе (например, метаноле, тетрагидрофуране, диоксане и подобных).

Постадийная схема реакций 1

(где R^P представляет защитную группу для аминогруппы (например, трет-бутоксикарбонильную группу, бензилоксикарбонильную группу, флуоренилкарбонильную группу, тритильную группу, o-нитробензолсульфенильную группу и подобные), X¹ и X² представляют атом галогена, T^a представляет незамещенную линейную C1-3 алкиленовую группу, T^b представляет линейную C1-3 алкиленовую группу, замещенную одним или двумя R⁵, и другие символы являются такими, как определено выше).

На постадийной схеме реакций 1, реакция 1-1 является известной, и может быть осуществлена, например, путем взаимодействия соединения, представленного общей формулой (I-A-3), и соединения, представленного общей формулой (I-A-4), при температуре от 0°C до температуры кипячения с обратным холодильником в органическом растворителе (например, тетрагидрофуране, дихлорметане, хлороформе, бензоле, толуоле, ксилоле, гексане, гептане, циклогексане, диэтиловом эфире, диоксане, ацетоне, этилметилкетоне, ацетонитриле, диметилсульфоксиде, N,N-диметилформамиде, диметилацетамиде, этилацетате и подобных) и в присутствии или отсутствии катализатора (например, йодида калия, йодида натрия, йодида тетрабутиламмония и подобных), в присутствии основания (например, карбоната калия, карбоната натрия, карбоната цезия, гидрида натрия и подобных).

На постадийной схеме реакций 1, реакция 1-2 является известной, и может быть осуществлена, например, путем взаимодействия соединения, представленного общей формулой (I-A-1), и соединения, представленного общей формулой (I-A-5), при температуре от -20°C до температуры кипячения с обратным холодильником в органическом растворителе (например, хлороформе, дихлорметане, диэтиловом эфире, тетрагидрофуране и подобных) в присутствии основания (например, пиридина, триэтиламина, диметиланилина, диметиламинопиридина, диизопропилэтиламина и подобных). Альтернативно, реакция 1-2 может быть также осуществлена путем взаимодействия соединения, представленного общей формулой (I-A-1), и соединения, представленного общей формулой (I-A-5), при температуре от 0°C до температуры кипячения с обратным холодильником с использованием водного щелочного раствора (например, водного раствора бикарбоната натрия или водного раствора гидроксида натрия и подобных) в органическом растворителе (например, диоксане, тетрагидрофуране, диэтиловом эфире и подобных).

На постадийной схеме реакций 1, реакция 1-2 является известной, и может быть осуществлена, например, способом с использованием конденсирующего реагента, способом с использованием галогенангидрида, способом с использованием смеси ангидрида кислоты и подобных.

Способ с использованием конденсирующего реагента осуществляют, например, путем взаимодействия соединения, представленного общей формулой (I-A-1), и соединения, представленного общей формулой (I-A-6), при температуре от 0°C до температуры кипячения с обратным холодильником с использованием конденсирующего реагента (например, 1,3-дициклогексилкарбодиимида (DCC), этилендихлорида (EDC), 1,1'-карбонилдиимидазола (CDI), 2-хлор-1-метилпиридиниййодида, циклического ангидрида 1-пропилфосфоновой кислоты (PPA) и подобных), и с использованием или нет 1-гидроксибензотриазола (HOBt), в органическом растворителе (например, хлороформе, дихлорметане, N,N-диметилформамиде, диэтиловом эфире, тетрагидрофуране и подобных), или без растворителя и в присутствии или отсутствии основания (например, пиридина, триэтиламина, диметиланилина, диметиламинопиридина и подобных).

Способ с использованием галогенангидрида осуществляют, например, путем взаимодействия соединения, представленного общей формулой (I-A-6), с кислотным галогенирующим реагентом (например, оксалилхлоридом, тионилхлоридом и подобными) при температуре от -20°C до температуры кипячения с обратным холодильником в органическом растворителе (например, хлороформе, дихлорметане, диэтиловом эфире, тетрагидрофуране, диметоксиэтане и подобных) или без растворителя, и взаимодействия полученного галогенангидрида с соединением, представленным общей формулой (I-A-1), при температуре от 0°C до температуры кипячения с обратным холодильником в органическом растворителе (например, хлороформе, дихлорметане, диэтиловом эфире, тетрагидрофуране, ацетонитриле, этилацетате и подобных) в присутствии основания (например, пиридина, триэтиламина, диметиланилина, диметиламинопиридина, диизопропилэтиламина и подобных). Альтернативно, способ с использованием галогенангидрида также может быть осуществлен путем взаимодействия полученного галогенангидрида с соединением, представленным общей формулой (I-A-1), при температуре от 0°C до температуры кипячения с обратным холодильником с использованием водного щелочного раствора (например, водного раствора бикарбоната натрия или водного раствора гидроксида натрия и подобных) в органическом растворителе (например, диоксане, тетрагидрофуране, дихлорметане и подобных), в присутствии или отсутствии катализатора межфазного переноса (например, соли четвертичного аммония, такой как тетрабутиламмонийхлорид, триэтилбензиламмонийхлорид, триоктилметиламмонийхлорид, триметилдециламмонийхлорид, тетраметиламмонийбромид и подобные, и других).

С другой стороны, также может быть осуществлен способ с использованием смеси ангидрида кислоты, например, путем взаимодействия соединения, представленного общей формулой (I-A-6), с галогенангидридом (например, пивалоилхлоридом, тозилхлоридом, мезилхлоридом и подобными) или производным кислоты (например, этилхлорформиатом, изобутилхлорформиатом и подобными) при температуре от 0°C до температуры кипячения с обратным холодильником в органическом растворителе (например, хлороформе, дихлорметане, диэтиловом эфире, тетрагидрофуране и подобных) или без растворителя, в присутствии основания (например, пиридина, триэтиламина, диметиланилина, диметиламинопиридина, диизопропилэтиламина и подобных), и взаимодействия полученного смешанного ангидрида кислоты с соединением, представленным общей формулой (I-A-1), при температуре от 0°C до температуры кипячения с обратным холодильником в органическом растворителе (например, хлороформе, дихлорметане, диэтиловом эфире, тетрагидрофуране и подобных).

Желательно все эти реакции осуществлять в атмосфере инертного газа (аргона, азота и подобных) в безводных условиях.

Из соединения, представленного общей формулой (I), соединение, представленное общей формулой (I-B):

(где U^h представляет атом кислорода или -NR⁶-, и другие символы являются такими, как определено выше) может быть получено способом, показанным на следующей постадийной схеме реакций 2, и из соединения, представленного общей формулой (I), соединение, в котором U представляет собой -N(CH₃)-, может быть получено путем последующего проведения реакции восстановительного амминирования соединения, в котором U^h представляет собой -NH-, относящегося к соединению, представленному общей формулой (I-B). С другой стороны, из соединения, представленного общей формулой (I), соединение, в котором U представляет собой атом кислорода или -NR⁶- (где R⁶ являются такими, как определено выше), T представляет собой линейную C1-3 алкиленовую группу, необязательно замещенную одним или двумя R⁵ (где R⁵ являются такими, как определено выше), и R⁴ представляет собой атом водорода, может быть получено путем последующего проведения реакции снятия защитных групп с соединения, представленного общей формулой (I-B).

В данном случае, реакция восстановительного амминирования является хорошо известной и может быть осуществлена, например, путем проведения взаимодействия при температуре от 0 до 100°C в смешанном растворителе из инертного органического растворителя (диметилформамида, диметилсульфоксида, хлороформа, метиленхлорида, дихлорэтана, диэтилового эфира, тетрагидрофурана, ацетонитрила и подобных) и уксусной кислоты в присутствии восстановителя (триацетоксиборгидрида натрия, цианоборгидрида натрия и подобных).

С другой стороны, реакция снятия защитных групп, например, в случае реакции снятия защитных групп путем щелочного гидролиза, может быть осуществлена, например, при температуре от 0 до 40°C в органическом растворителе (например, метаноле, тетрагидрофуране, диоксане и подобных) с использованием гидроксида щелочного металла (например, гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида лития и подобных), гидроксида щелочноземельного металла (например, гидроксида бария, гидроксида кальция и подобных) или карбоната (например, карбоната натрия, карбоната калия и подобных) или их водного раствора или их смеси.

Постадийная схема реакций 2

(где X³ и X⁴, каждый представляет независимо атом галогена, U^ht представляет гидроксигруппу или аминогруппу, и другие символы являются такими, как определено выше).

На постадийной схеме реакций 2, реакция 2-1 может быть осуществлена таким же способом, как и реакция 1-2, и реакция 2-2 может быть осуществлена таким же способом, как и реакция 1-1.

Из соединения, представленного общей формулой (I-A-3) на постадийной схеме реакций 1, соединение, представленное общей формулой (I-A-3a):

(где R^3c и R^3d, каждый представляет независимо метильную группу, и другие символы являются такими, как определено выше), может быть получено способом, показанным на следующей ниже постадийной схеме реакций 3.

Постадийная схема реакций 3

(где X⁵ представляет атом галогена, и другие символы являются такими, как определено выше).

На постадийной схеме реакций 3, реакция 3-1 может быть осуществлена таким же способом, как и реакция 1-1. Реакция 3-2 является известной и осуществляется, например, путем взаимодействия при температуре от приблизительно -10°C до температуры кипячения с обратным холодильником, в органическом растворителе (метаноле, этаноле, тетрагидрофуране, диэтиловом эфире и подобных), в присутствии восстановителя (алюмогидрида лития, боргидрида лития, боргидрида натрия, комплекса боран-пиридин, комплекса боран-тетрагидрофуран и подобных). Альтернативно, реакцию осуществляют при температуре от 0 до 200°C в инертном растворителе [эфирном растворителе (например, тетрагидрофуране, диоксане, диметоксиэтане, диэтиловом эфире и подобных), спиртовом растворителе (например, метаноле, этаноле и подобных), бензольном растворителе (например, бензоле, толуоле и подобных), кетонном растворителе (например, ацетоне, метилэтилкетоне и подобных), нитрильном растворителе (например, ацетонитриле и подобных), амидном растворителе (например, диметилформамиде и подобных), воде, этилацетате, уксусной кислоте или смешанном растворителе из двух или более из них и подобных], в присутствии катализатора гидрирования (например, палладия на углероде, палладиевой черни, палладия, гидроксида палладия, диоксида палладия, никеля, никеля Ренея, хлорида рутения и подобных), в присутствии или отсутствии неорганической кислоты (например, хлористоводородной кислоты, серной кислоты, хлорноватистой кислоты, борной кислоты, тетрафторборной кислоты и подобных) или органической кислоты (например, уксусной кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, щавелевой кислоты, трифторуксусной кислоты, муравьиной кислоты и подобных), в атмосфере водорода при нормальном или повышенном давлении, или в присутствии формиата аммония. Когда используют неорганическую кислоту или органическую кислоту, может быть использована ее соль.

Реакция 3-3 является известной, и может быть осуществлена путем взаимодействия соединения, представленного общей формулой (I-A-3a-2), и формальдегида при температуре от 0°C до температуры кипячения с обратным холодильником, в органическом растворителе (например, тетрагидрофуране, дихлорметане, хлороформе, бензоле, толуоле, ксилоле, гексане, гептане, циклогексане, диэтиловом эфире, диоксане, ацетоне, этилметилкетоне, ацетонитриле, диметилсульфоксиде, N,N-диметилформамиде, диметилацетамиде, этилацетате и подобных), в присутствии кислоты (например, хлористого водорода, серной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты и подобных).

Из соединения, представленного общей формулой (I-A-6) на постадийной схеме реакций 1, соединение, представленное общей формулой (I-A-6a):

(где T^S представляет метиленовую группу или этиленовую группу, и другие символы являются такими, как определено выше) может быть получено способом, показанным на следующей ниже постадийной схеме реакций 4.

Постадийная схема реакций 4

(где X⁶ представляет уходящую группу (например, атом галогена и подобные), R^p1 представляет защитную группу для гидроксильной группы (например, метоксиметильную группу, бензильную группу или тетрагидропиранильную группу и подобные), и другие символы являются такими, как определено выше).

На постадийной схеме реакций 4, реакция 4-1 является известной и может быть осуществлена, например, путем взаимодействия соединения, представленного общей формулой (I-A-6a-2), и соединения, представленного общей формулой (I-A-6a-3), при температуре от -78°C до температуры кипячения с обратным холодильником, в органическом растворителе (например, тетрагидрофуране, бензоле, толуоле, ксилоле, гексане, гептане, циклогексане, диэтиловом эфире, диоксане, диметилсульфоксиде, N,N-диметилформамиде, диметилацетамиде и подобных), в присутствии основания (например, гексаметилдисилазида лития, диизопропиламида лития и гексаметилдисилазида натрия и подобных).

С другой стороны, из соединения, представленного общей формулой (I-A-6), соединение, представленное общей формулой (I-A-6b):

(где T^SS представляет связь или метиленовую группу, и другие символы являются такими, как определено выше) может быть получено способом, показанным на следующей ниже постадийной схеме реакций 5.

Постадийная схема реакций 5

(где все символы определены выше).

На постадийной схеме реакций 5 реакция 5-1 является известной и может быть осуществлена, например, при температуре от 0°C до температуры кипячения с обратным холодильником, в органическом растворителе (например, метаноле, этаноле и подобных), в присутствии или отсутствии основания (например, метоксида натрия, этоксида натрия и подобных). Реакция 5-2 является известной и может быть осуществлена, например, путем взаимодействия соединения, представленного общей формулой (I-A-6b-1), с кислотным галогенирующим реагентом (например, оксалилхлоридом, тионилхлоридом и подобными) при температуре от -20°C до температуры кипячения с обратным холодильником, в органическом растворителе (например, хлороформе, дихлорметане, диэтиловом эфире, тетрагидрофуране, диметоксиэтане и подобных) или без растворителя, и взаимодействия полученного галогенангидрида при температуре от -20°C до температуры кипячения с обратным холодильником, в органическом растворителе (например, хлороформе, дихлорметане, диэтиловом эфире, тетрагидрофуране, ацетонитриле, этилацетате и подобных) в присутствии диазометилирующего реагента (например, диазометана, триметилсилилдиазометана и подобных), и взаимодействия полученного диазометилкетона при температуре от -20°C до температуры кипячения с обратным холодильником, в органическом растворителе (например, диоксане, тетрагидрофуране, дихлорметане и подобных) или без растворителя, в присутствии спирта (например, метанола, этанола, пропанола, бутанола, бензилового спирта и подобных), в присутствии основания (например, пиридина, триэтиламина, диметиланилина, диметиламинопиридина, диизопропилэтиламина и подобных).

Из соединения, представленного общей формулой (I-C):

(где Y² представляет связь или метиленовую группу или этиленовую группу, необязательно замещенную одним или двумя R⁸, и другие символы являются такими, как определено выше), когда "5-7-членный моноцикл" в "5-7-членном моноцикле, необязательно замещенном одним-пятью R⁷ (где R⁷ являются такими, как определено выше)", представленного U¹, представляет собой C5-7 моноциклическое углеродное кольцо или 5-7-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, имеющее атом углерода, связанный с Y², или U¹ представляет собой C5-10 мостиковое углеродное кольцо, необязательно замещенное одним-пятью R⁷, целевое соединение может быть получено путем взаимодействия, такого как реакция 1-2' на постадийной схеме реакций 1, между соединением, представленным общей формулой (I-A-1), и соединением, представленным общей формулой (I-C-1):

(где все символы являются такими, как определено выше), или также может быть получено путем проведения взаимодействия, такого как реакция 1-2' на постадийной схеме реакций 1, между соединением, представленным общей формулой (I-C-2):

(где все символы являются такими, как определено выше), и соединением, представленным общей формулой (I-C-1), и затем проведения взаимодействия, такого как реакция 1-1 на постадийной схеме реакций 1, используя соединение, представленное общей формулой (I-A-4).

С другой стороны, из соединения, представленного общей формулой (I-C), соединение, в котором "5-7-членный моноцикл" в "5-7-членном моноцикле, необязательно замещенном одним-пятью R⁷ (где R⁷ являются такими, как определено выше)", представленном U¹, представляет собой 5-7-членное моноциклическое азотсодержащее гетероциклическое кольцо, имеющее атом азота, связанный с Y², может быть получено путем взаимодействия, таким как реакция 1-1 на постадийной схеме реакций 1, между соединением, представленным общей формулой (I-C-3):

(где X⁷ представляет атом галогена, и другие символы являются такими, как определено выше), и соединением, представленным общей формулой (I-C-4):

(где кольцо D представляет 5-7-членное моноциклическое азотсодержащее гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное одним-пятью R⁷ (где R⁷ являются такими, как определено выше), X⁸ представляет атом углерода или атом азота, и другие символы являются такими, как определено выше). Кроме того, из соединения, представленного общей формулой (I), соединение, в котором U представляет собой 5-7-членный моноцикл или C5-10 мостиковое углеродное кольцо, необязательно замещенное одним-пятью R⁷ (где R⁷ являются такими, как определено выше), Y представляет собой связь или метиленовую группу, или этиленовую группу, необязательно замещенную одним или двумя R⁸ (где R⁸ являются такими, как определено выше), T представляет собой связь или метиленовую группу, или этиленовую группу, необязательно замещенную одним или двумя R⁵ (где R⁵ являются такими, как определено выше), и R⁴ представляет собой атом водорода, может быть получено путем последующей реакции снятия защитных групп с соединения, представленного общей формулой (I-C). При этом, примеры "5-7-членного моноциклического азотсодержащего гетероциклического кольца" в "5-7-членном моноциклическом азотсодержащем гетероциклическом кольце, необязательно замещенном одним-пятью R⁷, представленного кольцом D, включают пиррол, пирролин, пирролидин, тетрагидрооксазол, тетрагидроизоксазол, тетрагидротиазол, тетрагидроизотиазол, имидазол, пиразол, имидазолин, имидазолидин, пиразолин, пиразолидин, дигидрофуразан, тетрагидрофуразан, дигидрооксадиазол, тетрагидрооксадиазол, дигидротиадиазол, тетрагидротиадиазол, триазол, триазолин, триазолидин, тетразол, тетразолин, тетразолидин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, пиперидин, тетрагидрооксазин, тетрагидротиазин, морфолин, тиоморфолин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, пиперазин, дигидропиримидин, тетрагидропиримидин, пергидропиримидин, дигидропиридазин, тетрагидропиридазин, пергидропиридазин, дигидрооксадиазин, тетрагидрооксадиазин, дигидротиадиазин, тетрагидротиадиазин, азепин, дигидроазепин, тетрагидроазепин, пергидроазепин, пергидрооксазепин, пергидротиазепин, диазепин, дигидродиазепин, тетрагидродиазепин, пергидродиазепин, тетрагидрооксадиазепин, пергидрооксадиазепин, тетрагидротиадиазепин и пергидротиадиазепин.

Кроме того, соединение, представленное общей формулой (I-C-3) может быть получено таким же способом, как способ получения соединения, представленного общей формулой (I-B-1), на постадийной схеме реакций 2.

На приведенной выше постадийной схеме реакций способ введения защитной группы в аминогруппу может быть осуществлен способом, описанным в монографии T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999, например, при введении защитной группы, такой как трет-бутоксикарбонильная группа, бензилоксикарбонильная группа, флуоренилкарбонильная группа, тритильная группа, o-нитробензолсульфенильная группа и подобные, в случае R^p, введение может быть осуществлено путем взаимодействия при температуре от -50 до 100°C, в растворителе, таком как дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, тетрагидрофуран, диоксан, толуол, этилацетат или вода, с использованием ди-трет-бутилдикарбоната, бензилоксикарбонилхлорида, флуоренилкарбонилхлорида, тритилхлорида, o-нитробензолсульфенилхлорида или подобных, соответственно. В этой связи, если необходимо, введение может быть осуществлено с использованием основания, такого как амины, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин и другие подобные амины, солей органических кислот, таких как 2-этилгексаноат натрия и 2-этилгексаноат калия, или неорганических оснований, таких как гидроксид натрия и карбонат калия.

В приведенной выше постадийной схеме реакций, реакция снятия защитной группы для карбоксильной группы, гидроксигруппы или аминогруппы является хорошо известной, и примеры включают реакцию снятия защитной группы путем щелочного гидролиза, реакцию снятия защитной группы в кислотных условиях, реакцию снятия защитной группы путем гидрогенолиза, реакцию снятия защитной силильной группы, реакцию снятия защитной группы с использованием металла, реакцию снятия защитной группы с использованием металлорганического соединения и подобные.

Например, реакцию снятия защитной группы путем щелочного гидролиза осуществляют при температуре от 0 до 40°C в органическом растворителе (метаноле, тетрагидрофуране или 1,4-диоксане, или в смешанном растворителе, состоящем из множества растворителей в произвольном соотношении) с использованием гидроксида щелочного металла (гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида лития и подобных), гидроксида щелочноземельного металла (гидроксида бария, гидроксида кальция и подобных) или карбоната (карбоната натрия, карбоната калия и подобных) или их водного раствора, или их смеси.

С другой стороны, реакцию снятия защитной группы в кислотных условиях осуществляют, например, при температуре от 0 до 100°C в органическом растворителе (дихлорметане, хлороформе, 1,4-диоксане, этилацетате или анизоле, или в смешанном растворителе, состоящем из множества растворителей в произвольном соотношении) в органической кислоте (уксусной кислоте, трифторуксусной кислоте, метансульфоновой кислоте, п-толуолсульфоновой кислоте и подобных) или в неорганической кислоте (хлористоводородной кислоте, серной кислоте и подобных), или в их смеси (бромистый водород/уксусная кислота и подобные).

Реакцию снятия защитной группы путем гидрогенолиза осуществляют, например, при температуре от 0 до 200°C в растворителе (эфирном растворителе (тетрагидрофуране, 1,4-диоксане, диметоксиэтане, диэтиловом эфире и подобных), спиртовом растворителе (метаноле, этаноле и подобных), бензольном растворителе (бензоле, толуоле и подобных), кетонном растворителе (ацетоне, метилэтилкетоне и подобных), нитрильном растворителе (ацетонитриле и подобных), амидном растворителе (N,N-диметилформамиде и подобных), воде, этилацетате, уксусной кислоте или смешанном растворителе из двух или более из них), в присутствии катализатора (палладия на углероде, палладиевой черни, гидроксида палладия, оксида платины, никеля Ренея и подобных), в атмосфере водорода при нормальном давлении или повышенном давлении, или в присутствии формиата аммония.

Реакцию снятия защитной силильной группы осуществляют, например, при температуре от 0 до 40°C в органическом растворителе, который смешивается с водой (тетрагидрофуране или ацетонитриле, или смешанном растворителе, состоящем из множества растворителей в произвольном соотношении) с использованием тетрабутиламмонийфторида.

Реакцию снятия защитной группы с использованием металла осуществляют, например, при температуре от 0 до 40°C в кислотном растворителе (уксусной кислоте, буфере, имеющем pH 4,2-7,2, или смешанном растворителе из их растворов и органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран) в присутствии порошка цинка с применением или без применения ультразвука.

Реакцию снятия защитной группы с использованием комплекса металла осуществляют, например, при температуре от 0 до 40°C в органическом растворителе (дихлорметане, N,N-диметилформамиде, тетрагидрофуране, этилацетате, ацетонитриле, 1,4-диоксане, этаноле и подобных), воде или смешанном из них растворителе в присутствии реагента-ловушки (гидрида трибутилолова, триэтилсилана, димедона, морфолина, диэтиламина, пирролидина и подобных), органической кислоты (уксусной кислоты, муравьиной кислоты, 2-этилкапроновой кислоты и подобных) и/или соли органической кислоты (2-этилгексаноата натрия, 2-этилгексаноата калия и подобных) в присутствии или отсутствии фосфинового реагента (трифенилфосфина и подобных), с использованием комплекса металла (тетракистрифенилфосфинпалладия(0), бис(трифенилфосфин)палладий(II)дихлорида, ацетата палладия(II), трис(трифенилфосфин)родий(I)хлорида и подобных).

Альтернативно, помимо приведенных выше способов, реакция снятия защитной группы может быть осуществлена, например, способом, описанным в монографии T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999.

Примеры защитной группы для карбоксильной группы включают метил, этил, трет-бутил, трихлорэтил, бензил (Bn), фенацил, п-метоксибензил, тритил, 2-хлортритил и подобные.

Примеры защитной группы для аминогруппы включают бензилоксикарбонильную группу, трет-бутоксикарбонильную группу, аллилоксикарбонильную (Alloc) группу, 1-метил-1-(4-бифенил)этоксикарбонильную (Bpoc) группу, трифторацетильную группу, 9-флуоренилметоксикарбонильную группу, бензильную (Bn) группу, п-метоксибензильную группу, бензилоксиметильную (BOM) группу, 2-(триметилсилил)этоксиметильную (SEM) группу и подобные.

Примеры защитной группы для гидроксигруппы включают метил, тритил, метоксиметил (MOM), 1-этоксиэтил (EE), метоксиэтоксиметил (MEM), 2-тетрагидропиранил (THP), триметилсилил (TMS), триэтилсилил (TES), трет-бутилдиметилсилил (TBDMS), трет-бутилдифенилсилил (TBDPS), ацетил (Ac), пивалоил, бензоил, бензил (Bn), п-метоксибензил, аллилоксикарбонил (Alloc), 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил (Troc) и подобные.

Из настоящего соединения, соединения, помимо тех, которые приведены выше, могут быть получены известным способом, например, способом, описанным в монографии Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999), и другими подобными способами или путем использования комбинации способа, в котором модифицирована часть известного способа, и подобными.

В каждой реакции в настоящем описании соединения, представленные общей формулой (I-A-3), общей формулой (I-A-4), общей формулой (I-A-5), общей формулой (I-A-6), общей формулой (I-B-2), общей формулой (I-B-3), общей формулой (I-A-3a-5), общей формулой (I-A-3a-6), общей формулой (I-A-6a-2), общей формулой (I-A-6a-3), общей формулой (I-A-6b-2), общей формулой (I-C-1), общей формулой (I-C-2) и общей формулой (I-C-4), соответственно, являются известными или могут быть легко получены известным способом, таким как описано в публикации Tetrahedron Letters, 2002, Vol.43, No.22, p.4059-4061 и WO 2000/52032, и подобными.

В каждой реакции в настоящем описании реакция, сопровождающаяся нагреванием, может быть осуществлена с использованием водяной бани, масляной бани, песочной бани или микроволнового облучения, что является очевидным для специалиста в данной области.

В каждой реакции в настоящем описании удобно использовать твердофазный реагент, нанесенный на высокомолекулярный полимер (например, полистирол, полиакриламид, полипропилен, полиэтиленгликоль и подобные).

В каждой реакции в настоящем описании продукт реакции может быть очищен обычными методами очистки, например, такими как дистилляция при нормальном или пониженном давлении, высокоэффективная жидкостная хроматография на силикагеле или силикате магния, тонкослойная хроматография, очистка на ионообменной смоле, очистка на акцепторной смоле, колоночная хроматография, промывка или перекристаллизация. Очистка может быть осуществлена для каждой реакции или может быть осуществлена после завершения нескольких реакций.

Токсичность

Так как токсичность настоящего соединения является низкой, оно может быть безопасно использовано в качестве лекарственного средства.

Применение в качестве лекарственных средств

Настоящее соединение может применяться в качестве средства для предотвращения или лечения нарушения мочевыделения, в частности, нарушения мочевыделения, сопровождаемого гипертрофией предстательной железы, и/или облегчения его симптомов, сопровождаемых нарушением мочевыделения (замедления скорости потока мочи, разделения потока мочи, прекращения потока мочи, замедленного мочеиспускания, напряжения при мочеиспускании, подтекания мочи после завершения мочеиспускания и подобных). Кроме того, настоящее соединение может применяться в качестве средства для лечения рака, интерстициальной пневмонии или фиброза легких, склеродермии, боли, фибромиалгии или ревматоидного артрита.

Настоящее соединение может быть введено вместе, например, с α1 блокатором (например, тамсулозином, силодозином, празозином, теразозином, буназозином, альфузозином, индорамином, нафтопидилом, доксазозина мезилатом, урапидилом, AIO-8507L и подобными) и другими подобными соединениями, ингибитором ацетилхолинэстеразы (например, дистигмином, неостигмином и подобными), ингибитором 5α-редуктазы (например, финастеридом, GI-998745 и подобными) или антиандрогенным средством (например, оксандролоном, озатерона ацетатом, бикалутамидом и подобными) для, например, (1) совместного применения и/или усиления его действия для предотвращения, лечения и/или облегчения симптома, (2) улучшения его динамических характеристик или абсорбции, снижения его дозы и/или (3) уменьшения его побочных эффектов.

Сопутствующее настоящему соединению лекарственное средство и другое лекарственное средство могут быть введены в лекарственной форме, представляющей собой смесь, в которой оба ингредиента включены в один препарат, или могут принимать форму, в которой оба ингредиента вводят путем составления раздельных препаратов. При введении путем составления раздельных препаратов, может осуществляться одновременное введение и введение в различные моменты времени. Причем введение в различные моменты времени может быть осуществлено таким образом, что настоящее соединение вводят первым, и другое лекарственное средство вводят вторым, или другое лекарственное средство вводят первым, а настоящее соединение вводят вторым, и соответствующие способы введения могут быть одинаковыми или различными.

Доза приведенного выше другого лекарственного средства может быть соответствующим образом выбрана, исходя из дозы, которую применяют в клинике. Соотношение в смеси настоящего соединения и другого лекарственного средства может быть соответствующим образом выбрано в зависимости от возраста и массы тела субъекта, которому осуществляют введение, способа введения, времени введения, конкретного заболевания, симптома, комбинации и подобных. Например, другое лекарственное средство может быть использовано от 0,01 до 100 частей по массе на 1 часть по массе настоящего соединения. Другое лекарственное средство может быть введено путем произвольного объединения двух или более видов в соответствующем соотношении. Указанное лекарственное средство включает не только лекарственные средства, которые известны на настоящий момент, но также лекарственные средства, которые будут созданы в будущем.

Для того чтобы использовать настоящее соединение или сопутствующее ему лекарственное средство, или другое лекарственное средство для указанной выше цели, обычно его вводят системно или местно в пероральной или парентеральной форме.

Доза настоящего соединения может быть изменена в зависимости от возраста, массы, симптома, терапевтического эффекта, способа введения, времени лечения и подобных, но обычно, настоящее соединение вводят перорально в пределах от 1 мкг до 1 г однократно для взрослого человека от одного до нескольких раз в сутки, или вводят парентерально в пределах от 0,1 мкг до 300 мг однократно для взрослого человека от одного до нескольких раз в сутки, или вводят непрерывно внутривенно в интервале от 1 часа до 24 часов в сутки.

Разумеется, так как величина дозы, как описано выше, зависит от ряда факторов, в ряде случаев доза, меньшая, чем указанная выше доза, может являться достаточной дозой или в некоторых случаях требуется введение дозы выше указанного интервала.

При введении настоящего соединения или сопутствующего ему лекарственного средства, или другого лекарственного средства его используют в виде твердой формы для внутреннего применения или в форме раствора для перорального введения (внутреннего применения), препарата с замедленным высвобождением при пероральном введении или инъецируемых препаратов, препаратов для наружного применения, лекарственных форм для ингаляции или суппозиториев для парентерального введения.

Твердый препарат для перорального введения (внутреннего применения) включает, например, таблетки, пилюли, капсулы, порошки и гранулы. Капсулы включают твердые капсулы и мягкие капсулы.

В таком твердом лекарственном средстве для внутреннего применения, препараты составляют из одного или более активных веществ в чистом виде, или после смешения со вспомогательными веществами (например, лактозой, маннитом, глюкозой, микрокристаллической целлюлозой, крахмалом и подобными), связующими (например, гидроксипропилцеллюлозой, поливинилпирролидоном, метасиликатом алюмината магния и подобными), дезинтегрантами (например, карбоксиметилцеллюлозой кальция и подобными), лубрикантами (например, стеаратом магния и подобными), стабилизаторами, солюбилизаторами (например, глутаминовой кислотой, аспарагиновой кислотой и подобными) или другими подобными веществами, в соответствии с традиционным способом, и используют их. Альтернативно, в случае необходимости, на активные вещества могут быть нанесены покрытия соответствующих веществ (например, белого сахара, желатина, гидроксипропилцеллюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы и подобных) или на них могут быть нанесено два или более слоев. Кроме того, также используются капсулы из веществ, которые могут абсорбироваться.

Жидкость для перорального введения (внутреннего применения) включает фармацевтически приемлемые растворы, суспензии, эмульсии, сиропы и эликсиры. В таких жидких формах одно или более активных веществ растворяют, суспендируют или эмульгируют в разбавителях (например, очищенной воде, этаноле или смешанных из них жидкостях и подобных), которые обычно используются. Кроме того, эта жидкая форма может содержать увлажняющие средства, суспендирующие средства, эмульгаторы, подсластители, вещества, корригирующие вкус и запах, ароматизирующие вещества, консерванты или буферы.

Также эффективными при пероральном введении являются препараты с замедленным высвобождением. Гельобразующее вещество, используемое в таких препаратах с замедленным высвобождением, представляет собой вещество, которое набухает при наличии растворителя, в тоже время взаимно связывая его коллоидные частицы в структуру трехмерной сетки, и оно может образовывать желеобразное тело, которое не обладает текучестью. Для составления препаратов это вещество используется в основном в качестве связующих, загустителей и основ для препаратов с замедленным высвобождением. Например, могут быть использованы гуммиарабик, агар, поливинилпирролидон, альгинат натрия, эфир пропиленгликоля и альгиновой кислоты, карбоксивиниловый полимер, карбоксиметилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, гуаровая камедь, желатин, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, поливиниловый спирт, метилцеллюлоза или гидроксиэтилметилцеллюлоза.

Инъекционные препараты для парентерального введения включают растворы, суспензии, эмульсии и твердые инъекционные препараты, которые используют путем растворения или суспендирования в растворителе перед применением. Инъекционные препараты используют путем растворения, суспендирования или эмульгирования одного или более активных веществ в растворителе. В качестве растворителя используют, например, дистиллированную воду для инъекций, физиологический раствор, растительное масло, спирты, такие как пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и этанол, и подобные, и их комбинацию. Кроме того, инъекционные препараты могут содержать стабилизаторы, солюбилизаторы (например, глутаминовую кислоту, аспарагиновую кислоту, полисорбат 80 (зарегистрированный товарный знак) и подобные), суспендирующие средства, эмульгаторы, успокаивающие средства, буферы или консерванты. Их приготавливают путем стерилизации или осуществляют операцию стерилизации на конечной стадии. Альтернативно, инъекционные препараты могут быть также использованы в виде твердых асептических средств (например, получают лиофилизированные продукты и растворяют их в дистиллированной воде для инъекций или другом растворителе, который уже был стерилизован или являлся асептическим до его использования).

Лекарственная форма для наружного применения для парентерального введения включает, например, спреи, лекарственные формы для ингаляции, распыляемые средства, аэрозоли, мази, гели, кремы, примочки, пластыри, линименты и капли в нос. Они содержат одно или более активных веществ, и их получают известным способом или технологией, которые обычно используются.

Спреи, лекарственные формы для ингаляции и распыляемые средства могут содержать стабилизаторы, такие как гидросульфит натрия, и буферы, придающие изотоничность, например, изотоники, такие как хлорид натрия, цитрат натрия или лимонная кислота, в дополнении к обычно используемым разбавителям. Способ получения распыляемых средств подробно описан, например, в патентах США 2868691 и 3095355.

Лекарственные формы для ингаляции для парентерального введения включают аэрозоли, порошки для ингаляции или растворы для ингаляции, и растворы для ингаляции могут находиться в форме, которую используют путем растворения или суспендирования в воде или другой подходящей среде перед применением.

Эти лекарственные формы для ингаляции получают известным способом.

Например, в случае растворов для ингаляции, их получают путем соответствующего подбора антисептика (например, бензалконийхлорида, парабена и подобных), окрашивающих веществ, буферных веществ (например, фосфата натрия, ацетата натрия и подобных), изотонических средств (например, хлорида натрия, концентрированного глицерина и подобных), загустителей (например, карбоксивинилового полимера и подобных), усилителей абсорбции и подобных, в случае необходимости.

В случае порошков для ингаляции, их получают путем соответствующего подбора лубрикантов (например, стеариновой кислоты и ее соли, и подобных), связующих (например, крахмала, декстрина и подобных), эксципиентов (например, лактозы, целлюлозы и подобных), окрашивающих веществ, антисептиков (например, бензалконийхлорида, парабена и подобных) или усилителей абсорбции, в случае необходимости.

При введении растворов для ингаляции обычно используют распыляющее устройство (например, атомизатор, ингалятор и т.д.), и при введении порошков для ингаляции обычно используют устройство для ингаляционного введения порошковых лекарственных средств.

Мази получают известным и обычно используемым способом. Например, мази получают путем смешивания или расплавления одного или более активных веществ в основе. Основу для мази выбирают из основ для мази, которые являются известными и обычно используемыми. Например, основы для мазей, выбранные из высшей жирной кислоты или эфира высшей жирной кислоты (например, адипиновой кислоты, миристиновой кислоты, пальмитиновой кислоты, стеариновой кислоты, олеиновой кислоты, эфира адипиновой кислоты, эфира миристиновой кислоты, эфира пальмитиновой кислоты, эфира стеариновой кислоты, эфира олеиновой кислоты и подобных), восков (например, пчелиного воска, воска жировых тканей кита, церезина и подобных), поверхностно-активных веществ (например, полиоксиэтиленалкилового эфира фосфорной кислоты и подобных), высших спиртов (например, цетанола, стеарилового спирта, цетостеарилового спирта и подобных), кремнийорганических масел (например, диметилполисилоксана и подобных), углеводородов (например, гидрофильного вазелина, белого вазелина, очищенного ланолина, жидкого парафина и подобных), гликолей (например, этиленгликоля, диэтиленгликоля, пропиленгликоля, полиэтиленгликоля, макрогола и подобных), растительных масел (например, касторового масла, оливкового масла, сезамового масла, скипидарного масла и подобных), животных масел (например, норкового жира, масла из яичного желтка, сквалана, сквалена и подобных), воды, усилителей абсорбции или средств, предотвращающих раздражение, используют в чистом виде или путем смешения двух или более типов. Кроме того, основы мазей могут содержать увлажнители, консерванты, стабилизаторы, антиоксиданты или ароматизаторы.

Гелеобразные средства получают способом, который является известным или обычно используемым. Например, гелеобразные средства получают путем расплавления одного или более активных веществ в основе. Основу для геля выбирают из основ для геля, которые являются известными или обычно используемыми. Например, основы для геля, выбранные из низших спиртов (например, этанола, изопропилового спирта и подобных), гельобразующих средств (например, карбоксиметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, этилцеллюлозы и подобных), нейтрализующих средств (например, триэтаноламина, диизопропаноламина и подобных), поверхностно-активных веществ (например, моноэфира стеариновой кислоты и полиэтиленгликоля и подобных), смол, воды, усилителей абсорбции или средств, предотвращающих раздражение, используют в чистом виде или путем смешения двух или более типов. Кроме того, основы для геля могут содержать консерванты, антиоксиданты или ароматизаторы.

Кремы получают способом, который является известным или обычно используемым. Например, кремы получают путем расплавления или эмульгирования одного или более активных веществ в основе. Основу для крема выбирают из основ для крема, которые являются известными или обычно используемыми. Например, основы для крема, выбранные из эфиров высших жирных кислот, низших спиртов, углеводородов, многоатомных спиртов (например, пропиленгликоля, 1,3-бутиленгликоля и подобных), высших спиртов (например, 2-гексилдеканола, цетанола и подобных), эмульгаторов (например, полиоксиэтиленалкиловых эфиров, эфиров жирных кислот и подобных), воды, усилителей абсорбции или средств, предотвращающих раздражение, используют в чистом виде или путем смешения двух или более типов. Кроме того, основы для кремов могут содержать консерванты, антиоксиданты или ароматизаторы.

Примочки получают способом, который является известным или обычно используемым. Например, примочки получают путем расплавления одного или более активных веществ в основе, и распределения и нанесения расплава в виде смешанного продукта на носитель. Примочку выбирают из примочек, которые являются известными или обычно используемыми. Например, примочки, выбранные из загустителей (например, полиакриловой кислоты, поливинилпирролидона, гуммиарабика, крахмала, желатина, метилцеллюлозы и подобных), смачивающих средств (например, мочевины, глицерина, пропиленгликоля и подобных), наполнителей (например, каолина, оксида цинка, талька, карбоната кальция, карбоната магния и подобных), воды, солюбилизаторов, средств, придающих липкость, и средств, предотвращающих раздражение, используют в чистом виде или путем смешения двух или более типов. Кроме того, примочки могут содержать консерванты, антиоксиданты или ароматизаторы.

Пластыри получают способом, который является известным или обычно используемым. Например, пластыри получают путем расплавления одного или более активных веществ в основе и распределения и нанесения на носитель. Основу для пластыря выбирают из основ для пластыря, которые являются известными или обычно используемыми. Например, основы для пластырей, выбранные из полимерных основ, жиров и масел, высших жирных кислот, средств, придающих липкость, и средств, предотвращающих раздражение, используют в чистом виде или путем смешения двух или более типов. Кроме того, основы для пластырей могут содержать консерванты, антиоксиданты или ароматизаторы.

Линименты получают способом, который является известным или обычно используемым. Например, линименты получают путем растворения, суспендирования или эмульгирования одного или более активных веществ в основе, выбранной из воды, спиртов (например, этанола, полиэтиленгликоля и подобных), высшей жирной кислоты, глицерина, мыл, эмульгаторов и суспендирующих средств в чистом виде или двух или более типов из них. Кроме того, линименты могут содержать консерванты, антиоксиданты или ароматизаторы.

Другая композиция для парентерального введения включает суппозитории для ректального введения или пессарии для интравагинального введения, которые содержат одно или более активных веществ, и которые получают традиционным способом.

Содержание всех патентных документов и непатентных документов или справочных документов приведены в настоящем описании изобретения посредством ссылки.

ПРИМЕРЫ

Далее настоящее изобретение подробно описано с помощью примеров и примера биологических испытаний, но эти примеры не ограничивают объем настоящего изобретения. Название соединения настоящего изобретения и название соединений, приведенных в примерах, дано с помощью программного продукта ACD/Name (version 6.00, фирмы Advanced Chemistry Development Inc).

Растворитель, приведенный в круглых скобках при разделении хроматографией и ТСХ, означает растворитель, используемый в качестве элюента, или растворитель, используемый в качестве проявляющего растворителя, и соотношение указывает объемное соотношение. Численное значение, приводимое в случае ЯМР, представляет собой результат измерения ¹H-ЯМР при использовании описанного растворителя.

Условия, в которых проводился анализ высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой, для определения времени удержания при ВЭЖХ являются следующими:

Используемый прибор: жидкостный хроматомасс-спектрометр Waters

Масс-спектрометр: ZMD 4000 фирмы Waters

Испарительный детектор светорассеяния (ELSD): 75 ELS детектор фирмы Sedex

Колонка: UNIZON US-C18, 5 мкм, 50×4,6 мм

Температура в колонке: 50°C

Объемная скорость: 3 мл/мин

Подвижная фаза A: 0,1% (трифторуксусная кислота-5% метанол)/водный раствор

Подвижная фаза B: 0,1% трифторуксусная кислота-метанольный раствор

ЖХ-МС/ELS градиент:

Пример 1: гидрохлорид 9-(3-фенилпропил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-бета-карболина

трет-Бутил 1,3,4,9-тетрагидро-2H-β-карболин-2-карбоксилат (CAS No. 168824-94-0) (545 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл), последовательно добавляли (3-бромпропил)бензол (478 мг), тетрабутиламмонийбромид (32 мг) и карбонат цезия (782 мг), и смесь перемешивали при 60°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали последовательно водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=9:1). Затем к полученному соединению (162 мг) добавляли 4н. раствор хлористого водорода в диоксане (3 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали, с получением указанного в заголовке соединения (121 мг), имеющего следующие значения физических свойств.

ТСХ: Rf 0,47 (хлороформ:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,84-2,04 (м, 2H), 2,55-2,66 (м, 2H), 2,94 (т, J=5,5 Гц, 2H), 3,41 (т, J=5,5 Гц, 2H), 4,12 (т, J=7,3 Гц, 2H), 4,40 (c, 2H), 7,00-7,10 (м, 1H), 7,10-7,22 (м, 4H), 7,22-7,34 (м, 2H), 7,41 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,47 (д, J=7,7 Гц, 1H), 9,67 (c, 2H).

Пример 2: метил 6-оксо-6-[9-(3-фенилпропил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]гексаноат

К пиридиновому (1 мл) раствору соединения (100 мг), полученного в примере 1, добавляли метил 6-хлор-6-оксогексаноат (0,052 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=6:4), с получением указанного в заголовке соединения (90 мг), имеющего следующие значения физических свойств.

ТСХ: Rf 0,45 (гексан:этилацетат=1:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,57-1,86 (м, 4H), 2,00-2,25 (м, 2H), 2,33-2,42 (м, 2H), 2,45-2,57 (м, 2H), 2,59-2,96 (м, 4H), 3,62-3,71 (м, 3H), 3,71-3,97 (м, 2H), 3,97-4,12 (м, 2H), 4,41-4,87 (м, 2H), 7,05-7,36 (м, 8H), 7,43-7,54 (м, 1H).

Пример 3: 6-оксо-6-[9-(3-фенилпропил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]капроновая кислота

К перемешиваемому раствору соединения (83 мг), полученного примере 2, в диметиловом эфире этиленгликоля (1 мл) и метаноле (1 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли 1н. хлористоводородную кислоту (1 мл) и воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол:вода=50:10:1), с получением указанного в заголовке соединения (66 мг), имеющего следующие значения физических свойств.

ТСХ: Rf 0,50 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,61-1,89 (м, 4H), 1,99-2,21 (м, 2H), 2,30-2,59 (м, 4H), 2,60-2,76 (м, 2H), 2,75-2,94 (м, 2H), 3,69-3,97 (м, 2H), 3,87-4,11 (м, 2H), 4,42-4,84 (м, 2H), 5,52-6,86 (м, 1H), 7,03-7,38 (м, 8H), 7,42-7,54 (м, 1H).

Пример 3(1)-Пример 3(56)

Использовали производное β-карболина, полученное способом согласно примеру 1, и соответствующий галоидангидрид карбоновой кислоты вместо метил 6-хлор-6-оксогексаноата, которые подвергали преобразованию согласно примеру 2 и, в случае необходимости, подвергали преобразованию согласно примеру 3, с получением следующих соединений.

Пример 3(1): метил 5-(9-бензил-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил)-5-оксопентаноат

ТСХ: Rf 0,33 (хлороформ:метанол:водный аммиак=50:10:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,81-2,09 (м, 2H), 2,21-2,61 (м, 4H), 2,78-2,97 (м, 2H), 3,60-3,71 (м, 3H), 3,73-3,98 (м, 2H), 4,47-4,75 (м, 2H), 5,23-5,32 (м, 2H), 6,96-7,36 (м, 8H), 7,46-7,60 (м, 1H).

Пример 3(2): 6-(9-бензил-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил)-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,44 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,33-1,65 (м, 4H), 2,09-2,50 (м, 4H), 2,61-2,87 (м, 2H), 3,67-3,85 (м, 2H), 4,63 (c, 2H), 5,31-5,45 (м, 2H), 6,95-7,12 (м, 4H), 7,17-7,32 (м, 3H), 7,37-7,47 (м, 2H), 11,97 (c, 1H).

Пример 3(3): 7-(9-бензил-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил)-7-оксогептановая кислота

ТСХ: Rf 0,33 (хлороформ:метанол:вода=90:10:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,11-1,59 (м, 6H), 2,09-2,47 (м, 4H), 2,62-2,84 (м, 2H), 3,66-3,84 (м, 2H), 4,63 (c, 2H), 5,32-5,44 (м, 2H), 6,95-7,13 (м, 4H), 7,16-7,34 (м, 3H), 7,37-7,49 (м, 2H), 11,80-12,15 (м, 1H).

Пример 3(4): 6-[9-(3-метоксибензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,57 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,45-1,88 (м, 4H), 2,08-2,62 (м, 4H), 2,71-3,04 (м, 2H), 3,68-3,99 (м, 5H), 4,36-4,80 (м, 2H), 5,08-5,31 (c, 2H), 6,49-6,67 (м, 2H), 6,68-6,88 (м, 1H), 6,99-7,35 (м, 4H), 7,40-7,59 (м, 1H).

Пример 3(5): 6-[9-(4-хлорбензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,57 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,51-1,88 (м, 4H), 2,16-2,65 (м, 4H), 2,68-3,03 (м, 2H), 3,60-4,03 (м, 2H), 4,35-4,79 (м, 2H), 5,08-5,38 (c, 2H), 6,85-7,04 (м, 2H), 7,05-7,35 (м, 5H), 7,44-7,64 (м, 1H).

Пример 3(6): 6-[9-(4-фторбензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,52 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,46-1,92 (м, 4H), 2,09-2,66 (м, 4H), 2,71-3,07 (м, 2H), 3,69-4,03 (м, 2H), 4,32-4,86 (м, 2H), 5,08-5,37 (c, 2H), 6,80-7,35 (м, 7H), 7,42-7,65 (м, 1H).

Пример 3(7): 6-[9-(3-хлорбензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,30 (хлороформ:метанол=5:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,47-1,88 (м, 4H), 2,19-2,60 (м, 4H), 2,72-3,02 (м, 2H), 3,63-4,08 (м, 2H), 4,37-4,79 (м, 2H), 5,10-5,35 (c, 2H), 6,75-6,98 (м, 1H), 6,96-7,35 (м, 6H), 7,43-7,63 (м, 1H).

Пример 3(8): 6-[9-(3-фторбензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,30 (хлороформ:метанол=5:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,44-1,87 (м, 4H), 2,16-2,61 (м, 4H), 2,71-3,07 (м, 2H), 3,67-4,03 (м, 2H), 4,29-4,86 (м, 2H), 5,11-5,37 (c, 2H), 6,57-7,04 (м, 3H), 7,03-7,39 (м, 4H), 7,44-7,62 (м, 1H).

Пример 3(9): 6-[9-(2-фторбензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,31 (метиленхлорид:метанол=5:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,48-1,90 (м, 4H), 2,20-2,59 (м, 4H), 2,71-3,02 (м, 2H), 3,68-4,02 (м, 2H), 4,42-4,88 (м, 2H), 5,29 (c, 2H), 6,52-6,76 (м, 1H), 6,81-7,40 (м, 6H), 7,42-7,63 (м, 1H).

Пример 3(10): 6-[9-(4-метилбензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,31 (метиленхлорид:метанол=15:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,48-1,86 (м, 4H), 2,12-2,58 (м, 7H), 2,76-2,98 (м, 2H), 3,66-4,01 (м, 2H), 4,36-4,79 (м, 2H), 5,20 (c, 2H), 6,83-6,98 (м, 2H), 6,99-7,39 (м, 5H), 7,42-7,60 (м, 1H).

Пример 3(11): 6-[9-(4-хлорбензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,21 (метиленхлорид:метанол=5:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,54-1,87 (м, 4H), 2,18-2,59 (м, 4H), 2,76-3,00 (м, 2H), 3,67-4,04 (м, 2H), 4,39-4,78 (м, 2H), 5,11-5,27 (м, 2H), 6,73-6,93 (м, 1H), 6,94-7,34 (м, 5H), 7,43-7,60 (м, 1H).

Пример 3(14): 7-[9-(4-фторбензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-7-оксогептановая кислота

ТСХ: Rf 0,33 (метиленхлорид:метанол=5:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,17-1,84 (м, 6H), 2,11-2,57 (м, 4H), 2,73-3,03 (м, 2H), 3,62-4,07 (м, 2H), 4,36-4,82 (м, 2H), 5,22 (c, 2H), 6,83-7,34 (м, 7H), 7,40-7,62 (м, 1H).

Пример 3(15): 7-[9-(3-хлорбензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-7-оксогептановая кислота

ТСХ: Rf 0,33 (метиленхлорид:метанол=15:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,17-1,84 (м, 6H), 2,14-2,58 (м, 4H), 2,76-3,00 (м, 2H), 3,65-4,05 (м, 2H), 4,39-4,79 (м, 2H), 5,22 (c, 2H), 6,75-6,96 (м, 1H), 6,96-7,35 (м, 6H), 7,41-7,64 (м, 1H).

Пример 3(16): 7-[9-(3-хлор-4-фторбензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-7-оксогептановая кислота

ТСХ: Rf 0,33 (метиленхлорид:метанол=5:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,23-1,85 (м, 6H), 2,13-2,59 (м, 4H), 2,70-3,03 (м, 2H), 3,68-4,06 (м, 2H), 4,37-4,80 (м, 2H), 5,20 (c, 2H), 6,75-6,94 (м, 1H), 6,95-7,32 (м, 5H), 7,40-7,65 (м, 1H).

Пример 3(17): 7-оксо-7-[9-(3-фенилпропил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]гептановая кислота

ТСХ: Rf 0,33 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,20-1,38 (м, 2H), 1,41-1,62 (м, 4H), 1,85-2,06 (м, 2H), 2,10-2,24 (м, 2H), 2,35-2,81 (м, 6H), 3,68-3,83 (м, 2H), 4,02-4,17 (м, 2H), 4,58-4,76 (м, 2H), 6,98 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,07 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,12-7,31 (м, 5H), 7,34 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,40 (д, J=7,5 Гц, 1H), 11,96 (c, 1H).

Пример 3(18): 6-{9-[3-(4-фторфенил)пропил]-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил}-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,54 (хлороформ:метанол:вода=90:10:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,39-1,67 (м, 4H), 1,81-2,06 (м, 2H), 2,12-2,81 (м, 8H), 3,67-3,83 (м, 2H), 3,99-4,17 (м, 2H), 4,60-4,76 (м, 2H), 6,98 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,02-7,13 (м, 3H), 7,13-7,27 (м, 2H), 7,34 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,40 (д, J=7,5 Гц, 1H), 11,61-12,32 (м, 1H).

Пример 3(19): 7-{9-[3-(4-фторфенил)пропил]-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил}-7-оксогептановая кислота

ТСХ: Rf 0,54 (хлороформ:метанол:вода=90:10:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,20-1,39 (м, 2H), 1,38-1,66 (м, 4H), 1,82-2,03 (м, 2H), 2,11-2,82 (м, 8H), 3,66-3,83 (м, 2H), 3,99-4,17 (м, 2H), 4,60-4,75 (м, 2H), 6,98 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,02-7,12 (м, 3H), 7,12-7,28 (м, 2H), 7,34 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,40 (д, J=7,5 Гц, 1H), 11,74-12,16 (м, 1H).

Пример 3(20): 6-{9-[3-(3-хлорфенил)пропил]-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил}-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,22 (хлороформ:метанол:вода=90:10:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,40-1,66 (м, 4H), 1,86-2,06 (м, 2H), 2,13-2,81 (м, 8H), 3,68-3,84 (м, 2H), 4,02-4,16 (м, 2H), 4,61-4,78 (м, 2H), 6,94-7,02 (м, 1H), 7,03-7,11 (м, 1H), 7,11-7,43 (м, 6H), 11,95 (c, 1H).

Пример 3(21): 7-{9-[3-(3-хлорфенил)пропил]-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил}-7-оксогептановая кислота

ТСХ: Rf 0,31 (хлороформ:метанол:вода=90:10:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,23-1,38 (м, 2H), 1,42-1,64 (м, 4H), 1,87-2,06 (м, 2H), 2,11-2,81 (м, 8H), 3,68-3,83 (м, 2H), 4,02-4,17 (м, 2H), 4,59-4,78 (м, 2H), 6,94-7,02 (м, 1H), 7,03-7,12 (м, 1H), 7,12-7,44 (м, 6H), 11,93 (c, 1H).

Пример 3(22): метил 6-[9-(3-хлорбензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-6-оксогексаноат

ТСХ: Rf 0,33 (гексан:этилацетат=1:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,50-1,87 (м, 4H), 2,16-2,59 (м, 4H), 2,73-3,00 (м, 2H), 3,57-3,69 (м, 3H), 3,70-4,00 (м, 2H), 4,41-4,77 (м, 2H), 5,14-5,29 (м, 2H), 6,77-6,91 (м, 1H), 6,96-7,36 (м, 6H), 7,41-7,63 (м, 1H).

Пример 3(23): метил 6-[9-(4-хлорбензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-6-оксогексаноат

ТСХ: Rf 0,43 (гексан:этилацетат=1:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,54-1,84 (м, 4H), 2,15-2,58 (м, 4H), 2,71-3,01 (м, 2H), 3,62-3,69 (м, 3H), 3,69-4,01 (м, 2H), 4,38-4,76 (м, 2H), 5,12-5,31 (м, 2H), 6,84-7,39 (м, 7H), 7,41-7,63 (м, 1H).

Пример 3(24): метил 6-[9-(4-фторбензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-6-оксогексаноат

ТСХ: Rf 0,36 (гексан:этилацетат=1:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,46-1,75 (м, 4H), 2,08-2,49 (м, 4H), 2,69-2,89 (м, 2H), 3,55-3,61 (м, 3H), 3,62-3,91 (м, 2H), 4,32-4,72 (м, 2H), 5,06-5,23 (м, 2H), 6,72-7,32 (м, 7H), 7,32-7,55 (м, 1H).

Пример 3(25): метил 6-[9-(3-метилбензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-6-оксогексаноат

ТСХ: Rf 0,59 (гексан:этилацетат=1:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,42-1,87 (м, 4H), 2,11-2,58 (м, 7H), 2,73-3,01 (м, 2H), 3,59-3,71 (м, 3H), 3,70-4,01 (м, 2H), 4,36-4,81 (м, 2H), 5,15-5,27 (м, 2H), 6,64-7,40 (м, 7H), 7,43-7,64 (м, 1H).

Пример 3(26): метил 6-[9-(2-фторбензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-6-оксогексаноат

ТСХ: Rf 0,45 (гексан:этилацетат=1:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,51-1,84 (м, 4H), 2,19-2,58 (м, 4H), 2,75-2,99 (м, 2H), 3,60-3,70 (м, 3H), 3,70-4,02 (м, 2H), 4,46-4,82 (м, 2H), 5,23-5,36 (c, 2H), 6,53-6,70 (м, 1H), 6,85-7,36 (м, 6H), 7,42-7,60 (м, 1H).

Пример 3(27): метил 6-[9-(4-метилбензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-6-оксогексаноат

ТСХ: Rf 0,45 (гексан:этилацетат=1:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,51-1,84 (м, 4H), 2,09-2,56 (м, 7H), 2,75-3,00 (м, 2H), 3,57-3,69 (м, 3H), 3,69-3,97 (м, 2H), 4,38-4,78 (м, 2H), 5,12-5,28 (м, 2H), 6,82-7,37 (м, 7H), 7,39-7,62 (м, 1H).

Пример 3(28): метил 6-[9-(3-хлор-4-фторбензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-6-оксогексаноат

ТСХ: Rf 0,42 (гексан:этилацетат=1:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,50-1,85 (м, 4H), 2,22-2,59 (м, 4H), 2,76-3,00 (м, 2H), 3,60-3,72 (м, 3H), 3,72-4,00 (м, 2H), 4,43-4,75 (м, 2H), 5,13-5,27 (м, 2H), 6,73-6,94 (м, 1H), 6,93-7,31 (м, 5H), 7,43-7,61 (м, 1H).

Пример 3(30): этил 7-[9-(3-хлор-4-фторбензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-7-оксогептаноат

ТСХ: Rf 0,32 (гексан:этилацетат=2:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,11-1,85 (м, 9H), 2,16-2,58 (м, 4H), 2,71-3,03 (м, 2H), 3,66-4,01 (м, 2H), 4,11 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 4,39-4,77 (м, 2H), 5,07-5,32 (м, 2H), 6,77-6,94 (м, 1H), 6,93-7,35 (м, 5H), 7,39-7,66 (м, 1H).

Пример 3(31): 6-[9-(3-метилбензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,31 (метиленхлорид:метанол=15:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,46-1,89 (м, 4H), 2,11-2,58 (м, 7H), 2,73-3,00 (м, 2H), 3,68-4,01 (м, 2H), 4,38-4,80 (м, 2H), 5,20 (c, 2H), 6,71-6,83 (м, 1H), 6,82-6,94 (м, 1H), 6,95-7,39 (м, 5H), 7,41-7,61 (м, 1H).

Пример 3(32): 6-[9-(2-метоксибензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,46 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,41-1,88 (м, 4H), 2,15-2,62 (м, 4H), 2,71-3,06 (м, 2H), 3,66-4,04 (м, 5H), 4,40-4,81 (м, 2H), 5,15-5,35 (м, 2H), 6,30-6,57 (м, 1H), 6,66-6,84 (м, 1H), 6,82-7,00 (м, 1H), 7,01-7,38 (м, 4H), 7,40-7,68 (м, 1H).

Пример 3(33): метил 6-(9-бензил-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил)-6-оксогексаноат

ТСХ: Rf 0,44 (гексан:этилацетат=1:2);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,47-1,85 (м, 4H), 2,13-2,59 (м, 4H), 2,78-2,97 (м, 2H), 3,60-3,70 (м, 3H), 3,71-3,99 (м, 2H), 4,40-4,83 (м, 2H), 5,21-5,33 (м, 2H), 6,95-7,35 (м, 8H), 7,45-7,58 (м, 1H).

Пример 3(34): этил 7-(9-бензил-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил)-7-оксогептаноат

ТСХ: Rf 0,55 (гексан:этилацетат=1:2);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,17-1,81 (м, 9H), 2,13-2,54 (м, 4H), 2,79-2,96 (м, 2H), 3,70-3,99 (м, 2H), 4,05-4,19 (м, 2H), 4,40-4,79 (м, 2H), 5,17-5,35 (м, 2H), 6,90-7,40 (м, 8H), 7,43-7,61 (м, 1H).

Пример 3(35): метил 6-[9-(3-фторбензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-6-оксогексаноат

ТСХ: Rf 0,33 (гексан:этилацетат=1:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,51-1,83 (м, 4H), 2,15-2,58 (м, 4H), 2,75-2,99 (м, 2H), 3,60-3,71 (м, 3H), 3,70-4,02 (м, 2H), 4,40-4,77 (м, 2H), 5,17-5,31 (м, 2H), 6,59-7,02 (м, 3H), 7,03-7,36 (м, 4H), 7,40-7,65 (м, 1H).

Пример 3(36): метил 6-[9-(3-метоксибензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-6-оксогексаноат

ТСХ: Rf 0,33 (гексан:этилацетат=1:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,54-1,79 (м, 4H), 2,11-2,56 (м, 4H), 2,77-2,95 (м, 2H), 3,62-3,68 (м, 3H), 3,68-3,97 (м, 5H), 4,40-4,76 (м, 2H), 5,14-5,27 (м, 2H), 6,47-6,91 (м, 3H), 7,01-7,38 (м, 4H), 7,41-7,63 (м, 1H).

Пример 3(37): метил 4-{[2-(6-метокси-6-оксогексаноил)-1,2,3,4-тетрагидро-9H-бета-карболин-9-ил]метил}бензоат

ТСХ: Rf 0,27 (гексан:этилацетат=1:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,51-1,82 (м, 4H), 2,15-2,57 (м, 4H), 2,78-2,99 (м, 2H), 3,56-3,71 (м, 3H), 3,71-4,00 (м, 5H), 4,41-4,74 (м, 2H), 5,25-5,36 (м, 2H), 7,02-7,26 (м, 5H), 7,42-7,65 (м, 1H), 7,86-8,04 (м, 2H).

Пример 3(38): метил 6-[9-(4-метоксибензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-6-оксогексаноат

ТСХ: Rf 0,26 (гексан:этилацетат=3:2);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,46-1,87 (м, 4H), 2,10-2,58 (м, 4H), 2,75-2,97 (м, 2H), 3,59-3,69 (м, 3H), 3,68-3,98 (м, 5H), 4,40-4,74 (м, 2H), 5,12-5,25 (м, 2H), 6,72-6,84 (м, 2H), 6,88-7,02 (м, 2H), 7,05-7,22 (м, 2H), 7,24-7,33 (м, 1H), 7,38-7,59 (м, 1H).

Пример 3(40): этил 7-оксо-7-[9-(3-фенилпропил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]гептаноат

ТСХ: Rf 0,29 (гексан:этилацетат=2:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,16-1,33 (м, 3H), 1,31-1,84 (м, 8H), 1,98-2,96 (м, 8H), 3,68-4,20 (м, 6H), 4,43-4,83 (м, 2H), 7,04-7,36 (м, 8H), 7,41-7,57 (м, 1H).

Пример 3(41): этил 7-[9-(4-фторбензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-7-оксогептаноат

ТСХ: Rf 0,30 (гексан:этилацетат=2:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,12-1,84 (м, 9H), 2,09-2,59 (м, 4H), 2,72-3,01 (м, 2H), 3,65-4,01 (м, 2H), 4,11 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 4,35-4,79 (м, 2H), 5,06-5,37 (м, 2H), 6,80-7,34 (м, 7H), 7,39-7,64 (м, 1H).

Пример 3(42): этил 7-[9-(3-хлорбензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-7-оксогептаноат

ТСХ: Rf 0,34 (гексан:этилацетат=2:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,11-1,86 (м, 9H), 2,14-2,56 (м, 4H), 2,74-3,03 (м, 2H), 3,63-4,01 (м, 2H), 4,11 (кв., J=7,1 Гц, 2H), 4,39-4,79 (м, 2H), 5,10-5,34 (м, 2H), 6,74-6,95 (м, 1H), 6,96-7,34 (м, 6H), 7,41-7,66 (м, 1H).

Пример 3(43): метил 6-{9-[3-(4-фторфенил)пропил]-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил}-6-оксогексаноат

ТСХ: Rf 0,15 (гексан:этилацетат=2:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,62-1,85 (м, 4H), 2,00-2,16 (м, 2H), 2,29-2,58 (м, 4H), 2,58-2,74 (м, 2H), 2,76-2,95 (м, 2H), 3,63-3,70 (м, 3H), 3,72-3,97 (м, 2H), 3,99-4,10 (м, 2H), 4,48-4,84 (м, 2H), 6,90-7,04 (м, 2H), 7,05-7,24 (м, 5H), 7,44-7,53 (м, 1H).

Пример 3(44): этил 7-{9-[3-(4-фторфенил)пропил]-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил}-7-оксогептаноат

ТСХ: Rf 0,22 (гексан:этилацетат=2:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,26 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,36-1,51 (м, 2H), 1,58-1,83 (м, 4H), 1,98-2,18 (м, 2H), 2,24-2,56 (м, 4H), 2,56-2,74 (м, 2H), 2,76-2,94 (м, 2H), 3,73-3,97 (м, 2H), 3,98-4,20 (м, 4H), 4,50-4,82 (м, 2H), 6,89-7,04 (м, 2H), 7,04-7,24 (м, 5H), 7,41-7,55 (м, 1H).

Пример 3(45): 5-(9-бензил-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил)-5-оксовалериановая кислота

ТСХ: Rf 0,52 (хлороформ:метанол:водный аммиак=50:10:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,59-1,81 (м, 2H), 2,15-2,48 (м, 4H), 2,64-2,84 (м, 2H), 3,70-3,84 (м, 2H), 4,65 (c, 2H), 5,33-5,42 (м, 2H), 6,96-7,34 (м, 7H), 7,38-7,48 (м, 2H), 12,02 (c, 1H).

Пример 3(46): 6-[9-(2-хлорбензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,52 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,46-1,87 (м, 4H), 2,15-2,60 (м, 4H), 2,73-3,03 (м, 2H), 3,68-4,04 (м, 2H), 4,35-4,79 (м, 2H), 5,20-5,41 (м, 2H), 6,19-6,46 (м, 1H), 6,92-7,31 (м, 5H), 7,32-7,47 (м, 1H), 7,45-7,63 (м, 1H).

Пример 3(47): 6-[9-(2-метилбензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,30 (хлороформ:метанол=15:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,43-1,85 (м, 4H), 2,09-2,67 (м, 7H), 2,76-3,04 (м, 2H), 3,67-4,01 (м, 2H), 4,23-4,79 (м, 2H), 5,11-5,27 (c, 2H), 6,19-6,52 (м, 1H), 6,81-7,34 (м, 6H), 7,40-7,66 (м, 1H).

Пример 3(48): 6-[9-(4-метоксибензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,23 (хлороформ:метанол=10:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,46-1,87 (м, 4H), 2,09-2,59 (м, 4H), 2,71-3,01 (м, 2H), 3,67-4,01 (м, 5H), 4,37-4,80 (м, 2H), 5,04-5,34 (м, 2H), 6,70-6,86 (м, 2H), 6,86-7,05 (м, 2H), 7,03-7,38 (м, 3H), 7,41-7,57 (м, 1H).

Пример 3(49): метил 6-[9-(2-хлорбензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-6-оксогексаноат

ТСХ: Rf 0,48 (гексан:этилацетат=1:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,33-1,68 (м, 4H), 2,19-2,47 (м, 4H), 2,61-2,93 (м, 2H), 3,48-3,61 (м, 3H), 3,66-3,88 (м, 2H), 4,47-4,69 (м, 2H), 5,34-5,54 (м, 2H), 6,18-6,40 (м, 1H), 6,96-7,21 (м, 3H), 7,20-7,39 (м, 2H), 7,42-7,59 (м, 2H).

Пример 3(50): метил 6-[9-(2-метилбензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-6-оксогексаноат

ТСХ: Rf 0,38 (гексан:этилацетат=1:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,50-1,87 (м, 4H), 2,09-2,56 (м, 7H), 2,77-2,99 (м, 2H), 3,58-3,70 (м, 3H), 3,70-4,05 (м, 2H), 4,31-4,71 (м, 2H), 5,10-5,30 (м, 2H), 6,22-6,43 (м, 1H), 6,79-7,32 (м, 6H), 7,40-7,65 (м, 1H).

Пример 3(51): метил 6-{9-[3-(3-хлорфенил)пропил]-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил}-6-оксогексаноат

ТСХ: Rf 0,29 (гексан:этилацетат=3:2);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,55-1,89 (м, 4H), 1,99-2,97 (м, 10H), 3,59-3,72 (м, 3H), 3,71-3,99 (м, 2H), 3,99-4,11 (м, 2H), 4,45-4,88 (м, 2H), 6,98-7,28 (м, 7H), 7,43-7,54 (м, 1H).

Пример 3(52): этил 7-{9-[3-(3-хлорфенил)пропил]-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил}-7-оксогептаноат

ТСХ: Rf 0,34 (гексан:этилацетат=3:2);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,25 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,35-1,52 (м, 2H), 1,57-1,84 (м, 4H), 2,00-2,19 (м, 2H), 2,24-2,94 (м, 8H), 3,71-3,98 (м, 2H), 3,99-4,19 (м, 4H), 4,47-4,84 (м, 2H), 6,99-7,28 (м, 7H), 7,43-7,54 (м, 1H).

Пример 3(54): метил 6-[9-(2-метоксибензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-6-оксогексаноат

ТСХ: Rf 0,35 (гексан:этилацетат=1:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,51-1,81 (м, 4H), 2,18-2,57 (м, 4H), 2,78-3,00 (м, 2H), 3,60-3,71 (м, 3H), 3,73-4,01 (м, 5H), 4,44-4,80 (м, 2H), 5,22 (c, 2H), 6,35-6,51 (м, 1H), 6,66-6,81 (м, 1H), 6,83-6,99 (м, 1H), 7,03-7,36 (м, 4H), 7,44-7,60 (м, 1H).

Пример 3(55): метил 2-([2-(6-метокси-6-оксогексаноил)-1,2,3,4-тетрагидро-9H-бета-карболин-9-ил]метил}бензоат

ТСХ: Rf 0,38 (гексан:этилацетат=1:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,41-1,86 (м, 4H), 2,10-2,58 (м, 4H), 2,76-3,08 (м, 2H), 3,57-3,71 (м, 3H), 3,71-4,11 (м, 5H), 4,37-4,75 (м, 2H), 5,62-5,79 (c, 2H), 6,19-6,37 (м, 1H), 6,98-7,41 (м, 5H), 7,42-7,66 (м, 1H), 7,91-8,20 (м, 1H).

Пример 3(56): метил 6-оксо-6-{9-[2-(трифторметил)бензил]-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил}гексаноат

ТСХ: Rf 0,59 (гексан:этилацетат=1:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,50-1,82 (м, 4H), 2,14-2,57 (м, 4H), 2,80-3,01 (м, 2H), 3,57-3,72 (м, 3H), 3,73-4,01 (м, 2H), 4,38-4,76 (м, 2H), 5,45 (c, 2H), 6,36-6,49 (м, 1H), 7,04-7,43 (м, 5H), 7,49-7,63 (м, 1H), 7,65-7,79 (м, 1H).

Пример 4: N,N-диметил-1-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанамин

К смеси 7-азаиндола (150 г), гидрохлорида диметиламина (114 г) и 1-бутанола (1,275 л) добавляли 37% водный раствор формальдегида (103 г), и смесь перемешивали на масляной бане с температурой 120°C в течение 2,5 часов. Реакционный раствор охлаждали до приблизительно 40°C и помещали в воду (1,35 л), добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (54 мл) и метил-трет-бутиловый эфир (MTBE) (630 мл), смесь перемешивали, слои разделяли и отбирали водный слой. Водный слой затем промывали MTBE, и добавляли 48% водный раствор гидроксида натрия. Смесь экстрагировали хлороформом, и к экстракту добавляли небольшое количество метанола, с последующей сушкой над безводным сульфатом натрия. Осушитель отфильтровывали, затем концентрировали при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения (179 г), имеющего следующие значения физических свойств.

ТСХ: Rf 0,29 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 2,27 (c, 6H), 3,60 (c, 2H), 7,08 (дд, J=8,00, 5,00 Гц, 1H), 8,06 (дд, J=8,00, 1,50 Гц, 1H), 8,31 (дд, J=5,00, 1,50 Гц, 1H), 9,80 (c, 1H).

Пример 5: 3-(2-нитроэтил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин

Соединение (70,8 г), полученное в примере 4, растворяли в смешанном растворе метанола (600 мл) и нитрометана (600 мл), раствор охлаждали до 6°C, добавляли диметилсульфат (42 мл) в течение приблизительно 30 секунд, и затем смесь перемешивали при охлаждении на ледяной бане в течение приблизительно 4 минут. После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 минут, смесь снова охлаждали льдом, и добавляли по каплям раствор 28% метоксид натрия/метанол (90,6 мл) в течение 14 минут. Ледяную баню удаляли, смесь перемешивали в течение 1,5 часов, и отфильтровывали осажденный бледно-желтовато-белый порошок. К фильтрату добавляли толуол (600 мл), смесь концентрировали на водяной бане с температурой 30°C при пониженном давлении, с получением желтовато-белой пасты. К ней добавляли этилацетат (600 мл) и водный насыщенный раствор бикарбоната натрия (1200 мл), все тщательно встряхивали для перемешивания, нерастворимые вещества (бледно-желтовато-белый порошок) отфильтровывали через целит, и слои разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом (600 мл), и органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (300 мл), и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения (51,25 г), имеющего следующие значения физических свойств.

ТСХ: Rf 0,68 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 3,49 (т, J=7,0 Гц, 2H), 4,67 (т, J=7,0 Гц, 2H), 7,12 (дд, J=8,00, 5,00 Гц, 1H), 7,91 (дд, J=8,00, 1,50 Гц, 1H), 8,34 (дд, J=5,00, 1,50 Гц, 1H), 9,60 (c, 1H).

Пример 6: 2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)этанамин

Соединение (114,9 г), полученное в примере 5, суспендировали в этаноле (1,15 л), и добавляли 20% гидроксид палладия/уголь (продукт, содержащий 50% влаги, 57,7 г). Смесь перемешивали на водяной бане при 70°C в течение приблизительно 8 часов в атмосфере водорода. После снижения температуры до комнатной температуры, реакционную смесь выдерживали в течение ночи в атмосфере азота, снова заменяли азот водородом, и реакционную смесь перемешивали на водяной бане при 70°C в течение приблизительно 8 часов в атмосфере водорода. После снижения температуры до комнатной температуры, катализатор отфильтровывали через целит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения (99,6 г), имеющего следующие значения физических свойств.

ТСХ: Rf 0,14 (хлороформ:метанол:вода=90:10:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 2,89 (т, J=6,5 Гц, 2H), 3,01 (т, J=7,0 Гц, 2H), 7,07 (дд, J=8,00, 5,00 Гц, 1H), 7,15 (c, 1H), 7,92 (дд, J=8,00, 1,50 Гц, 1H), 8,29 (дд, J=5,00, 1,50 Гц, 1H) 10,12 (c, 1H).

Пример 7: гидрохлорид 6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридина

Соединение (99,6 г), полученное в примере 6, растворяли в этаноле (2,89 л), добавляли раствор 4M хлористый водород/1,4-диоксан (150,5 мл) и 37% водный раствор формальдегида (53,65 г), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения до температуры ниже 40°C, реакционную смесь разбавляли диизопропиловым эфиром (IPE) (3,4 л) и MTBE (2,38 л), и кристаллы отфильтровывали. Полученные кристаллы промывали приблизительно 500 мл MTBE и сушили при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения (85,72 г), имеющего следующие значения физических свойств.

ТСХ: Rf 0,27 (хлороформ:метанол:28% водный аммиак=90:10:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 2,94 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,40-3,44 (м, 2H), 4,33 (c, 2H), 7,14 (дд, J=8,00, 5,00 Гц, 1H), 8,01 (дд, J=8,00, 1,50 Гц, 1H), 8,23 (дд, J=5,00, 1,50 Гц, 1H), 9,75 (c, 2H), 11,87 (c, 1H).

Пример 8: трет-бутил 5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-карбоксилат

Соединение (95,9 г), полученное в примере 7, суспендировали в 1,4-диоксане (1,94 л), и добавляли 1M водный раствор гидроксида натрия (480 мл, 0,48 моль). Полученный раствор охлаждали льдом, добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (104,8 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12,5 часов. Реакционный раствор помещали в водный насыщенный раствор бикарбоната натрия (6 л), с последующей экстракцией этилацетатом (2 л) три раза. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (2 л), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученное бледно-коричневое твердое вещество подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат) и собирали целевые фракции. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, добавляли гексан (880 мл), и все перешивали и выдерживали в течение ночи при комнатной температуре. Кристаллы отфильтровывали, промывали смешанным раствором (150 мл) гексан:этилацетат (10:1) и сушили при комнатной температуре при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения (72,1 г), имеющего следующие значения физических свойств.

ТСХ: Rf 0,60 (хлороформ:метанол:28% водный аммиак=90:10:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,51 (c, 9H), 2,79 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,79 (т, J=6,0 Гц, 2H), 4,71 (c, 2H), 7,05 (дд, J=8,00, 5,00 Гц, 1H), 7,79 (м, 1H), 8,23 (м, 1H) 10,10-10,75 (м, 1H).

Пример 9: 6-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-6-оксокапроновая кислота

Использовали соединение, полученное в примере 8, вместо трет-бутил 1,3,4,9-тетрагидро-2H-β-карболин-2-карбоксилата, и 1-(бромметил)-3-фторбензол вместо (3-бромпропил)бензола, которые подвергали преобразованию согласно примеру 1→примеру 2→примеру 3, с получением указанного в заголовке соединения (81,5 мг), имеющего следующие значения физических свойств.

ТСХ: Rf 0,43 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,31-1,66 (м, 4H), 2,09-2,48 (м, 4H), 2,57-2,89 (м, 2H), 3,63-3,89 (м, 2H), 4,55-4,69 (м, 2H), 5,42-5,54 (м, 2H), 6,85-7,15 (м, 4H), 7,26-7,40 (м, 1H), 7,84-7,94 (м, 1H), 8,16-8,25 (м, 1H), 11,93 (c, 1H).

Пример 9(1)-Пример 9(83)

Использовали соответствующий алкилгалогенид вместо 1-(бромметил)-3-фторбензола, и соединение, полученное в примере 8, вместо трет-бутил-1,3,4,9-тетрагидро-2H-β-карболин-2-карбоксилата, которые подвергали преобразованию согласно примеру 1, и затем использовали соответствующее производное эфира карбоновой кислоты вместо метил 6-хлор-6-оксогексаноата, которое подвергали преобразованию согласно примеру 2, и, в случае необходимости, подвергали преобразованию согласно примеру 3, с получением следующих соединений.

Пример 9(1): 6-[9-(циклогексилметил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-6-оксокапроновая кислота

ВЭЖХ время удерживания (мин): 4,06;

Масс-спектрометрия (ESI (ионизация электрораспылением) полож. 20 В): m/z=398 (M+H)⁺.

Пример 9(2): 6-[9-(2-циклогексилэтил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-6-оксокапроновая кислота

ВЭЖХ время удерживания (мин): 4,30;

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=412 (M+H)⁺.

Пример 9(3): 6-[9-(3-циклогексилпропил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4'3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-6-оксокапроновая кислота

ВЭЖХ время удерживания (мин): 4,39;

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=426 (M+H)⁺.

Пример 9(4): 6-[9-(4-циклогексилбутил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4'3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-6-оксокапроновая кислота

ВЭЖХ время удерживания (мин): 4,51;

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=440 (M+H)⁺.

Пример 9(5): 6-[9-(3,4-дихлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-6-оксокапроновая кислота

ВЭЖХ время удерживания (мин): 4,41;

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=460 (M+H)⁺.

Пример 9(6): 6-[9-(3,5-дихлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-6-оксокапроновая кислота

ВЭЖХ время удерживания (мин): 4,44;

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=460 (M+H)⁺.

Пример 9(7): 6-[9-(3,4-диметилбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-6-оксокапроновая кислота

ВЭЖХ время удерживания (мин): 4,21;

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=420 (M+H)⁺.

Пример 9(8): 6-[9-(3,5-диметилбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4,3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-6-оксокапроновая кислота

ВЭЖХ время удерживания (мин): 4,21;

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=420 (M+H)⁺.

Пример 9(9): 6-[9-(3,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-6-оксокапроновая кислота

ВЭЖХ время удерживания (мин): 4,17;

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=428 (M+H)⁺.

Пример 9(10): 6-оксо-6-[9-(3,4,5-трифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]капроновая кислота

ВЭЖХ время удерживания (мин): 4,31;

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=446 (M+H)⁺.

Пример 9(11): этил 7-(9-бензил-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил)-7-оксогептаноат

ТСХ: Rf 0,34 (гексан:этилацетат=1:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,18-1,78 (м, 9H), 2,04-2,53 (м, 4H), 2,73-2,92 (м, 2H), 3,66-3,97 (м, 2H), 4,11 (кв., J=7,00 Гц, 2H), 4,36-4,72 (м, 2H), 5,40-5,55 (м, 2H), 7,00-7,36 (м, 6H), 7,73-7,86 (м, 1H), 8,26-8,34 (м, 1H).

Пример 9(12): метил 6-[9-(4-фторбензил-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4'3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-6-оксогексаноат

ТСХ: Rf 0,24 (гексан:этилацетат=1:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,64-1,78 (м, 4H), 2,13-2,54 (м, 4H), 2,74-2,91 (м, 2H), 3,67 (c, 3H), 3,69-3,95 (м, 2H), 4,41-4,70 (м, 2H), 5,38-5,50 (м, 2H), 6,88-7,19 (м, 5H), 7,74-7,85 (м, 1H), 8,26-8,35 (м, 1H).

Пример 9(13): метил 6-[9-(3-хлор-4-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-6-оксогексаноат

ТСХ: Rf 0,20 (гексан:этилацетат=1:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,65-1,77 (м, 4H), 2,19-2,57 (м, 4H), 2,74-2,94 (м, 2H), 3,66 (c, 3H), 3,71-3,99 (м, 2H), 4,43-4,72 (м, 2H), 5,35-5,49 (м, 2H), 6,99-7,15 (м, 3H), 7,16-7,24 (м, 1H), 7,75-7,87 (м, 1H), 8,27-8,34 (м, 1H).

Пример 9(14): этил 7-[9-(4-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-7-оксогептаноат

ТСХ: Rf 0,42 (гексан:этилацетат=1:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,25 (т, J=7,50 Гц, 3H), 1,32-1,79 (м, 4H), 2,10-2,50 (м, 4H), 2,73-2,92 (м, 2H), 3,68-3,96 (м, 2H), 4,11 (кв., J=7,50 Гц, 2H), 4,41-4,71 (м, 2H), 5,39-5,49 (м, 2H), 6,88-7,19 (м, 5H), 7,73-7,86 (м, 1H), 8,26-8,34 (м, 1H).

Пример 9(15): этил 7-[9-(3-хлор-4-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-7-оксогептаноат

ТСХ: Rf 0,42 (гексан:этилацетат=1:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,25 (т, J=7,50 Гц, 3H), 1,33-1,77 (м, 6H), 2,16-2,52 (м, 4H), 2,86 (м, J=5,50, 5,50 Гц, 2H), 3,70-3,97 (м, 2H), 4,11 (кв., J=7,50 Гц, 2H), 4,43-4,73 (м, 2H), 5,35-5,47 (м, 2H), 6,99-7,14 (м, 3H), 7,16-7,24 (м, 1H), 7,74-7,88 (м, 1H), 8,26-8,34 (м, 1H).

Пример 9(16): 5-(9-бензил-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил)-5-оксовалериановая кислота

ТСХ: Rf 0,47 (хлороформ:метанол:водный аммиак=50:10:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,54-1,80 (м, 2H), 2,12-2,56 (м, 4H), 2,62-2,85 (м, 2H), 3,66-3,83 (м, 2H), 4,50-4,74 (м, 2H), 5,39-5,55 (м, 2H), 7,04-7,33 (м, 6H), 7,84-7,92 (м, 1H), 8,16-8,24 (м, 1H).

Пример 9(17): 6-(9-бензил-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил)-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,48 (хлороформ:метанол:водный аммиак=50:10:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,33-1,60 (м, 4H), 2,10-2,48 (м, 4H), 2,62-2,85 (м, 2H), 3,65-3,85 (м, 2H), 4,61 (c, 2H), 5,41-5,53 (м, 2H), 7,03-7,36 (м, 6H), 7,83-7,93 (м, 1H), 8,16-8,24 (м, 1H), 11,97 (c, 1H).

Пример 9(18): 7-(9-бензил-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил)-7-оксогептановая кислота

ТСХ: Rf 0,51 (хлороформ:метанол:водный аммиак=50:10:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,12-1,60 (м, 6H), 2,09-2,47 (м, 4H), 2,61-2,83 (м, 2H), 3,65-3,83 (м, 2H), 4,61 (c, 2H), 5,39-5,54 (м, 2H), 7,03-7,34 (м, 6H), 7,85-7,92 (м, 1H), 8,17-8,24 (м, 1H), 11,95 (c, 1H).

Пример 9(19): 6-[9-(3-хлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,34 (метиленхлорид:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,40-1,59 (м, 4H), 2,13-2,53 (м, 4H), 2,64-2,86 (м, 2H), 3,70-3,84 (м, 2H), 4,59-4,67 (м, 2H), 5,44-5,53 (м, 2H), 6,98-7,14 (м, 2H), 7,17-7,36 (м, 3H), 7,90 (д, J=7,69 Гц, 1H), 8,21 (д, J=4,76 Гц, 1H), 11,95 (c, 1H).

Пример 9(20): 6-[9-(3-хлор-4-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,40 (метиленхлорид:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,42-1,58 (м, 4H), 2,14-2,52 (м, 4H), 2,63-2,83 (м, 2H), 3,71-3,82 (м, 2H), 4,62-4,69 (м, 2H), 5,43-5,49 (м, 2H), 7,02-7,15 (м, 2H), 7,29-7,48 (м, 2H), 7,90 (дд, J=7,8, 1,4 Гц, 1H), 8,22 (д, J=4,6 Гц, 1H), 11,95 (c, 1H).

Пример 9(21): 7-[9-(4-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-7-оксогептановая кислота

ТСХ: Rf 0,41 (метиленхлорид:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,15-1,58 (м, 6H), 2,11-2,53 (м, 4H), 2,63-2,82 (м, 2H), 3,70-3,82 (м, 2H), 4,62 (c, 2H), 5,41-5,50 (м, 2H), 7,06-7,24 (м, 5H), 7,86-7,91 (м, 1H), 8,18-8,24 (м, 1H), 11,94 (c, 1H).

Пример 9(22): 7-[9-(3-хлор-4-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-7-оксогептановая кислота

ТСХ: Rf 0,42 (метиленхлорид:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,16-1,57 (м, 6H), 2,11-2,53 (м, 4H), 2,63-2,83 (м, 2H), 3,70-3,83 (м, 2H), 4,64 (c, 2H), 5,43-5,50 (м, 2H), 7,02-7,15 (м, 2H), 7,29-7,48 (м, 2H), 7,86-7,94 (м, 1H), 8,18-8,25 (м, 1H), 11,93 (c, 1H).

Пример 9(23): 6-оксо-6-[9-(3-фенилпропил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]капроновая кислота

ТСХ: Rf 0,47 (метиленхлорид:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,48-1,60 (м, 4H), 1,95-2,09 (м, 2H), 2,15-2,28 (м, 2H), 2,40-2,81 (м, 6H), 3,73-3,84 (м, 2H), 4,16-4,28 (м, 2H), 4,69-4,77 (м, 2H), 7,04 (дд, J=7,7, 4,6 Гц, 1H), 7,10-7,29 (м, 5H), 7,82 (дд, J=7,7, 1,1 Гц, 1H), 8,18 (дд, J=4,6, 1,1 Гц, 1H).

Пример 9(24): 7-[9-(3-хлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-7-оксогептановая кислота

ТСХ: Rf 0,47 (метиленхлорид:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,14-1,59 (м, 6H), 2,11-2,52 (м, 4H), 2,63-2,87 (м, 2H), 3,70-3,82 (м, 2H), 4,63 (c, 2H), 5,43-5,52 (м, 2H), 6,98-7,07 (м, 1H), 7,10 (дд, J=7,8, 4,7 Гц, 1H), 7,18-7,36 (м, 3H), 7,87-7,93 (м, 1H), 8,19-8,24 (м, 1H), 11,93 (c, 1H).

Пример 9(26): 5-оксо-5-[9-(3-фенилпропил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]валериановая кислота

ТСХ: Rf 0,44 (этилацетат);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,90-2,23 (м, 4H), 2,39-2,92 (м, 8H), 3,71-3,98 (м, 2H), 4,17-4,33 (м, 2H), 4,52-4,86 (м, 2H), 6,99-7,32 (м, 6H), 7,69-7,80 (м, 1H), 8,24-8,34 (м, 1H).

Пример 9(27): 7-оксо-7-[9-(3-фенилпропил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]гептановая кислота

ТСХ: Rf 0,49 (этилацетат);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,32-1,83 (м, 4H), 2,01-2,92 (м, 12H), 3,68-3,99 (м, 2H), 4,14-4,35 (м, 2H), 4,42-4,87 (м, 2H), 6,99-7,09 (м, 1H), 7,10-7,33 (м, 5H), 7,69-7,81 (м, 1H), 8,22-8,34 (м, 1H).

Пример 9(28): 6-оксо-6-[9-(2-феноксиэтил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]капроновая кислота

ТСХ: Rf 0,62 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,45-1,68 (м, 4H), 2,15-2,31 (м, 2H), 2,36-2,60 (м, 2H), 2,61-2,83 (м, 2H), 3,71-3,85 (м, 2H), 4,17-4,34 (м, 2H), 4,47-4,66 (м, 2H), 4,82-5,03 (м, 2H), 6,81-6,95 (м, 3H), 7,02-7,11 (м, 1H), 7,15-7,28 (м, 2H), 7,80-7,87 (м, 1H), 8,14-8,22 (м, 1H), 11,98 (c, 1H).

Пример 9(29): 6-[9-(циклопентилметил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-6-оксокапроновая кислота

ВЭЖХ время удерживания (мин): 3,94;

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=384 (M+H)⁺.

Пример 9(30): 6-[9-(3-циклогексен-1-илметил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-6-оксокапроновая кислота

ВЭЖХ время удерживания (мин): 4,02;

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=396 (M+H)⁺.

Пример 9(31): 6-оксо-6-{9-[2-(фенилтио)этил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}капроновая кислота

ВЭЖХ время удерживания (мин): 3,95;

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=438 (M+H)⁺.

Пример 9(34): метил 6-[9-(3-хлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-6-оксогексаноат

ТСХ: Rf 0,25 (гексан:этилацетат=1:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,66-1,76 (м, 4H), 2,15-2,52 (м, 4H), 2,76-2,92 (м, 2H), 3,64-3,67 (м, 3H), 3,75-3,95 (м, 2H), 4,40-4,70 (м, 2H), 5,41-5,49 (м, 2H), 6,93-7,15 (м, 3H), 7,16-7,27 (м, 2H), 7,76-7,85 (м, 1H), 8,27-8,33 (м, 1H).

Пример 9(35): метил 6-оксо-6-[9-(3-фенилпропил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3';4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]гексаноат

ТСХ: Rf 0,30 (гексан:этилацетат=1:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,63-1,82 (м, 4H), 2,05-2,91 (м, 10H), 3,67 (c, 3H), 3,72-3,97 (м, 2H), 4,17-4,32 (м, 2H), 4,45-4,84 (м, 2H), 6,97-7,34 (м, 6H), 7,69-7,81 (м, 1H), 8,24-8,31 (м, 1H).

Пример 9(37): этил 7-[9-(3-хлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-7-оксогептаноат

ТСХ: Rf 0,38 (гексан:этилацетат=1:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,20-1,32 (м, 3H), 1,29-1,78 (м, 6H), 2,11-2,50 (м, 4H), 2,76-2,91 (м, 2H), 3,69-3,96 (м, 2H), 4,12 (кв., J=7,50 Гц, 2H), 4,40-4,71 (м, 2H), 5,39-5,51 (м, 2H), 6,92-7,23 (м, 5H), 7,75-7,87 (м, 1H), 8,23-8,35 (м, 1H).

Пример 9(38): метил 6-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-6-оксогексаноат

ТСХ: Rf 0,35 (гексан:этилацетат=1:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,50-1,82 (м, 4H), 2,12-2,53 (м, 4H), 2,74-2,91 (м, 2H), 3,65 (c, 3H), 3,69-3,97 (м, 2H), 4,39-4,72 (м, 2H), 5,39-5,54 (м, 2H), 6,72-6,82 (м, 1H), 6,84-7,01 (м, 2H), 7,01-7,16 (м, 1H), 7,17-7,34 (м, 1H), 7,73-7,86 (м, 1H), 8,24-8,34 (м, 1H).

Пример 9(39): метил 5-оксо-5-[9-(3-фенилпропил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]пентаноат

ТСХ: Rf 0,51 (гексан:этилацетат=1:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,92-2,22 (м, 4H), 2,37-2,91 (м, 8H), 3,62-3,71 (м, 3H), 3,74-3,98 (м, 2H), 4,19-4,31 (м, 2H), 4,51-4,84 (м, 2H), 6,97-7,31 (м, 6H), 7,68-7,80 (м, 1H), 8,22-8,32 (м, 1H).

Пример 9(40): 6-[9-(4-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,39 (метиленхлорид:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,40-1,57 (м, 4H), 2,11-2,53 (м, 4H), 2,62-2,83 (м, 2H), 3,68-3,84 (м, 2H), 4,62 (c, 2H), 5,40-5,50 (м, 2H), 7,05-7,25 (м, 5H), 7,89 (д, J=7,5 Гц, 1H), 8,21 (д, J=4,4 Гц, 1H), 11,96 (c, 1H).

Пример 9(41): 6-оксо-6-[9-(4-фенилбутил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]капроновая кислота

ТСХ: Rf 0,41 (этилацетат);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,59-1,91 (м, 6H), 2,32-2,90 (м, 10H), 3,72-3,99 (м, 2H), 4,21 (т, J=7,50 Гц, 2H), 4,54-4,85 (м, 2H), 6,98-7,08 (м, 1H), 7,08-7,30 (м, 5H), 7,69-7,82 (м, 1H), 8,23-8,32 (м, 1H).

Пример 9(42): 7-оксо-7-[9-(4-фенилбутил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]гептановая кислота

ТСХ: Rf 0,49 (этилацетат);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,57-1,92 (м, 8H), 2,28-2,90 (м, 10H), 3,73-3,99 (м, 2H), 4,21 (т, J=7,41 Гц, 2H), 4,54-4,86 (м, 2H), 6,98-7,08 (м, 1H), 7,07-7,30 (м, 5H), 7,69-7,81 (м, 1H), 8,22-8,33 (м, 1H).

Пример 9(43): 6-оксо-6-[9-(3-феноксипропил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]капроновая кислота

ТСХ: Rf 0,58 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,39-1,64 (м, 4H), 2,08-2,49 (м, 6H), 2,59-2,84 (м, 2H), 3,65-3,82 (м, 2H), 3,94 (т, J=6,00 Гц, 2H), 4,26-4,42 (м, 2H), 4,66-4,85 (м, 2H), 6,83-6,95 (м, 3H), 7,04 (дд, J=7,50, 5,00 Гц, 1H), 7,19-7,30 (м, 2H), 7,83 (дд, J=7,50, 1,50 Гц, 1H), 8,13-8,20 (м, 1H), 11,96 (c, 1H).

Пример 9(44): 6-[9-(циклобутилметил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-6-оксокапроновая кислота

ВЭЖХ время удерживания (мин): 3,82;

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=370 (M+H)⁺.

Пример 9(45): этил 7-оксо-7-[9-(3-фенилпропил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]гептаноат

ТСХ: Rf 0,70 (гексан:этилацетат=1:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,17-1,33 (м, 3H), 1,34-1,51 (м, 2H), 1,59-1,81 (м, 4H), 2,07-2,91 (м, 10H), 3,70-3,97 (м, 2H), 4,12 (кв., J=7,00 Гц, 2H), 4,17-4,31 (м, 2H), 4,43-4,86 (м, 2H), 6,97-7,34 (м, 6H), 7,68-7,84 (м, 1H), 8,22-8,39 (м, 1H).

Пример 9(46): 6-оксо-6-[9-(2-фенилэтил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]капроновая кислота

ТСХ: Rf 0,35 (этилацетат);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,56-1,81 (м, 4H), 2,02-2,52 (м, 4H), 2,64-2,86 (м, 2H), 3,02-3,22 (м, 2H), 3,57-3,81 (м, 2H), 3,81-4,30 (м, 2H), 4,32-4,44 (м, 2H), 6,81-7,30 (м, 6H), 7,70-7,83 (м, 1H), 8,27-8,37 (м, 1H).

Пример 9(47): 7-оксо-7-[9-(2-фенилэтил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]гептановая кислота

ТСХ: Rf 0,40 (этилацетат);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,28-1,80 (м, 6H), 1,99-2,49 (м, 4H), 2,63-2,86 (м, 2H), 3,05-3,20 (м, 2H), 3,57-3,81 (м, 2H), 3,82-4,32 (м, 2H), 4,33-4,45 (м, 2H), 6,81-7,30 (м, 6H), 7,70-7,83 (м, 1H), 8,28-8,36 (м, 1H).

Пример 9(48): 6-[9-(циклопропилметил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-6-оксокапроновая кислота

ВЭЖХ время удерживания (мин): 3,64;

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=356 (M+H)⁺.

Пример 9(49): метил 5-оксо-5-[9-(4-фенилбутил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]пентаноат

ТСХ: Rf 0,25 (гексан:этилацетат=1:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,60-2,12 (м, 8H), 2,36-2,93 (м, 8H), 3,63-3,71 (м, 3H), 3,74-3,99 (м, 2H), 4,13-4,30 (м, 2H), 4,59-4,87 (м, 1H), 6,95-7,33 (м, 5H), 7,67-7,81 (м, 1H), 8,17-8,39 (м, 1H).

Пример 9(50): метил 6-оксо-6-[9-(4-фенилбутил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]гексаноат

ТСХ: Rf 0,24 (гексан:этилацетат=1:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,60-1,94 (м, 8H), 2,28-2,91 (м, 8H), 3,61-3,70 (м, 3H), 3,71-3,99 (м, 2H), 4,21 (т, J=7,50 Гц, 2H), 4,52-4,87 (м, 2H), 6,97-7,32 (м, 6H), 7,68-7,82 (м, 1H), 8,21-8,32 (м, 1H).

Пример 9(51): метил 6-оксо-6-[9-(2-феноксиэтил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]гексаноат

ТСХ: Rf 0,35 (гексан:этилацетат=1:2);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,61-1,85 (м, 4H), 2,30-2,44 (м, 2H), 2,43-2,58 (м, 2H), 2,71-2,91 (м, 2H), 3,61-3,70 (м, 3H), 3,73-4,02 (м, 2H), 4,24-4,40 (м, 2H), 4,60 (т, J=5,00 Гц, 2H), 4,82-5,09 (м, 2H), 6,75-6,98 (м, 3H), 6,99-7,11 (м, 1H), 7,16-7,25 (м, 2H), 7,70-7,81 (м, 1H), 8,21-8,30 (м, 1H).

Пример 9(52): 5-оксо-5-[9-(4-фенилбутил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]валериановая кислота

ТСХ: Rf 0,35 (этилацетат);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,53-2,15 (м, 4H), 2,35-2,92 (м, 10H), 3,76-3,99 (м, 2H), 4,14-4,29 (м, 2H), 4,62-4,84 (м, 2H), 6,98-7,30 (м, 6H), 7,70-7,82 (м, 1H), 8,22-8,32 (м, 1H).

Пример 9(53): этил 7-оксо-7-[9-(4-фенилбутил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]гептаноат

ТСХ: Rf 0,33 (гексан:этилацетат=1:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,18-1,30 (м, 3H), 1,33-1,93 (м, 10H), 2,21-2,90 (м, 8H), 3,71-3,98 (м, 2H), 4,03-4,27 (м, 4H), 4,53-4,87 (м, 2H), 6,97-7,31 (м, 6H), 7,69-7,81 (м, 1H), 8,21-8,31 (м, 1H).

Пример 9(54): метил 5-оксо-5-[9-(2-фенилэтил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]пентаноат

ТСХ: Rf 0,20 (гексан:этилацетат=1:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,80-2,07 (м, 2H), 2,09-2,57 (м, 4H), 2,66-2,87 (м, 2H), 3,02-3,21 (м, 2H), 3,57-3,82 (м, 5H), 3,89-4,32 (м, 2H), 4,32-4,45 (м, 2H), 6,86-7,30 (м, 6H), 7,70-7,82 (м, 1H), 8,25-8,36 (м, 1H).

Пример 9(55): метил 6-оксо-6-[9-(2-фенилэтил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]гексаноат

ТСХ: Rf 0,20 (гексан:этилацетат=1:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,61-1,78 (м, 4H), 2,01-2,51 (м, 4H), 2,62-2,87 (м, 2H), 3,01-3,24 (м, 2H), 3,56-3,81 (м, 5H), 3,81-4,32 (м, 2H), 4,33-4,45 (м, 2H), 6,83-7,32 (м, 6H), 7,70-7,83 (м, 1H), 8,27-8,35 (м, 1H).

Пример 9(56): этил 7-оксо-7-[9-(2-фенилэтил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]гептаноат

ТСХ: Rf 0,31 (гексан:этилацетат=1:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,20-1,30 (м, 3H), 1,31-1,80 (м, 8H), 2,00-2,48 (м, 4H), 2,63-2,86 (м, 2H), 3,00-3,24 (м, 2H), 3,56-3,82 (м, 2H), 3,81-4,34 (м, 2H), 4,06-4,44 (м, 2H), 6,83-7,30 (м, 6H), 7,69-7,82 (м, 1H), 8,25-8,35 (м, 1H).

Пример 9(57): 5-оксо-5-[9-(2-фенилэтил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]валериановая кислота

ТСХ: Rf 0,28 (этилацетат);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,77-2,10 (м, 2H), 2,20-2,60 (м, 4H), 2,66-2,86 (м, 2H), 2,99-3,17 (м, 2H), 3,58-3,84 (м, 2H), 3,95-4,30 (м, 2H), 4,33-4,48 (м, 2H), 6,83-7,29 (м, 6H), 7,69-7,88 (м, 1H), 8,32 (дд, J=5,00, 1,50 Гц, 1H).

Пример 9(58): 6-[9-(3,5-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-6-оксокапроновая кислота

ВЭЖХ время удерживания (мин): 4,18;

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=428 (M+H)⁺.

Пример 9(59): 6-оксо-6-[9-(2-тиенилметил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]капроновая кислота

ВЭЖХ время удерживания (мин): 3,94;

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=398 (M+H)⁺.

Пример 9(60): 6-оксо-6-[9-(3-тиенилметил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]капроновая кислота

ВЭЖХ время удерживания (мин): 3,90;

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=398 (M+H)⁺.

Пример 9(61): 6-{9-[(5,6-дихлор-3-пиридинил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-6-оксокапроновая кислота

ВЭЖХ время удерживания (мин): 4,26;

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=461 (M+H)⁺.

Пример 9(62): 6-{9-[(6-хлор-3-пиридинил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-6-оксокапроновая кислота

ВЭЖХ время удерживания (мин): 3,97;

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=427 (M+H)⁺.

Пример 9(67): метил 6-(9-бензил-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил)-6-оксогексаноат

ТСХ: Rf 0,22 (гексан:этилацетат=1:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,45-1,81 (м, 4H), 2,06-2,54 (м, 4H), 2,71-2,93 (м, 2H), 3,66 (c, 3H), 3,68-3,95 (м, 2H), 4,38-4,70 (м, 2H), 5,43-5,53 (м, 2H), 7,02-7,36 (м, 6H), 7,74-7,86 (м, 1H), 8,26-8,35 (м, 1H).

Пример 9(68): 6-{9-[(1-метил-1H-индол-4-ил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-6-оксокапроновая кислота

ВЭЖХ время удерживания (мин): 4,02;

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=445 (M+H)⁺.

Пример 9(69): 6-оксо-6-[9-(3-пиридинилметил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]капроновая кислота

ТСХ: Rf 0,44 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,38-1,62 (м, 4H), 2,12-2,50 (м, 4H), 2,62-2,86 (м, 2H), 3,68-3,84 (м, 2H), 4,61-4,76 (м, 2H), 5,44-5,57 (м, 2H), 7,09 (дд, J=7,50, 4,50 Гц, 1H), 7,30 (дд, J=7,50, 4,50 Гц, 1H), 7,44-7,56 (м, 1H), 7,85-7,93 (м, 1H), 8,18-8,24 (м, 1H), 8,39-8,50 (м, 2H), 11,96 (c, 1H).

Пример 9(70): 6-[9-(2-фурилметил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-6-оксокапроновая кислота

ВЭЖХ время удерживания (мин): 3,76;

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=382 (M+H)⁺.

Пример 9(71): 6-[9-(3-фурилметил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-6-оксокапроновая кислота

ВЭЖХ время удерживания (мин): 3,77;

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=382 (M+H)⁺.

Пример 9(73): 6-оксо-6-[9-(4-пиридинилметил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]капроновая кислота

ТСХ: Rf 0,44 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,32-1,65 (м, 4H), 2,11-2,49 (м, 4H), 2,63-2,89 (м, 2H), 3,68-3,87 (м, 2H), 4,51-4,73 (м, 2H), 5,41-5,61 (м, 2H), 6,96-7,07 (м, 2H), 7,10 (дд, J=8,00, 5,00 Гц, 1H), 7,87-7,95 (м, 1H), 8,14-8,22 (м, 1H), 8,43-8,49 (м, 2H), 11,95 (c, 1H).

Пример 9(74): 6-{9-[(5-метил-3-изоксазолил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-6-оксокапроновая кислота

ВЭЖХ время удерживания (мин): 3,79;

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=397 (M+H)⁺.

Пример 9(76): 6-оксо-6-[9-(2-пиридинилметил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]капроновая кислота

ТСХ: Rf 0,47 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,34-1,67 (м, 4H), 2,10-2,48 (м, 4H), 2,62-2,87 (м, 2H), 3,66-3,88 (м, 2H), 4,58-4,87 (м, 2H), 5,43-5,62 (м, 2H), 6,97-7,14 (м, 2H), 7,20-7,29 (м, 1H), 7,63-7,76 (м, 1H), 7,81-7,91 (м, 1H), 8,15 (дд, J=4,50, 1,50 Гц, 1H), 8,44-8,50 (м, 1H), 11,96 (c, 1H).

Пример 9(76): 6-{9-[(1-метил-1H-имидазол-5-ил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-6-оксокапроновая кислота

ВЭЖХ время удерживания (мин): 3,44;

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=396 (M+H)⁺.

Пример 9(79): 6-{9-[(1-метил-1H-имидазол-2-ил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-6-оксокапроновая кислота

ВЭЖХ время удерживания (мин): 3,42;

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=396 (M+H)⁺.

Пример 9(82): метил 5-(9-бензил-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил)-5-оксопентаноат

ТСХ: Rf 0,29 (гексан:этилацетат=1:2).

Пример 9(83): 6-{9-[(5-хлор-2-тиенилметил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,42 (метиленхлорид:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,38-1,66 (м, 4H), 2,10-2,44 (м, 4H), 2,57-2,84 (м, 2H), 3,61-3,87 (м, 2H), 4,75 (c, 2H), 5,44-5,64 (м, 2H), 6,88-7,04 (м, 2H), 7,10 (дд, J=7,8, 4,8 Гц, 1H), 7,87 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,17-8,32 (м, 1H), 11,97 (c, 1H).

Пример 10: 6-метокси-5,5-диметил-6-оксокапроновая кислота

К тетрагидрофурану (ТГФ) (180 мл) добавляли раствор 2,0M диизопропиламид лития/ТГФ-этилбензолгептан (272 мл), смесь охлаждали до -68°C на бане сухой лед-метанол, и добавляли по каплям раствор метилизобутирата (55,38 г) в ТГФ (180 мл) при -64°C или ниже в течение 50 минут. Смесь перемешивали приблизительно при -65°C в течение 1 часа, и затем добавляли по каплям раствор [(4-бромбутокси)метил]бензола (40,0 г) и триамида гексаметилфосфорной кислоты (29,48 г) в ТГФ (90 мл) при -62°C или ниже в течение приблизительно 30 минут. После перемешивания смеси при этой же температуре в течение 30 минут, баню с сухим льдом удаляли, затем перемешивали в течение приблизительно 1,5 часов. Реакционный раствор помещали в насыщенный водный раствор хлорида аммония (1,4 л), с последующей экстракцией смешанным раствором (1,6 л) гексан:этилацетат (3:1). Экстракт промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученную оранжевую жидкость подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=15:1). Полученное соединение (82,0 г) растворяли в метаноле (820 мл), добавляли раствор 4н. хлористый водород/1,4-диоксан (82 мл) и 10% палладий на углероде (продукт, содержащий 50% влаги, 8,2 г), и барботировали через раствор водород в течение 3,5 часов при перемешивании на горячей бане при 50°C. После охлаждения до комнатной температуры, систему заполняли азотом, и катализатор отфильтровывали через целит, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Операцию по добавлению толуола к остатку и концентрирование смеси при пониженном давлении осуществляли два раза, затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=4:1→2:1). Полученное соединение (23,88 г), тетрахлорид углерода (170 мл) и перйодат натрия (65,9 г) добавляли к смешанному раствору воды (255 мл) и ацетонитрила (170 мл), и затем порциями добавляли трихлорид рутения (н-гидрат) (716 мг) в течение приблизительно 3 минуты после перемешивания при комнатной температуре в течение 4 часов, реакционную смесь диспергировали в воде (0,8 л), с последующей экстракцией этилацетатом. Затем экстракт промывали водой, добавляли насыщенный водный раствор хлорида натрия, смесь перемешивали и фильтровали через целит, и слои разделяли. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в толуоле, и операцию концентрирования осуществляли два раза, с получением указанного в заголовке соединения (27,2 г), имеющего следующие значения физических свойств.

ТСХ: Rf 0,36 (гексан:этилацетат=1:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,18 (c, 6H), 1,51-1,64 (м, 4H), 2,30-2,39 (м, 2H), 3,66 (c, 3H).

Пример 11: метил 6-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксогексаноат

К раствору соединения, полученного в примере 10 (77 мг), и 9-(3-фторбензил)-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридина (120 мг) в N,N-диметилформамиде (2,5 мл) добавляли триэтиламин (0,075 мл), EDC (115 мг) и HOBt (67 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидроксида натрия и воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=6:4), с получением указанного в заголовке соединения (133 мг), имеющего следующие значения физических свойств.

ТСХ: Rf 0,55 (гексан:этилацетат=1:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,11-1,23 (м, 6H), 1,42-1,72 (м, 4H), 2,09-2,49 (м, 2H), 2,71-2,93 (м, 2H), 3,57-3,68 (м, 3H), 3,68-3,96 (м, 2H), 4,39-4,71 (м, 2H), 5,39-5,52 (м, 2H), 6,71-6,82 (м, 1H), 6,83-7,01 (м, 2H), 7,02-7,14 (м, 1H), 7,17-7,31 (м, 1H), 7,73-7,86 (м, 1H), 8,25-8,34 (м, 1H).

Пример 12: 6-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

Соединение, полученное в примере 11, подвергали преобразованию согласно примеру 3, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие значения физических свойств.

ТСХ: Rf 0,49 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,96-1,13 (м, 6H), 1,32-1,53 (м, 4H), 2,22-2,46 (м, 2H), 2,62-2,84 (м, 2H), 3,67-3,83 (м, 2H), 4,62 (c, 2H), 5,39-5,56 (м, 2H), 6,85-7,14 (м, 4H), 7,27-7,39 (м, 1H), 7,84-7,94 (м, 1H), 8,18-8,23 (м, 1H), 12,00 (c, 1H).

Пример 12(1)-Пример 12(198)

Использовали производное β-карболина, полученное по методике согласно примеру 1, или производное тетрагидропиридопирролопиридина, полученное по методике согласно примеру 4→примеру 5→примеру 6→примеру 7→примеру 1, и соответствующее производное карбоновой кислоты вместо 6-метокси-5,5-диметил-6-оксокапроновой кислоты, которые подвергали преобразованию согласно примеру 11 и, в случае необходимости, подвергали преобразованию согласно примеру 12, с получением следующих соединений.

Пример 12(1): 6-[9-(циклогексилметил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ВЭЖХ время удерживания (мин): 4,32;

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=426 (M+H)⁺.

Пример 12(2): 6-[9-(2-циклогексилэтил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ВЭЖХ время удерживания (мин): 4,49;

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=440 (M+H)⁺.

Пример 12(3): 6-[9-(3-циклогексилпропил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ВЭЖХ время удерживания (мин): 4,58;

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=454 (M+H)⁺.

Пример 12(4): 6-[9-(4-циклогексилбутил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ВЭЖХ время удерживания (мин): 4,68;

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=468 (M+H)⁺.

Пример 12(5): 6-[9-(3,4-дихлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ВЭЖХ время удерживания (мин): 4,59;

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=488 (M+H)⁺.

Пример 12(6): 6-[9-(3,5-дихлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3'8:4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ВЭЖХ время удерживания (мин): 4,64;

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=488 (M+H)⁺.

Пример 12(7): 6-[9-(3,4-диметилбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ВЭЖХ время удерживания (мин): 4,41;

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=448 (M+H)⁺.

Пример 12(8): 6-[9-(3,5-диметилбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ВЭЖХ время удерживания (мин): 4,43;

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=448 (M+H)⁺.

Пример 12(9): 6-[9-(3,5-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ВЭЖХ время удерживания (мин): 4,39;

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=456 (M+H)⁺.

Пример 12(10): 6-[9-(3,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ВЭЖХ время удерживания (мин): 4,37;

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=456 (M+H)⁺.

Пример 12(11): 2,2-диметил-6-оксо-6-[9-(3,4,5-трифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4'3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]капроновая кислота

ВЭЖХ время удерживания (мин): 4,49;

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=474 (M+H)⁺.

Пример 12(12): этил 6-(9-бензил-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил)-2,2-диметил-6-оксогексаноат

ТСХ: Rf 0,24 (гексан:этилацетат=3:2);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,06-1,33 (м, 9H), 1,41-1,78 (м, 4H), 2,04-2,49 (м, 2H), 2,72-2,91 (м, 2H), 3,65-3,96 (м, 2H), 4,01-4,18 (м, 2H), 4,36-4,70 (м, 2H), 5,41-5,54 (м, 2H), 7,00-7,37 (м, 6H), 7,73-7,86 (м, 1H), 8,26-8,35 (м, 1H).

Пример 12(13): метил 6-[9-(3-хлор-4-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил)-2,2-диметил-6-оксогексаноат

ТСХ: Rf 0,49 (гексан:этилацетат=1:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,09-1,24 (м, 6H), 1,50-1,68 (м, 4H), 2,14-2,49 (м, 2H), 2,85 (т, J=5,49 Гц, 2H), 3,59-3,68 (м, 3H), 3,69-3,97 (м, 2H), 4,42-4,71 (м, 2H), 5,35-5,47 (м, 2H), 6,93-7,14 (м, 3H), 7,16-7,24 (м, 1H), 7,75-7,88 (м, 1H), 8,26-8,34 (м, 1H).

Пример 12(15): 6-(9-бензил-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил)-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,27 (хлороформ:метанол:вода=90:10:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,98-1,11 (м, 6H), 1,30-1,54 (м, 4H), 2,16-2,45 (м, 2H), 2,58-2,86 (м, 2H), 3,65-3,83 (м, 2H), 4,61 (c, 2H), 5,39-5,53 (м, 2H), 7,04-7,17 (м, 3H), 7,17-7,35 (м, 3H), 7,84-7,93 (м, 1H), 8,16-8,24 (м, 1H), 12,01 (c, 1H).

Пример 12(16): 6-[9-(3-хлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,48 (метиленхлорид:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,01-1,10 (м, 6H), 1,37-1,50 (м, 4H), 2,24-2,51 (м, 2H), 2,64-2,83 (м, 2H), 3,70-3,82 (м, 2H), 4,63 (c, 2H), 5,43-5,53 (м, 2H), 6,98-7,07 (м, 1H), 7,11 (дд, J=7,8, 4,8 Гц, 1H), 7,18-7,36 (м, 3H), 7,90 (дд, J=7,8, 1,4 Гц, 1H), 8,19-8,24 (м, 1H), 12,02 (c, 1H).

Пример 12(17): 6-[9-(3-хлор-4-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,72 (этилацетат);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,16-1,30 (м, 6H), 1,45-1,81 (м, 4H), 2,09-2,59 (м, 2H), 2,70-2,94 (м, 2H), 3,68-4,00 (м, 2H), 4,41-4,76 (м, 2H), 5,29-5,52 (м, 2H), 6,90-7,15 (м, 3H), 7,14-7,24 (м, 1H), 7,70-7,90 (м, 1H), 8,21-8,40 (м, 1H).

Пример 12(19): 6-[9-(циклопропилметил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ВЭЖХ время удерживания (мин): 3,99;

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=384 (M+H)⁺.

Пример 12(20): 6-[9-(циклобутилметил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ВЭЖХ время удерживания (мин): 4,12;

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=398 (M+H)⁺.

Пример 12(21): 6-[9-(циклопентилметил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ВЭЖХ время удерживания (мин): 4,21;

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=412 (M+H)⁺.

Пример 12(22): 6-[9-(3-циклогексен-1-илметил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ВЭЖХ время удерживания (мин): 4,27;

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=424 (M+H)⁺.

Пример 12(23): 2,2-диметил-6-оксо-6-{9-[2-(фенилтио)этил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил)капроновая кислота

ВЭЖХ время удерживания (мин): 4,23;

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=466 (M+H)⁺.

Пример 12(26): этил 6-(9-бензил-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил)-2,2-диметил-6-оксогексаноат

ТСХ: Rf 0,72 (гексан:этилацетат=1:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,06-1,34 (м, 9H), 1,45-1,83 (м, 4H), 2,11-2,53 (м, 2H), 2,76-2,99 (м, 2H), 3,69-3,98 (м, 2H), 4,00-4,19 (м, 2H), 4,43-4,75 (м, 2H), 5,21-5,31 (м, 2H), 6,97-7,08 (м, 2H), 7,08-7,37 (м, 6H), 7,47-7,60 (м, 1H).

Пример 12(27): 6-(9-бензил-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил)-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,35 (гексан:этилацетат=1:2);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,99-1,09 (м, 6H), 1,31-1,54 (м, 4H), 2,10-2,46 (м, 2H), 2,62-2,83 (м, 2H), 3,65-3,85 (м, 2H), 4,63 (c, 2H), 5,29-5,45 (м, 2H), 6,93-7,49 (м, 9H), 12,04 (c, 1H).

Пример 12(28): 2,2-диметил-6-оксо-6-[9-(3-фенилпропил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]капроновая кислота

ТСХ: Rf 0,36 (хлороформ:метанол:вода=90:10:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,00-1,11 (м, 6H), 1,37-1,55 (м, 4H), 1,85-2,81 (м, 8H), 3,66-3,83 (м, 2H), 4,00-4,17 (м, 2H), 4,58-4,76 (м, 2H), 6,98 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,07 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,12-7,30 (м, 5H), 7,33 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,40 (д, J=7,5 Гц, 1H), 12,05 (c, 1H).

Пример 12(29): этил 2,2-диметил-6-оксо-6-[9-(3-фенилпропил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]гексаноат

ТСХ: Rf 0,50 (гексан:этилацетат=2:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,11-1,32 (м, 9H), 1,52-1,79 (м, 4H), 1,98-2,22 (м, 2H), 2,27-2,55 (м, 2H), 2,60-2,93 (м, 4H), 3,68-3,98 (м, 2H), 3,96-4,21 (м, 4H), 4,42-4,83 (м, 2H), 7,05-7,36 (м, 8H), 7,42-7,55 (м, 1H).

Пример 12(30): 2,2-диметил-6-оксо-6-[9-(2-тиенилметил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]капроновая кислота

ВЭЖХ время удерживания (мин): 4,20;

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=426 (M+H)⁺.

Пример 12(31): 2,2-диметил-6-оксо-6-[9-(3-тиенилметил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]капроновая кислота

ВЭЖХ время удерживания (мин): 4,18;

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=426 (M+H)⁺.

Пример 12(32): 6-{9-[(5,6-дихлор-3-пиридинил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ВЭЖХ время удерживания (мин): 4,47;

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=489 (M+H)⁺.

Пример 12(33): 6-{9-[(6-хлор-3-пиридинилметил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ВЭЖХ время удерживания (мин): 4,23;

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=455 (M+H)⁺.

Пример 12(40): 6-{9-[(1,3-диметил-1H-пиразол-5-ил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,44 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,99-1,14 (м, 6H), 1,37-1,56 (м, 4H), 1,98-2,06 (м, 3H), 2,30-2,47 (м, 2H), 2,62-2,85 (м, 2H), 3,67-3,86 (м, 5H), 4,62-4,77 (м, 2H), 5,44-5,52 (м, 2H), 5,71 (c, 1H), 7,09 (дд, J=8,00, 5,00 Гц, 1H), 7,83-7,94 (м, 1H), 8,16-8,25 (м, 1H), 12,05 (шир. с, 1H).

Пример 12(42): 6-{9-[(5-хлор-2-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,44 (этилацетат);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,00-1,13 (м, 6H), 1,38-1,55 (м, 4H), 2,33-2,47 (м, 2H), 2,58-2,85 (м, 2H), 3,63-3,87 (м, 2H), 4,76 (c, 2H), 5,47-5,64 (м, 2H), 6,91-7,04 (м, 2H), 7,11 (дд, J=7,50, 5,00 Гц, 1H), 7,88 (д, J=7,50 Гц, 1H), 8,20-8,30 (м, 1H), 12,07 (c, 1H).

Пример 12(43): 6-[9-(2-фурилметил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ВЭЖХ время удерживания (мин): 4,05;

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=410 (M+H)⁺.

Пример 12(44): 6-[9-(3-фурилметил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ВЭЖХ время удерживания (мин): 4,08;

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=410 (M+H)⁺.

Пример 12(47): метил 6-{9-[(1,3-диметил-1H-пиразол-5-ил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2,2-диметил-6-оксогексаноат

ТСХ: Rf 0,30 (этилацетат);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,16-1,23 (м, 6H), 1,53-1,73 (м, 4H), 2,15-2,24 (м, 3H), 2,20-2,51 (м, 2H), 2,73-2,91 (м, 2H), 3,61-3,68 (м, 3H), 3,71-3,97 (м, 2H), 3,74 (c, 3H), 4,48-4,78 (м, 2H), 5,38-5,53 (м, 2H), 5,89 (c, 1H), 7,03-7,14 (м, 1H), 7,74-7,85 (м, 1H), 8,26-8,34 (м, 1H).

Пример 12(49): 2,2-диметил-6-{9-[(5-метил-3-изоксазолил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-6-оксокапроновая кислота

ВЭЖХ время удерживания (мин): 4,06;

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=425 (M+H)⁺.

Пример 12(51): метил 2,2-диметил-6-{9-[(1-метил-1H-пиразол-5-ил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-6-оксогексаноат

ТСХ: Rf 0,24 (этилацетат);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,13-1,23 (м, 6H), 1,51-1,68 (м, 4H), 2,31-2,49 (м, 2H), 2,71-2,89 (м, 2H), 3,60-3,69 (м, 3H), 3,71-3,97 (м, 5H), 4,69-4,89 (м, 2H), 5,39-5,48 (м, 2H), 5,97-6,09 (м, 1H), 7,01-7,10 (м, 1H), 7,17-7,25 (м, 1H), 7,72-7,81 (м, 1H), 8,27-8,33 (м, 1H).

Пример 12(52): 2,2-диметил-6-{9-[(1-метил-1H-имидазол-5-ил)метил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-6-оксокапроновая кислота

ВЭЖХ время удерживания (мин): 3,70;

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=424 (M+H)⁺.

Пример 12(55): 2,2-диметил-6-{9-[(1-метил-1H-пиразол-5-ил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил)-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,14 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,99-1,13 (м, 6H), 1,47 (м, 4H), 2,31-2,47 (м, 2H), 2,59-2,84 (м, 2H), 3,64-3,86 (м, 5H), 4,71-4,89 (м, 2H), 5,29-5,42 (м, 2H), 5,92-6,04 (м, 1H), 7,07 (дд, J=8,00, 5,00 Гц, 1H), 7,51-7,59 (м, 1H), 7,80-7,89 (м, 1H), 8,15-8,25 (м, 1H), 12,07 (c, 1H).

Пример 12(57): 2,2-диметил-6-{9-[(1-метил-1H-имидазол-2-ил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-6-оксокапроновая кислота

ВЭЖХ время удерживания (мин): 3,67;

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=424 (M+H)⁺.

Пример 12(60): 6-{9-[(6-хлор-3-пиридинил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,47 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1)

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,97-1,13 (м, 6H), 1,35-1,54 (м, 4H), 2,29-2,47 (м, 2H), 2,61-2,86 (м, 2H), 3,66-3,86 (м, 2H), 4,69 (шир. с, 2H), 5,44-5,57 (м, 2H), 7,12 (дд, J=7,90, 4,80 Гц, 1H), 7,40-7,48 (м, 1H), 7,51-7,63 (м, 1H), 7,87-7,95 (м, 1H), 8,18-8,39 (м, 2H), 12,06 (c, 1H).

Пример 12(61): 6-{9-[(5-фтор-2-пиридинил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,21 (метиленхлорид:этилацетат:метанол=8:4:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож.): m/z=439(M+H)⁺.

Пример 12(62): 2,2-диметил-6-{9-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,46(хлороформ:метанол:вода=10:2:0,2);

Масс-спектрометрия (ESI, полож.): m/z=424 (M+H)⁺.

Пример 12(63): 6-{9-[(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,23 (метиленхлорид:этилацетат:метанол=8:4:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,00-1,12 (м, 6H), 1,36-1,53 (м, 4H), 2,01-2,11 (м, 3H), 2,29-2,81 (м, 4H), 3,58-3,67 (м, 3H), 3,67-3,83 (м, 2H), 4,68 (c, 2H), 5,15-5,30 (м, 2H), 7,06 (дд, J=7,7, 4,6 Гц, 1H), 7,33-7,49 (м, 1H), 7,79-7,88 (м, 1H), 8,17-8,25 (м, 1H), 12,05 (c, 1H).

Пример 12(64): 6-{9-[(3-хлор-2-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,26 (гексан:этилацетат=1:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож.): m/z=460 (M+H)⁺.

Пример 12(65): 6-[9-(3-цианобензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,58 (этилацетат:метанол=9:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=445 (M+H)⁺.

Пример 12(66): 6-[9-(4-цианобензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,58 (этилацетат:метанол=9:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=445 (M+H)⁺.

Пример 12(67): 6-{9-[(6-хлор-2-пиридинил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил)-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,48 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,01-1,15 (м, 6H), 1,36-1,58 (м, 4H), 2,34-2,47 (м, 2H), 2,63-2,90 (м, 2H), 3,67-3,90 (м, 2H), 4,61-4,91 (м, 2H), 5,43-5,63 (м, 2H), 6,86-7,17 (м, 2H), 7,40 (д, J=7,87 Гц, 1H), 7,72-7,83 (м, 1H), 7,84-7,95 (м, 1H), 8,17 (дд, J=4,67, 1,37 Гц, 1H), 12,03 (шир. с, 1H).

Пример 12(68): 6-{9-[(2,5-диметил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,39 (хлороформ:метанол=10:1);

Масс-спектрометрия (FAB (бомбардировка быстрыми атомами), полож.): m/z=445 (M+H)⁺.

Пример 12(69): 6-{9-[(3-фтор-4-пиридинил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,43 (хлороформ:метанол=10:1);

Масс-спектрометрия (ESI, положит.): m/z=439 (M+H)⁺.

Пример 12(70): 6-{9-[(5-фтор-3-пиридинил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,55 (этилацетат:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,00-1,11 (м, 6H), 1,36-1,53 (м, 4H), 2,31-2,53 (м, 2H), 2,63-2,85 (м, 2H), 3,70-3,86 (м, 2H), 4,66-4,76 (м, 2H), 5,54 (c, 2H), 7,11 (дд, J=7,8, 4,8 Гц, 1H), 7,40-7,55 (м, 1H), 7,91 (дд, J=7,8, 1,3 Гц, 1H), 8,18-8,24 (м, 1H), 8,24-8,35 (м, 1H), 8,47 (д, J=2,6 Гц, 1H), 12,04 (c, 1H).

Пример 12(71): 6-{9-[(3-фтор-2-пиридинил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,55 (этилацетат:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,00-1,12 (м, 6H), 1,35-1,54 (м, 4H), 2,27-2,45 (м, 2H), 2,64-2,85 (м, 2H), 3,66-3,87 (м, 2H), 4,64-4,83 (м, 2H), 5,57-5,72 (м, 2H), 7,05 (дд, J=7,8, 4,5 Гц, 1H), 7,33-7,44 (м, 1H), 7,69-7,80 (м, 1H), 7,80-7,89 (м, 1H), 8,12 (дд, J=4,5, 1,1 Гц, 1H), 8,20-8,27 (м, 1H), 12,05 (c, 1H).

Пример 12(72): 6-{9-[(4-хлор-2-пиридинил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,34 (гексан:этилацетат=1:2);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,95-1,14 (м, 6H), 1,31-1,56 (м, 4H), 2,29-2,46 (м, 2H), 2,62-2,86 (м, 2H), 3,66-3,86 (м, 2H), 4,61-4,84 (м, 2H), 5,44-5,61 (м, 2H), 7,03-7,11 (м, 1H), 7,23-7,35 (м, 1H), 7,42 (дд, J=5,00, 2,00 Гц, 1H), 7,82-7,92 (м, 1H), 8,15 (дд, J=5,00, 1,50 Гц, 1H), 8,43 (д, J=5,00 Гц, 1H), 12,04 (c, 1H).

Пример 12(73): 6-[9-(4-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,44 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,92-1,17 (м, 6H), 1,27-1,54 (м, 4H), 2,18-2,45 (м, 2H), 2,61-2,83 (м, 2H), 3,62-3,84 (м, 2H), 4,61 (c, 2H), 5,34-5,54 (м, 2H), 7,03-7,26 (м, 5H), 7,84-7,93 (м, 1H), 8,17-8,24 (м, 1H), 12,04 (c, 1H).

Пример 12(74): 6-[9-(4-хлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,44 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,94-1,15 (м, 6H), 1,28-1,54 (м, 4H), 2,19-2,45 (м, 2H), 2,60-2,85 (м, 2H), 3,64-3,83 (м, 2H), 4,60 (c, 2H), 5,38-5,53 (м, 2H), 7,04-7,19 (м, 3H), 7,35 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,83-7,93 (м, 1H), 8,16-8,23 (м, 1H), 12,03 (c, 1H).

Пример 12(75): 6-{9-[(2,4-диметил-1,3-тиазол-5-ил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,49 (этилацетат:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,08-1,33 (м, 6H), 1,52-1,81 (м, 4H), 2,17-2,67 (м, 8H), 2,69-2,91 (м, 2H), 3,64-3,98 (м, 2H), 4,39-4,86 (м, 2H), 5,40-5,60 (м, 2H), 6,99-7,17 (м, 1H), 7,67-7,86 (м, 1H), 8,24-8,39 (м, 1H).

Пример 12(76): 6-{9-[(2-хлор-4-пиридинил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,50 (метиленхлорид:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,96-1,13 (м, 6H), 1,36-1,54 (м, 4H), 2,27-2,45 (м, 2H), 2,63-2,88 (м, 2H), 3,68-3,87 (м, 2H), 4,57-4,71 (м, 2H), 5,53 (c, 2H), 6,92-7,03 (м, 1H), 7,12 (дд, J=7,8, 4,8 Гц, 1H), 7,17-7,30 (м, 1H), 7,93 (дд, J=7,8, 1,6 Гц, 1H), 8,19 (дд, J=4,8, 1,6 Гц, 1H), 8,30 (д, J=5,1 Гц, 1H), 12,05 (c, 1H).

Пример 12(79): 6-{9-[(5-хлор-3-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,52 (гексан:метанол:вода=50:10:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,97-1,13 (м, 6H), 1,33-1,54 (м, 4H), 2,29-2,46 (м, 2H), 2,61-2,82 (м, 2H), 3,68-3,82 (м, 2H), 4,60-4,77 (м, 2H), 5,26-5,42 (м, 2H), 6,88-6,97 (м, 1H), 7,04-7,20 (м, 2H), 7,83-7,91 (м, 1H), 8,16-8,25 (м, 1H), 12,02 (c, 1H).

Пример 12(80): 6-{9-[(2,5-диметил-3-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,24 (гексан:этилацетат=1:2);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,98-1,12 (м, 6H), 1,34-1,53 (м, 4H), 2,15-2,46 (м, 8H), 2,60-2,82 (м, 2H), 3,66-3,81 (м, 2H), 4,55-4,68 (м, 2H), 5,20-5,33 (м, 2H), 6,21-6,29 (м, 1H), 7,08 (дд, J=7,7, 4,8 Гц, 1H), 7,86 (дд, J=7,9, 1,3 Гц, 1H), 8,19-8,26 (м, 1H), 12,05 (c, 1H).

Пример 12(81): 6-[9-(3-хлорбензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,59 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,93-1,14 (м, 6H), 1,33-1,55 (м, 4H), 2,23-2,45 (м, 2H), 2,62-2,84 (м, 2H), 3,67-3,84 (м, 2H), 4,62 (c, 2H), 5,32-5,47 (м, 2H), 6,86-7,18 (м, 4H), 7,24-7,36 (м, 2H), 7,36-7,49 (м, 2H), 12,03 (c, 1H).

Пример 12(82): 6-[9-(3-хлор-4-фторбензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,59 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,98-1,12 (м, 6H), 1,31-1,57 (м, 4H), 2,22-2,46 (м, 2H), 2,61-2,85 (м, 2H), 3,64-3,85 (м, 2H), 4,63 (c, 2H), 5,29-5,45 (м, 2H), 6,88-7,13 (м, 3H), 7,25-7,49 (м, 4H), 12,03 (c, 1H).

Пример 12(88): 2,2-диметил-6-оксо-6-[9-(2,4,6-трифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]капроновая кислота

ТСХ: Rf 0,49 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,94-1,19 (м, 6H), 1,29-1,60 (м, 4H), 2,28-2,47 (м, 2H), 2,58-2,83 (м, 2H), 3,61-3,85 (м, 2H), 4,66 (c, 2H), 5,34-5,56 (м, 2H), 7,04 (дд, J=8,0, 5,0 Гц, 1H), 7,08-7,25 (м, 2H), 7,76-7,87 (м, 1H), 8,10-8,21 (м, 1H), 12,04 (c, 1H).

Пример 12(89): 6-[9-(4-хлор-2-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,49 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,98-1,12 (м, 6H), 1,30-1,58 (м, 4H), 2,23-2,49 (м, 2H), 2,59-2,89 (м, 2H), 3,62-3,87 (м, 2H), 4,64 (c, 2H), 5,37-5,58 (м, 2H), 6,83 (дд, J=8,0 Гц, 1H), 7,09 (дд, J=8,0, 4,5 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 7,46 (дд, J=10,0, 2,0 Гц, 1H), 7,88 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,18 (дд, J=4,5, 2,0 Гц, 1H), 12,00 (c, 1H).

Пример 12(90): 6-{9-[(4-хлор-2-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,36 (метиленхлорид:этилацетат:метанол=8:4:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,99-1,13 (м, 6H), 1,38-1,54 (м, 4H), 2,30-2,51 (м, 2H), 2,61-2,83 (м, 2H), 3,68-3,84 (м, 2H), 4,74 (c, 2H), 5,53-5,65 (м, 2H), 6,99-7,16 (м, 2H), 7,36-7,43 (м, 1H), 7,83-7,93 (м, 1H), 8,19-8,27 (м, 1H), 12,05 (c, 1H).

Пример 12(92): 6-(9-[(5-карбамоил-2-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,38 (метиленхлорид:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,95-1,14 (м, 6H), 1,35-1,56 (м, 4H), 2,30-2,50 (м, 2H), 2,60-2,86 (м, 2H), 3,65-3,87 (м, 2H), 4,73 (c, 2H), 6,54-6,70 (м, 2H), 6,96-7,16 (м, 2H), 7,30 (шир. с, 1H), 7,53 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,76-7,98 (м, 2H), 8,23 (д, J=4,8 Гц, 1H), 12,04 (c, 1H).

Пример 12(93): 6-{9-[(5-циано-2-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,46 (метиленхлорид:этилацетат:метанол=8:4:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,00-1,10 (м, 6H), 1,35-1,55 (м, 4H), 2,30-2,50 (м, 2H), 2,60-2,85 (м, 2H), 3,68-3,85 (м, 2H), 4,74 (c, 2H), 5,65-5,75 (м, 2H) , 7,12 (дд, J=7,5, 4,5 Гц, 1H), 7, 15-7,26 (м, 1H), 7,81 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,89 (d J=7,5 Гц, 1H), 8,24 (д, J=4,5 Гц, 1H), 12,06 (c, 1H).

Пример 12(94): 6-[9-(2,3-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,51 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,96-1,13 (м, 6H), 1,31-1,56 (м, 4H), 2,27-2,46 (м, 2H), 2,62-2,86 (м, 2H), 3,66-3,85 (м, 2H), 4,65 (c, 2H), 5,46-5,64 (м, 2H), 6,56-6,66 (м, 1H), 7,02-7,09 (м, 1H), 7,09 (дд, J=7,5, 4,5 Гц, 1H), 7,26-7,40 (м, 1H), 7,89 (дд, J=7,5, 1,5 Гц, 1H), 8,18 (дд, J=4,5, 1,5 Гц, 1H), 12,04 (c, 1H).

Пример 12(95): 2,2-диметил-6-оксо-6-[9-(2,3,6-трифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]капроновая кислота

ТСХ: Rf 0,49 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,96-1,16 (м, 6H), 1,33-1,56 (м, 4H), 2,30-2,46 (м, 2H), 2,60-2,81 (м, 2H), 3,63-3,84 (м, 2H), 4,60-4,76 (м, 2H), 5,46-5,58 (м, 2H), 7,05 (дд, J=7,5, 4,5 Гц, 1H), 7,07-7,17 (м, 1H), 7,39-7,53 (м, 1H), 7,83 (дд, J=7,5, 1,5 Гц, 1H), 8,16 (дд, J=4,5, 1,5 Гц, 1H), 11,93 (c, 1H).

Пример 12(96): 6-[9-(3-хлор-2-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,50 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,99-1,10 (м, 6H), 1,35-1,53 (м, 4H), 2,26-2,45 (м, 2H), 2,65-2,83 (м, 2H), 3,67-3,85 (м, 2H), 4,59-4,70 (м, 2H), 5,48-5,62 (м, 2H), 6,69-6,79 (м, 1H), 7,04-7,14 (м, 2H), 7,43-7,53 (м, 1H), 7,90 (дд, J=7,5, 1,5 Гц, 1H), 8,18 (дд, J=4,5, 1,5 Гц, 1H), 12,04 (c, 1H).

Пример 12(97): 6-[9-(2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,38 (метиленхлорид:этилацетат:метанол=8:4:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,98-1,14 (м, 6H), 1,35-1,52 (м, 4H), 2,25-2,82 (м, 4H), 3,67-3,84 (м, 2H), 4,64 (c, 2H), 5,41-5,54 (м, 2H), 6,85-7,02 (м, 2H), 7,09 (дд, J=7,9, 4,8 Гц, 1H), 7,21-7,33 (м, 1H), 7,89 (дд, J=7,9, 1,4 Гц, 1H), 8,19 (дд, J=4,8, 1,4 Гц, 1H), 12,04 (c, 1H).

Пример 12(98): 6-[9-(3-хлор-2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,38 (метиленхлорид:этилацетат:метанол=8:4:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,00-1,12 (м, 6H), 1,37-1,52 (м, 4H), 2,24-2,81 (м, 4H), 3,68-3,84 (м, 2H), 4,66 (c, 2H), 5,47-5,58 (м, 2H), 6,82-6,96 (м, 1H), 7,09 (дд, J=7,8, 4,8 Гц, 1H), 7,15-7,25 (м, 1H), 7,89 (дд, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 8,18 (дд, J=4,8, 1,5 Гц, 1H), 12,04 (c, 1H).

Пример 12(99): 6-[9-(4-хлор-3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,19 (гексан:этилацетат=1:2);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,98-1,11 (м, 6H), 1,34-1,53 (м, 4H), 2,24-2,82 (м, 4H), 3,68-3,84 (м, 2H), 4,63 (c, 2H), 5,43-5,53 (м, 2H), 6,84-6,97 (м, 1H), 7,05-7,28 (м, 2H), 7,46-7,55 (м, 1H), 7,86-7,94 (м, 1H), 8,18-8,24 (м, 1H), 12,05 (c, 1H).

Пример 12(100): 6-[9-(3-хлор-5-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,23 (гексан:этилацетат=1:2);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,00-1,11 (м, 6H), 1,36-1,53 (м, 4H), 2,28-2,84 (м, 4H), 3,69-3,84 (м, 2H), 4,60-4,69 (м, 2H), 5,44-5,52 (м, 2H), 6,85-7,00 (м, 1H), 7,00-7,15 (м, 2H), 7,29-7,36 (м, 1H), 7,87-7,95 (м, 1H), 8,18-8,25 (м, 1H), 12,05 (c, 1H).

Пример 12(101): 2,2-диметил-6-оксо-6-[9-(2,3,4-трифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]капроновая кислота

ТСХ: Rf 0,48 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,97-1,14 (м, 6H), 1,32-1,55 (м, 4H), 2,28-2,46 (м, 2H), 2,63-2,84 (м, 2H), 3,65-3,84 (м, 2H), 4,66 (c, 2H), 5,44-5,60 (м, 2H), 6,66-6,79 (м, 1H), 7,09 (дд, J=7,5, 4,5 Гц, 1H), 7,12-7,26 (м, 1H), 7,89 (дд, J=7,5, 1,5 Гц, 1H), 8,19 (дд, J=4,5, 1,5 Гц, 1H), 12,04 (c, 1H).

Пример 12(102): 2,2-диметил-6-оксо-6-[9-(2,3,4,6-тетрафторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]капроновая кислота

ТСХ: Rf 0,46 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,97-1,17 (м, 6H), 1,34-1,57 (м, 4H), 2,32-2,46 (м, 2H), 2,58-2,81 (м, 2H), 3,65-3,82 (м, 2H), 4,69 (c, 2H), 5,41-5,56 (м, 2H), 7,05 (дд, J=7,5, 4,5 Гц, 1H), 7,43-7,57 (м, 1H), 7,83 (дд, J=7,5, 1,5 Гц, 1H), 8,16 (дд, J=4,5, 1,5 Гц, 1H), 12,05 (c, 1H).

Пример 12(103): 2,2-диметил-6-оксо-6-[9-(пентафторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]капроновая кислота

ТСХ: Rf 0,47 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,00-1,16 (м, 6H), 1,35-1,58 (м, 4H), 2,35-2,48 (м, 2H), 2,61-2,80 (м, 2H), 3,66-3,82 (м, 2H), 4,72 (c, 2H), 5,48-5,65 (м, 2H), 7,06 (дд, J=7,5, 4,5 Гц, 1H), 7,84 (дд, J=7,5, 1,5 Гц, 1H), 8,15-8,20 (м, 1H), 12,04 (c, 1H).

Пример 12(107): 6-[9-(2,5-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,20 (хлороформ:метанол:28% водный аммиак=85:13:2);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,96-1,14 (м, 6H), 1,36-1,56 (м, 4H), 2,24-2,48 (м, 2H), 2,62-2,87 (м, 2H), 3,66-3,87 (м, 2H), 4,60-4,75 (м, 2H), 5,40-5,57 (м, 2H), 6,51-6,69 (м, 1H), 7,03-7,37 (м, 3H), 7,81-7,97 (м, 1H), 8,12-8,25 (м, 1H), 12,04 (c, 1H).

Пример 12(108): 6-{9-[(2-хлор-3-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,56 (этилацетат);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,00-1,13 (м, 6H), 1,36-1,54 (м, 4H), 2,28-2,45 (м, 2H), 2,62-2,81 (м, 2H), 3,66-3,83 (м, 2H), 4,67 (c, 2H), 5,30-5,44 (м, 2H), 6,56-6,65 (м, 1H), 7,10 (дд, J=7,7, 4,6 Гц, 1H), 7,30-7,39 (м, 1H), 7,88 (дд, J=7,7, 1,3 Гц, 1H), 8,22 (дд, J=4,6, 1,3 Гц, 1H), 12,05 (c, 1H).

Пример 12(109): 2,2-диметил-6-оксо-6-[9-(2,4,5-трифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]капроновая кислота

ТСХ: Rf 0,50 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,95-1,16 (м, 6H), 1,33-1,56 (м, 4H), 2,30-2,46 (м, 2H), 2,64-2,83 (м, 2H), 3,68-3,85 (м, 2H), 4,67 (c, 2H), 5,37-5,55 (м, 2H), 6,93-7,06 (м, 1H), 7,09 (дд, J=7,5, 4,5 Гц, 1H), 7,52-7,66 (м, 1H), 7,84-7,94 (м, 1H), 8,16-8,24 (м, 1H), 12,03 (c, 1H).

Пример 12(110): 6-[9-(2-фтор-3-метилбензил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,52 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,98-1,12 (м, 6H), 1,32-1,54 (м, 4H), 2,17-2,47 (м, 5H), 2,64-2,86 (м, 2H), 3,67-3,85 (м, 2H), 4,62 (c, 2H), 5,40-5,57 (м, 2H), 6,51-6,63 (м, 1H), 6,88-6,98 (м, 1H), 7,08 (дд, J=7,5, 4,5 Гц, 1H), 7,12-7,21 (м, 1H), 7,89 (дд, J=7,5, 1,5 Гц, 1H), 8,18 (дд, J=4,5, 1,5 Гц, 1H), 12,01 (c, 1H).

Пример 12(113): 2,2-диметил-6-оксо-6-[9-(2,3,4,5-тетрафторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]капроновая кислота

ТСХ: Rf 0,51 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,97-1,14 (м, 6H), 1,32-1,55 (м, 4H), 2,28-2,46 (м, 2H), 2,63-2,84 (м, 2H), 3,65-3,84 (м, 2H), 4,68 (c, 2H), 5,44-5,60 (м, 2H), 6,83-6,95 (м, 1H), 7,10 (дд, J=7,5, 4,5 Гц, 1H), 7,89 (дд, J=7,5, 1,5 Гц, 1H), 8,19 (дд, J=4,5, 1,5 Гц, 1H), 12,04 (c, 1H).

Пример 12(115): 2,2-диметил-6-оксо-6-[9-(2,3,5,6-тетрафторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]капроновая кислота

ТСХ: Rf 0,59 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,00-1,16 (м, 6H), 1,33-1,60 (м, 4H), 2,32-2,47 (м, 2H), 2,62-2,83 (м, 2H), 3,66-3,84 (м, 2H), 4,71 (c, 2H), 5,47-5,66 (м, 2H), 7,06 (дд, J=7,5, 4,5 Гц, 1H), 7,78-7,93 (м, 2H), 8,16 (дд, J=4,5, 1,5 Гц, 1H), 12,05 (c, 1H).

Пример 12(116): 6-[9-(2-фтор-4-метилбензил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,54 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,97-1,13 (м, 6H), 1,31-1,53 (м, 4H), 2,24 (c, 3H), 2,35-2,46 (м, 2H), 2,62-2,84 (м, 2H), 3,66-3,83 (м, 2H), 4,62 (c, 2H), 5,38-5,52 (м, 2H), 6,66-6,78 (м, 1H), 6,83-6,91 (м, 1H), 7,00-7,13 (м, 2H), 7,88 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,18 (дд, J=4,5, 1,5 Гц, 1H), 12,04 (c, 1H).

Пример 12(119): 6-[9-(4-фтор-3-метилбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,24 (гексан:этилацетат=1:2);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,98-1,13 (м, 6H), 1,33-1,53 (м, 4H), 2,10-2,83 (м, 7H), 3,66-3,82 (м, 2H), 4,62 (c, 2H), 5,34-5,46 (м, 2H), 6,84-7,22 (м, 4H), 7,83-7,92 (м, 1H), 8,18-8,26 (м, 1H), 12,02 (шир. c, 1H).

Пример 12(123): 6-[9-(3-фтор-5-метилбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,49 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,95-1,13 (м, 6H), 1,31-1,53 (м, 4H), 2,18-2,46 (м, 2H), 2,22 (c, 3H), 2,63-2,84 (м, 2H), 3,67-3,82 (м, 2H), 4,62 (c, 2H), 5,35-5,50 (м, 2H), 6,60-6,94 (м, 3H), 7,09 (дд, J=7,5, 4,5 Гц, 1H), 7,84-7,93 (м, 1H), 8,17-8,24 (м, 1H), 12,04 (c, 1H).

Пример 12(130): 6-[9-(3-фтор-4-метилбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,44 (метиленхлорид:этилацетат:метанол=8:4:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,99-1,11 (м, 6H), 1,32-1,52 (м, 4H), 2,16 (c, 3H), 2,21-2,84 (м, 4H), 3,67-3,83 (м, 2H), 4,62 (c, 2H), 5,38-5,49 (м, 2H), 6,77-6,98 (м, 2H), 7,09 (дд, J=7,9, 4,8 Гц, 1H), 7,14-7,23 (м, 1H), 7,84-7,92 (м, 1H), 8,17-8,24 (м, 1H), 12,04 (шир. с, 1H).

Пример 12(133): 6-[9-(4-хлор-3-метилбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,29 (гексан:этилацетат=1:2);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,96-1,14 (м, 6H), 1,28-1,56 (м, 4H), 2,18-2,29 (м, 3H), 2,34-2,83 (м, 4H), 3,66-3,86 (м, 2H), 4,61 (c, 2H), 5,33-5,51 (м, 2H), 6,80-6,97 (м, 1H), 7,09 (дд, J=7,9, 4,8 Гц, 1H), 7,14-7,25 (м, 1H), 7,26-7,37 (м, 1H), 7,83-7,94 (м, 1H), 8,15-8,26 (м, 1H), 12,05 (c, 1H).

Пример 12(137): 6-[9-(2-фтор-5-метилбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4,3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,47 (метиленхлорид:этилацетат:метанол=8:4:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,01-1,11 (м, 6H), 1,35-1,54 (м, 4H), 2,08-2,17 (м, 3H), 2,24-2,84 (м, 4H), 3,68-3,84 (м, 2H), 4,64 (c, 2H), 5,40-5,53 (м, 2H), 6,65-6,76 (м, 1H), 7,04-7,17 (м, 3H), 7,84-7,94 (м, 1H), 8,15-8,24 (м, 1H), 12,05 (шир. с, 1H).

Пример 12(138): 6-{9-[(4-хлор-3-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,54 (хлороформ:метанол=10:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,98-1,14 (м, 6H), 1,33-1,54 (м, 4H), 2,21-2,51 (м, 2H), 2,62-2,85 (м, 2H), 3,65-3,88 (м, 2H), 3,66-3,87 (м, 2H), 4,64 (c, 2H), 5,30-5,47 (м, 2H), 6,81-7,16 (м, 2H), 7,59-7,69 (м, 1H), 7,82-7,94 (м, 1H), 8,13-8,23 (м, 1H).

Пример 12(139): 6-[9-(2,6-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,50 (хлороформ:метанол=10:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,98-1,16 (м, 6H), 1,35-1,54 (м, 4H), 2,22-2,49 (м, 2H), 2,57-2,82 (м, 2H), 3,64-3,82 (м, 2H), 4,64 (c, 2H), 5,42-5,57 (м, 2H), 6,97-7,14 (м, 3H), 7,31-7,46 (м, 1H), 7,76-7,89 (м, 1H), 8,11-8,21 (м, 1H), 12,04 (c, 1H).

Пример 12(142): 6-[9-(5-хлор-2-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,42 (метиленхлорид:этилацетат:метанол=8:4:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,02-1,09 (м, 6H), 1,37-1,53 (м, 4H), 2,24-2,83 (м, 4H), 3,70-3,84 (м, 2H), 4,64-4,71 (м, 2H), 5,45-5,53 (м, 2H), 6,87-6,94 (м, 1H), 7,10 (дд, J=7,7, 4,8 Гц, 1H), 7,26-7,34 (м, 1H), 7,35-7,43 (м, 1H), 7,85-7,94 (м, 1H), 8,16-8,23 (м, 1H), 12,02 (шир. с, 1H).

Пример 12(143): 2,2-диметил-6-оксо-6-[9-(2,3,5-трифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]капроновая кислота

ТСХ: Rf 0,47 (метиленхлорид:этилацетат:метанол=8:4:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,96-1,14 (м, 6H), 1,37-1,56 (м, 4H), 2,22-2,86 (м, 4H), 3,70-3,85 (м, 2H), 4,63-4,75 (м, 2H), 5,50-5,60 (м, 2H), 6,44-6,55 (м, 1H), 7,10 (дд, J=7,8, 4,9 Гц, 1H), 7,41-7,51 (м, 1H), 7,87-7,92 (м, 1H), 8,17-8,21 (м, 1H), 12,04 (шир. с, 1H).

Пример 12(145): 6-[9-(3-фторбензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,59 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,94-1,16 (м, 6H), 1,31-1,55 (м, 4H), 2,24-2,46 (м, 2H), 2,78 (шир. с, 2H), 3,65-3,87 (м, 2H), 4,63 (c, 2H), 5,31-5,49 (м, 2H), 6,81 (м, 2H), 6,95-7,15 (м, 3H), 7,25-7,51 (м, 3H), 12,03 (c, 1H).

Пример 12(146): 6-{9-[(2,5-диметил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил)-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,53 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,97-1,16 (м, 6H), 1,34-1,58 (м, 4H), 2,27-2,47 (м, 8H), 2,58-2,82 (м, 2H), 3,63-3,81 (м, 2H), 4,57-4,74 (м, 2H), 5,36-5,56 (м, 2H), 6,97-7,05 (м, 1H), 7,06-7,15 (м, 1H), 7,36-7,50 (м, 2H), 12,05 (c, 1H).

Пример 12(147): 6-[9-(4-цианобензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,56 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,95-1,14 (м, 6H), 1,30-1,56 (м, 4H), 2,19-2,48 (м, 2H), 2,61-2,87 (м, 2H), 3,65-3,85 (м, 2H), 4,60 (c, 2H), 5,41-5,57 (м, 2H), 6,96-7,22 (м, 4H), 7,33-7,40 (м, 1H), 7,45 (д, J=7,50 Гц, 1H), 7,69-7,82 (м, 2H), 12,04 (c, 1H).

Пример 12(148): 6-[9-(4-карбамоилбензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,42 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,96-1,14 (м, 6H), 1,29-1,58 (м, 4H), 2,20-2,46 (м, 2H), 2,61-2,87 (м, 2H), 3,66-3,86 (м, 2H), 4,62 (c, 2H), 5,33-5,52 (м, 2H), 6,96-7,14 (м, 4H), 7,31 (шир. с, 1H), 7,34-7,49 (м, 2H), 7,71-7,81 (м, 2H), 7,87 (шир. с, 1H), 12,04 (шир. с, 1H).

Пример 12(150): 6-[9-(4-хлор-2,6-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,17 (гексан:этилацетат=1:2);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,00-1,16 (м, 6H), 1,37-1,56 (м, 4H), 2,23-2,82 (м, 4H), 3,64-3,86 (м, 2H), 4,69 (c, 2H), 5,38-5,56 (м, 2H), 6,99-7,12 (м, 1H), 7,28-7,46 (м, 2H), 7,79-7,90 (м, 1H), 8,11-8,22 (м, 1H), 12,07 (c, 1H).

Пример 12(152): 6-[9-(3-хлор-2,6-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,53 (метиленхлорид:этилацетат:метанол=8:4:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,00-1,10 (м, 6H), 1,38-1,56 (м, 4H), 2,23-2,84 (м, 4H), 3,67-3,83 (м, 2H), 4,65-4,73 (м, 2H), 5,46-5,57 (м, 2H), 7,05 (дд, J=7,8, 4,7 Гц, 1H), 7,13-7,21 (м, 1H), 7,55-7,65 (м, 1H), 7,83 (дд, J=7,7, 1,5 Гц, 1H), 8,16 (дд, J=4,8, 1,7 Гц, 1H), 12,05 (шир. с, 1H).

Пример 12(159): 6-{9-[(6-хлор-3-пиридинил)метил]-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил}-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,44 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=545 (M+H)⁺.

Пример 12(160): 6-{9-[(1,3-диметил-1H-пиразол-5-ил)метил]-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил}-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,36 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=437 (M+H)⁺.

Пример 12(163): 6-[9-(4-хлор-3,5-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,45 (метиленхлорид:этилацетат:метанол=8:4:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=490 (M+H)⁺.

Пример 12(164): 6-[9-(4-хлор-2,5-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,46 (метиленхлорид:этилацетат:метанол=8:4:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=490 (M+H)⁺.

Пример 12(166): 6-{9-[(5-фтор-2-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,42 (метиленхлорид:этилацетат:метанол=8:4:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=444 (M+H)⁺.

Пример 12(172): 6-{9-[(4,5-дихлор-2-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,44 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=494 (M+H)⁺.

Пример 12(174): 6-{9-[(5-фтор-3-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,36 (метиленхлорид:этилацетат:метанол=8:4:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=444 (M+H)⁺.

Пример 12(178): 6-[9-(3-хлор-4-метоксибензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,61 (этилацетат);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=484 (M+H)⁺.

Пример 12(181): 6-[9-(3-хлор-4-метилбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,43 (гексан:этилацетат=1:2);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=468 (M+H)⁺.

Пример 12(182): 6-[9-(3-фтор-4-метоксибензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,43 (гексан:этилацетат=1:2);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=468 (M+H)⁺.

Пример 12(187): 6-[9-(3-фтор-5-метоксибензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,48 (метиленхлорид:метанол=9:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=468 (M+H)⁺.

Пример 12(188): 6-[9-(2-фтор-3-метоксибензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,43 (метиленхлорид:метанол=9:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=468 (M+H)⁺.

Пример 12(195): 6-[9-(4-фтор-3-метоксибензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,50 (хлороформ:метанол=10:1);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=468 (M+H)⁺.

Пример 12(198): 2,2-диметил-6-{9-[(2-метил-1,3-тиазол-5-ил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил)-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,45 (метиленхлорид:метанол:вода=90:10:1);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=441 (M+H)⁺.

Пример 13: этил 6-диазо-3,3-диметил-5-оксогексаноат

4,4-Диметилдигидро-2H-пиран-2,6-(3H)-дион (7,11 г) растворяли в этаноле (50 мл), и раствор перемешивали при 100°C в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и экстрагировали водным насыщенным раствором бикарбоната натрия. К водному слою добавляли 5н. хлористоводородную кислоту для подкисления раствора, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=7:3). Полученное соединение (1,50 г) растворяли в этилацетате (13,3 мл), добавляли тионилхлорид (1,16 мл), и смесь перемешивали при 60°C в течение 8 часов. После охлаждения до комнатной температуры, реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. К смешанному раствору (15 мл) ТГФ:ацетонитрил (1:1) добавляли раствор 2,0M триметилсилил-диазометан/гексан (8,8 мл), смесь охлаждали до 0°C, добавляли ТГФ:ацетонитрил (1:1) смешанный раствор (6 мл) хлорангидрида, температуру поднимали до комнатной температуры, и смесь перемешивали в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и полученное желтое масло подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=90:10→70:30), с получением указанного в заголовке соединения (1,21 г), имеющего следующие значения физических свойств.

ТСХ: Rf 0,28 (гексан:этилацетат=4:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,12 (c, 6H), 1,26 (т, J=7,1 Гц, 3H), 2,34-2,47 (м, 4H), 4,13 (кв., J=7,1 Гц, 2H), 5,38 (c, 1H).

Пример 14: 6-этокси-4,4-диметил-6-оксокапроновая кислота

Соединение (1,06 г), полученное в примере 13, растворяли в бензиловом спирте (5,0 мл), последовательно добавляли триэтиламин (1,39 мл) и ацетат серебра (17 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Затем температуру повышали до 60°C, смесь перемешивали в течение 1 часа и охлаждали до комнатной температуры, и реакционный раствор помещали в 1н. хлористоводородную кислоту (10 мл), с последующей экстракцией гексаном (30 мл). Экстракт промывали 1н. хлористоводородной кислотой (5 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (10 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученную бледно-желтую жидкость подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=100:0→90:10→85:15). Полученное соединение (728 мл) растворяли в этаноле (5,0 мл), добавляли в атмосфере азота 10% палладий на углероде (продукт содержал 50% влаги, 73 мг), и барботировали через раствор водород в течение 1,5 часов при перемешивании при комнатной температуре. Затем заполняли систему азотом, катализатор отфильтровывали через целит, затем концентрировали при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения (459 мг), имеющего следующие значения физических свойств.

ТСХ: Rf 0,39 (гексан:этилацетат=2:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,02 (c, 6H), 1,26 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,63-1,76 (м, 2H), 2,20 (c, 2H), 2,31-2,44 (м, 2H), 4,12 (кв., J=7,1 Гц, 2H).

Пример 15: 6-(9-бензил-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил)-3,3-диметил-6-оксокапроновая кислота

Использовали соединение, полученное в примере 14, и производное β-карболина, полученное по методике согласно примеру 1, которые подвергали преобразованиям согласно примеру 11 и примеру 12, с получением следующего соединения.

ТСХ: Rf 0,38 (гексан:этилацетат=2:3);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,86-1,01 (м, 6H), 1,43-1,62 (м, 2H), 2,03-2,52 (м, 4H), 2,64-2,85 (м, 2H), 3,72-3,84 (м, 2H), 4,60-4,69 (м, 2H), 5,31-5,44 (м, 2H), 6,96-7,12 (м, 4H), 7,17-7,33 (м, 3H), 7,37-7,48 (м, 2H), 11,94 (c, 1H).

Пример 15(1)-Пример 15(29)

Использовали соответствующий эфир вместо 6-этокси-4,4-диметил-6-оксокапроновой кислоты и производное β-карболина, полученного по методике согласно примеру 1, или производное тетрагидропиридопирролопиридина, полученное по методике согласно примеру 4→примеру 5→примеру 6→примеру 7→примеру 1, которые подвергали преобразованию согласно примеру 11 и, в случае необходимости, подвергали преобразованию согласно примеру 12, с получением следующих соединений.

Пример 15(1): этил 6-(9-бензил-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил)-3,3-диметил-6-оксогексаноат

ТСХ: Rf 0,36 (гексан:этилацетат=3:2);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 0,88-1,11 (м, 6H), 1,17-1,31 (м, 3H), 1,54-1,81 (м, 2H), 2,08-2,27 (м, 2H), 2,21-2,54 (м, 2H), 2,78-2,99 (м, 2H), 3,74-3,98 (м, 2H), 4,00-4,19 (м, 2H), 4,53-4,76 (м, 2H), 5,22-5,36 (м, 2H), 6,97-7,34 (м, 8H), 7,47-7,57 (м, 1H).

Пример 15(2): этил 6-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-3,3-диметил-6-оксогексаноат

ТСХ: Rf 0,18 (гексан:этилацетат=2:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 5,31-5,50 (м, 6H), 5,60-5,71 (м, 3H), 5,95-6,16 (м, 2H), 6,52-6,63 (м, 2H), 6,64-6,92 (м, 2H), 7,14-7,35 (м, 2H), 8,13-8,36 (м, 2H), 8,52 (кв., J=7,50 Гц, 2H), 8,92-9,11 (м, 2H), 9,81-9,99 (м, 2H), 11,08-11,39 (м, 3H), 11,43-11,53 (м, 1H), 11,58-11,63 (м, 1H), 12,14-12,25 (м, 1H), 12,66-12,74 (м, 1H).

Пример 15(3): 6-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-3,3-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,23 (гексан:этилацетат=2:3);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 0,95-1,15 (м, 6H), 1,62-1,84 (м, 2H), 2,17-2,30 (м, 2H), 2,24-2,56 (м, 2H), 2,77-2,95 (м, 2H), 3,76-3,99 (м, 2H), 4,51-4,72 (м, 2H), 5,43-5,57 (м, 2H), 6,73-6,83 (м, 1H), 6,85-7,00 (м, 2H), 7,06-7,17 (м, 1H), 7,21-7,25 (м, 1H), 7,76-7,90 (м, 1H), 8,28-8,36 (м, 1H).

Пример 15(4): 6-{9-[(5-хлор-3-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-3,3-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,26 (гексан:этилацетат=1:2);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,88-1,02 (м, 6H), 1,45-1,63 (м, 2H), 2,08-2,18 (м, 2H), 2,23-2,85 (м, 4H), 3,72-3,88 (м, 2H), 4,65-4,78 (м, 2H), 5,29-5,43 (м, 2H), 6,87-7,01 (м, 1H), 7,04-7,19 (м, 2H), 7,83-7,92 (м, 1H), 8,16-8,27 (м, 1H), 11,97 (c, 1H).

Пример 15(6): 6-[9-(4-хлор-2-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-3,3-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,52 (этилацетат);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,87-1,03 (м, 6H), 1,43-1,64 (м, 2H), 2,03-2,19 (м, 2H), 2,23-2,88 (м, 4H), 3,72-3,87 (м, 2H), 4,62-4,74 (м, 2H), 5,44-5,57 (м, 2H), 6,77-6,88 (м, 1H), 7,11 (дд, J=7,8, 4,8 Гц, 1H), 7,15-7,22 (м, 1H), 7,43-7,53 (м, 1H), 7,91 (дд, J=7,8, 1,6 Гц, 1H), 8,20 (дд, J=4,8, 1,6 Гц, 1H), 11,97 (c, 1H).

Пример 15(7): 6-[9-(2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-3,3-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,43(этилацетат);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,85-1,05 (м, 6H), 1,42-1,65 (м, 2H), 2,03-2,22 (м, 2H), 2,24-2,89 (м, 4H), 3,72-3,87 (м, 2H), 4,61-4,76 (м, 2H), 5,39-5,57 (м, 2H), 6,83-7,04 (м, 2H), 7,11 (дд, J=7,7, 4,8 Гц, 1H), 7,20-7,37 (м, 1H), 7,90 (дд, J=7,7, 1,5 Гц, 1H), 8,20 (дд, J=4,8, 1,5 Гц, 1H), 11,97 (c, 1H).

Пример 15(8): 6-[9-(3-хлор-2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-3,3-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,46 (этилацетат);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,86-1,05 (м, 6H), 1,41-1,64 (м, 2H), 2,05-2,19 (м, 2H), 2,25-2,87 (м, 4H), 3,71-3,88 (м, 2H), 4,59-4,76 (м, 2H), 5,43-5,62 (м, 2H), 6,81-6,98 (м, 1H), 7,11 (дд, J=7,7, 4,8 Гц, 1H), 7,16-7,28 (м, 1H), 7,84-7,96 (м, 1H), 8,16-8,25 (м, 1H), 11,97 (c, 1H).

Пример 15(10): 6-[9-(4-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-3,3-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,22 (этилацетат:метанол 19:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,84-1,05 (м, 6H), 1,41-1,63 (м, 2H), 2,04-2,18 (м, 2H), 2,18-2,32 (м, 2H), 2,62-2,88 (м, 2H), 3,69-3,86 (м, 2H), 4,57-4,72 (м, 2H), 5,38-5,54 (м, 2H), 7,01-7,27 (м, 5H), 7,83-7,95 (м, 1H), 8,16-8,27 (м, 1H), 11,97 (шир. c, 1H).

Пример 15(11): 3,3-диметил-6-оксо-6-[9-(3,4,5-трифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]капроновая кислота

ТСХ: Rf 0,28(этилацетат:метанол=19:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,87-1,04 (м, 6H), 1,43-1,65 (м, 2H), 2,05-2,19 (м, 2H), 2,22-2,47 (м, 2H), 2,65-2,87 (м, 2H), 3,73-3,87 (м, 2H), 4,60-4,74 (м, 2H), 5,41-5,53 (м, 2H), 6,96-7,20 (м, 3H), 7,88-7,96 (м, 1H), 8,18-8,26 (м, 1H), 11,97 (c, 1H).

Пример 15(12): 6-[9-(4-хлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-3,3-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,25 (этилацетат:метанол=19:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,87-1,04 (м, 6H), 1,41-1,61 (м, 2H), 2,04-2,17 (м, 2H), 2,19-2,47 (м, 2H), 2,63-2,87 (м, 2H), 3,72-3,86 (м, 2H), 4,56-4,71 (м, 2H), 5,42-5,54 (м, 2H), 7,05-7,22 (м, 3H), 7,28-7,43 (м, 2H), 7,85-7,96 (м, 1H), 8,17-8,27 (м, 1H), 11,97 (c, 1H).

Пример 15(13): 3,3-диметил-6-оксо-6-[9-(2,4,5-трифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]капроновая кислота

ТСХ: Rf 0,47 (этилацетат:метанол=19:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,88-1,04 (м, 6H), 1,45-1,63 (м, 2H), 2,07-2,18 (м, 2H), 2,29-2,47 (м, 2H), 2,65-2,86 (м, 2H), 3,74-3,86 (м, 2H), 4,65-4,76 (м, 2H), 5,41-5,54 (м, 2H), 7,01 (ддд, J=10,70, 8,87, 7,14 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=7,68, 4,76 Гц, 1H), 7,52-7,68 (м, 1H), 7,91 (дд, J=7,68, 1,28 Гц, 1H), 8,21 (дд, J=4,76, 1,46 Гц, 1H), 11,97 (c, 1H).

Пример 15(15): 6-{9-[(5-хлор-2-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-3,3-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,42 (этилацетат:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,87-1,04 (м, 6H), 1,47-1,66 (м, 2H), 2,09-2,18 (м, 2H), 2,28-2,47 (м, 2H), 2,62-2,84 (м, 2H), 3,70-3,86 (м, 2H), 4,70-4,84 (м, 2H), 5,48-5,64 (м, 2H), 6,90-7,05 (м, 2H), 7,12 (дд, J=7,68, 4,76 Гц, 1H), 7,82-7,95 (м, 1H), 8,20-8,30 (м, 1H), 12,00 (шир. c, 1H).

Пример 15(16): 6-{9-[(2,5-диметил-3-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-3,3-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,47 (этилацетат:метанол=19:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,90-1,03 (м, 6H), 1,46-1,63 (м, 2H), 2,10-2,17 (м, 2H), 2,18-2,25 (м, 3H), 2,25-2,47 (м, 5H), 2,62-2,85 (м, 2H), 3,70-3,84 (м, 2H), 4,58-4,70 (м, 2H), 5,18-5,36 (м, 2H), 6,17-6,35 (м, 1H), 7,01-7,16 (м, 1H), 7,88 (дд, J=7,87, 1,46 Гц, 1H), 8,15-8,32 (м, 1H), 11,98 (c, 1H).

Пример 15(17): 6-[9-(3,5-дихлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-3,3-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,52 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=488 (M+H)⁺.

Пример 15(20): 6-{9-[(4-хлор-2-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-3,3-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,52 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=460 (M+H)⁺.

Пример 15(21): 6-[9-(4-хлор-3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-3,3-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,38 (метиленхлорид:этилацетат:метанол=8:4:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=472 (M+H)⁺.

Пример 15(23): 6-[9-(4-цианобензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-3,3-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,55 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=444 (M+H)⁺.

Пример 15(24): 6-{9-[(6-хлор-3-пиридинил)метил]-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил}-3,3-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,43 (хлороформ:метанол 10:1);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=454 (M+H)⁺.

Пример 15(26): 6-{9-[(1,3-диметил-1H-пиразол-5-ил)метил]-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил}-3,3-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,36 (хлороформ:метанол=10:1);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=437 (M+H)⁺.

Пример 15(27): 6-{9-[(2,5-диметил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил}-3,3-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,40 (хлороформ:метанол=10:1);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=454 (M+H)⁺.

Пример 15(29): 3,3-диметил-6-оксо-6-[9-(2,3,4,6-тетрафторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]капроновая кислота

ТСХ: Rf 0,41 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=983 (2M+H)⁺, 492 (M+H)⁺.

Пример 16: 7-(хлорацетил)-9-(3-фторбензил)-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин

К суспензии 9-(3-фторбензил)-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридина (500 мг), полученного по методике согласно примеру 1, в ТГФ (10 мл) последовательно добавляли триэтиламин (0,59 мл) и хлорацетилхлорид (0,135 мл), и смесь перемешивали в течение 30 минут. Реакционную смесь выливали в водный насыщенный раствор бикарбоната натрия, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=1:1), с получением указанного в заголовке соединения (459 мг), имеющего следующие значения физических свойств.

ТСХ: Rf 0,29 (гексан:этилацетат=3:2);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 2,80-3,02 (м, 2H), 3,76-4,23 (м, 4H), 4,50-4,75 (м, 2H), 5,42-5,52 (м, 2H), 6,71-6,85 (м, 1H), 6,86-7,03 (м, 2H), 7,06-7,15 (м, 1H), 7,19-7,34 (м, 1H), 7,77-7,88 (м, 1H), 8,26-8,37 (м, 1H).

Пример 17: метил 3-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтокси)-2,2-диметилпропаноат

К раствору метил 3-гидрокси-2,2-диметилпропаноата (0,04 мл) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли гидрид натрия (60% в масле, 12 мг) при 0°C, и смесь перемешивали в течение 20 минут. К реакционной смеси добавляли по каплям раствор соединения (54 мг), полученного в примере 16, в N,N-диметилформамиде (1 мл), и смесь перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в ледяную воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=1:2), с получением указанного в заголовке соединения (28 мг), имеющего следующие значения физических свойств.

ТСХ: Rf 0,48 (гексан:этилацетат=1:2);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,04-1,33 (м, 6H), 2,77-2,92 (м, 2H), 3,38-3,57 (м, 2H), 3,57-3,70 (м, 3H), 3,74-3,96 (м, 2H), 4,01-4,27 (м, 2H), 4,53-4,67 (м, 2H), 5,43-5,51 (м, 2H), 6,71-7,00 (м, 3H), 7,05-7,14 (м, 1H), 7,18-7,31 (м, 1H), 7,76-7,86 (м, 1H), 8,26-8,34 (м, 1H).

Пример 18: 3-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтокси}-2,2-диметилпропановая кислота

К соединению (28 мг), полученному в примере 17, в смешанном растворе диметилового эфира этиленгликоля (1 мл) и метанола (1 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение ночи. К реакционной смеси добавляли 1н. хлористоводородную кислоту (1 мл) и воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол:вода=50:10:1), с получением указанного в заголовке соединения (11 мг), имеющего следующие значения физических свойств.

ТСХ: Rf 0,51 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,97-1,14 (м, 6H), 2,66-2,88 (м, 2H), 3,35-3,50 (м, 2H), 3,62-3,85 (м, 2H), 4,07-4,29 (м, 2H), 4,61 (c, 2H), 5,48 (c, 2H), 6,84-7,01 (м, 2H), 7,02-7,11 (м, 1H), 7,11 (дд, J=8,00, 4,50 Гц, 1H), 7,33 (ддд, J=8,00, 8,00, 6,00 Гц, 1H), 7,90 (дд, J=8,00, 1,50 Гц, 1H), 8,21 (дд, J=4,50, 1,50 Гц, 1H), 12,19 (c, 1H).

Пример 18(1)-18(23)

Использовали соответствующий эфир вместо метил 3-гидрокси-2,2-диметилпропаноата, и производное β-карболина, полученное по методике согласно примеру 1, или производное тетрагидропиридопирролопиридина, полученного по методике согласно примеру 4→примеру 5→примеру 6→примеру 7→примеру 1, которые подвергали преобразованию согласно примеру 17 и, в случае необходимости, подвергали преобразованию согласно примеру 18, с получением следующих соединений.

Пример 18(1): 2-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтокси}-2-метилпропановая кислота

ТСХ: Rf 0,33 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,17-1,42 (м, 6H), 2,61-2,90 (м, 2H), 3,65-3,96 (м, 2H), 4,02-4,34 (м, 2H), 4,49-5,07 (м, 2H), 5,36-5,64 (м, 2H), 6,78-7,16 (м, 4H), 7,24-7,38 (м, 1H), 7,81-7,95 (м, 1H), 8,14-8,27 (м, 1H).

Пример 18(2): 3-{2-[9-(4-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтокси}-2,2-диметилпропановая кислота

ТСХ: Rf 0,24 (хлороформ:метанол:вода=10:1:0,1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож.): m/z=440(M+H)⁺.

Пример 18(3): 3-{2-[9-(2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтокси}-2,2-диметилпропановая кислота

ТСХ: Rf 0,19 (хлороформ:метанол:вода=10:1:0,1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож.): m/z=453 (M+H)⁺.

Пример 18(4): 2,2-диметил-3-{2-оксо-2-[9-(3,4,5-трифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]этокси}пропановая кислота

ТСХ: Rf 0,26 (хлороформ:метанол:вода=10:1:0,1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож.): m/z=476 (M+H)⁺.

Пример 18(5): 2,2-диметил-3-{2-оксо-2-[9-(2,4,5-трифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]этоксилпропановая кислота

ТСХ: Rf 0,20 (хлороформ:метанол:вода=10:1:0,1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож.): m/z=476 (M+H)⁺.

Пример 18(6): 3-{2-[9-(4-хлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтокси}-2,2-диметилпропановая кислота

ТСХ: Rf 0,18 (хлороформ:метанол:вода=10:1:0,1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож.): m/z=456 (M+H)⁺.

Пример 18(7): 3-(2-[9-(4-хлор-2-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтокси}-2,2-диметилпропановая кислота

ТСХ: Rf 0,16 (хлороформ:метанол:вода=10:1:0,1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож.): m/z=474 (M+H)⁺.

Пример 18(8): 3-{2-[9-(4-хлор-3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтокси}-2,2-диметилпропановая кислота

ТСХ: Rf 0,13 (хлороформ:метанол:вода=10:1:0,1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож.): m/z=474 (M+H)⁺.

Пример 18(9): 3-{2-[9-(3-хлор-4-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтокси}-2,2-диметилпропановая кислота

ТСХ: Rf 0,15 (хлороформ:метанол:вода=10:1:0,1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож.): m/z=474 (M+H)⁺.

Пример 18(11): 2,2-диметил-3-{2-оксо-2-[9-(2,3,4,6-тетрафторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]этокси}пропановая кислота

ТСХ: Rf 0,15 (хлороформ:метанол:вода=10:1:0,1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож.): m/z=494 (M+H)⁺.

Пример 18(13): 3-{2-[9-(3-хлор-2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтокси}-2,2-диметилпропановая кислота

ТСХ: Rf 0,19 (хлороформ:метанол:вода=10:1:0,1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож.): m/z=492 (M+H)⁺.

Пример 18(16): 3-{2-[9-(3,4-дихлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтокси)-2,2-диметилпропановая кислота

ТСХ: Rf 0,21 (хлороформ:метанол:вода=10:1:0,1);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=490 (M+H)⁺.

Пример 18(17): 3-{2-[9-(3,5-дихлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтокси}-2,2-диметилпропановая кислота

ТСХ: Rf 0,24 (хлороформ:метанол:вода=10:1:0,1);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=490 (M+H)⁺.

Пример 18(20): 3-(2-{9-[(4-хлор-2-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2-оксоэтокси)-2,2-диметилпропановая кислота

ТСХ: Rf 0,22 (хлороформ:метанол:вода=10:1:0,1);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=462 (M+H)⁺.

Пример 18(21): 3-(2-{9-[(5-хлор-3-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2-оксоэтокси)-2,2-диметилпропановая кислота

ТСХ: Rf 0,24 (хлороформ:метанол:вода=10:1:0,1);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=462 (M+H)⁺.

Пример 18(22): 3-(2-{9-[(5-хлор-2-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2-оксоэтокси)-2,2-диметилпропановая кислота

ТСХ: Rf 0,33 (хлороформ:метанол:вода=10:1:0,1);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=462 (M+H)⁺.

Пример 18(23): 3-(2-{9-[(2,5-диметил-3-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2-оксоэтокси)-2,2-диметилпропановая кислота

ТСХ: Rf 0,22 (хлороформ:метанол:вода=10:1:0,1);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=456 (M+H)⁺.

Пример 19: метил 3-[(2-{9-[(3-фторбензил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2-оксоэтокси)амино-2,2-диметилпропаноат

К соединению (72 мг), полученному в примере 16, и гидрохлориду метил 3-амино-2,2-диметилпропаноата (67 мг) в ТГФ растворе (5 мл) добавляли триэтиламин (0,14 мл) при 0°C. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа, добавляли тетрабутиламмонийбромид (10 мг), и смесь перемешивали при 60°C в течение 14 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, и к реакционному раствору добавляли водный насыщенный раствор бикарбоната натрия, с последующей экстракцией этилацетатом. Затем экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (2 л), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:метанол=9:1), с получением указанного в заголовке соединения (80 мг), имеющего следующие значения физических свойств.

ТСХ: Rf 0,47 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,08-1,26 (м, 6H), 2,60-2,73 (м, 2H), 2,74-2,90 (м, 2H), 3,24-3,58 (м, 2H), 3,59-3,68 (м, 3H), 3,66-3,96 (м, 2H), 4,38-4,71 (м, 2H), 5,38-5,51 (м, 2H), 6,69-6,99 (м, 3H), 7,02-7,13 (м, 1H), 7,16-7,31 (м, 1H), 7,73-7,86 (м, 1H), 8,21-8,36 (м, 1H).

Пример 20: гидрохлорид 3-({2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}амино)-2,2-диметилпропановой кислоты

Соединение (10 мг), полученное в примере 19, растворяли в 5 моль/л хлористоводородной кислоте (0,5 мл), и раствор перемешивали при 60°C в течение 4 часов. Реакционный раствор отгоняли и концентрировали при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения (8 мг), имеющего следующие значения физических свойств.

ТСХ: Rf 0,30 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,17-1,29 (м, 6H), 2,73-2,92 (м, 2H), 2,98-3,17 (м, 2H), 3,65-3,93 (м, 2H), 4,13-4,26 (м, 2H), 4,62-4,75 (м, 2H), 5,44-5,59 (м, 2H), 6,86-7,20 (м, 4H), 7,27-7,41 (м, 1H), 7,90-8,02 (м, 1H), 8,18-8,29 (м, 1H), 8,64-8,93 (м, 2H).

Пример 20(1)-Пример 20(2)

Использовали соответствующее производное эфира карбоновой кислоты вместо метил 3-амино-2,2-диметилпропаноата, которое подвергали преобразованию согласно примеру 17 и примеру 18, с получением следующих соединений.

Пример 20(1): гидрохлорид 2-({2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4^',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}амино)-2-метилпропановой кислоты

ТСХ: Rf 0,34 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,45-1,60 (м, 6H), 2,72-2,93 (м, 2H), 3,72-3,97 (м, 2H), 4,05-4,22 (м, 2H), 4,67-4,78 (м, 2H), 5,45-5,59 (м, 2H), 6,82-7,22 (м, 4H), 7,25-7,40 (м, 1H), 7,88-8,03 (м, 1H), 8,17-8,29 (м, 1H), 8,97-9,38 (м, 2H).

Пример 20(2): гидрохлорид 3-[{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}(метил)амино]-2,2-диметилпропановой кислоты

ТСХ: Rf 0,43 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,09-1,39 (м, 6H), 2,72-2,98 (м, 5H), 3,22-4,03 (м, 4H), 4,39-4,58 (м, 2H), 4,57-4,79 (м, 2H), 5,52 (c, 2H), 6,87-7,20 (м, 4H), 7,27-7,41 (м, 1H), 7,91-8,02 (м, 1H), 8,20-8,30 (м, 1H), 9,04-9,43 (м, 1H).

Пример 21: 2-(1H-индол-3-ил)пропаннитрил

1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илацетонитрил (100 мг) растворяли в ТГФ (1,5 мл), раствор охлаждали до -30°C, добавляли по каплям диизопропиламид лития (смешанный 2,0M раствор гептан:ТГФ:этилбензол, 0,01 мл), и смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут. Затем реакционную смесь охлаждали до -30°C, добавляли по каплям метилйодид (199 мг), и смесь перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенный водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=1:4), с получением указанного в заголовке соединения (103 мг), имеющего следующие значения физических свойств.

ТСХ: Rf 0,42 (этилацетат);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,77 (д, J=7,0 Гц, 3H), 4,16 (кв., J=7,0 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=8,0, 5,0 Гц, 1H), 7,33 (д, J=3,0 Гц, 1H), 8,03 (дд, J=8,0, 1,0 Гц, 1H), 8,37 (дд, J=5,0, 1,0 Гц, 1H), 9,18 (c, 1H).

Пример 22: трет-бутил 4-метил-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-карбоксилат

К суспензии алюмогидрида лития (51 мг) в безводном ТГФ (3 мл) добавляли по каплям раствор соединения (77 мг), полученного в примере 21, в безводном ТГФ (1 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали до тех пор, пока не израсходовались исходные реагенты. К реакционной смеси добавляли 2н. водный раствор гидроксида натрия (0,5 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через слой ваты, и фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в этаноле (3 мл), добавляли 4н. раствор хлористого водорода в диоксане (0,142 мл) и 37% водный раствор формальдегида (0,047 мл), и смесь перемешивали при 90°C в течение 5 часов. Реакционную смесь концентрировали, к полученному остатку добавляли 1,4-диоксан (2,5 мл) для суспендирования остатка, и добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (0,56 мл) и ди-трет-бутилбикарбонат (130 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 17 часов. Реакционную смесь выливали в водный насыщенный раствор бикарбоната натрия, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой последовательно промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали, с получением указанного в заголовке соединения (47 мг), имеющего следующие значения физических свойств.

ТСХ: Rf 0,17 (гексан:этилацетат=2:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,34 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,51 (c, 9H), 3,08-3,89 (м, 3H), 4,60-4,95 (м, 2H), 7,08 (дд, J=8,0, 5,0 Гц, 1H), 7,86 (д, J=8,0, 1H), 8,21 (дд, J=5,0, 1,0 Гц, 1H), 11,40-11,90 (м, 1H).

Пример 23: 6-[9-(3-фторбензил)-5-метил-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

Использовали соединение, полученное в примере 22, которое подвергали преобразованию согласно примеру 1, и затем подвергали преобразованию согласно примеру 11 и примеру 12, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие значения физических свойств.

ТСХ: Rf 0,24 (гексан:этилацетат=2:3);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,16-1,24 (м, 6H), 1,31-1,41 (м, 3H), 1,45-1,81 (м, 4H), 2,29-2,51 (м, 2H), 3,12-3,32 (м, 1H), 3,40-3,98 (м, 2H), 4,39-4,84 (м, 2H), 5,32-5,62 (м, 2H), 6,72-7,01 (м, 3H), 7,03-7,16 (м, 1H), 7,19-7,26 (м, 1H), 7,83-7,96 (м, 1H), 8,27-8,34 (м, 1H).

Пример 23(1)-Пример 23(14)

Использовали соответствующее производное карбоновой кислоты вместо 6-этокси-4,4-диметил-6-оксокапроновой кислоты, и производное тетрагидропиридопирролопиридина, полученное по методике согласно примерам 21 и 22, которые подвергали преобразованию согласно примеру 11, и в случае необходимости, подвергали преобразованию согласно примеру 12, с получением следующих соединений.

Пример 23(1): 6-[9-(3-фторбензил)-5,5-диметил-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,27 (гексан:этилацетат=2:3);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,17-1,28 (м, 6H), 1,38-1,47 (м, 6H), 1,52-1,79 (м, 4H), 2,20-2,51 (м, 2H), 3,40-3,70 (м, 2H), 4,40-4,71 (м, 2H), 5,41-5,51 (м, 2H), 6,75-6,83 (м, 1H), 6,84-7,02 (м, 2H), 7,04-7,14 (м, 1H), 7,18-7,26 (м, 1H), 7,91-8,01 (м, 1H), 8,27-8,33 (м, 1H).

Пример 23(2): 6-[9-(3-фторбензил)-5,5-диметил-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-3,3-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,27 (гексан:этилацетат=2:3);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 0,99-1,11 (м, 6H), 1,36-1,50 (м, 6H), 1,61-1,84 (м, 2H), 2,17-2,29 (м, 2H), 2,30-2,56 (м, 2H), 3,45-3,68 (м, 2H), 4,49-4,70 (м, 2H), 5,42-5,55 (м, 2H), 6,74-6,99 (м, 3H), 7,04-7,15 (м, 1H), 7,19-7,25 (м, 1H), 7,92-8,03 (м, 1H), 8,27-8,34 (м, 1H).

Пример 23(3): этил 6-[9-(3-фторбензил)-5,5-диметил-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-3,3-диметил-6-оксогексаноат

ТСХ: Rf 0,29 (гексан:этилацетат=2:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 0,94-1,11 (м, 6H), 1,22-1,31 (м, 3H), 1,37-1,51 (м, 6H), 1,58-1,79 (м, 2H), 2,14-2,26 (м, 2H), 2,30-2,53 (м, 2H), 3,45-3,67 (м, 2H), 4,14 (кв., J=7,50 Гц, 2H), 4,55-4,69 (м, 2H), 5,40-5,62 (м, 2H), 6,74-7,01 (м, 3H), 7,03-7,13 (м, 1H), 7,21-7,26 (м, 1H), 7,91-8,02 (м, 1H), 8,26-8,34 (м, 1H).

Пример 23(4): 6-(9'-бензил-8',9'-дигидроспиро[циклопропан-1,5'-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин]-7'(6'H)-ил)-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,26 (этилацетат);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 0,85-1,02 (м, 2H), 1,29-1,45 (м, 2H), 1,46-1,82 (м, 4H), 2,07-2,49 (м, 4H), 3,47-3,74 (м, 2H), 4,45-4,79 (м, 2H), 5,43-5,54 (м, 2H), 6,93-7,39 (м, 6H), 7,54-7,66 (м, 1H), 8,22-8,31 (м, 1H).

Пример 23(5): метил 6-(9'-бензил-8',9'-дигидроспиро[циклопропан-1,5'-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин]-7'(6'H)-ил)-6-оксогексаноат

ТСХ: Rf 0,34 (гексан:этилацетат=1:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 0,86-1,01 (м, 2H), 1,28-1,45 (м, 2H), 1,61-1,77 (м, 4H), 2,05-2,48 (м, 4H), 3,46-3,74 (м, 2H), 3,66 (c, 3H), 4,44-4,77 (м, 2H), 5,43-5,55 (м, 2H), 6,91-7,37 (м, 6H), 7,52-7,66 (м, 1H), 8,20-8,31 (м, 1H).

Пример 23(6): метил 6-(9-бензил-6,6-диметил-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил)-6-оксогексаноат

ТСХ: Rf 0,52 (гексан:этилацетат=1:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,41-1,65 (м, 4H), 1,55 (c, 6H), 2,00 (т, J=7,00 Гц, 2H), 2,26 (т, J=7,00 Гц, 2H), 2,83 (c, 2H), 3,66 (c, 3H), 4,35 (c, 2H), 5,51 (c, 2H), 7,00-7,12 (м, 3H), 7,19-7,34 (м, 3H), 7,77-7,82 (м, 1H), 8,27-8,34 (м, 1H).

Пример 23(7): метил 6-(9-бензил-6-метил-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил)-6-оксогексаноат

ТСХ: Rf 0,27 (гексан:этилацетат=1:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,03-1,25 (м, 3H), 1,61-1,78 (м, 4H), 2,02-3,14 (м, 7H), 3,66 (c, 3H), 3,75-4,60 (м, 2H), 5,32-5,74 (м, 2H), 7,00-7,36 (м, 6H), 7,73-7,86 (м, 1H), 8,24-8,36 (м, 1H).

Пример 23(8): 6-(9-бензил-6-метил-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил)-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,33 (этилацетат);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,06-1,22 (м, 3H), 1,50-1,81 (м, 2H), 2,23-3,15 (м, 5H), 3,70-4,64 (м, 4H), 5,24-5,74 (м, 4H), 6,98-7,35 (м, 6H), 7,73-7,86 (м, 1H), 8,26-8,36 (м, 1H).

Пример 23(9): 6-[9-(4-цианобензил)-5,5-диметил-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,45 (метиленхлорид:этилацетат:метанол=8:4:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,92-1,15 (м, 6H), 1,20-1,55 (м, 10H), 2,25-2,50 (м, 2H), 3,40-3,60 (м, 2H), 4,45-4,65 (м, 2H), 5,45-5,65 (м, 2H), 7,08 (дд, J=4,8, 7,8 Гц ,1H), 7,18-7,33 (м, 2H), 7,77 (д, J=8,1 Гц, 2H), 8,08 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,17 (д, J=4,8 Гц, 1H), 12,03 (c, 1H).

Пример 23(10): 6-{9-[(2,5-диметил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-5,5-диметил-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2,2-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,35 (метиленхлорид:этилацетат:метанол=8:4:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,95-1,15 (м, 6H), 1,20-1,40 (м, 6H), 1,40-1,60 (м, 4H), 2,25-2,60 (м, 8H), 3,35-3,55 (м, 2H), 4,69 (c, 2H), 5,40-5,65 (м, 2H), 7,07 (дд, J=7,8, 4,8 Гц ,1H), 8,04 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,21 (д, J=4,8 Гц, 1H), 12,05 (c, 1H).

Пример 23(11): 6-[9-(4-цианобензил)-5,5-диметил-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-3,3-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,44 (хлороформ:метанол=10:1);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=473 (M+H)⁺.

Пример 23(12): 6-{9[(6-хлор-3-пиридинил)метил]-5,5-диметил-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-3,3-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,41 (хлороформ:метанол=10:1);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=483 (M+H)⁺.

Пример 23(13): 6-{9-[(1,3-диметил-1H-пиразол-5-ил)метил]-5,5-диметил-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-3,3-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,38 (хлороформ:метанол=10:1);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=466 (M+H)⁺.

Пример 23(14): 6-{9-[(2,5-диметил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-5,5-диметил-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-3,3-диметил-6-оксокапроновая кислота

ТСХ: Rf 0,44 (хлороформ:метанол=10:1);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=483 (M+H)⁺.

Пример 24: этил 5-((хлоркарбонил)окси)пентаноат

Этил 5-гидроксипентаноат (1,12 г, 7,66 ммоль) растворяли в 25 мл метиленхлорида, последовательно добавляли трифосген (772 мг, 0,34 эквивалента) и пиридин (0,743 мл, 1,2 эквивалента) при перемешивании при 0°C, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После завершения реакции добавляли воду и экстрагировали (метиленхлоридом). Отделенный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и отгоняли растворитель при пониженном давлении, с получением неочищенного продукта. Его очищали колоночной хроматографией (этилацетат:н-гексан=1:10), с получением указанного в заголовке соединения (972 мг), имеющего следующие значения физических свойств.

ТСХ: Rf 0,29 (этилацетат:н-гексан=1:10);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,22-1,29 (м, 3H), 1,65-1,84 (м, 4H), 2,32-2,38 (м, 2H), 4,10-4,18 (м, 2H), 4,29-4,36 (м, 2H).

Пример 25: 5-этокси-5-оксипентил 9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-карбоксилат

Дигидрохлорид 9-(3-фторбензил)-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридина (100 мг, 0,28 ммоль), полученный по методике согласно примеру 4→примеру 5→примеру 6→примеру 7→примеру 1, растворяли в 2,8 мл метиленхлорида, добавляли последовательно при комнатной температуре при перемешивании пиридин (0,136 мл, 6,0 эквивалентов) и соединение (175 мг, 3,0 эквивалента), полученное в примере 24, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После завершения реакции, добавляли воду и экстрагировали (метиленхлоридом). Отделенный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, и растворитель отгоняли при пониженном давлении, с получением неочищенного продукта. Продукт очищали колоночной хроматографией (этилацетат:н-гексан; 12%→33%→45%), с получением указанного в заголовке соединения (111 мг), имеющего следующие значения физических свойств.

ТСХ: Rf 0,66 (этилацетат:н-гексан=1:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,21-1,28 (м, 3H), 1,60-1,78 (м, 4H), 2,31-2,38 (м, 2H), 2,77-2,86 (м, 2H), 3,62-3,84 (м, 2H), 4,06-4,18 (м, 4H), 4,49-4,56 (м, 2H), 5,41-5,46 (м, 2H), 6,72-6,97 (м, 3H), 7,05-7,11 (м, 1H), 7,20-7,29 (м, 1H), 7,78-7,83 (м, 1H), 8,28-8,31 (м, 1H).

Пример 26: 5-({[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]карбонил}окси)валериановая кислота

Использовали соединение, полученное в примере 25, которое подвергали преобразованию согласно примеру 3, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие значения физических свойств.

ТСХ: Rf 0,46 (хлороформ:метанол=10:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,37-1,66 (м, 4H), 2,13-2,31 (м, 2H), 2,66-2,80 (м, 2H), 3,65-3,76 (м, 2H), 3,90-4,10 (м, 2H), 4,56 (c, 2H), 5,47 (c, 2H), 6,86-7,16 (м, 4H), 7,27-7,40 (м, 1H), 7,85-7,96 (м, 1H), 8,15-8,26 (м, 1H), 12,03 (c, 1H).

Пример 26(1)-Пример 26(2)

Использовали соответствующий эфир вместо этил 5-((хлоркарбонил)окси)пентаноата, который подвергали преобразованию согласно примеру 25→примеру 26, с получением следующих соединений.

Пример 26(1): 5-({[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]карбонил}окси)-2,2-диметилвалериановая кислота

ТСХ: Rf 0,51 (хлороформ:метанол=10:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,07-1,36 (м, 6H), 1,49-1,74 (м, 4H), 2,73-2,88 (м, 2H), 3,68-3,86 (м, 2H), 3,99-4,18 (м, 2H), 4,44-4,59 (м, 2H), 5,44 (c, 2H), 6,70-7,00 (м, 3H), 7,04-7,13 (м, 1H), 7,16-7,31 (м, 1H), 7,74-7,87 (м, 1H), 8,25-8,35 (м, 1H).

Пример 26(2): 4-({[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]карбонил}окси)-2,2-диметилбутановая кислота

ТСХ: Rf 0,50 (хлороформ:метанол=10:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,08-1,36 (м, 6H), 1,85-2,07 (м, 2H), 2,60-2,81 (м, 2H), 3,58-3,85 (м, 2H), 4,17-4,32 (м, 2H), 4,39-4,61 (м, 2H), 5,26-5,61 (м, 2H), 6,64-7,09 (м, 4H), 7,14-7,28 (м, 1H), 7,55-7,70 (м, 1H), 8,04-8,40 (м, 1H).

Пример 27: метил 5-({[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]карбонил}амино)-2,2-диметилпентаноат

Соединение (211 мг, 1,12 ммоль), полученное в примере 10, растворяли в 1,2 мл толуола, добавляли последовательно при перемешивании при комнатной температуре дифенилфосфорилазид (0,241 мл, 1,12 ммоль) и триэтиламин (0,156 мл, 1,12 ммоль), и смесь перемешивали при 120°C в течение 2 часов и охлаждали до комнатной температуры (обозначается как раствор A). С другой стороны, дигидрохлорид 9-(3-фторбензил)-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридина (200 мг, 0,56 ммоль), полученный по методике согласно примеру 1, и пиридин (0,234 мл, 1,68 ммоль) растворяли в 2,8 мл метиленхлорида, добавляли раствор A при перемешивании при комнатной температуре, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К полученному реакционному раствору добавляли водный насыщенный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали (этилацетатом). Затем отделенный органический слой сушили над сульфатом натрия, растворитель отгоняли при пониженном давлении, с получением неочищенного продукта. Продукт очищали колоночной хроматографией (этилацетат:н-гексан; 50%→70%), с получением указанного в заголовке соединения (256 мг), имеющего следующие значения физических свойств.

ТСХ: Rf 0,55 (метанол:хлороформ=1:10);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,18 (c, 6H), 1,23-1,58 (м, 4H), 2,79-2,90 (м, 2H), 3,15-3,28 (м, 2H), 3,58-3,74 (м, 5H), 4,51 (c, 2H), 4,66-4,78 (м, 1H), 5,46 (c, 2H), 6,74-6,84 (м, 1H), 6,86-6,99 (м, 2H), 7,04-7,13 (м, 1H), 7,18-7,28 (м, 1H), 7,75-7,85 (м, 1H), 8,25-8,33 (м, 1H).

Пример 28: 5-({[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]карбонил}амино)-2,2-диметилвалериановая кислота

Использовали соединение, полученное в примере 27, которое подвергали преобразованию согласно примеру 3, с получением указанного в заголовке соединения (68 мг), имеющего следующие значения физических свойств.

ТСХ: Rf 0,29 (хлороформ:метанол 10:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,05 (c, 6H), 1,25-1,48 (м, 4H), 2,64-2,76 (м, 2H), 2,92-3,07 (м, 2H), 3,57-3,72 (м, 2H), 4,51 (c, 2H), 5,44 (c, 2H), 6,66-6,77 (м, 1H), 6,87-7,16 (м, 4H), 7,26-7,42 (м, 1H), 7,84-7,94 (м, 1H), 8,14-8,26 (м, 1H), 12,04 (c, 1H).

Пример 28(1)

Использовали соответствующий эфир вместо соединения, полученного в примере 10, который подвергали преобразованию согласно примеру 27→примеру 28, с получением следующего соединения.

Пример 28(1): 4-({[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]карбонил}амино)-2,2-диметилбутановая кислота

ТСХ: Rf 0,48 (хлороформ:метанол=10:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,10 (c, 6H), 1,55-1,69 (м, 2H), 2,63-2,77 (м, 2H), 2,95-3,10 (м, 2H), 3,57-3,68 (м, 2H), 4,50 (c, 2H), 5,43 (c, 2H), 6,58-6,68 (м, 1H), 6,88-7,15 (м, 4H), 7,28-7,40 (м, 1H), 7,84-7,93 (м, 1H), 8,15-8,23 (м, 1H), 12,13 (c, 1H).

Пример 29: метил цис-4-(диазоацетил)циклогексанкарбоксилат

К этилацетатному раствору (5,0 мл) цис-4-(метоксикарбонил)циклогексанкарбоновой кислоты (5,89 г) добавляли тионилхлорид (4,6 мл), и смесь перемешивали при 60°C в течение 6 часов. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь концентрировали и подвергали азеотропной перегонке с толуолом. Раствор в смеси ТГФ:ацетонитрил (1:1) (26 мл) полученного масла добавляли к 2,0M раствору (100 мл) триметилсилилдиазометана (32 мл) в смеси ТГФ:ацетонитрил (1:1) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляли уксусную кислоту (5 мл) и воду (20 мл), отгоняли ТГФ и ацетонитрил, и добавляли водный насыщенный раствор бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом, и органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Полученный остаток выделяли-очищали колоночной хроматографией (гексан:этилацетат=80:20→65:35→50:50), с получением указанного в заголовке соединения (5,16 г), имеющего следующие значения физических свойств.

ТСХ: Rf 0,33 (этилацетат);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,52-1,79 (м, 6H), 2,00-2,16 (м, 2H), 2,26-2,42 (м, 1H), 2,56 (квинтет, J=4,94 Гц, 1H), 3,69 (c, 3H), 5,30 (c, 1H).

Пример 30: [цис-4-(метоксикарбонил)циклогексил]уксусная кислота

Раствор (41 мл) соединения (6,06 г), полученного в примере 29, в смеси ТГФ:вода (10:1) добавляли по каплям к раствору (80 мл) трифторацетата серебра (318 мг) и триэтиламина (12,1 мл) в смеси ТГФ:вода (10:1) при комнатной температуре в течение 1 часа и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем отгоняли ТГФ, добавляли трет-бутилметиловый эфир (120 мл), и все фильтровали через целит и экстрагировали водным насыщенным раствором бикарбоната натрия (350 мл). Водную фазу отделяли, и добавляли 5н. хлористоводородную кислоту (65 мл), с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали, с получением указанного в заголовке соединения (3,75 г), имеющего следующие значения физических свойств.

ТСХ: Rf 0,70 (этилацетат);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,25-1,40 (м, 2H), 1,50-1,74 (м, 4H), 1,87-2,07 (м, 3H), 2,30 (д, J=7,32 Гц, 2H), 2,57 (квинтет, J=5,03 Гц, 1H), 3,69 (c, 3H).

Пример 31: цис-4-{2-[9-(4-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}циклогексанкарбоновая кислота

Использовали соединение, полученное в примере 30, и производное тетрагидропиридопирролопиридина, полученное по методике согласно примеру 4→примеру 5→примеру 6→примеру 7→примеру 1, которые подвергали преобразованию согласно примеру 11 и примеру 3, с получением указанного в заголовке соединения (53 мг), имеющего следующие значения физических свойств.

ТСХ: Rf 0,34 (этилацетат:метанол 19:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,04-1,29 (м, 2H), 1,32-1,63 (м, 4H), 1,65-1,96 (м, 3H), 2,13-2,47 (м, 3H), 2,62-2,85 (м, 2H), 3,70-3,84 (м, 2H), 4,64 (c, 2H), 5,39-5,54 (м, 2H), 7,02-7,30 (м, 5H), 7,81-7,94 (м, 1H), 8,16-8,28 (м, 1H), 12,04 (c, 1H).

Пример 31(1)-Пример 31(198)

Использовали соответствующий эфир вместо цис-4-(метоксикарбонил)циклогексанкарбоновой кислоты, и соответствующий галогенид вместо 4-фторбензилхлорида, которые подвергали преобразованию согласно примеру 29→примеру 30→примеру 31, с получением следующих соединений.

Пример 31(1) цис-4-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}циклогексанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,49 (метиленхлорид:этилацетат:метанол=8:4:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,10-1,31 (м, 2H), 1,34-1,60 (м, 4H), 1,63-1,96 (м, 3H), 2,11-2,45 (м, 3H), 2,61-2,84 (м, 2H), 3,68-3,87 (м, 2H), 4,63 (c, 2H), 5,42-5,57 (м, 2H), 6,85-7,15 (м, 4H), 7,26-7,40 (м, 1H), 7,84-7,96 (м, 1H), 8,16-8,26 (м, 1H), 12,03 (c, 1H).

Пример 31(2): транс-4-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}циклогексанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,45 (метиленхлорид:этилацетат:метанол=8:4:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,73-1,37 (м, 4H), 1,45-1,92 (м, 5H), 1,94-2,36 (м, 3H), 2,62-2,85 (м, 2H), 3,69-3,85 (м, 2H), 4,64 (c, 2H), 5,43-5,56 (м, 2H), 6,85-7,17 (м, 4H), 7,27-7,41 (м, 1H), 7,85-7,95 (м, 1H), 8,16-8,26 (м, 1H), 11,97 (c, 1H).

Пример 31(3): цис-4-{2-[9-(2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}циклогексанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,39 (этилацетат:метанол=19:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,08-1,31 (м, 2H), 1,35-1,61 (м, 4H), 1,69-1,96 (м, 3H), 2,16-2,46 (м, 3H), 2,62-2,86 (м, 2H), 3,69-3,87 (м, 2H), 4,60-4,73 (м, 2H), 5,41-5,58 (м, 2H), 6,86-7,04 (м, 2H), 7,05-7,16 (м, 1H), 7,21-7,36 (м, 1H), 7,83-7,96 (м, 1H), 8,16-8,26 (м, 1H), 12,04 (c, 1H).

Пример 31(4): цис-4-{2-оксо-2-[9-(3,4,5-трифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]этил}циклогексанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,37 (этилацетат:метанол=19:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,08-1,29 (м, 2H), 1,34-1,63 (м, 4H), 1,70-1,96 (м, 3H), 2,22-2,46 (м, 3H), 2,63-2,83 (м, 2H), 3,70-3,87 (м, 2H), 4,61-4,75 (м, 2H), 5,38-5,54 (м, 2H), 6,95-7,20 (м, 3H), 7,85-7,97 (м, 1H), 8,17-8,27 (м, 1H), 12,03 (шир. c, 1H).

Пример 31(5): цис-4-{2-[9-(4-хлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}циклогексанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,34 (этилацетат:метанол=19:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,05-1,29 (м, 2H), 1,33-1,61 (м, 4H), 1,68-1,94 (м, 3H), 2,14-2,47 (м, 3H), 2,63-2,84 (м, 2H), 3,70-3,84 (м, 2H), 4,58-4,68 (м, 2H), 5,41-5,54 (м, 2H), 7,05-7,23 (м, 3H), 7,30-7,41 (м, 2H), 7,85-7,95 (м, 1H), 8,18-8,25 (м, 1H), 12,04 (c, 1H).

Пример 31(6): цис-4-{2-оксо-2-[9-(2,4,5-трифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]этил}циклогексанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,49 (этилацетат:метанол 19:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,07-1,30 (м, 2H), 1,35-1,62 (м, 4H), 1,71-1,96 (м, 3H), 2,21-2,47 (м, 3H), 2,62-2,84 (м, 2H), 3,71-3,86 (м, 2H), 4,63-4,79 (м, 2H), 5,37-5,57 (м, 2H), 6,93-7,06 (м, 1H), 7,07-7,17 (м, 1H), 7,52-7,70 (м, 1H), 7,86-7,96 (м, 1H), 8,15-8,25 (м, 1H), 12,04 (c, 1H).

Пример 31(7): цис-4-{2-[9-(4-хлор-2-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}циклогексанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,53 (этилацетат:метанол=19:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,09-1,30 (м, 2H), 1,37-1,61 (м, 4H), 1,74-1,94 (м, 3H), 2,18-2,47 (м, 3H), 2,65-2,84 (м, 2H), 3,72-3,86 (м, 2H), 4,61-4,71 (м, 2H), 5,44-5,56 (м, 2H), 6,81-6,91 (м, 1H), 7,07-7,14 (м, 1H), 7,15-7,23 (м, 1H), 7,43-7,53 (м, 1H), 7,87-7,94 (м, 1H), 8,17-8,23 (м, 1H), 12,04 (c, 1H).

Пример 31(9): цис-4-{2-[9-(3-хлор-2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}циклогексанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,47 (этилацетат:метанол=19:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,10-1,30 (м, 2H), 1,35-1,64 (м, 4H), 1,68-1,95 (м, 3H), 2,22-2,47 (м, 3H), 2,63-2,83 (м, 2H), 3,72-3,85 (м, 2H), 4,58-4,72 (м, 2H), 5,46-5,60 (м, 2H), 6,84-6,99 (м, 1H), 7,07-7,15 (м, 1H), 7,16-7,28 (м, 1H), 7,86-7,95 (м, 1H), 8,16-8,24 (м, 1H), 12,04 (c, 1H).

Пример 31(10): цис-4-{2-[9-(4-хлор-3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}циклогексанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,43 (метиленхлорид:этилацетат:метанол=8:4:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=484 (M+H)⁺.

Пример 31(13): цис-4-{2-[9-(3,5-дихлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}циклогексанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,43 (метиленхлорид:этилацетат:метанол=8:4:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=500 (M+H)⁺.

Пример 31(14): цис-4-{2-[9-(4-цианобензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-2-оксоэтил}циклогексанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,48 (метиленхлорид:этилацетат:метанол=8:4:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,05-1,31 (м, 2H), 1,33-1,63 (м, 4H), 1,66-1,96 (м, 3H), 2,14-2,47 (м, 3H), 2,64-2,85 (м, 2H), 3,70-3,85 (м, 2H), 4,57-4,67 (м, 2H), 5,46-5,58 (м, 2H), 6,98-7,22 (м, 4H), 7,32-7,42 (м, 1H), 7,44-7,51 (м, 1H), 7,72-7,82 (м, 2H), 12,04 (c, 1H).

Пример 31(15): цис-4-(2-{9-[(6-хлор-3-пиридинил)метил]-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил}-2-оксоэтил)циклогексанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,44 (метиленхлорид:этилацетат:метанол=8:4:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,07-1,30 (м, 2H), 1,34-1,61 (м, 4H), 1,72-1,95 (м, 3H), 2,21-2,47 (м, 3H), 2,62-2,84 (м, 2H), 3,72-3,87 (м, 2H), 4,63-4,75 (м, 2H), 5,41-5,51 (м, 2H), 6,98-7,16 (м, 2H), 7,35-7,51 (м, 4H), 8,14-8,28 (м, 1H), 12,04 (шир. c, 1H).

Пример 31(17): цис-4-(2-{9-[(1,3-диметил-1H-пиразол-5-ил)метил]-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил}-2-оксоэтил)циклогексанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,31 (метиленхлорид:этилацетат:метанол=8:4:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,09-1,31 (м, 2H), 1,34-1,61 (м, 4H), 1,70-1,93 (м, 3H), 1,93-2,04 (м, 3H), 2,18-2,47 (м, 3H), 2,61-2,82 (м, 2H), 3,61-3,84 (м, 5H), 4,57-4,70 (м, 2H), 5,26-5,48 (м, 3H), 6,93-7,15 (м, 2H), 7,35-7,49 (м, 2H), 12,03 (шир. c, 1H).

Пример 31(18): цис-4-(2-{9-[(2,5-диметил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил}-2-оксоэтил)циклогексанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,36 (метиленхлорид:этилацетат:метанол=8:4:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,08-1,32 (м, 2H), 1,36-1,64 (м, 4H), 1,69-1,97 (м, 3H), 2,21-2,47 (м, 9H), 2,59-2,81 (м, 2H), 3,66-3,83 (м, 2H), 4,64-4,75 (м, 2H), 5,41-5,56 (м, 2H), 6,97-7,07 (м, 1H), 7,07-7,18 (м, 1H), 7,37-7,52 (м, 2H), 12,04 (c, 1H).

Пример 31(21): цис-4-(2-{9-[(4-хлор-2-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2-оксоэтил)циклогексанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,38 (хлороформ:метанол=10:1);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=472 (M+H)⁺.

Пример 31(22): цис-4-(2-{9-[(2,5-диметил-3-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2-оксоэтил)циклогексанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,40 (хлороформ:метанол=10:1);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=466 (M+H)⁺.

Пример 31(23): транс-4-{2-оксо-2-[9-(2,4,5-трифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]этил}циклогексанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,39 (метиленхлорид:этилацетат:метанол=8:4:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,81-1,09 (м, 2H), 1,20-1,38 (м, 2H), 1,53-1,94 (м, 5H), 2,02-2,16 (м, 1H), 2,20-2,39 (м, 2H), 2,64-2,84 (м, 2H), 3,70-3,87 (м, 2H), 4,65-4,74 (м, 2H), 5,41-5,54 (м, 2H), 7,01 (ддд, J=10,79, 8,87, 7,04 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=7,78, 4,67 Гц, 1H), 7,54-7,69 (м, 1H), 7,87-7,95 (м, 1H), 8,21 (дд, J=4,67, 1,37 Гц, 1H), 11,98 (c, 1H).

Пример 31(24): транс-4-{2-[9-(4-хлор-2-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}циклогексанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,38 (метиленхлорид:этилацетат:метанол=8:4:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,77-1,10 (м, 2H), 1,13-1,38 (м, 2H), 1,48-1,94 (м, 5H), 2,00-2,39 (м, 3H), 2,62-2,86 (м, 2H), 3,70-3,87 (м, 2H), 4,61-4,72 (м, 2H), 5,43-5,57 (м, 2H), 6,78-6,91 (м, 1H), 7,11 (дд, J=7,68, 4,76 Гц, 1H), 7,16-7,23 (м, 1H), 7,43-7,54 (м, 1H), 7,86-7,96 (м, 1H), 8,20 (дд, J=4,76, 1,46 Гц, 1H), 11,98 (c, 1H).

Пример 31(26): транс-4-{2-[9-(3-хлор-2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}циклогексанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,38 (метиленхлорид:этилацетат:метанол=8:4:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,77-1,11 (м, 2H), 1,12-1,42 (м, 2H), 1,54-1,93 (м, 5H), 2,01-2,18 (м, 1H), 2,18-2,40 (м, 2H), 2,61-2,88 (м, 2H), 3,68-3,87 (м, 2H), 4,60-4,74 (м, 2H), 5,44-5,63 (м, 2H), 6,84-7,01 (м, 1H), 7,11 (дд, J=7,87, 4,76 Гц, 1H), 7,22 (td, J=8,83, 1,74 Гц, 1H), 7,85-7,96 (м, 1H), 8,15-8,25 (м, 1H), 11,98 (c, 1H).

Пример 31(27): транс-4-{2-[9-(4-хлор-3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}циклогексанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,57 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=967 (2M+H)⁺, 484 (M+H)⁺.

Пример 31(30): транс-4-{2-[9-(3,5-дихлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}циклогексанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,57 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=500 (M+H)⁺.

Пример 31(31): транс-4-{2-[9-(4-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}циклогексанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,34 (метиленхлорид:этилацетат:метанол=8:4:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=450 (M+H)⁺.

Пример 31(32): транс-4-{2-[9-(2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}циклогексанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,37 (метиленхлорид:этилацетат:метанол=8:4:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,75-1,37 (м, 4H), 1,45-1,92 (м, 5H), 1,92-2,38 (м, 3H), 2,62-2,84 (м, 2H), 3,68-3,84 (м, 2H), 4,65 (c, 2H), 5,38-5,56 (м, 2H), 6,86-7,03 (м, 2H), 7,10 (дд, J=7,8, 4,8 Гц), 7,21-7,36 (м, 1H), 7,84-7,94 (м, 1H), 8,20 (дд, J=4,8, 1,2 Гц, 1H), 11,97 (c, 1H).

Пример 31(33): транс-4-{2-оксо-2-[9-(3,4,5-трифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]этил}циклогексанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,34 (метиленхлорид:этилацетат:метанол=8:4:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=486 (M+H)⁺.

Пример 31(34): транс-4-{2-[9-(4-хлорбензил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}циклогексанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,36 (метиленхлорид:этилацетат:метанол=8:4:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,75-1,38 (м, 4H), 1,40-1,92 (м, 5H), 1,96-2,40 (м, 3H), 2,63-2,84 (м, 2H), 3,65-3,84 (м, 2H), 4,62 (c, 2H), 5,39-5,54 (м, 2H), 7,04-7,23 (м, 3H), 7,30-7,43 (м, 2H), 7,89 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,16-8,26 (м, 1H), 11,96 (c, 1H).

Пример 31(36): транс-4-(2-{9-[(4-хлор-2-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил)-2-оксоэтил}циклогексанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,40 (метиленхлорид:этилацетат:метанол=8:4:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,78-1,10 (м, 2H), 1,12-1,39 (м, 2H), 1,51-1,93 (м, 5H), 2,00-2,18 (м, 1H), 2,20-2,39 (м, 2H), 2,60-2,83 (м, 2H), 3,69-3,86 (м, 2H), 4,70-4,82 (м, 2H), 5,54-5,67 (м, 2H), 7,02-7,18 (м, 2H), 7,39-7,45 (м, 1H), 7,85-7,94 (м, 1H), 8,19-8,28 (м, 1H), 11,98 (c, 1H).

Пример 31(37): транс-4-(2-{9-[(5-хлор-2-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2-оксоэтил)циклогексанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,41 (метиленхлорид:этилацетат:метанол=8:4:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,80-1,10 (м, 2H), 1,13-1,39 (м, 2H), 1,53-1,95 (м, 5H), 2,00-2,18 (м, 1H), 2,21-2,38 (м, 2H), 2,60-2,81 (м, 2H), 3,69-3,85 (м, 2H), 4,72-4,81 (м, 2H), 5,50-5,63 (м, 2H), 6,90-7,05 (м, 2H), 7,07-7,15 (м, 1H), 7,84-7,92 (м, 1H), 8,20-8,28 (м, 1H), 11,97 (шир. c, 1H).

Пример 31(38): транс-4-(2-{9-[(2,5-диметил-3-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2-оксоэтил)циклогексанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,44(метиленхлорид:этилацетат:метанол=8:4:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,75-1,09 (м, 2H), 1,14-1,38 (м, 2H), 1,47-1,93 (м, 5H), 2,02-2,37 (м, 6H), 2,38-2,46 (м, 3H), 2,61-2,82 (м, 2H), 3,68-3,83 (м, 2H), 4,57-4,70 (м, 2H), 5,21-5,34 (м, 2H), 6,19-6,29 (м, 1H), 7,04-7,15 (м, 1H), 7,83-7,92 (м, 1H), 8,19-8,28 (м, 1H), 11,98 (c, 1H).

Пример 31(39): цис-4-(2-{9-[(5-хлор-3-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2-оксоэтил)циклогексанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,39 (метиленхлорид:этилацетат:метанол=8:4:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,09-1,31 (м, 2H), 1,33-1,62 (м, 4H), 1,65-1,96 (м, 3H), 2,19-2,48 (м, 3H), 2,61-2,81 (м, 2H), 3,71-3,85 (м, 2H), 4,66-4,75 (м, 2H), 5,30-5,42 (м, 2H), 6,89-6,96 (м, 1H), 7,05-7,24 (м, 2H), 7,85-7,92 (м, 1H), 8,18-8,25 (м, 1H), 12,04 (шир. c, 1H).

Пример 31(41): цис-4-(2-{9-[(1,3-диметил-1H-пиразол-5-ил)метил]-5,5-диметил-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2-оксоэтил)циклогексанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,19 (метиленхлорид:этилацетат:метанол=8:4:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,08-1,65 (м, 9H), 1,70-2,07 (м, 6H), 2,28-2,47 (м, 3H), 3,47-3,58 (м, 2H), 3,72-3,79 (м, 3H), 4,62-4,71 (м, 2H), 5,40-5,55 (м, 2H), 5,56-5,74 (м, 1H), 7,04-7,13 (м, 1H), 8,02-8,11 (м, 1H), 8,16-8,25 (м, 1H), 12,04 (c, 1H).

Пример 31(42): цис-4-(2-{9-[(2,5-диметил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-5,5-диметил-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2-оксоэтил)циклогексанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,21 (метиленхлорид:этилацетат:метанол=8:4:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,07-1,65 (м, 9H), 1,69-2,02 (м, 3H), 2,30-2,50 (м, 9H), 3,45-3,57 (м, 2H), 4,64-4,75 (м, 2H), 5,47-5,62 (м, 2H), 7,03-7,14 (м, 1H), 8,01-8,09 (м, 1H), 8,18-8,26 (м, 1H), 12,04 (шир. c, 1H).

Пример 31(44): транс-4-(2-{9-[(5-хлор-3-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2-оксоэтил)циклогексанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,39 (метиленхлорид:этилацетат:метанол=8:4:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=472 (M+H)⁺.

Пример 31(46): цис-4-{2-оксо-2-[9-(2,3,4,6-тетрафторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]этил}циклогексанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,41(хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=504 (M+H)⁺.

Пример 31(47): транс-4-{2-оксо-2-[9-(2,3,4,6-тетрафторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]этил}циклогексанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,41 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=504 (M+H)⁺.

Пример 31(48): цис-4-(2-{9-[(5-хлор-2-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2-оксоэтил)циклогексанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,37(метиленхлорид:этилацетат:метанол=8:4:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,09-1,32 (м, 2H), 1,37-1,63 (м, 4H), 1,71-1,95 (м, 3H), 2,22-2,49 (м, 3H), 2,59-2,82 (м, 2H), 3,70-3,84 (м, 2H), 4,68-4,83 (м, 2H), 5,48-5,64 (м, 2H), 6,90-7,05 (м, 2H), 7,06-7,16 (м, 1H), 7,83-7,92 (м, 1H), 8,20-8,29 (м, 1H), 12,04 (c, 1H).

Пример 31(50): транс-4-{2-[9-(4-цианобензил)-5,5-диметил-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}циклогексанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,43 (хлороформ:метанол=10:1);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=485 (M+H)⁺.

Пример 31(51): транс-4-(2-{9-[(6-хлор-3-пиридинил)метил]-5,5-диметил-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2-оксоэтил)циклогексанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,38 (хлороформ:метанол 10:1);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=495 (M+H)⁺.

Пример 31(52): транс-4-(2-{9-[(1,3-диметил-1H-пиразол-5-ил)метил]-5,5-диметил-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]- пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2-оксоэтил)циклогексанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,35 (хлороформ:метанол=10:1);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=478 (M+H)⁺.

Пример 31(53): транс-4-(2-{9-[(2,5-диметил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-5,5-диметил-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2-оксоэтил)циклогексанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,35 (хлороформ:метанол=10:1);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=495 (M+H)⁺.

Пример 31(54): транс-4-{2-[9-(3,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}циклогексанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,47 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=468 (M+H)⁺.

Пример 31(55): транс-4-{2-оксо-2-[9-(2,3,4-трифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]этил}циклогексанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,47 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=468 (M+H)⁺.

Пример 31(56): транс-4-{2-[9-(3-хлор-4-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}циклогексанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,47 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=967 (2M+H)⁺, 484 (M+H)⁺.

Пример 31(59): цис-4-{2-[9-(3,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}циклогексанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,54 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=935 (2M+H)⁺, 468 (M+H)⁺.

Пример 31(60): цис-4-{2-оксо-2-[9-(2,3,4-трифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]этил}циклогексанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,54 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=971 (2M+H)⁺, 486 (M+H)⁺.

Пример 31(61): цис-4-{2-[9-(3-хлор-4-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}циклогексанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,54 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=967 (2M+H)⁺, 484 (M+H)⁺.

Пример 31(62): цис-4-{2-[9-(3,4-дихлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}циклогексанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,54 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=999 (2M+H)⁺, 500 (M+H)⁺.

Пример 31(63): транс-4-{2-[9-(3,5-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}циклогексанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,39 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=468 (M+H)⁺.

Пример 31(64): транс-4-{2-[9-(3-хлор-5-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}циклогексанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,39 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=484 (M+H)⁺.

Пример 31(65): цис-4-{2-[9-(3,5-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}циклогексанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,39 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=935 (2M+H)⁺, 468 (M+H)⁺.

Пример 31(66): цис-4-{2-[9-(3-хлор-5-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}циклогексанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,39 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=967 (2M+H)⁺, 484 (M+H)⁺.

Пример 31(75): транс-4-(2-{9-[(5-фтор-2-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2-оксоэтил)циклогексанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,34 (метиленхлорид:этилацетат:метанол=8:4:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=456 (M+H)⁺.

Пример 31(76): цис-4-(2-{9-[(5-фтор-2-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2-оксоэтил)циклогексанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,35 (метиленхлорид:этилацетат:метанол=8:4:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=456 (M+H)⁺.

Пример 31(77): транс-4-(2-{9-[(5-фтор-3-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2-оксоэтил)циклогексанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,33 (метиленхлорид:этилацетат:метанол=8:4:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=456 (M+H)⁺.

Пример 31(78): цис-4-(2-{9-[(5-фтор-3-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2-оксоэтил)циклогексанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,36 (метиленхлорид:этилацетат:метанол=8:4:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=456 (M+H)⁺.

Пример 31(79): (цис-4-{[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]карбонил}циклогексил)уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,45 (метиленхлорид:этилацетат:метанол=8:4:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,16-1,69 (м, 9H), 1,88-2,23 (м, 3H), 2,59-2,89 (м, 2H), 3,69-3,85 (м, 2H), 4,55-4,70 (м, 2H), 5,42-5,57 (м, 2H), 6,87-7,00 (м, 2H), 7,00-7,16 (м, 2H), 7,27-7,40 (м, 1H), 7,90 (д, J=7,7 Гц, 1H), 8,21 (д, J=4,0 Гц, 1H), 11,99 (c, 1H).

Пример 31(80): (транс-4-{[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]карбонил}циклогексил)уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,45 (метиленхлорид:этилацетат:метанол=8:4:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,77-1,15 (м, 2H), 1,19-1,81 (м, 7H), 2,01-2,15 (м, 2H), 2,58-2,86 (м, 3H), 3,78 (т, J=5,2 Гц, 2H), 4,55-4,72 (м, 2H), 5,40-5,58 (м, 2H), 6,85-7,02 (м, 2H), 7,02-7,16 (м, 2H), 7,28-7,40 (м, 1H), 7,90 (д, J=7,7 Гц, 1H), 8,16-8,28 (м, 1H), 12,00 (c, 1H).

Пример 31(81): 3-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,33 (этилацетат);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 2,66-2,80 (м, 2H), 3,75-3,98 (м, 4H), 4,62-4,77 (м, 2H), 5,48 (c, 2H), 6,87-7,01 (м, 2H), 7,01-7,17 (м, 2H), 7,23-7,56 (м, 3H), 7,70-7,98 (м, 3H), 8,17-8,28 (м, 1H), 12,90 (шир. c, 1H).

Пример 31(82): 4-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,19 (этилацетат);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 2,62-2,80 (м, 2H), 3,73-4,00 (м, 4H), 4,61-4,77 (м, 2H), 5,42-5,53 (м, 2H), 6,85-7,00 (м, 2H), 7,00-7,16 (м, 2H), 7,21-7,43 (м, 3H), 7,73-7,97 (м, 3H), 8,16-8,26 (м, 1H), 12,82 (шир. c, 1H).

Пример 31(83): 4-{2-[9-(4-цианобензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,24 (метиленхлорид:этилацетат:метанол=8:4:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож.): m/z=451 (M+H)⁺.

Пример 31(84): 4-(2-{9-[(6-хлор-3-пиридинил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2-оксоэтил)бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,20 (метиленхлорид:этилацетат:метанол=8:4:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож.): m/z=461 (M+H)⁺.

Пример 31(86): 4-(2-{9-[(1,3-диметил-1H-пиразол-5-ил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2-оксоэтил)бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,14 (метиленхлорид:этилацетат:метанол=8:4:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож.): m/z=444 (M+H)⁺.

Пример 31(87): 4-(2-{9-[(2,5-диметил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2-оксоэтил)бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,15 (метиленхлорид:этилацетат:метанол=8:4:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож.): m/z=461 (M+H)⁺.

Пример 31(88): 4-(2-{9-[(5-хлор-2-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2-оксоэтил)бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,36 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=466 (M+H)⁺.

Пример 31(90): 4-{[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]карбонил}бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,17 (этилацетат);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 2,75-2,92 (м, 2H), 3,50-4,08 (м, 2H), 4,43-4,88 (м, 2H), 5,20-5,64 (м, 2H), 6,49-7,67 (м, 7H), 7,79-8,09 (м, 3H), 8,18-8,29 (м, 1H), 13,17 (шир. c, 1H).

Пример 31(91): гидрохлорид (4-{2-[9-(4-хлор-2-фторбензил)-5,5-диметил-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1-пиперидинил)уксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,41 (метиленхлорид:метанол:28% водный аммиак=15:5:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=527 (M+H)⁺.

Пример 31(93): гидрохлорид (4-{[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]карбонил}-1-пиперидинил)уксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,09 (хлороформ:метанол:28% водный аммиак=85:13:2);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,62-2,11 (м, 4H), 2,63-3,63 (м, 7H), 3,73-4,18 (м, 4H), 4,55-4,82 (м, 2H), 4,87-5,34 (м, 1H), 5,47-5,67 (м, 2H), 6,87-7,25 (м, 4H), 7,27-7,42 (м, 1H), 7,90-8,07 (м, 1H), 8,20-8,32 (м, 1H), 9,97-10,37 (м, 1H).

Пример 31(94): 4-{2-[9-(2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-2-этоксибензойная кислота

ТСХ: Rf 0,60 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=506 (M+H)⁺.

Пример 31(95): 2-этокси-4-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,60 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=975 (2M+H)⁺, 488 (M+H)⁺.

Пример 31(98): 4-{2-[9-(2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}бицикло[2.2.1]октан-1-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,20 (гексан:этилацетат=1:1);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=494 (M+H)⁺.

Пример 31(99): (3-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,3]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}фенил)уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,65 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=915 (2M+H)⁺, 458 (M+H)⁺.

Пример 31(100): (3-{2-[9-(2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}фенил)уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,65 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=951 (2M+H)⁺, 476 (M+H)⁺.

Пример 31(102): цис-3-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}циклобутанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,52 (этилацетат);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=422 (M+H)⁺.

Пример 31(103): 4-{3-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-3-оксопропил}бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,40 (метиленхлорид:этилацетат:метанол=8:4:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 2,60-2,98 (м, 6H), 3,68-3,86 (м, 2H), 4,64 (c, 2H), 5,48 (c, 2H), 6,84-7,14 (м, 4H), 7,22-7,42 (м, 3H), 7,75-7,85 (м, 1H), 7,89 (дд, J=7,5, 1,5 Гц, 1H), 8,20 (дд, J=4,5, 1,5 Гц, 1H), 12,8 (шир. с, 1H).

Пример 31(104): 4-{3-[9-(2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-3-оксопропил}бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,40 (метиленхлорид:этилацетат:метанол=8:4:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 2,63-2,96 (м, 6H), 3,66-3,84 (м, 2H), 4,66 (c, 2H), 5,46 (c, 2H), 6,78-7,03 (м, 2H), 7,09 (дд, J=7,5, 4,8 Гц, 1H), 7,16-7,42 (м, 3H), 7,67-7,86 (м, 2H), 7,88 (д, J=7,5 Гц, 1H), 8,15-8,22 (м, 1H), 12,7 (шир. с, 1H).

Пример 31(106): 3-{3-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-3-оксопропил}бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,38 (метиленхлорид:этилацетат:метанол=8:4:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 2,60-2,92 (м, 6H), 3,70-3,84 (м, 2H), 4,58-4,68 (м, 2H), 5,43-5,50 (м, 2H), 6,84-7,14 (м, 4H), 7,22-7,55 (м, 3H), 7,63-7,92 (м, 3H), 8,20 (дд, J=4,8, 1,8 Гц, 1H), 12,8 (шир. с, 1H).

Пример 31(107): 3-{3-[9-(2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-3-оксопропил}бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,38 (метиленхлорид:этилацетат:метанол=8:4:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 2,60-2,96 (м, 6H), 3,68-3,84 (м, 2H), 4,60-4,72 (м, 2H), 5,45 (c, 2H), 6,80-7,02 (м, 2H), 7,08 (дд, J=7,5, 4,8 Гц, 1H), 7,15-7,54 (м, 3H), 7,63-7,91 (м, 3H), 8,15-8,21 (м, 1H), 12,8 (шир. с, 1H).

Пример 31(109): цис-3-{2-[9-(2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}циклобутанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,49 (этилацетат);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=440 (M+H)⁺.

Пример 31(111): транс-3-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}циклобутанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,32 (этилацетат);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=422(M+H)⁺.

Пример 31(112): транс-3-{2-[9-(2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}циклобутанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,25 (этилацетат);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=440 (M+H)⁺.

Пример 31(114): 2-{3-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-3-оксопропил}бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,38 (метиленхлорид:этилацетат:метанол=8:4:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20V): m/z=458 (M+H)⁺.

Пример 31(115): 2-{3-[9-(2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-3-оксопропил}бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,38 (метиленхлорид:этилацетат:метанол=8:4:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20V): m/z=476 (M+H)⁺.

Пример 31(120): 5-{3-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-3-оксопропил}-2-тиофенкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,13 (этилацетат);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=464 (M+H)⁺.

Пример 31(121): 5-{3-[9-(2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-3-оксопропил}-2-тиофенкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,20 (этилацетат);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=482 (M+H)⁺.

Пример 31(123): 4-{2-[9-(2-циклогексилэтил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,45 (метиленхлорид:метанол=9:1);

Масс-спектрометрия (APCI (химическая ионизация при атмосферном давлении), полож. 20 В): m/z=446 (M+H)⁺.

Пример 31(124): (4-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}фенил)уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,36 (метиленхлорид:метанол=9:1);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=458 (M+H)⁺.

Пример 31(125): (4-{2-[9-(2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}фенил)уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,36 (метиленхлорид:метанол=9:1);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=476 (M+H)⁺.

Пример 31(127): 4-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}бицикло[2.2.1]октан-1-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,35 (хлороформ:метанол=10:1);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=476 (M+H)⁺.

Пример 31(128): 4-{2-[9-(3,5-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}бицикло[2.2.1]октан-1-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,46 (хлороформ:метанол=10:1);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=494 (M+H)⁺.

Пример 31(129): 4-{2-оксо-2-[9-(2,4,5-трифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]этил}бицикло[2.2.1]октан-1-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,46 (хлороформ:метанол=10:1);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=512 (M+H)⁺.

Пример 31(130): 4-(2-{9-[(5-хлор-2-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2-оксоэтил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,44 (хлороформ:метанол=10:1);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=498 (M+H)⁺.

Пример 31(131): (2-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}фенил)уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,30 (метиленхлорид:метанол=9:1);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=458 (M+H)⁺.

Пример 31(132): (2-{2-[9-(2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}фенил)уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,30 (метиленхлорид:метанол=9:1);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=476 (M+H)⁺.

Пример 31(134): 4-{(1E)-3-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-3-оксо-1-пропен-1-ил}бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,15 (этилацетат);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=456 (M+H)⁺.

Пример 31(135): (1R,3R)-3-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,45 (хлороформ:метанол:вода=10:1:0,1);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=478 (M+H)⁺.

Пример 31(137): (1R,3R)-3-{2-[9-(2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,49 (хлороформ:метанол:вода=10:1:0,1);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=496 (M+H)⁺.

Пример 31(139): 4-{2-[9-(4-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}бицикло[2.2.1]октан-1-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,48 (этилацетат);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=476 (M+H)⁺.

Пример 31(140): 4-{2-[9-(4-хлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}бицикло[2.2.1]октан-1-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,50 (этилацетат);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=492 (M+H)⁺.

Пример 31(141): 4-(2-[9-(3-хлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}бицикло[2.2.1]октан-1-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,50 (этилацетат);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=492 (M+H)⁺.

Пример 31(142): 4-{2-[9-(4-хлор-2-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,57 (этилацетат);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=510 (M+H)⁺.

Пример 31(143): 4-{2-[9-(4-хлор-3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}бицикло[2.2.1]октан-1-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,45 (этилацетат);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=510 (M+H)⁺.

Пример 31(145): 4-(2-{9-[(5-хлор-3-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2-оксоэтил)бицикло[2.2.1]октан-1-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,48 (этилацетат);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=498 (M+H)⁺.

Пример 31(146): (1S,3S)-3-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,45 (хлороформ:метанол:вода=10:1:0,1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20V): m/z=478 (M+H)⁺.

Пример 31(151): 4-{2-[9-(3-хлор-4-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}бицикло[2.2.1]октан-1-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,71 (этилацетат);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=510 (M+H)⁺.

Пример 31(156): (1R,3R)-3-{2-[9-(3,5-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,43 (хлороформ:метанол:вода=100:10:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=496 (M+H)⁺.

Пример 31(158): (1R,3R)-3-{2-[9-(4-хлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,34 (хлороформ:метанол:вода=100:10:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20V): m/z=494 (M+H)⁺, 460.

Пример 31(159): (1R,3R)-3-{2-[9-(3-хлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,34 (хлороформ:метанол:вода=100:10:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20V): m/z=494 (M+H)⁺, 460.

Пример 31(160): (1R,3R)-3-{2-[9-(4-хлор-2-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,34 (хлороформ:метанол:вода=100:10:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20V): m/z=512 (M+H)⁺, 478.

Пример 31(161): (1R,3R)-3-{2-[9-(4-хлор-3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,34 (хлороформ:метанол:вода=10:1:0,1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20V): m/z=512 (M+H)⁺, 478.

Пример 31(162): (1R,3R)-3-{2-[9-(4-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,41 (хлороформ:метанол:вода=100:10:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=478 (M+H)⁺.

Пример 31(163): (1R,3R)-3-{2-[9-(3,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,43 (хлороформ:метанол:вода=100:10:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=496 (M+H)⁺.

Пример 31(166): (1R,3R)-1,2,2-триметил-3-{2-оксо-2-[9-(2,4,5-трифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]этил}циклопентанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,50 (хлороформ:метанол:вода=100:10:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=514 (M+H)⁺.

Пример 31(169): (1R,3R)-3-{2-[9-(3-хлор-4-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,33 (хлороформ:метанол:вода=100:10:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=512 (M+H)⁺.

Пример 31(170): 4-{2-[9-(3,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}бицикло[2.2.1]октан-1-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,22 (гексан:этилацетат=1:2);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=494 (M+H)⁺.

Пример 31(173): (1S,3S)-3-{2-[9-(2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4'3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,41 (хлороформ:метанол:вода=100:10:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=496 (M+H)⁺.

Пример 31(177): (1R,3R)-3-(2-{9-[(5-хлор-3-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4'.3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2-оксоэтил)-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,31 (хлороформ:метанол:вода=100:10:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=500 (M+H)⁺.

Пример 31(178): (1R,3R)-3-(2-{9-[(5-хлор-2-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2-оксоэтил)-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,31 (хлороформ:метанол:вода=100:10:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=500 (M+H)⁺.

Пример 31(181): 4-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}бицикло[2.2.1]гептан-1-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,51 (хлороформ:метанол=9:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=462 (M+H)⁺.

Пример 31(182): 4-{2-[9-(2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}бицикло[2.2.1]гептан-1-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,48 (хлороформ:метанол=9:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=480 (M+H)⁺.

Пример 31(183): 4-{2-[9-(3,5-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}бицикло[2.2.1]гептан-1-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,65 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=480 (M+H)⁺.

Пример 31(184): 4-{2-оксо-2-[9-(2,4,5-трифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]этил}бицикло[2.2.1]гептан-1-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,33 (метиленхлорид:метанол=9:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20V): m/z=498 (M+H)⁺.

Пример 31(188): 4-{2-[9-(4-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}бицикло[2.2.1]гептан-1-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,38 (метиленхлорид:метанол=9:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=462 (M+H)⁺.

Пример 31(189): 4-{2-[9-(4-хлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}бицикло[2.2.1]гептан-1-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,48 (хлороформ:метанол:вода=100:10:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=478 (M+H)+.

Пример 31(190): 4-{2-[9-(3-хлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}бицикло[2.2.1]гептан-1-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,49 (метиленхлорид:метанол=9:1);

Масс-спектрометрия (APCI, полож. 40 V): m/z=478 (M+H)⁺.

Пример 31(191): 4-{2-[9-(4-хлор-2-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}бицикло[2.2.1]гептан-1-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,50 (хлороформ:метанол:вода=100:10:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В):m/z=496 (M+H)+.

Пример 31(192): 4-{2-[9-(4-хлор-3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}бицикло[2.2.1]гептан-1-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,54 (метиленхлорид:метанол=9:1);

Масс-спектрометрия (APCI, полож. 40 V): m/z=496 (M+H)⁺.

Пример 31(193): 4-{2-[9-(3-хлор-4-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}бицикло[2.2.1]гептан-1-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,61 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=496 (M+H)⁺.

Пример 31(195): 4-{2-[9-(3,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}бицикло[2.2.1]гептан-1-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,61 (метиленхлорид:метанол=9:1);

МС (ES, полож.): m/z=480 (M+H)⁺.

Пример 32: трет-бутил 1-[2-(бензилокси)-2-оксоэтил]пиперидин-4-карбоксилат

К суспензии (39 мл) трет-бутилпиперидин-4-карбоксилата (2,6 г) в ацетонитриле добавляли диизопропилэтиламин (4,4 мл), затем добавляли порциями бензилбромацетат (2,0 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=1:3→0:1), с получением указанного в заголовке соединения (3,4 г), имеющего следующие значения физических свойств.

ТСХ: Rf 0,66 (гексан:этилацетат=2:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,44 (c, 9H), 1,68-1,92 (м, 4H), 2,10-2,35 (м, 3H), 2,83-2,96 (м, 2H), 3,26 (c, 2H), 5,16 (c, 2H), 7,25-7,41 (м, 5H).

Пример 33: [4-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-1-ил]уксусная кислота

Соединение (3,4 г), полученное в примере 32, растворяли в этаноле (41 мл), добавляли в атмосфере аргона 5% Pd/C (продукт содержал 50% влаги, 340 мг), и через раствор барботировали водород в течение 2,5 часов при перемешивании при комнатной температуре. Затем систему заполняли аргоном, катализатор отфильтровывали через целит, и раствор концентрировали при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения (2,5 г), имеющего следующие значения физических свойств.

ТСХ: Rf 0,30 (хлороформ:метанол:28% водный аммиак=85:13:2);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,44 (c, 9H), 1,97-2,25 (м, 4H), 2,40-2,54 (м, 1H), 2,95-3,45 (м, 4H), 3,46 (c, 2H), 7,43-7,96 (шир. с, 1H).

Пример 34: трет-бутил 1-{2-[9-(3-хлор-2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}пиперидин-4-карбоксилат

Использовали соединение, полученное в примере 33, и производное тетрагидропиридопирролопиридина, полученное по методике согласно примеру 4→примеру 5→примеру 6→примеру 7→примеру 1, которые подвергали преобразованию согласно примеру 11, с получением указанного в заголовке соединения (50 мг), имеющего следующие значения физических свойств.

ТСХ: Rf 0,58 (дихлорметан:этилацетат:метанол=8:4:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,42-1,44 (м, 9H), 1,48-1,95 (м, 4H), 2,00-2,28 (м, 3H), 2,68-2,96 (м, 4H), 3,13-3,30 (м, 2H), 3,84-3,98 (м, 2H), 4,65-4,88 (м, 2H), 5,47 (c, 2H), 6,70-7,16 (м, 3H), 7,81 (дд, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 8,23-8,34 (м, 1H).

Пример 35: гидрохлорид 1-{2-[9-(3-хлор-2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-4-пиперидинкарбоновой кислоты

К соединению (30 мг), полученному в примере 34, последовательно добавляли 4н. раствор (4 мл) хлористого водорода в диоксане и воду (0,1 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, и полученное твердое вещество промывали этилацетатом, отфильтровывали и сушили, с получением указанного в заголовке соединения (25 мг), имеющего следующие значения физических свойств.

ТСХ: Rf 0,23 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,71-2,31 (м, 4H), 2,64-4,53 (м, 12H), 4,63-4,80 (м, 2H), 5,51-5,63 (м, 2H), 6,91-7,04 (м, 1H), 7,14 (дд, J=7,7, 4,8 Гц, 1H), 7,18-7,28 (м, 1H), 7,87-8,02 (м, 1H), 8,23 (дд, J=4,7, 1,4 Гц, 1H), 9,47-9,77 (м, 1H).

Пример 35(1)-Пример 35(122) и Справочный пример 1

Использовали производное тетрагидропиридопирролопиридина, полученное по методике согласно примеру 4→примеру 5→примеру 6→примеру 7→примеру 1, и соответствующий эфир вместо [4-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-1-ил]уксусной кислоты, которые подвергали преобразованию согласно примеру 11→примеру 34→примеру 35, с получением следующих соединений.

Пример 35(1): 1-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-2-пиперидинкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,22 (хлороформ:метанол=10:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,93-2,37 (м, 6H), 2,60-4,20 (м, 9H), 4,44-5,36 (м, 2H), 5,39-5,61 (м, 2H), 6,85-7,17 (м, 4H), 7,23-7,44 (м, 1H), 7,82-7,98 (м, 1H), 8,13-8,26 (м, 1H), 8,83-13,71 (м, 1H).

Пример 35(2): 1-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-3-пиперидинкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,09 (хлороформ:метанол=10:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,29-2,23 (м, 4H), 2,64-4,29 (м, 11H), 4,58-4,84 (м, 2H), 5,34-5,67 (м, 2H), 6,80-7,21 (м, 4H), 7,26-7,43 (м, 1H), 7,80-8,04 (м, 1H), 8,15-8,30 (м, 1H), 9,30-13,65 (м, 1H).

Пример 35(3): 1-{3-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-3-оксопропил}-3-пиперидинкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,11 (хлороформ:метанол=10:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,56-2,09 (м, 4H), 2,53-3,31 (м, 11H), 3,70-3,94 (м, 2H), 4,51-4,70 (м, 2H), 5,36-5,57 (м, 2H), 6,68-6,98 (м, 3H), 7,01-7,13 (м, 1H), 7,15-7,28 (м, 1H), 7,74-7,85 (м, 1H), 8,21-8,35 (м, 1H).

Пример 35(4): 1-{3-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-3-оксопропил}-1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридинкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,44 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 2,27-3,42 (м, 12H), 3,67-3,96 (м, 2H), 4,47-4,71 (м, 2H), 5,38-5,53 (м, 2H), 6,52-6,66 (м, 1H), 6,70-6,99 (м, 3H), 7,03-7,15 (м, 1H), 7,15-7,33 (м, 1H), 7,73-7,86 (м, 1H), 8,24-8,35 (м, 1H).

Пример 35(5): (1-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-4-пиперидинил)уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,24 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,78-2,18 (м, 9H), 2,56-2,87 (м, 4H), 3,00-3,26 (м, 2H), 3,71-4,20 (м, 2H), 4,54-4,85 (м, 2H), 5,40-5,54 (м, 2H), 6,85-7,16 (м, 4H), 7,27-7,40 (м, 1H), 7,84-7,97 (м, 1H), 8,16-8,25 (м, 1H).

Пример 35(6): гидрохлорид 1-{3-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-3-оксопропил}-4-пиперидинкарбоновой кислоты

ТСХ: Rf 0,05 (хлороформ:метанол:28% водный аммиак=85:13:2);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,70-2,43 (м, 4H), 2,64-3,88 (м, 13H), 4,08-4,79 (м, 3H), 5,45-5,59 (м, 2H), 6,85-7,19 (м, 4H), 7,29-7,40 (м, 1H), 7,91-8,02 (м, 1H), 8,23 (дд, J=4,8, 1,3 Гц, 1H), 10,26 (шир. с, 1H).

Пример 35(7): гидрохлорид 1-{2-[9-(4-хлор-2-фторбензил)-5,5-диметил-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-4-пиперидинкарбоновой кислоты

ТСХ: Rf 0,53 (метиленхлорид:метанол:28% водный аммиак=15:5:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,25-1,55 (м, 6H), 1,70-2,15 (м, 5H), 2,90-3,22 (м, 2H), 3,35-3,70 (м, 4H), 4,25-4,52 (м, 2H), 4,55-4,80 (м, 2H), 5,40-5,60 (м, 2H), 6,82-7,04 (м, 1H), 7,10 (дд, J=7,8, 4,5 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,49 (д, J=9,9 Гц, 1H), 8,11 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,16-8,26 (м, 1H), 9,52-9,74 (шир., 1H), 12,2-13,0 (шир., 1H).

Пример 35(9): (1-{3-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-3-оксопропил}-4-пиперидинил)уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,06 (хлороформ:метанол:28% водный аммиак=85:13:2);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,98-1,73 (м, 5H), 1,81-3,52 (м, 13H), 3,72-3,82 (м, 2H), 4,59-4,70 (м, 2H), 5,44-5,54 (м, 2H), 6,85-7,14 (м, 4H), 7,27-7,38 (м, 1H), 7,86-7,94 (м, 1H), 8,18-8,23 (м, 1H).

Пример 35(10): 1-{3-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-3-оксопропил}-2-пиперидинкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,16 (хлороформ:метанол:28% водный аммиак=85:13:2);

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 0,82-2,33 (м, 6H), 2,76-3,98 (м, 11H), 4,58-4,74 (м, 2H), 5,42-5,60 (м, 2H), 6,69-7,36 (м, 5H), 7,92-7,99 (м, 1H), 8,19-8,25 (м, 1H).

Пример 35(11): (1-{2-[9-(4-хлор-2-фторбензил)-5,5-диметил-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-4-пиперидинил)уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,55 (метиленхлорид:метанол:28% водный аммиак=15:5:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=527 (M+H)⁺.

Пример 35(14): 1-{2-[9-(4-хлор-2-фторбензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-2-оксоэтил}-4-пиперидинкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,23 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=484 (M+H)⁺.

Пример 35(16): гидрохлорид 1-{2-[9-(3,5-дихлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-4-пиперидинкарбоновой кислоты

ТСХ: Rf 0,23 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=501 (M+H)⁺.

Пример 35(19): гидрохлорид 1-{2-[9-(3-хлор-2,4-дифторбензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-2-оксоэтил}-4-пиперидинкарбоновой кислоты

ТСХ: Rf 0,24 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=502 (M+H)⁺.

Пример 35(20): гидрохлорид 1-{2-[9-(3,5-дихлорбензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-2-оксоэтил}-4-пиперидинкарбоновой кислоты

ТСХ: Rf 0,24 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=500 (M+H)⁺.

Пример 35(23): гидрохлорид 1-{2-[9-(3-хлор-2,4-дифторбензил)-5,5-диметил-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-4-пиперидинкарбоновой кислоты

ТСХ: Rf 0,27 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=531 (M+H)⁺.

Пример 35(24): гидрохлорид 1-{2-[9-(3,5-дихлорбензил)-5,5-диметил-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-4-пиперидинкарбоновой кислоты

ТСХ: Rf 0,27 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=529 (M+H)⁺.

Пример 35(26): гидрохлорид (1-{2-[9-(3-хлор-2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-4-пиперидинил)уксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,35 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=517(M+H)⁺.

Пример 35(28): гидрохлорид (1-{2-[9-(3,5-дихлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-4-пиперидинил)уксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,40 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=515 (M+H)⁺.

Пример 35(30): гидрохлорид (1-{2-[9-(3-хлор-2,4-дифторбензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-2-оксоэтил}-4-пиперидинил)уксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,40 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=516 (M+H)⁺.

Пример 35(32): гидрохлорид (1-{2-[9-(3,5-дихлорбензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-2-оксоэтил}-4-пиперидинил)уксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,42 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=514 (M+H)⁺.

Пример 35(37): гидрохлорид (1-{2-[9-(3-хлор-2,4-дифторбензил)-5,5-диметил-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-4-пиперидинил)уксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,30 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=545 (M+H)⁺.

Пример 35(38): гидрохлорид (1-{2-[9-(3,5-дихлорбензил)-5,5-диметил-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-4-пиперидинил)уксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,31 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=543 (M+H)⁺.

Пример 35(55): гидрохлорид [1-(2-{9-[(5-хлор-2-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2-оксоэтил)-4-пиперидинил]уксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,44 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=487 (M+H)⁺.

Пример 35(56): гидрохлорид [1-(2-{9-[(5-хлор-2-тиенил)метил]-5,5-диметил-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2-оксоэтил)-4-пиперидинил]уксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,50 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=515 (M+H)⁺.

Пример 35(57): дигидрохлорид (4-{3-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-3-оксопропил}-1-пиперазинил)уксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,10 (хлороформ:метанол:28% водный аммиак=85:13:2);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 2,66-4,06 (м, 18H), 4,32-4,94 (м, 4H), 5,44-5,64 (м, 2H), 6,84-7,19 (м, 4H), 7,27-7,42 (м, 1H), 7,89-8,02 (м, 1H), 8,17-8,31 (м, 1H), 9,47-11,85 (м, 1H).

Пример 35(58): дигидрохлорид (4-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1-пиперазинил)уксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,14 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 2,65-2,96 (м, 2H), 3,34-5,33 (м, 18H), 5,49-5,66 (м, 2H), 6,85-7,23 (м, 4H), 7,27-7,42 (м, 1H), 7,92-8,06 (м, 1H), 8,19-8,31 (м, 1H).

Пример 35(59): дигидрохлорид (4-{2-[9-(3-хлор-2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1-пиперазинил)уксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,09 (хлороформ:метанол:28% водный аммиак=85:13:2);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ м.д. 2,66-2,96 (м, 2H), 3,22-6,05 (м, 21H), 6,94-7,09 (м, 1H), 7,11-7,28 (м, 2H), 7,92-8,02 (м, 1H), 8,19-8,26 (м, 1H).

Пример 35(61): дигидрохлорид (4-{2-[9-(3,5-дихлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1-пиперазинил)уксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,05 (хлороформ:метанол:28% водный аммиак=85:13:2);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 2,68-3,00 (м, 2H), 3,35-5,91 (м, 21H), 7,10-7,34 (м, 3H), 7,50-7,54 (м, 1H), 7,92-8,04 (м, 1H), 8,21-8,30 (м, 1H).

Пример 35(64): дигидрохлорид (4-{2-[9-(3-хлор-2,4-дифторбензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-2-оксоэтил}-1-пиперазинил)уксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,50 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=517 (M+H)⁺.

Пример 35(66): дигидрохлорид (4-{2-[9-(3,5-дихлорбензил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил]-2-оксоэтил}-1-пиперазинил)уксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,47 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=515 (M+H)⁺.

Пример 35(69): дигидрохлорид (4-{2-[9-(3-хлор-2,4-дифторбензил)-5,5-диметил-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1-пиперазинил)уксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,18 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=546 (M+H)⁺.

Пример 35(71): дигидрохлорид (4-{2-[9-(3,5-дихлорбензил)-5,5-диметил-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1-пиперазинил)уксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,18 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

МС (FAB, полож.): m/z=544 (M+H)⁺.

Пример 35(79): гидрохлорид (1-{3-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-3-оксопропил}-3-пирролидинил)уксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,13 (хлороформ:метанол:28% водный аммиак=85:13:2);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,40-2,31 (м, 2H), 2,61-3,91 (м, 15H), 4,33-5,16 (м, 3H), 5,44-5,60 (м, 2H), 6,83-7,22 (м, 4H), 7,26-7,40 (м, 1H), 7,91-8,02 (м, 1H), 8,19-8,28 (м, 1H), 10,27-10,94 (м, 1H).

Пример 35(80): (1-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-3-пирролидинил)уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,18 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,17-2,96 (м, 11H), 3,23-4,20 (м, 4H), 4,57-4,81 (м, 2H), 5,36-5,58 (м, 2H), 6,83-7,15 (м, 4H), 7,26-7,41 (м, 1H), 7,84-7,97 (м, 1H), 8,08-8,25 (м, 1H).

Пример 35(81): 1-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-3-пирролидинкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,13 (хлороформ:метанол=10:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,74-2,03 (м, 2H), 2,58-3,70 (м, 10H), 3,73-3,86 (м, 2H), 4,56-4,84 (м, 2H), 5,37-5,57 (м, 2H), 6,84-7,18 (м, 4H), 7,27-7,40 (м, 1H), 7,84-7,96 (м, 1H), 8,16-8,27 (м, 1H).

Пример 35(82): гидрохлорид (1-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-2-пирролидинил)уксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,11 (хлороформ:метанол:28% водный аммиак=85:13:2);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,58-2,36 (м, 4H), 2,61-4,83 (м, 14H), 5,41-5,65 (м, 2H), 6,85-7,22 (м, 4H), 7,28-7,44 (м, 1H), 7,91-8,03 (м, 1H), 8,19-8,31 (м, 1H), 9,65-9,92 (м, 1H).

Пример 35(83): гидрохлорид (2S)-1-{3-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-3-оксопропил}-2-пирролидинкарбоновой кислоты

ТСХ: Rf 0,18 (хлороформ:метанол:28% водный аммиак=85:13:2);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,76-2,46 (м, 4H), 2,65-4,48 (м, 11H), 4,49-4,93 (м, 3H), 5,48-5,57 (м, 2H), 6,85-7,20 (м, 4H), 7,28-7,40 (м, 1H), 7,92-8,00 (м, 1H), 8,19-8,28 (м, 1H), 9,82 (шир. с, 1H).

Пример 35(84): гидрохлорид (2R)-1-{3-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-3-оксопропил}-2-пирролидинкарбоновой кислоты

ТСХ: Rf 0,19 (хлороформ:метанол:28% водный аммиак=85:13:2);

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 0,79-2,50 (м, 6H), 2,77-4,01 (м, 9H), 4,55-4,76 (м, 2H), 5,46-5,58 (м, 2H), 6,69-7,04 (м, 3H), 7,15 (дд, J=7,78, 4,85 Гц, 1H), 7,24-7,36 (м, 1H), 7,89-7,99 (м, 1H), 8,18-8,24 (м, 1H).

Пример 35(85): гидрохлорид (1-{3-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-3-оксопропил}-2-пирролидинил)уксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,09 (хлороформ:метанол:28% водный аммиак=85:13:2);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,56-2,05 (м, 4H), 2,15-4,37 (м, 15H), 4,61-4,77 (м, 2H), 5,46-5,57 (м, 2H), 6,84-7,21 (м, 4H), 7,27-7,41 (м, 1H), 7,90-7,99 (м, 1H), 8,19-8,27 (м, 1H).

Пример 35(86): гидрохлорид 1-{3-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-3-оксопропил}-3-пирролидинкарбоновой кислоты

ТСХ: Rf 0,05 (хлороформ:метанол:28% водный аммиак=85:13:2);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,95-4,42 (м, 17H), 4,60-4,78 (м, 2H), 5,46-5,76 (м, 2H), 6,84-7,19 (м, 4H), 7,27-7,41 (м, 1H), 7,89-8,00 (м, 1H), 8,19-8,26 (м, 1H).

Пример 35(87): 1-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,24 (хлороформ:метанол=0:1);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=434 (M+H)⁺.

Пример 35(88): 1-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-5-метил-1H-имидазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,27 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=496 (M+H)⁺.

Пример 35(89): (3-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-2-оксо-1-имидазолидинил)уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,10 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 2,64-2,89 (м, 2H), 3,27-3,41 (м, 4H), 3,65-3,88 (м, 4H), 3,98-4,19 (м, 2H), 4,53-4,74 (м, 2H), 5,47 (c, 2H), 6,84-7,16 (м, 4H), 7,26-7,39 (м, 1H), 7,85-7,95 (м, 1H), 8,16-8,26 (м, 1H), 12,66 (c, 1H).

Пример 35(90): 1-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1H-1,2,3-триазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,58 (хлороформ:метанол:вода=5:2:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 2,70-2,97 (м, 2H), 3,74-3,92 (м, 2H), 4,59-4,89 (м, 2H), 5,42-5,57 (м, 2H), 5,60-5,74 (м, 2H), 6,84-7,18 (м, 4H), 7,25-7,40 (м, 1H), 7,89-8,00 (м, 1H), 8,19-8,27 (м, 1H), 8,49-8,59 (м, 1H), 13,07 (c, 1H).

Пример 35(91): 3-(1-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пропановая кислота

ТСХ: Rf 0,30 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1)

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 2,51-2,61 (м, 2H), 2,67-2,95 (м, 4H), 3,75-3,88 (м, 2H), 4,58-4,86 (м, 2H), 5,42-5,60 (м, 4H), 6,84-7,16 (м, 4H), 7,25-7,40 (м, 1H), 7,69-7,76 (м, 1H), 7,89-7,98 (м, 1H), 8,18-8,27 (м, 1H), 12,12 (c, 1H).

Пример 35(92): (1-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1H-1,2,3-триазол-4-ил)уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,72 (хлороформ:метанол:вода=5:2:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 2,68-2,96 (м, 2H), 3,66 (c, 2H), 3,76-3,90 (м, 2H), 4,60-4,85 (м, 2H), 5,41-5,65 (м, 4H), 6,85-7,17 (м, 4H), 7,25-7,41 (м, 1H), 7,86 (c, 1H), 7,89-7,99 (м, 1H), 8,18-8,27 (м, 1H), 12,31 (c, 1H).

Пример 35(93): (4-{3-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-3-оксопропил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,25 (хлороформ:метанол:вода=9:3:0,2);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 2,62-2,89 (м, 6H), 3,70-3,87 (м, 2H), 4,50-4,58 (м, 2H), 4,66 (c, 2H), 5,48 (c, 2H), 6,84-7,15 (м, 4H), 7,24-7,39 (м, 1H), 7,57-7,68 (м, 1H), 7,85-7,94 (м, 1H), 8,16-8,25 (м, 1H).

Пример 35(94): 1-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-4-метил-4-пиперидинкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,49 (хлороформ:метанол=4:1);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=465 (M+H)⁺.

Пример 35(95): 1-{2-[9-(2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-4-метил-4-пиперидинкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,49 (хлороформ:метанол=4:1);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=483 (M+H)⁺.

Пример 35(97): 1-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-4-гидрокси-4-пиперидинкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,26 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=467 (M+H)⁺.

Пример 35(98): 1-{2-[9-(2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-4-гидрокси-4-пиперидинкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,26 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=485 (M+H)⁺.

Пример 35(100): дигидрохлорид рел-[(2R,6S)-4-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-2,6-диметил-1-пиперазинил]уксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,20 (хлороформ:метанол:28% водный аммиак=85:13:2);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=494 (M+H)⁺.

Пример 35(101): дигидрохлорид рел-[(2R,6S)-4-(2-[9-(2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-2,6-диметил-1-пиперазинил]уксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,19 (хлороформ:метанол:28% водный аммиак=85:13:2);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=512 (M+H)⁺.

Пример 35(103): рел-[(3R,5S)-4-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-3,5-диметил-1-пиперазинил]уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,07 (хлороформ:метанол:28% водный аммиак=85:13:2);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=494 (M+H)⁺.

Пример 35(104): рел-[(3R,5S)-4-{2-[9-(2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-3,5-диметил-1-пиперазинил]уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,09 (хлороформ:метанол:28% водный аммиак=85:13:2);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=512 (M+H)⁺.

Пример 35(105): 1-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-4-метокси-4-пиперидинкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,16 (хлороформ:метанол:вода=80:20:1);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=481 (M+H)⁺.

Пример 35(106): 1-{2-[9-(2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-4-метокси-4-пиперидинкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,17 (хлороформ:метанол:вода=80:20:1);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=499 (M+H)⁺.

Пример 35(109): гидрохлорид [1-(2-{9-[(5-хлор-2-тиенил)метил]-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил}-2-оксоэтил)-4-пиперидинил]уксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,30 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=486 (M+H)⁺.

Пример 35(111): 1-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридинкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,28 (хлороформ:метанол:вода=90:10:1);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=449 (M+H)⁺.

Пример 35(112): 1-{2-[9-(2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридинкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,27 (хлороформ:метанол:вода=90:10:1);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=467 (M+H)⁺.

Пример 35(114): гидрохлорид 1-(2-{9-[(5-хлор-2-тиенил)метил]-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил}-2-оксоэтил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты

ТСХ: Rf 0,15 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=472 (M+H)⁺.

Пример 35(116): дигидрохлорид [4-(2-{9-[(5-хлор-2-тиенил)метил]-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил}-2-оксоэтил)-1-пиперазинил]уксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,09 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=487 (M+H)⁺.

Пример 35(118): гидрохлорид (2S)-2-амино-6-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-6-оксокапроновой кислоты

ТСХ: Rf 0,13 (хлороформ:метанол:вода=80:20:1);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=425 (M+H)⁺.

Пример 35(119): гидрохлорид (2S)-2-амино-6-[9-(2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-6-оксокапроновой кислоты

ТСХ: Rf 0,17 (хлороформ:метанол:вода=80:20:1);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=443 (M+H)⁺.

Пример 35(122): дигидрохлорид рел-[(2R,6S)-4-(2-{9-[(5-хлор-2-тиенил)метил]-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил)-2-оксоэтил)-2,6-диметил-1-пиперазинил]уксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,51 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=515 (M+H)⁺.

Пример 35(125): 1-(2-{9-[(5-хлор-2-тиенил)метил]-1,3,4,9-тетрагидро-2H-бета-карболин-2-ил}-2-оксоэтил)-4-метил-4-пиперидинкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,30 (метиленхлорид:метанол:вода=90:10:1);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=486 (M+H)⁺.

Справочный пример 1: 3-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтокси}-1,2-оксазол-5-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,19 (хлороформ:метанол:вода=8:2:0,2);

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 2,80-2,99 (м, 2H), 3,76-3,98 (м, 2H), 4,59-4,74 (м, 2H), 4,92-5,17 (м, 2H), 5,47-5,56 (м, 2H), 6,35-6,42 (м, 1H), 6,74-7,02 (м, 3H), 7,15 (дд, J=7,8, 4,8 Гц, 1H), 7,23-7,34 (м, 1H), 7,96 (дд, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 8,18-8,24 (м, 1H).

Пример 36: трет-бутил 2-метил-2-[3-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)пропокси]пропаноат

К раствору (22 мл) трет-бутил 2-гидрокси-2-метилпропаноата (1,0 г) в N,N-диметилформамиде добавляли гидрид натрия (250 мг) при охлаждении на ледяной бане, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем при охлаждении на ледяной бане добавляли по каплям 2-(3-бромпропокси)тетрагидро-2H-пиран (0,88 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду и 1н. хлористоводородную кислоту при охлаждении на ледяной бане, с последующей экстракцией трет-бутилметиловым эфиром. Органический слой последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=8:1), с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие значения физических свойств, в виде смеси (400 мг) с трет-бутил 2-гидрокси-2-метилпропаноатом.

ТСХ: Rf 0,23 (гексан:этилацетат=8:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,37 (c, 6H), 1,47 (c, 9H), 1,31-1,93 (м, 8H), 3,42-3,56 (м, 4H), 3,77-3,91 (м, 2H), 4,55-4,60 (м, 1H).

Пример 37: трет-бутил 2-(3-гидроксипропокси)-2-метилпропаноат

К раствору (4,3 мл) соединения, полученного в примере 36 (400 мг: смесь с трет-бутил 2-гидрокси-2-метилпропаноатом) в метаноле добавляли при комнатной температуре моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (26 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли триэтиламин (18 л), смесь концентрировали, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=8:1→4:1→2:1), с получением указанного в заголовке соединения (130 мг), имеющего следующие значения физических свойств.

ТСХ: Rf 0,22 (гексан:этилацетат=4:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,37 (c, 6H), 1,46 (c, 9H), 1,64-1,84 (м, 2H), 3,31 (шир. с, 1H), 3,51-3,60 (м, 2H), 3,73-3,84 (м, 2H).

Пример 38: 3-(2-трет-бутокси-1,1-диметил-2-оксоэтокси)пропионовая кислота

К раствору соединения (116 мг), полученного в примере 37, в ацетонитриле последовательно добавляли при комнатной температуре буферный раствор дигидрофосфата натрия (2,7 мл, pH: 6,58), 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксил (9 мг) и водный раствор (1,2 мл) хлорита натрия (97 мг) и раствор гипохлорита натрия (50 мкл), температуру повышали до 50°C, и смесь перемешивали в течение 2,5 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор сульфита натрия при охлаждении на ледяной бане, и, убедившись, что раствор становился бесцветным и прозрачным, затем концентрировали. К полученному остатку добавляли 5н. хлористоводородную кислоту, с последующей экстракцией этилацетатом два раза, и экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали, с получением указанного в заголовке соединения (118 мг), имеющего следующие значения физических свойств.

ТСХ: Rf 0,23 (гексан:этилацетат=2:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,41 (c, 6H), 1,48 (c, 9H), 2,69 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,69 (т, J=6,0 Гц, 2H).

Пример 39: гидрохлорид 2-{3-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-3-оксопропокси}-2-метилпропановой кислоты

Использовали соединение, полученное в примере 38, и тетрагидропиридопирролопиридин, полученный по методике согласно примеру 4→примеру 5→примеру 6→примеру 7→примеру 1, которые подвергали преобразованию согласно примеру 11→примеру 35, с получением указанного в заголовке соединения (59 мг), имеющего следующие значения физических свойств.

ТСХ: Rf 0,09 (хлороформ:метанол:28% водный аммиак=85:13:2);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,20-1,34 (м, 6H), 2,23-2,87 (м, 4H), 3,50-3,84 (м, 4H), 4,21-5,05 (м, 4H), 5,47-5,57 (м, 2H), 6,87-7,17 (м, 4H), 7,28-7,39 (м, 1H), 7,90-7,98 (м, 1H), 8,20-8,25 (м, 1H).

Пример 39(1)-Пример 39(16)

Использовали соответствующий эфир вместо 3-(2-трет-бутокси-1,1-диметил-2-оксоэтокси)пропановой кислоты, и производное тетрагидропиридопирролопиридина, полученное по методике согласно примеру 4→примеру 5→примеру 6→примеру 7→примеру 1, которые подвергали преобразованию согласно примеру 39, с получением следующих соединений.

Пример 39(1): {3-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-3-оксопропокси}уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,22 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 2,60-2,88 (м, 4H), 3,60-3,85 (м, 4H), 3,90-4,05 (м, 2H), 4,56-4,75 (м, 2H), 5,38-5,58 (м, 2H), 6,84-7,15 (м, 4H), 7,26-7,38 (м, 1H), 7,85-7,93 (м, 1H), 8,20 (дд, J=5,00, 1,50 Гц, 1H), 12,56 (шир. с, 1H).

Пример 39(2): {4-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-4-оксобутокси}уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,34 (хлороформ:метанол:вода=10:2:0,2);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,61-1,83 (м, 2H), 2,32-2,50 (м, 2H), 2,63-2,86 (м, 2H), 3,35-3,51 (м, 2H), 3,69-3,84 (м, 2H), 3,91-3,99 (м, 2H), 4,59-4,70 (м, 2H), 5,43-5,54 (м, 2H), 6,85-7,15 (м, 4H), 7,27-7,40 (м, 1H), 7,86-7,95 (м, 1H), 8,21 (д, J=4,6 Гц, 1H).

Пример 39(3): 2-{3-[9-(4-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-3-оксопропокси}-2-метилпропановая кислота

ТСХ: Rf 0,20 (хлороформ:метанол:28% водный аммиак=85:13:2);

Масс-спектрометрия (ESI, полож.): m/z=440 (M+H)⁺.

Пример 39(4): 2-{3-[9-(2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-3-оксопропокси}-2-метилпропановая кислота

ТСХ: Rf 0,21 (хлороформ:метанол:28% водный аммиак=85:13:2);

Масс-спектрометрия (ESI, полож.): m/z=458 (M+H)⁺.

Пример 39(5): 2-метил-2-{3-оксо-3-[9-(3,4,5-трифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]пропокси}пропановая кислота

ТСХ: Rf 0,19 (хлороформ:метанол:28% водный аммиак=85:13:2);

Масс-спектрометрия (ESI, полож.): m/z=476 (M+H)⁺.

Пример 39(6): 2-метил-2-{3-оксо-3-[9-(2,4,5-трифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]пропокси}пропановая кислота

ТСХ: Rf 0,19 (хлороформ:метанол:28% водный аммиак=85:13:2);

Масс-спектрометрия (ESI, полож.): m/z=476 (M+H)⁺.

Пример 39(7): 2-метил-2-{3-оксо-3-[9-(2,3,4,6-тетрафторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]пропокси}пропановая кислота

ТСХ: Rf 0,19 (хлороформ:метанол:28% водный аммиак=85:13:2);

Масс-спектрометрия (ESI, полож.): m/z=494 (M+H)⁺.

Пример 39(8): 2-{3-[9-(4-хлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-3-оксопропокси}-2-метилпропановая кислота

ТСХ: Rf 0,17 (хлороформ:метанол:28% водный аммиак=85:13:2);

Масс-спектрометрия (ESI, полож.): m/z=456 (M+H)⁺.

Пример 39(9): 2-{3-[9-(4-хлор-2-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-3-оксопропокси}-2-метилпропановая кислота

ТСХ: Rf 0,19 (хлороформ:метанол:28% водный аммиак=85:13:2);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=474 (M+H)⁺.

Пример 39(10): 2-{3-[9-(4-хлор-3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-3-оксопропокси}-2-метилпропановая кислота

ТСХ: Rf 0,17 (хлороформ:метанол:28% водный аммиак=85:13:2);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=474 (M+H)⁺.

Пример 39(14): 2-(3-{9-[(4-хлор-2-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-3-оксопропокси)-2-метилпропановая кислота

Масс-спектрометрия (ESI, полож.): m/z=462 (M+H)⁺.

Пример 39(15): 2-(3-{9-[(5-хлор-3-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-3-оксопропокси)-2-метилпропановая кислота

ТСХ: Rf 0,16 (хлороформ:метанол:28% водный аммиак=85:13:2);

Масс-спектрометрия (ESI, полож.): m/z=462 (M+H)⁺.

Пример 39(16): 2-(3-{9-[(5-хлор-2-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-3-оксопропокси)-2-метилпропановая кислота

ТСХ: Rf 0,16 (хлороформ:метанол:28% водный аммиак=85:13:2);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=462 (M+H)⁺.

Пример 40: дигидрохлорид 3-({1-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-1-оксо-2-пропанил}-амино)-2,2-диметилпропановой кислоты

Использовали 2-хлорпропионилхлорид вместо хлорацетилхлорида в примере 16, который подвергали преобразованию согласно примеру 19 и примеру 20, с получением следующего соединения.

ТСХ: Rf 0,61 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,93-1,59 (м, 9H), 2,65-3,22 (м, 4H), 3,57-4,12 (м, 3H), 4,47-5,00 (м, 2H), 5,35-5,79 (м, 2H), 6,86-7,43 (м, 5H), 7,84-8,06 (м, 1H), 8,17-8,37 (м, 1H), 8,42-9,89 (м, 3H).

Пример 41: трет-бутил 1-[4-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)бутил]циклопропанкарбоксилат

В атмосфере аргона растворяли трет-бутилциклопропилкарбоксилат (3,76 г) и 2-(4-бромбутокси)тетрагидро-2H-пиран (7,52 г) в безводном ТГФ (106 мл), затем охлаждали до внутренней температуры -65°C. Добавляли по каплям раствор диизопропиламида лития (2,0M раствор в смеси ТГФ:гептан:этилбензол) (19,8 мл) в течение 15 минут. После завершения добавления, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов. Для завершения реакции добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и добавляли воду и смесь гексан:этилацетат (1:1), с последующей экстракцией. Органический слой промывали разбавленной хлористоводородной кислотой, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный при концентрировании, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат, 98:2→90:10), с получением указанного в заголовке соединения (3,86 г), имеющего следующие значения физических свойств.

ТСХ: Rf 0,40 (гексан:этилацетат=9:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 0,60 (2H), 1,10 (2H), 1,42 (9H), 1,45-1,90 (12H), 3,34-,43 (1H), 3,45-3,54 (1H), 3,68-3,78 (1H), 3,82-3,91 (1H), 4,54-4,60 (1H).

Пример 42: 4-[1-(трет-бутоксикарбонил)циклопропил]бутановая кислота

К раствору соединения (4,32 г), полученного в примере 41, в метаноле (29 мл) добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (28 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Добавляли воду и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, затем отгоняли метанол и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали, с получением трет-бутил 1-(4-гидроксибутил)циклопропанкарбоксилата (3,20 г). Его растворяли в ацетонитриле (118 мл), добавляли фосфатный буфер (pH 6,6, 79 мл), и смесь перемешивали при 40°C. Добавляли свободный радикал 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксила (TEMPO, 227 мг), водный раствор хлорита натрия (хлорит натрия 2,62 г, вода 16 мл) и водный раствор гипохлорита натрия (0,5%, 16 мл), и смесь перемешивали в течение 15 часов. После охлаждения, добавляли водный раствор сульфита натрия и 2н. хлористоводородную кислоту, с последующей экстракцией этилацетатом. Затем повторно экстрагировали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, добавляли 2н. хлористоводородную кислоту для подкисления раствора, с последующей экстракцией этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали, с получением указанного в заголовке соединения (3,08 г), имеющего следующие значения физических свойств.

ТСХ: Rf 0,38 (гексан:этилацетат=2:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,64 (2H), 0,97 (2H), 1,36 (c, 9H), 1,36-1,46 (2H), 1,54-1,70 (2H), 2,16 (2H), 12,0 (1H).

Пример 43: 1-{4-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-4-оксобутил}циклопропанкарбоновая кислота

Использовали соединение, полученное в примере 42, и производное тетрагидропиридопирролопиридина, полученное по методике согласно примеру 4→примеру 5→примеру 6→примеру 7→примеру 1, которые подвергали преобразованию согласно примеру 11→примеру 35, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие значения физических свойств.

ТСХ: Rf 0,46 (метиленхлорид:этилацетат:метанол=8:4:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,56-0,72 (м, 2H), 0,95-1,06 (м, 2H), 1,32-1,72 (м, 4H), 2,22-2,45 (м, 2H), 2,63-2,84 (м, 2H), 3,68-3,82 (м, 2H), 4,62 (c, 2H), 5,42-5,54 (м, 2H), 6,85-7,05 (м, 4H), 7,28-7,38 (м, 1H), 7,85-7,94 (м, 1H), 8,20 (дд, J=4,8, 1,5 Гц, 1H), 11,97 (шир. с, 1H).

Пример 43(1): 1-{4-[9-(2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-4-оксобутил}циклопропанкарбоновая кислота

Использовали соединение, полученное в примере 42, и производное тетрагидропиридопирролопиридина, полученное по методике согласно примеру 4→примеру 5→примеру 6→примеру 7→примеру 1, которые подвергали преобразованию согласно примеру 11→примеру 35, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие значения физических свойств.

ТСХ: Rf 0,48 (метиленхлорид:этилацетат:метанол=8:4:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,59-0,71 (м, 2H), 0,96-1,05 (м, 2H), 1,36-1,75 (м, 4H), 2,26-2,48 (м, 2H), 2,63-2,84 (м, 2H), 3,66-3,82 (м, 2H), 4,64 (c, 2H), 5,41-5,54 (м, 2H), 6,86-7,02 (м, 2H), 7,10 (дд, J=7,8, 4,8 Гц, 1H), 7,22-7,33 (м, 1H), 7,85-7,92 (м, 1H), 8,20 (дд, J=4,8, 1,5 Гц, 1H), 12,00 (шир. с, 1H).

Пример 44: этил 8-метил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксилат

Этил-4-оксоциклогексанкарбоксилат (25,1 г) и этиленгликоль (32,3 г) растворяли в 80 мл толуола, добавляли при перемешивании при комнатной температуре моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (563 мг), и смесь перемешивали при этой температуре в течение ночи. После завершения реакции, для разбавления реакционной смеси добавляли раствор гексан:этилацетат=3:1 (150 мл), затем добавляли 100 мл воды и экстрагировали. Полученный органический слой последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, и растворитель отгоняли при пониженном давлении, с получением неочищенного продукта. Продукт подвергали азеотропной отгонки с толуолом, с получением промежуточного соединения кеталя (32,1 г).

Диизопропиламид лития (37,5 мл) растворяли в 50 мл ТГФ, и добавляли по каплям при перемешивании раствор промежуточного соединения кеталя (10,7 г) в 12 мл ТГФ в течение 5 минут при внутренней температуре -30°C. Затем полученный раствор перемешивали при внутренней температуре -30°C в течение 20 минут, и добавляли по каплям при этой температуре раствор метилйодида (14,2 г) в 12 мл ТГФ в течение 5 минут. Внутреннюю температуру в этот момент поднимали до -5°C. Полученный раствор перемешивали в течение 1 часа до тех пор, пока внутренняя температура не достигала 23°C, добавляли воду для остановки реакции, экстрагировали (ТГФ, однократно), водный слой нейтрализовали 2н. хлористоводородной кислотой и повторно экстрагировали (этилацетатом, два раза). Полученный органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния, растворитель отгоняли при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения (12,8 г), имеющего следующие значения физических свойств.

ТСХ: Rf 0,51 (гексан:этилацетат=4:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,19 (c, 3H), 1,25 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,43-1,71 (м, 6H), 2,09-2,17 (м, 2H), 3,93 (c, 4H), 4,15 (кв., J=7,2 Гц, 2H).

Пример 45: этил 1-метил-4-оксоциклогексанкарбоксилат

Соединение (12,8 г), полученное в примере 44, растворяли в 100 мл ацетона, добавляли при перемешивании при комнатной температуре 50 мл 2н. хлористоводородной кислоты, и смесь перемешивали при этой температуре в течение ночи. После завершения реакции, растворитель отгоняли при пониженном давлении, добавляли 100 мл тетрабутилметилового эфира и экстрагировали. Полученный органический слой последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния, растворитель отгоняли при пониженном давлении, с получением 9,7 г неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан=3%→25%), с получением указанного в заголовке соединения (8,34 г), имеющего следующие значения физических свойств.

ТСХ: Rf 0,41 (гексан:этилацетат=4:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,25-1,32 (м, 6H), 1,58-1,73 (м, 2H), 2,27-2,51 (м, 6H), 4,22 (кв., J=7,2 Гц, 2H).

Пример 46: этил транс-4-(2,2-диметил-4,6-диоксо-1,3-диоксан-5-ил)-1-метилциклогексанкарбоксилат

Соединение (3,68 г), полученное в примере 45, и кислоту Мелдрума (3,17 г) растворяли в 40 мл диметилформамида, добавляли при перемешивании при комнатной температуре триацетоксиборгидрид натрия (5,09 г), и смесь перемешивали при этой температуре в течение 4 часов. После завершения реакции, добавляли 300 мл воды и экстрагировали (гексан:этилацетат=3:1). Полученный органический слой последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния, и растворитель отгоняли при пониженном давлении, с получением 6,8 г неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан=18%→29%), с получением смеси изомеров (3,36 г) транс:цис=10:11. Смесь изомеров растворяли в 4 мл этилацетата, и раствор выдерживали при комнатной температуре в течение ночи. Осажденные кристаллы отфильтровывали и сушили при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения (437 мг), имеющего следующие значения физических свойств.

ТСХ: Rf 0,48 (гексан:этилацетат=2:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,12-1,29 (м, 8H), 1,48-1,60 (м, 2H), 1,67-1,87 (м, 8H), 2,24-2,46 (м, 3H), 3,33 (д, J=3,3 Гц, 1H), 4,17 (кв., J=7,2 Гц, 2H).

Пример 47: [транс-4-(этоксикарбонил)-4-метилциклогексил]уксусная кислота

Соединение (370 мг), полученное в примере 46, растворяли в 2,5 мл диметилформамида и 0,25 мл воды, и раствор перемешивали при 115°C в течение 2 часов. После завершения реакции, добавляли 30 мл воды, и экстрагировали (гексан:этилацетат=1:1). Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния, и растворитель отгоняли при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения (274 мг), имеющего следующие значения физических свойств.

ТСХ: Rf 0,41 (гексан:этилацетат=2:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 0,98-1,29 (м, 10H), 1,63-1,80 (м, 3H), 2,15-2,27 (м, 4H), 4,13 (кв., J=7,2 Гц, 2H).

Пример 48: цис-4-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1-метилциклогексанкарбоновая кислота

Использовали соединение, полученное в примере 47, и производное тетрагидропиридопирролопиридина, полученное по методике согласно примеру 4→примеру 5→примеру 6→примеру 7→примеру 1, которые подвергали преобразованию согласно примеру 11→примеру 3, с получением указанного в заголовке соединения имеющего следующие значения физических свойств.

ТСХ: Rf 0,26 (н-гексан:этилацетат=1:1);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=464 (M+H)⁺.

Пример 48(1)-Пример 48(41)

Использовали соединение, полученное в примере 47, и производное тетрагидропиридопирролопиридина, полученное по методике согласно примеру 4→примеру 5→примеру 6→примеру 7→примеру 1, которые подвергали преобразованию согласно примеру 11→примеру 3, с получением названных соединений, имеющих следующие значения физических свойств.

Пример 48(1): цис-4-{2-[9-(2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридо-7-ил]-2-оксоэтил}-1-метилциклогексанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,35 (н-гексан:этилацетат=1:1);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=482 (M+H)⁺.

Пример 48(3): транс-4-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1-метилциклогексанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,46 (н-гексан:этилацетат=1:2);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=464 (M+H)⁺.

Пример 48(4): транс-4-{2-[9-(2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1-метилциклогексанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,54 (н-гексан:этилацетат=1:2);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=482 (M+H)⁺.

Пример 48(6): транс-4-(2-{9-[(5-хлор-2-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2-оксоэтил)-1-метилциклогексанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,47 (этилацетат);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=486 (M+H)⁺.

Пример 48(7): транс-1-метил-4-{2-оксо-2-[9-(2,4,5-трифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]этил}циклогексанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,64 (этилацетат);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=500 (M+H)⁺.

Пример 48(8): транс-4-{2-[9-(4-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1-метилциклогексанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,43 (этилацетат);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=464 (M+H)⁺.

Пример 48(9): транс-4-{2-[9-(4-хлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1-метилциклогексанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,43 (этилацетат);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=480 (M+H)⁺.

Пример 48(10): транс-4-{2-[9-(3-хлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1-метилциклогексанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,45 (этилацетат);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=480 (M+H)⁺.

Пример 48(12): транс-4-(2-{9-[(5-хлор-3-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2-оксоэтил)-1-метилциклогексанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,30 (гексан:этилацетат=1:2);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=486 (M+H)⁺.

Пример 48(13): транс-4-{2-[9-(3,5-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1-метилциклогексанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,39 (гексан:этилацетат=1:2);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=482 (M+H)⁺.

Пример 48(14): транс-4-{2-[9-(4-хлор-2-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1-метилциклогексанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,36 (гексан:этилацетат=1:2);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=498 (M+H)⁺.

Пример 48(15): транс-4-{2-[9-(4-хлор-3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1-метилциклогексанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,46 (гексан:этилацетат=1:2);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=498 (M+H)⁺.

Пример 48(16): транс-4-{2-[9-(3-хлор-4-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1-метилциклогексанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,33 (гексан:этилацетат=1:2);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=498 (M+H)⁺.

Пример 48(19): цис-4-{2-[9-(4-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1-метилциклогексанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,30 (этилацетат:н-гексан=2:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20V): m/z=464 (M+H)⁺.

Пример 48(20): цис-4-{2-[9-(4-хлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1-метилциклогексанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,28 (этилацетат:н-гексан=2:1)

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20V): m/z=480 (M+H, 35Cl)⁺.

Пример 48(21): цис-4-{2-[9-(3-хлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1-метилциклогексанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,33 (этилацетат:н-гексан=2:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20V): m/z=480 (M+H, 35Cl)⁺.

Пример 48(22): цис-4-{2-[9-(3,5-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1-метилциклогексанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,42 (этилацетат:н-гексан=2:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20V): m/z=482 (M+H)⁺.

Пример 48(23): цис-1-метил-4-{2-оксо-2-[9-(2,4,5-трифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]этил}циклогексанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,43 (этилацетат:н-гексан);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20V): m/z=500 (M+H)⁺.

Пример 48(24): цис-4-{2-[9-(4-хлор-2-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1-метилциклогексанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,43 (этилацетат:н-гексан=2:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20V): m/z=498 (M+H, 35Cl)⁺.

Пример 48(25): цис-4-{2-[9-(4-хлор-3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1-метилциклогексанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,32 (этилацетат:н-гексан=2:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20V): m/z=498 (M+H, 35Cl)⁺.

Пример 48(26): цис-4-{2-[9-(3-хлор-4-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1-метилциклогексанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,32 (этилацетат:н-гексан=2:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20V): m/z=498 (M+H, 35Cl)⁺.

Пример 48(29): цис-4-{2-(9-[(5-хлор-3-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил)-2-оксоэтил}-1-метилциклогексанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,25 (этилацетат:н-гексан=2:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20V): m/z=486 (M+H, 35Cl)⁺.

Пример 48(30): цис-4-{2-(9-[(5-хлор-2-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил)-2-оксоэтил}-1-метилциклогексанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,18 (этилацетат:н-гексан=2:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20V): m/z=486 (M+H, 35Cl)⁺.

Пример 48(34): цис-4-{2-[9-(3,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1-метилциклогексанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,59 (этилацетат);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20V): m/z=482 (M+H)⁺.

Пример 48(41): транс-4-{2-[9-(3,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-1-метилциклогексанкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,31 (гексан:этилацетат=1:2);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=482 (M+H)⁺.

Пример 49: метил 4-(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)-2-хлорбензоат

К суспензии в безводном ТГФ (4,5 мл), содержащей активный цинк (530 мг), добавляли трет-бутилбромацетат (800 мкл) и 1,2-дибромэтан (15 мклл), и реакцию проводили при 90°C в течение 3 минут с использованием микроволнового реактора "Initiator" фирмы Biotage. Осуществляли центрифугирование, с получением супернатанта для получения раствора бромида 2-трет-бутокси-2-оксоэтилцинка в ТГФ.

К метил 2-хлор-4-йодбензоату (296 мг) добавляли раствор (4,5 мл) бромид 2-трет-бутокси-2-оксоэтилцинка в ТГФ, затем добавляли бис(три-трет-бутилфосфин)палладий (51 мг), и реакцию проводили при 50 ватт и 80°C в течение 10 минут с использованием микроволнового реактора фирмы CEM Co. Реакционный раствор выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония и добавляли этилацетат. Нерастворимые вещества отфильтровывали через целит, и слои разделяли. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали препаративной жидкостной хроматографией при среднем давлении на препаративной колонке W-prep 2XY (колонка: главная колонка M, колонка для ввода S; автоматическая установка условий: н-гексан:этилацетат=4:1, Rf=0,60), с получением указанного в заголовке соединения (94 мг), имеющего следующие значения физических свойств.

ТСХ: Rf 0,58 (н-гексан:этилацетат=4:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,80 (д, 1H), 7,38 (д, 1H), 7,22 (дд, 1H), 3,92 (c, 3H), 3,53 (c, 2H), 1,44 (c, 9H).

Пример 50: метил 4-(карбоксиметил)-2-хлорбензоат

К раствору соединения (87 мг), полученного в примере 49, в метиленхлориде (1,0 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрировали досуха при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие значения физических свойств.

ТСХ: Rf 0,28 (метиленхлорид:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,82 (д, 1H), 7,40 (д, 1H), 7,24 (дд, 1H), 3,93 (c, 3H), 3,68 (c, 2H).

Пример 51: 2-хлор-4-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}бензойная кислота

Использовали соединение, полученное в примере 50, и производное тетрагидропиридопирролопиридина, полученное по методике согласно примеру 4→примеру 5→примеру 6→примеру 7→примеру 1, которые подвергали преобразованию согласно примеру 11→примеру 3, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие значения физических свойств.

ТСХ: Rf 0,26 (хлороформ:метанол=9:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=478 (M+H)⁺.

Пример 51 (1)-Пример 51(80)

Использовали соответствующий эфир вместо соединения, полученного в примере 50, и производное тетрагидропиридопирролопиридина, полученное по методике согласно примеру 4→примеру 5→примеру 6→примеру 7→примеру 1, которые подвергали преобразованию согласно примеру 11→примеру 3, с получением названных соединений, имеющих следующие значения физических свойств.

Пример 51(1): 3-фтор-4-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,43 (метиленхлорид:метанол=9:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z-462 (M+H)⁺.

Пример 51(2): 3-хлор-4-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,36 (метиленхлорид:метанол=9:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=478 (M+H)⁺.

Пример 51(3): 2-хлор-4-{2-[9-(2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,28 (метиленхлорид:метанол=9:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=496 (M+H)⁺.

Пример 51(5): 2-фтор-4-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,29 (метиленхлорид:метанол=9:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=462 (M+H)⁺.

Пример 51(6): 4-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-3-метилкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,40 (метиленхлорид:метанол=9:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=458 (M+H)⁺.

Пример 51(7): 4-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-2-метоксибензойная кислота

ТСХ: Rf 0,45 (метиленхлорид:метанол=9:1);

Масс-спектрометрия (APCI, полож. 20 В): m/z=474 (M+H)⁺.

Пример 51(8): 4-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-3-метоксибензойная кислота

ТСХ: Rf 0,40 (метиленхлорид:метанол=9:1);

Масс-спектрометрия (APCI, полож. 20 В): m/z=474 (M+H)⁺.

Пример 51(9): 4-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-2-метилбензойная кислота

ТСХ: Rf 0,52 (метиленхлорид:метанол=9:1);

Масс-спектрометрия (APCI, полож. 20 В): m/z=458 (M+H)⁺.

Пример 51(10): 4-{2-[9-(2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-2-фторбензойная кислота

ТСХ: Rf 0,28 (метиленхлорид:метанол=9:1);

Масс-спектрометрия (APCI, полож. 20 В): m/z=480 (M+H)⁺.

Пример 51(12): 5-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-2-тиофенкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,10 (этилацетат);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=450 (M+H)⁺.

Пример 51(13): 4-{2-[9-(2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-2-метилбензойная кислота

ТСХ: Rf 0,50 (метиленхлорид:метанол=9:1);

Масс-спектрометрия (APCI, полож. 20 В): m/z=476 (M+H)⁺.

Пример 51(15): 4-{2-[9-(2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-2-метоксибензойная кислота

ТСХ: Rf 0,54 (метиленхлорид:метанол=9:1);

Масс-спектрометрия (APCI, полож. 20 В): m/z=492 (M+H)⁺.

Пример 51(17): 4-{2-[9-(2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-3-метоксибензойная кислота

ТСХ: Rf 0,45 (метиленхлорид:метанол=9:1);

Масс-спектрометрия (APCI, полож. 20 В): m/z=492 (M+H)⁺.

Пример 51(19): 2-(4-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}фенил)-2-метилпропановая кислота

ТСХ: Rf 0,55 (метиленхлорид:метанол=9:1);

Масс-спектрометрия (APCI, полож. 20 В): m/z=486 (M+H)⁺.

Пример 51(20): 2-(4-{2-[9-(2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}фенил)-2-метилпропановая кислота

ТСХ: Rf 0,49 (метиленхлорид:метанол=9:1);

Масс-спектрометрия (APCI, полож. 20 В): m/z=504 (M+H)⁺.

Пример 51(22): 2-(бензилокси)-4-{2-[9-(2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,56 (метиленхлорид:метанол:вода=90:10:1);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=568 (M+H)⁺.

Пример 51(23): 4-{2-[9-(3,5-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-2-метоксибензойная кислота

ТСХ: Rf 0,37 (метиленхлорид:метанол=9:1);

Масс-спектрометрия (APCI, полож. 20 В): m/z=492 (M+H)⁺.

Пример 51(24): 2-метокси-4-{2-оксо-2-[9-(2,4,5-трифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]этил}бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,34 (метиленхлорид:метанол=9:1);

Масс-спектрометрия (APCI, полож. 20 В): m/z=510 (M+H)⁺.

Пример 51(25): 4-(2-{9-[(5-хлор-2-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2-оксоэтил)-2-метоксибензойная кислота

ТСХ: Rf 0,38 (метиленхлорид:метанол=9:1);

Масс-спектрометрия (APCI, полож. 20 В): m/z=496 (M+H)⁺.

Пример 51(26): 4-{2-[9-(4-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-2-метоксибензойная кислота

ТСХ: Rf 0,51 (метиленхлорид:метанол=9:1);

Масс-спектрометрия (APCI, полож. 20 В): m/z=474 (M+H)⁺.

Пример 51(27): 4-{2-[9-(4-хлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-2-метоксибензойная кислота

ТСХ: Rf 0,52 (метиленхлорид:метанол=9:1);

Масс-спектрометрия (APCI, полож. 20 В): m/z=490 (M+H)⁺.

Пример 51(28): 4-{2-[9-(3-хлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-2-метоксибензойная кислота

ТСХ: Rf 0,50 (метиленхлорид:метанол=9:1);

Масс-спектрометрия (APCI, полож. 20 В): m/z=490 (M+H)⁺.

Пример 51(29): 4-{2-[9-(4-хлор-3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-2-метоксибензойная кислота

ТСХ: Rf 0,51 (метиленхлорид:метанол=9:1);

Масс-спектрометрия (APCI, полож. 20 В): m/z=508 (M+H)⁺.

Пример 51(31): 4-{2-[9-(4-хлор-2-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-2-метоксибензойная кислота

ТСХ: Rf 0,51 (метиленхлорид:метанол=9:1);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=508 (M+H)⁺.

Пример 51(32): 4-{2-[9-(3-хлор-4-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-2-метоксибензойная кислота

ТСХ: Rf 0,48 (метиленхлорид:метанол=9:1);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=508 (M+H)⁺.

Пример 51(35): 4-(2-{9-[(5-хлор-3-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2-оксоэтил)-2-метоксибензойная кислота

ТСХ: Rf 0,44 (метиленхлорид:метанол=9:1);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=496 (M+H)⁺.

Пример 51(38): 4-{2-[9-(4-хлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-2-метилбензойная кислота

ТСХ: Rf 0,40 (метиленхлорид:метанол=9:1);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=474 (M+H)⁺.

Пример 51(39): 4-{2-[9-(3-хлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-2-метилбензойная кислота

ТСХ: Rf 0,38 (метиленхлорид:метанол=9:1);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=474 (M+H)⁺.

Пример 51(40): 4-{2-[9-(3,5-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-2-метилбензойная кислота

ТСХ: Rf 0,38 (метиленхлорид:метанол=9:1);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=476 (M+H)⁺.

Пример 51(41): 2-метил-4-{2-оксо-2-[9-(2,4,5-трифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]этил}бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,38 (метиленхлорид:метанол=9:1);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=494 (M+H)⁺.

Пример 51(42): 4-{2-[9-(4-хлор-2-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-2-метилбензойная кислота

ТСХ: Rf 0,43 (метиленхлорид:метанол=9:1);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=492 (M+H)⁺.

Пример 51(43): 4-{2-[9-(3,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-2-метоксибензойная кислота

ТСХ: Rf 0,50 (метиленхлорид:метанол=9:1);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=492 (M+H)⁺.

Пример 51(48): 4-(2-{9-[(5-хлор-3-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2-оксоэтил)-2-метилбензойная кислота

ТСХ: Rf 0,41 (метиленхлорид:метанол:вода=90:10:1);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=480 (M+H)⁺.

Пример 51(49): 4-(2-{9-[(5-хлор-2-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2-оксоэтил)-2-метилбензойная кислота

ТСХ: Rf 0,48 (метиленхлорид:метанол:вода);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=480 (M+H)⁺.

Пример 51(52): 4-{2-[9-(4-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-2-метилбензойная кислота

ТСХ: Rf 0,46 (метиленхлорид:метанол:вода=90:10:1);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=458 (M+H)⁺.

Пример 51(53): 4-{2-[9-(3-хлор-4-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-2-метилбензойная кислота

ТСХ: Rf 0,35 (метиленхлорид:метанол:вода=90:10:1);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=492 (M+H)⁺.

Пример 51(54): 4-{2-[9-(4-хлор-3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-2-метилбензойная кислота

ТСХ: Rf 0,35 (метиленхлорид:метанол:вода=90:10:1);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=492 (M+H)⁺.

Пример 51(55): 4-{2-[9-(3,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-2-метилбензойная кислота

ТСХ: Rf 0,35 (метиленхлорид:метанол:вода=90:10:1);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=476 (M+H)⁺.

Пример 51(61): 4-{2-[9-(4-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-2,6-диметоксибензойная кислота

ТСХ: Rf 0,50 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=504 (M+H)⁺.

Пример 51(62): 4-{2-[9-(4-хлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-2,6-диметоксибензойная кислота

ТСХ: Rf 0,50 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=520 (M+H)⁺.

Пример 51(64): 4-{2-[9-(2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-2,6-диметоксибензойная кислота

ТСХ: Rf 0,23 (этилацетат:метанол=9:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20V): m/z=522 (M+H)⁺.

Пример 51(70): 4-{2-[9-(3-хлорбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-2,6-диметоксибензойная кислота

ТСХ: Rf 0,44 (метиленхлорид:метанол:вода=90:10:1);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=520 (M+H)⁺.

Пример 51(71): 4-{2-[9-(3,5-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-2,6-диметоксибензойная кислота

ТСХ: Rf 0,40 (метиленхлорид:метанол:вода=90:10:1);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=522 (M+H)⁺.

Пример 51(72): 2,6-диметокси-4-{2-оксо-2-[9-(2,4,5-трифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]этил}бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,42 (метиленхлорид:метанол:вода=90:10:1);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=540 (M+H)⁺.

Пример 51(73): 4-{2-[9-(4-хлор-2-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-2,6-диметоксибензойная кислота

ТСХ: Rf 0,42 (метиленхлорид:метанол:вода=90:10:1);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=538 (M+H)⁺.

Пример 51(74): 4-{2-[9-(4-хлор-3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-2,6-диметоксибензойная кислота

ТСХ: Rf 0,46 (метиленхлорид:метанол:вода=90:10:1);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=538 (M+H)⁺.

Пример 51(75): 4-{2-[9-(3-хлор-4-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-2,6-диметоксибензойная кислота

ТСХ: Rf 0,42 (метиленхлорид:метанол:вода=90:10:1);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=538 (M+H)⁺.

Пример 51(77): 4-{2-[9-(3,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-2,6-диметоксибензойная кислота

ТСХ: Rf 0,48 (метиленхлорид:метанол:вода=90:10:1);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=522 (M+H)⁺.

Пример 51(78): 4-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-2,6-диметоксибензойная кислота

ТСХ: Rf 0,88 (этилацетат:уксусная кислота:вода=3:1:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=504 (M+H)⁺.

Пример 51(79): 4-(2-{9-[(5-хлор-3-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2-оксоэтил)-2,6-диметоксибензойная кислота

ТСХ: Rf 0,88 (этилацетат:уксусная кислота:вода=3:1:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=526 (M+H)⁺.

Пример 51(80): 4-(2-{9-[(5-хлор-2-тиенил)метил]-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}-2-оксоэтил)-2,6-диметоксибензойная кислота

ТСХ: Rf 0,88 (этилацетат:уксусная кислота:вода=3:1:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=526 (M+H)⁺.

Пример 52: (4E)-6-метокси-6-оксо-4-гексеновая кислота

Растворяли 4-оксобутановую кислоту (5,0 мл, примерно 15% водный раствор) и триметилфосфоацетат (7,8 г) в 10 мл воды, добавляли при перемешивании карбонат калия (4,06 г) при 0°C, и смесь перемешивали при 60°C в течение ночи. К полученному раствору добавляли 100 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, реэкстрагировали (этилацетатом, три раза), водный слой подкисляли (pH 4) 1н. хлористоводородной кислотой и экстрагировали (этилацетатом, три раза). Полученный органический слой сушили над сульфатом магния, и растворитель отгоняли при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения (1,01 г), имеющего следующие значения физических свойств.

ТСХ: Rf 0,45 (гексан:этилацетат=1:3);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 2,52-2,57 (м, 4H), 3,74 (c, 3H), 5,83-5,91 (м, 1H), 6,89-7,02 (м, 1H).

Пример 53: (2E)-6-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-6-оксо-2-гексеновая кислота

Использовали соединение, полученное в примере 52, и производное тетрагидропиридопирролопиридина, полученное по методике согласно примеру 4→примеру 5→примеру 6→примеру 7→примеру 1, которые подвергали преобразованию согласно примеру 11→примеру 3, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие значения физических свойств.

ТСХ: Rf 0,29 (н-гексан:этилацетат=1:3);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=408 (M+H)⁺.

Пример 53(1): (2E)-6-[9-(2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-6-оксо-2-гексеновая кислота

Использовали соединение, полученное в примере 52, и производное тетрагидропиридопирролопиридина, полученное по методике согласно примеру 4→примеру 5→примеру 6→примеру 7→примеру 1, которые подвергали преобразованию согласно примеру 11→примеру 3, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие значения физических свойств.

ТСХ: Rf 0,37 (н-гексан:этилацетат=1:3);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=426 (M+H)⁺.

Пример 54: 6-этокси-5,5-диметил-4,6-диоксокапроновая кислота

К обезвоженному ТГФ (20 мл) добавляли раствор 2,0M LDA/ТГФ-этилбензол-гептан (7,88 мл), охлаждали приблизительно до -78°C на бане сухой лед-метанол, и медленно добавляли по каплям раствор этил 2-метилпропаноата (1,74 г) в обезвоженном ТГФ (5 мл). Затем смесь перемешивали приблизительно при -78°C в течение 1 часа, полученный раствор добавляли по каплям к суспензии ангидрида янтарной кислоты (1,50 г) в обезвоженном ТГФ (5 мл) в течение 5 минут при охлаждении на ледяной бане. После перемешивания при этой же температуре в течение 40 минут, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. В реакционный раствор медленно добавляли воду при охлаждении на ледяной бане, добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, с последующей экстракцией. К полученной водной фазе добавляли 1н. хлористоводородную кислоту для доведения pH приблизительно до 3, с последующей экстракцией этилацетатом. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт промывали дихлорметаном, соединение, образованное из ангидрида янтарной кислоты удаляли фильтрованием, и полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения (2,22 г), имеющего следующие значения физических свойств.

ТСХ: Rf 0,45 (хлороформ:этилацетат:метанол=6:3:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,17 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,29 (c, 6H), 2,39 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,72 (т, J=6,3 Гц, 2H), 4,10 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 12,12 (c, 1H).

Пример 55: этил 6-[9-{3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2,2-диметил-3,6-диоксогексаноат

К раствору соединения (259 мг), полученного в примере 1, в N,N-диметилформамиде (5 мл) последовательно добавляли соединение (355 мг), полученное в примере 54, триэтиламин (433 мкл), 1-гидроксибензотриазол (199 мг) и гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (288 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляли воду, и все экстрагировали этилацетатом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=2:1→1:1), с получением указанного в заголовке соединения (381 мг), имеющего следующие значения физических свойств.

ТСХ: Rf 0,49 (гексан:этилацетат=1:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,26 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,41 (c, 6H), 2,48-2,96 (м, 6H), 3,75-3,97 (м, 2H), 4,19 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 4,49-4,68 (м, 2H), 5,43-5,52 (м, 2H), 6,70-7,32 (м, 5H), 7,76-7,87 (м, 1H), 8,26-8,40 (м, 1H).

Пример 56: этил 6-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-3-гидрокси-2,2-диметил-6-оксогексаноат

К раствору соединения (22 мг), полученного в примере 55, в метаноле (1 мл) добавляли боргидрид натрия (3,5 мг) при охлаждении на ледяной бане, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду и 1н. хлористоводородную кислоту при охлаждении на ледяной бане, с последующей экстракцией этилацетатом. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения (22 мг), имеющего следующие значения физических свойств.

ТСХ: Rf 0,34 (гексан:этилацетат=1:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,15-1,49 (м, 9H), 1,50-3,74 (м, 8H), 3,76-3,96 (м, 2H), 4,14 (м, 2H), 4,46-4,68 (м, 2H), 5,42-5,50 (м, 2H), 6,68-7,32 (м, 5H), 7,77-7,92 (м, 1H), 8,23-8,35 (м, 1H).

Пример 57: 6-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-3-гидрокси-2,2-диметил-6-оксакапроновая кислота

Соединение (20 мг), полученное в примере 56, растворяли в 1,2-диметоксиэтане (0,5 мл) и метаноле (0,5 мл), добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (0,5 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляли воду и трет-бутилметиловый эфир, затем экстрагировали, и к полученной водной фазе добавляли 1н. хлористоводородную кислоту для доведения pH до приблизительно 3, с последующей экстракцией этилацетатом. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией (этилацетатом), с получением указанного в заголовке соединения (4 мг), имеющего следующие значения физических свойств.

ТСХ: Rf 0,38 (этилацетат);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,16-1,39(c, 6H), 1,45-2,98 (м, 7H), 3,22-4,10 (м, 3H), 4,46-4,72 (м, 2H), 5,42-5,55 (м, 2H), 6,70-7,35 (м, 5H), 7,78-7,85 (м, 1H), 8,28-8,36 (м, 1H).

Пример 58: 6-этокси-6-оксо-4-гексиновая кислота

Растворяли 4-пентиновую кислоту (2,01 г) и гексаметилфосфоамид (6,99 мл) в 80 мл ТГФ, и добавляли по каплям при перемешивании LDA (20,1 мл) в течение 20 минут при -78°C. Затем полученный раствор перемешивали при -78°C в течение 1 часа, добавляли по каплям раствор этилхлорформиата (2,18 г) в 20 мл ТГФ в течение 15 минут, и смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 минут. Затем добавляли уксусную кислоту (1,15 мл), температуру повышали до комнатной температуры, добавляли 10% водный раствор дигидрофосфата калия и экстрагировали (ТГФ один раз, тетрабутилметиловым эфиром два раза). Затем полученный органический слой сушили над сульфатом магния, растворитель отгоняли при пониженном давлении, с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (A/B=30%→45%, A=этилацетат:уксусная кислота=30:1, B=н-гексан), с получением указанного в заголовке соединения (641 мг), имеющего следующие значения физических свойств.

ТСХ: Rf 0,50 (гексан:этилацетат:уксусная кислота=5:5:0,1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,31 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,67 (c, 4H), 4,22 (кв., J=7,2 Гц, 2H).

Пример 59: этил 6-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-6-оксо-2-гексиновая кислота

Соединение (174 мг), полученное в примере 58, и производное тетрагидропиридопирролопиридина (300 мг), полученное по методике согласно примеру 4→примеру 5→примеру 6→примеру 7→примеру 1, растворяли в 4,3 мл диметилформамида, последовательно добавляли при перемешивании при комнатной температуре гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (245 мг), моногидрат 1-гидроксибензотриазола (196 мг) и триэтиламин (355 мкл), и смесь перемешивали при этой температуре в течение ночи. После завершения реакции, добавляли воду и экстрагировали (гексан:этилацетат=2:1, три раза). Полученный органический слой сушили над сульфатом магния, и растворитель отгоняли при пониженном давлении, с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан=33%→54%), с получением указанного в заголовке соединения (341 мг), имеющего следующие значения физических свойств.

ТСХ: Rf 0,26 (гексан:этилацетат=2:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,25-1,34 (м, 3H), 2,43-2,91 (м, 6H), 3,73-3,96 (м, 2H), 4,16-4,25 (м, 2H), 4,42-4,67 (м, 2H), 5,43-5,52 (м, 2H), 6,73-7,34 (м, 5H), 7,77-7,86 (м, 1H), 8,27-8,32 (м, 1H).

Пример 60: 6-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-6-оксо-2-гексиновая кислота

Соединение, полученное в примере 59, подвергали преобразованию согласно примеру 3, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие значения физических свойств.

ТСХ: Rf 0,32 (хлороформ:метанол:вода=50:10:1);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=406 (M+H)⁺.

Пример 61: этил 6-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-6-оксо-2-гексаноат

Соединение (109 мг), полученное в примере 59, растворяли в 1,5 мл этилацетата и 1,5 мл гексана, добавляли при перемешивании при комнатной температуре катализатор Линдлара (20 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 часов в атмосфере водорода. Затем реакционный раствор фильтровали через целит (зарегистрированный товарный знак), растворитель отгоняли, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан=35%→56%), с получением указанного в заголовке соединения (101 мг), имеющего следующие значения физических свойств.

ТСХ: Rf 0,44 (гексан:этилацетат=1:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,25-1,34 (м, 3H), 2,39-2,67 (м, 2H), 2,78-3,06 (м, 4H),3,66-3,95 (м, 2H), 4,16-4,23 (м, 2H), 4,56-4,67 (м, 2H), 5,43-5,56 (м, 2H), 5,77-5,84 (м, 1H), 6,28-6,40 (м, 1H), 6,73-7,31 (м, 5H), 7,77-7,85 (м, 1H), 8,29-8,32 (м, 1H).

Пример 62: (2Z)-6-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-6-оксо-2-гексеновая кислота

Соединение, полученное в примере 61, подвергали преобразованию согласно примеру 3, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие значения физических свойств.

ТСХ: Rf 0,52 (хлороформ:метанол 10:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 2,38-2,95 (м, 6H),3,76-3,97 (м, 2H), 4,47-4,50 (м, 2H), 5,46-5,51 (м, 2H), 5,88-6,15 (м, 2H), 6,71-7,31 (м, 5H), 7,77-7,87 (м, 1H), 8,29-8,34 (м, 1H).

Пример 63: метил 2-(бензилокси)-4-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}бензоат

Соединение, полученное по методике согласно примеру 49 при использовании метил 2-(бензилокси)-4-бромбензоата вместо метил 2-хлор-4-йодбензоата, дополнительно подвергали преобразованию согласно примеру 50. Использовали полученное соединение и производное тетрагидропиридопирролопиридина, полученное по методике согласно примеру 4→примеру 5→примеру 6→примеру 7→примеру 1, которые подвергали преобразованию согласно примеру 11, с получением указанного в заголовке соединения.

Пример 64: метил 4-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-2-гидроксибензоат

К 1,24 мл раствора метанол/ТГФ (1:1) соединения (70 мг), полученного в примере 63, добавляли 5% палладий на углероде (7 мг, 10% масс.), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов в атмосфере водорода. Затем реакционный раствор фильтровали через целит, растворитель концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат=70:30-40:60), с получением указанного в заголовке соединения (55,2 мг), имеющего следующие значения физических свойств.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 2,68, 2,83, 3,61, 3,72, 3,83, 3,94, 4,34, 4,69, 5,35, 5,36, 6,58-6,90, 6,90-7,00, 7,03-7,13, 7,20-7,29, 7,68-7,85, 8,28-8,31, 10,73, 10,77.

Пример 65: 4-{2-[9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-2-гидроксибензойная кислота

К 3,0 мл раствора соединения (53,8 мг), полученного в примере 64, в смесь диметиловый эфир/метанол (1:1) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1,5 мл), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов и при 50°C в течение 3 часов и выдерживали при комнатной температуре в течение ночи. На следующий день, полученную смесь снова перемешивали при 50°C в течение 5 часов, и к реакционному раствору добавляли воду. Затем промывали трет-бутилметиловым эфиром, добавляли 1н. хлористоводородную кислоту для подкисления водного слоя (pH 3), и полученную смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, и раствор, полученный после фильтрации, концентрировали при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения (46,6 мг), имеющего следующие значения физических свойств.

ТСХ: Rf 0,16 (метиленхлорид:метанол:вода=90:10:1);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=460 (M+H)⁺.

Пример 65(1)

Использовали [3-(бензилокси)-4-(метоксикарбонил)фенил]уксусную кислоту, полученную в примере 63, и производное тетрагидропиридопирролопиридина, полученное по методике согласно примеру 4→примеру 5→примеру 6→примеру 7→примеру 1, которые подвергали преобразованию согласно примеру 11→примеру 3, с получением следующего соединения.

Пример 65(1): 4-{2-[9-(2,4-дифторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил]-2-оксоэтил}-2-гидроксибензойная кислота

ТСХ: Rf 0,16 (метиленхлорид:метанол:вода=90:10:1);

Масс-спектрометрия (FAB, полож.): m/z=478 (M+H)⁺.

Справочный пример 2: 9-(3-фторбензил)-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-карбоксамид

9-(3-Фторбензил)-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин (100 мг), полученный по методике согласно примеру 1, и триэтиламин (263 мкл) растворяли в 3 мл метиленхлорида, добавляли при перемешивании при комнатной температуре триметилсилилизоцианат (311 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. К полученному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали (метиленхлоридом, один раз). Полученный органический слой сушили над сульфатом магния, и растворитель отгоняли при пониженном давлении, с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт увлажняли, промывали этилацетатом и сушили при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения (72 мг), имеющего следующие значения физических свойств.

ТСХ: Rf 0,28 (хлороформ:метанол 10:1);

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 2,67-2,73 (м, 2H), 3,58-3,67 (м, 2H), 4,50 (c, 2H), 5,43 (c, 2H), 6,17 (c, 2H), 6,90-7,37 (м, 5H), 7,84-7,91 (м, 1H), 8,17-8,21 (м, 1H).

Справочный пример 2(1)-Справочный пример 2(2)

Использовали производное тетрагидропиридопирролопиридина, соответствующее 9-(3-фторбензил)-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридину, которое подвергали преобразованию согласно справочному примеру 2, с получением следующих соединений.

Справочный пример 2(1): 9-{[2-(трифторметил)-1,3-тиазол-5-ил]метил}-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-карбоксамид

ТСХ: Rf 0,36 (хлороформ:метанол:вода=100:10:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=382 (M+H)⁺.

Справочный пример 2(2): 9-{[4-метил-2-(трифторметил)-1,3-тиазол-5-ил]метил}-5,6,8,9-тетрагидро-7H-пиридо[4',3':4,5]пирроло[2,3-b]пиридин-7-карбоксамид

ТСХ: Rf 0,37 (хлороформ:метанол:вода=100:10:1);

Масс-спектрометрия (ESI, полож. 20 В): m/z=396 (M+H)⁺.

Пример 66: Измерение ингибирующей активности в отношении ENPP2 человека

Смешивали 10 мкл раствора тестируемого соединения (10% диметилсульфоксид) при каждой концентрации и 40 мкл раствора 5 мкг/мл ENPP2 человека (в буфере A: 100 ммоль/л Tris-HCl (pH 9,0), 500 ммоль/л NaCl, 5 ммоль/л MgCl₂, 0,05% Triton X-100), затем добавляли 50 мкл раствора 2 ммоль/л 16:0-лизофосфатидилхолина (LPC) (в буфере A) для проведения реакции при 37°C в течение 24 часов. Затем к 10 мкл реакционного раствора добавляли 90 мкл буфера для измерения (0,5 ммоль/л аминоантипирин, 0,3 ммоль/л N-этил-N-(2-гидрокси-3-сульфопропил)-3-метиланилин, 1 ед/мл пероксидаза, 3 ед/мл холиноксидаза, 100 ммоль/л Tris-HCl (pH 8,5), 5 ммоль/л CaCl₂) для проведения реакции при 37°C в течение 20 минут, и проводили спектрофотометрическое определение при длине волны 555 нм.

С помощью калибровочной кривой рассчитывали количество продуцированного холина (активность фермента) для каждого тестируемого соединения, и вычисляли степень ингибирующей активности для каждого тестируемого соединения, где активность фермента при положительном контроле, при котором не добавляют тестируемое соединение, составляла 0% степени ингибирования, и активность фермента при отрицательном контроле, при котором не добавляют тестируемое соединение и ENPP2 человека, составляла 100% ингибирования. Затем для настоящих соединений, приведенных в таблице 3, из степени ингибирующей активности рассчитывали величину IC₅₀ для каждой концентрации.

Результаты

Данные из таблицы 2 подтверждают, что настоящее соединение имеет высокую степень ингибирования в отношении ENPP2 даже при 1 мкМ, и данные по значениям IC₅₀ из таблицы 3 говорят о том, что настоящее соединение обладает значительной ингибирующей активностью в отношении ENPP2.

Пример 67: Измерение внутреннего давления в уретре у крысы под анестезией

Самца крысы линии SD (Crl: CD(SD), Charles River Laboratories Japan, Inc., в возрасте 7-10 недель) подвергали анестезии путем подкожного введения 1,5 г/кг уретана в заднюю часть шеи. Затем делали разрез посередине шеи, и вставляли катетер в яремную вену для внутривенного введения. Делали надрез посередине нижней части брюшной полости, и перевязывали уретру в районе лобка. Уретральный катетер для измерения внутреннего давления в уретре, снабженный хомутиком на кончике и заполненный физиологическим раствором, вставляли в уретру через разрез в верхней части мочевого пузыря и фиксировали с помощью лигатуры на части шейки мочевого пузыря. Уретральный катетер подсоединяли к измерительному датчику давления (фирмы Nihon Kohden Corporation), и измеряли внутреннее давление в уретре. Что касается измерения внутреннего давления в уретре, то сначала в уретру вводили физиологический раствор для доведения давления приблизительно до 20 мм рт.ст., затем убеждались в том, что внутреннее давление в уретре снижалось и стабилизировалось (снижение давления в течение 10 минут составляет около 0,75 мм рт.ст.), и в эксперименте использовали особей, имеющих стабилизированное внутреннее давление 10 мм рт.ст. или выше. Вводили внутривенно как соединение, описанное в примере 3 (доза: 0,1, 0,3, 1,0 мг/кг), так и соединение, описанное в примере 31(24) (доза: 0,03, 0,1, 0,3 мг/кг), и приблизительно через 30 минут вводили внутривенно 1 мл сомнопентила. Рассчитывали степень снижения внутреннего давления в уретре (%), исходя их внутреннего давления в уретре после введения соединения, где величина, полученная путем вычитания фонового значения давления после умерщвления (минимальное значение внутреннего давления в уретре в течение 10 минут после введения сомнопентила) из величины внутреннего давления в уретре до введения соединения (0 минут) составляла 100%.

Результаты

Соединение, описанное в примере 3 (фиг.1), и соединение, описанное в примере 31 (24) (фиг.2) значительно снижают внутреннее давление в уретре.

Пример получения препарата 1

Следующие соответствующие ингредиенты смешивали и прессовали традиционным способом, с получением 10000 таблеток, при этом одна таблетка содержит 5 мг активного ингредиента.

6-оксо-6-[9-(3-фенилпропил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-β-карболин-2-ил]капроновая кислота 50 г

Кальцийкарбоксиметилцеллюлоза (дезинтегрант) 20 г

Стеарат магния (лубрикант) 10 г

Микрокристаллическая целлюлоза 920 г

Пример получения препарата 2

Следующие соответствующие ингредиенты смешивали традиционным способом, раствор стерилизовали традиционным способом, и в каждую ампулу вводили 5 мл и лиофилизировали традиционным способом, с получением 10000 ампул, при этом одна ампула содержит 20 мг активного ингредиента.

6-оксо-6-[9-(3-фенилпропил)-1,3,4,9-тетрагидро-2H-β-карболин-2-ил]капроновая кислота 200 г

Маннит 20 г

Дистиллированная вода 50 л

Промышленная применимость

Настоящее соединение обладает ингибирующей активностью в отношении ENPP2 и может быть применено в качестве средства для предотвращения или лечения нарушения мочевыделения и/или облегчения его симптомов.