ПРОДУКТЫ, СОДЕРЖАЩИЕ МАГНИЙ, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
Вид РИД
Изобретение
Область техники и предшествующий уровень техники
Настоящее изобретение относится к области продуктов-добавок и, в частности, но не исключительно, к новым магнийсодержащим продуктам, способам их получения и их применениям в качестве добавок магния, имеющих повышенную биодоступность у человека.
Магний является природным элементом, широко распространенным в живых организмах, особенно у млекопитающих, причем его наибольшая концентрация находится в костях. Было установлено, что ионы магния участвуют в организме человека в большинстве реакций углеводов, липидов, нуклеиновых кислот и в метаболизме белков.
Магний является четвертым по распространенности катионом в организме человека и играет важную физиологическую роль во многих его функциях. Эта роль достигается за счет двух важных свойств магния: способности образовывать хелаты с важными внутриклеточными анионными лигандами, особенно АТФ, и его способности конкурировать с кальцием за сайты связывания на белках и мембранах. За счет конкуренции с кальцием за сайты связывания на мембранах и стимулирования секвестрации кальция саркоплазматическим ретикулумом магний помогает поддерживать низкую концентрацию свободных ионов кальция внутри клетки, что очень важно для многих клеточных функций. Магний также влияет на электрические свойства мембран и их характеристики проницаемости.
Магний, будучи нормальным компонентом плазмы крови и антагонистом кальция, участвует в механизме мышечного сокращения и имеет жизненно важное значение для действия ряда ферментов. Баланс магния в организме жестко контролируется динамическим действием кишечной абсорбции, обменом с костью и почечной экскрецией.
Магний, по оценкам, распределен в организме следующим образом: 53% в кости, 27% в мышцах, 19% в мягких тканях, 0,5% в эритроцитах и 0,3% в сыворотке. Из магния сыворотки, 33% связано с белком, 12% связано в комплексы с анионами и 55% находится в форме свободных ионов. Общее содержание магния в организме составляет в среднем 24 г (2000 мг-экв) элементарного магния, и нормальная концентрация в сыворотке составляет от 1,7 до 2,5 мг/дл (1,4-2,1 мг-экв/л).
Mg транспортируется в различные части тела в плазме крови либо в виде свободных ионов магния, связанного в относительно небольшие (ультрафильтруемые) комплексы (например, цитраты), либо связанного с белками (альбумином, глобулином), которые не являются ультрафильтруемыми. Концентрация Mg в сыворотке сохраняется относительно постоянной. Тем не менее, было показано, что нет очевидной корреляции между уровнями магния в сыворотке и тканях, за исключением костей и интерстициальной жидкости, и, следовательно, измерения магния в сыворотке не точно отражают количество присутствующего магния в организме.
Экскреция магния является основным путем регулирования уровня магния в крови. Около 70-80% магния плазмы (ультрафильтруемого Mg) отфильтровывается в почках. Из этого ультрафильтруемого магния 20-25% реабсорбируется в проксимальном канальце, 50-60% - в петле Генле и 5% - в терминальных сегментах, а остальное (5-20%) выводится с мочой. Магний выводится из желудочно-кишечного тракта в количестве примерно 2 мг-экв/сутки. Кроме того, значительная потеря магния может быть вызвана лекарственными средствами, такими как амфотерицин В, цисплатин, дигоксин, пентамидин, гентамицин и петлевые диуретики, за счет вывода магния через почки в почечных канальцах.
Суточная потребность магния для человека колеблется от 5 до 10 мг на кг массы тела и обычно обеспечивается пищей, в частности овощами. Однако, поскольку содержание магния в пище в западном мире последовательно снижается, дефицит магния или гипомагниемия становится распространенным состоянием. В то время как среднесуточное потребление магния в начале 20-го века составляло 410 мг, сегодня это только 200-300 мг. Это связано с тем, что современная пища является обработанной (Seelig and Rosanoff, 2003).
Современные Рекомендуемые суточные нормы потребления (RDA) для магния составляют 420 мг/сут для мужчин и 320 мг/сут для женщин старше 31 года, и дополнительно 300 мг/сут во время беременности или физического роста. Опросы показывают, что значительное число взрослых в Соединенных Штатах не в состоянии потреблять рекомендуемой суточной дозы магния. Диетические исследования показывают, что среднее потребление во многих западных странах меньше, чем RDA (Saris et al., 2000). В популяционном исследовании 30-летних израильтян выявлено, что около 60% из них имеют дефицит магния (Shechter, 2010; Seelig, 1964; Centers for Disease Control and Prevention, 1994).
Гомеостаз магния имеет важное значение для многих внутриклеточных процессов и зависит от баланса кишечной абсорбции и почечной экскреции. Гипомагниемия может возникнуть в результате различных нарушений. Дефицит магния или гипомагниемия обычно встречается у госпитализированных пациентов, особенно у пожилых людей с коронарной недостаточностью (CAD) и/или с хронической сердечной недостаточностью. Гипомагниемия часто связана с повышенной заболеваемостью сахарным диабетом, метаболическим синдромом, уровнем смертности от коронарной недостаточности (CAD) и общей смертностью.
Гипомагниемия также связана с аномальной мышечной возбудимостью, а также с судорогами, психиатрическими нарушениями, аномалиями кальция и/или калия.
Уменьшение содержание магния в сыворотке крови способствует развитию гиперкальциемии, спазма артериол и возникновению мышечных судорог и трофических расстройств и, таким образом, играет важную роль в патогенезе изменений кровотока и трофических расстройств.
Дефицит магния может наблюдаться у младенцев от рождения, когда собственные запасы магния матери уже истощены или когда ребенок плохо снабжается магнием и/или когда его организм или организм матери подвергается высоким потерям магния. Дефицит магния у подростков, взрослых или пожилых людей может также объясняться общими стрессовыми условиями, хронической интоксикацией или хроническим заболеванием, нарушением всасывания, злоупотреблением алкоголем или наркотиками, а также гормональными патологиями, вызывающими потери магния в течение длительного времени. Дефицит магния, относящийся к плохому снабжению, может быть также связан, например, с ростом, беременностью, кормлением грудью, анорексией, рвотой, перегрузкой кальцием, витамином D, фосфором, подщелачивающими продуктами, или с чрезмерным потреблением пищевого волокна, низкой калорийностью диеты, алкоголизмом и т.д. Дефицит магния, относящийся к дефектам в метаболизме магния, может быть связан, например, со стрессом или неврозом, нервными расстройствами или эндокринно-метаболическими расстройствами.
В дополнение к состояниям или расстройствам, вызванным дефицитом магния, было показано, что добавки магния имеют терапевтический эффект при многих других состояниях или расстройствах, включая, например, запор, преэклампсию, судороги ног, церебральный паралич, депрессию, астму, сердечно-сосудистые заболевания, ишемическую болезнь сердца, нарушения сердечного ритма, гипертензию, гипертензию, вызванную беременностью, инсульты, цереброваскулярные заболевания, остеопороз, алкогольный абстинентный синдром, преждевременные роды, усталость, почечные камни, камни в почках, головную боль, мигрень, высотную болезнь, предменструальный синдром, фибромиалгию, мышечную слабость, резистентность к инсулину, бронхоспазмы, гиперлипидемию, пролапс митрального клапана, неонатальную энцефалопатию и сахарный диабет.
Было показано, что добавки магния улучшают метаболизм миокарда, ингибируют накопление кальция и гибель клеток миокарда; улучшают тонус сосудов, периферическое сосудистое сопротивление, постнагрузку и сердечный выброс, уменьшают сердечные аритмии и улучшают липидный обмен.
Дефицит или избыток магния в организме не может быть оценен количественно в виде абсолютного значения, так как уровень магния в крови не связан с его наличием в местах, где он депонирован, как обсуждалось выше. Вообще говоря, средства для определения содержания магния в теле включают определение уровня магния в крови, в плазме пациента или в сыворотке (его аномалии обычно указывают на расстройства в метаболизме магния и обычно являются отправной точкой для совокупности последующих специфических испытаний); определение уровня магния в моче (что дает меру выведения магния с мочой и обычно связано с потреблением белка, притом, что соотношение Mg/мочевина в моче является достаточно постоянным); определение уровня магния в спинномозговой жидкости; определение магния в эритроцитах (что показывает количество Mg, содержащегося в костном мозге, когда происходит эритропоэз, и, таким образом, делает возможным косвенное медуллярное исследование в отношении магния); определение магния в лимфоцитах; ядерный магнитный резонанс с 25Mg (что свидетельствует о любых изменениях в субклеточном распределении магния и в различных физико-химических структурах); и определение содержания магния в костях пациента, мышцах или в любой другой ткани или органе, представляющих интерес.
В связи с широким распространением признания участия магния в различных расстройствах и состояниях, и возросшей необходимости в добавках магния, магнийсодержащие продукты стали рекомендованным стандартом лечения.
В настоящей заявке в контексте магнийсодержащих продуктов, пищевых добавок магния, препаратов магния и/или терапии магнием, термин "магний" относится к ионам Mg+2 либо в виде свободных ионов в соли, либо в форме комплекса.
Имеющиеся в настоящее время Mg-содержащие продукты, которые предназначены в качестве добавок магния, предназначены, в основном, для внутривенного или перорального введения. Пероральный путь введения является более удобным и, как правило, самым безопасным и наименее дорогим, в то время как внутривенное введение должно выполняться медицинским работником и дополнительно вызывает некоторое беспокойство относительно возможного повышения уровней магния в сыворотке до токсичного уровня. Тем не менее, сниженная абсорбция, связанная с пероральным введением, представляет собой существенное препятствие для такого введения (The Merck Manual Home Health Handbook, 2009, Chapter 10).
Было показано, что при пероральном введении магния поглощение магния происходит, в основном, в тонком кишечнике, в подвздошной кишке и тощей кишке, и было показано, что степень поглощения зависит от количества магния, уже присутствующего в пище, и количества вводимого магния. Как показано в исследованиях с радиоактивным магнием 28Mg, поглощение начинается приблизительно через 1 час после перорального приема, плато достигается через 2-5 часов, а затем происходит снижение. Через 6 часов поглощение Mg составляет около 80%.
Исследования показали, что неорганические соли магния могут иметь биологическую доступность, эквивалентную органическим солям магния, в зависимости от препарата (Firoz and Graber, 2001). Кроме того, было показано, что магниевые соли преобразуются в хлорид магния в желудке (Seelig, 1989). Непоглощенный магний (не захваченный клетками) из-за высоких пероральных доз или неэффективного поглощения может вызвать целый ряд побочных эффектов, включая диарею, изжогу, тошноту и расстройство желудка.
Доступные в настоящее время магнийсодержащие продукты для перорального введения включают, например, оксид магния, карбонат магния, гидроксид магния, цитрат магния, лактат магния, глюконат магния, хлорид магния, аспартат магния, каприлат магния, пидолат магния и сульфат магния. Магний для внутривенного введения включает, например, сульфат магния. Следует отметить, что пероральное введение кислых солей магния, которые образуют сравнительно сильные кислоты в желудке (например, хлорид магния и сульфат магния), ограничено допустимой дозой, которая может быть принята, так как это может привести к недопустимой кислотности в желудке.
Для того чтобы Mg-содержащий продукт был терапевтически эффективным, он должен иметь способность высвобождать форму ионизированного магния, которая может усваиваться клетками для выполнения их основных функций. Как отмечено выше, уровень магния в сыворотке не обязательно коррелирует с уровнем клеточного магния, и, следовательно, определение эффективной добавки магния должно определяться его поглощением клетками. Поскольку магний не имеет конкретной ткани-мишени, его биодоступность не может быть оценена непосредственно. Поэтому в качестве критерия пероральной биодоступности магния используются другие параметры, такие как удержание, абсорбция и экскреция. Считают, что внутривенно вводимый магний является биологически доступным на 100%.
Для оценки поглощения различных форм добавок магния, вводимых перорально, было проведено несколько независимых исследований. Однако в уровне техники обнаружены противоречивые данные относительно степени поглощения магния в зависимости от состава добавки.
Капсулы оксида магния всасывались лучше, чем таблетки магний-L-аспартат HCl, как измерено по экскреции магния с мочой, в то время как уровни магния в плазме остались неизменными (Muhlbauer et al., 1991). В исследовании поглощения магния у субъектов, принимавших диету, обогащенную магнием, с последующим приемом либо оксида магния, либо фосфата магния и оксида, препарат оксида магния улучшал содержание магния в сыворотке у пациентов с низкими базальными уровнями в сыворотке крови, но не у пациентов с нормальными/высокими уровнями магния в сыворотке (Altura et al., 1994). Более высокое поглощение оксида магния по сравнению с глицерофосфатом магния наблюдалось у пациентов с мальабсорбцией, вызванной укороченным тонким кишечником (Ross et al., 2001). Другое исследование показало, что MgO поглощался значительно хуже, чем сопоставимое количество цитрата магния, как определено по экскреции с мочой через четыре часа после приема (Линдберг et al., 1990). В другом исследовании было показано, что MgO имеет повышенную экскрецию с мочой по сравнению с сопоставимым количеством MgCl2, лактата магния и аспартата магния (Firoz and Graber, 2001). Однако в других исследованиях (Schuette et al., 1993 и Schuette et al., 1994) не наблюдалось никакого существенного различия между поглощением MgO и диглицината Mg.
Еще одно исследование сравнивало доставку MgAc в желатиновых капсулах с доставкой хлористого магния в капсулах с энтеросолюбильным покрытием. Более низкое поглощение из капсул с энтеросолюбильным покрытием было связано с 3-5 часовой экспозицией, необходимой для полного высвобождения содержимого капсулы, что снизило область поглощения тонкой кишки, доступной для поглощения магния (Fine et al., 1991).
В одном из исследований домашнего скота сообщается, что размер частиц MgO влияет на его всасывание, явление, которое может объяснить противоречивые результаты о поглощении MgO (Xin et al., 1989).
Было разработано несколько средств для преодоления плохого всасывания MgO. Были предприняты усилия, чтобы использовать малые частицы MgO, что, однако, затруднялось тенденцией частиц оксида магния сильно агломерироваться. Полученные агломераты требуют высокого усилия сдвига для повторного измельчения во время их включения в абсорбируемые препараты, и, таким образом, неблагоприятно влияют на другие компоненты в любых запланированных препаратах.
Оксид магния, также известный как минеральный периклаз, может быть получен путем обжига при высокой температуре из карбоната магния (Liu et al., 1997), термическим разложением хлорида магния (Jost et al. 1997) или путем дегидратации гидроксида магния.
Дегидратация гидроксида магния (также называемого бруситом в данной области) с получением оксида магния и воды была тщательно изучена в данной области (Meyer and Yang, 1962; Barnes and Ernst, 1963; Aranovich and Newton, 1996; L′vov et al., 1998).
Было показано, что эта реакция происходит при определенных давлениях и температурах (см., например, Schramke et al., 1982; и соответствующую фиг. 1 из предшествующего уровня техники, что дополнительно обсуждается ниже).
Schramke et al. (1982) использовали способ измерения изменения объема инкапсулированных образцов в течение эксперимента по равновесию брусит-периклаз, чтобы избежать проблем быстрого охлаждения. Результаты согласуются с данными, полученными с использованием термохимических методов, как это отражено на фиг. 1 из предшествующего уровня техники. Примечательно, что кривая дегидратации брусита и кривая гидратации периклаза не демонстрируют одинаковые значения.
Meyer и Yang (1962) сообщили, что кривая дегидратации, полученная путем температурного гашения реакции, и кривая гидратации, полученная путем гашения реакции давлением, отличаются друг от друга примерно на 40°С при повышенном давлении. Они предположили, что разница между двумя кривыми связана с образованием промежуточной фазы, соответствующей измененному периклазу, который быстро регидратируется во время гашения реакции.
Barnes и Ernst (1963) исследовали равновесие брусит-периклаз при давлениях до 2 кбар с использованием сосудов под давлением с холодным гидротермическим уплотнением, с водой в качестве среды под давлением. В своем исследовании они разработали два способа, чтобы избежать путаницы в эффектах обратной реакции во время гашения реакции.
Johnson и Walker (1993) точно определили равновесие дегидратации брусита при давлениях от 1 до 15 ГПа. Принятым подходом была комбинация дифференциального термического анализа (ДТА) и экспериментов по гашению реакции. Эксперименты по гашению реакции интерпретируются более надежно, чем другие исследования, потому что температурные градиенты вызывают диффузную миграцию периклаза и H2O в различные участки экспериментальной реакционной смеси. Это разделение облегчает гашение периклаза в экспериментах за пределами области стабильности брусита. В экспериментах по гашению реакции образцы доводили до требуемого давления и температуры, выдерживали в течение 30 минут, а затем гасили реакцию путем отключения мощности печи. На фиг. 2 из предшествующего уровня техники представлена полученная экспериментально фазовая диаграмма дегидратации брусита, определенная дифференциальным термическим анализом (кружки) и способами гашения реакции (черные квадратики), а также показана граничная область, где гидроксид магния и оксид магния были стабильными (белые квадратики), и температуры, при которых и брусит и периклаз были устойчивы (квадратики со штриховкой).
Дополнительные эксперименты и данные Yamaoka et al., 1970; Irving et al., 1977; Kanzaki, 1991; и Leinenweber et al., 1991, показали аналогичные результаты.
Ball и Taylor (1961) изучили процесс дегидратации брусита с получением периклаза с использованием рентгеновского анализа и обнаружили, что этот процесс включает в себя образование шпинелеподобного промежуточного продукта, который дал «лишние» отражения и был получен, когда чистый кристалл брусита нагревали на воздухе до 800°С в течение 45 минут. Ball и Taylor показали, что при образовании периклаза в кристалле брусита образуются донорные и акцепторные области, что реакция протекает не путем отщепления гидроксильных ионов, а путем присоединения катионов и отщепления протонов. Образовавшиеся катионы мигрируют в донорные области, а их гидроксильные ионы обеспечивают весь кислород для воды, которая образуется, как показано на фиг. 3 из предшествующего уровня техники. Ball и Taylor предположили, что образуется шпинелеподобный промежуточный продукт, имеющий молекулярную формулу Mg3O4H2, что соответствует молекуле воды, с которой образовали комплекс три молекулы MgO с образованием своего рода гидрата.
Ahdjoudj и Minot (1998) описывают расчеты неэмпирическим методом Хартри-Фока для периодических систем для молекул воды на MgO и показывают, что молекула воды не диссоциирует на MgO, а адсорбирована параллельно поверхности, причем основное взаимодействие происходит с Mg на поверхности и парой р-электронов из молекулы воды.
В данной области были предложены средства для обеспечения организма человека магнием в качестве добавки. Несмотря на способность существующих добавок магния повышать уровни магния в некоторой степени, существует значительная потребность в улучшенной композиции, содержащей магний, которая способна усиливать усвоение магния в организме человека. Настоящее изобретение решает эту задачу благодаря повышенной биодоступности особой гидратной формы оксида магния, а также обеспечивает явные преимущества для здоровья.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение в некоторых вариантах его осуществления относится к области продуктов-добавок и в частности, но не исключительно, к новым магнийсодержащим продуктам, способам их получения и к их применениям в качестве добавок магния для обеспечения улучшенной биодоступности магния в организме человека. В частности, настоящее изобретение относится к композиции, включающей гидратную форму оксида магния, обозначенную MgO·(H2O)n, в концентрации от 1 до 100 массовых процентов (масс.%), где n представляет собой любое значение от 0,1 до 2. Автор изобретения обнаружил, что особая форма оксида магния полезна не только для решения проблем агломерации, но и для обеспечения повышенной биодоступности магния.
В соответствии с предпочтительными вариантами осуществления настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция и способ предотвращения дефицита магния в организме человека и животных, включающий пероральное введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, которая содержит эффективное количество особой гидратной формы оксида магния, которая обозначается в данном документе как MgO·(H2O)n, выделенной из Мертвого моря (Израиль).
Настоящее изобретение также относится к применению гидрата оксида магния MgO·(H2O)n, где n равно от 0,1 до 2, для изготовления добавки магния.
Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения композиция оксида магния выбрана из группы, состоящей из MgO, Mg(ОН)2 и MgO·(H2O)n, где n представляет собой любое значение от 0,1 до 2.
Согласно другим вариантам осуществления изобретения терапевтически эффективное количество эквивалентно количеству элементарного магния, составляющему от 50 мг/сутки до 2000 мг/сутки.
Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция представляет собой композицию в виде дозированной лекарственной формы для перорального введения, изготовленную в форме саше, пилюль, каплет, капсул, таблеток, жевательных резинок и любой другой жевательной композиции, ядер драже или дискретных (например, отдельно упакованных) доз порошка, гранул или суспензии, или растворов в воде или неводной среде.
Кроме того, в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, характеризуемая тем, что она способна образовывать свободные ионы магния по меньшей мере в количестве 50% от содержания в ней магния в физиологических условиях желудка человека в течение периода времени, который эквивалентен времени удерживания композиции в желудке человека.
В других вариантах осуществления изобретения предложена композиция оксида магния и способ введения добавки магния субъекту, как описано здесь. Такой способ может включать пероральное введение субъекту по меньшей мере одной дозированной лекарственной формы, содержащей эффективное количество композиции оксида магния, достаточное для повышения биодоступности магния [Mg2+]i.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение предлагает способ определения концентрации магния для получения физиологического эффекта. В некоторых вариантах осуществления концентрацию магния измеряют после голодания в биологических жидкостях, выбранных из крови, сыворотки и плазмы. В соответствующих вариантах осуществления концентрацию внутриклеточного магния [Mg2+]i измеряют в подъязычных эпителиальных клетках методом рентгеновского рассеяния.
Краткое описание графических материалов
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения описаны в данном документе со ссылкой на прилагаемые графические материалы только в качестве примера. Следует подчеркнуть, что данные с конкретной ссылкой на графические материалы в деталях представлены в качестве примера и с целью иллюстративного рассмотрения вариантов осуществления изобретения. В связи с этим, описание вместе с графическими материалами показывает специалистам в данной области техники, каким образом могут быть реализованы варианты осуществления настоящего изобретения. Графические материалы являются иллюстративными и не обязательно выполнены в масштабе.
На фигурах:
На фиг. 1 (уровень техники, взято из работы Schramke et al. (1982; см. выше)) представлена полученная экспериментально фазовая диаграмма дегидратации брусита, где черные значки показывают превращение брусита в периклаз, а белые значки показывают превращение периклаза в брусит, где кружками показаны данные, определенные в работе Schramke et al. (1982; см. выше, обозначено "это исследование"), треугольниками показаны данные, определенные в работе Barnes and Ernst (1963; см. выше), и квадратиками показаны данные, определенные в работе Irving et al. (1977; см. выше). Отмеченная фоном область показывает экстраполяцию от конечных точек от значений 8,1 кбар (810 кПа) в этом исследовании. Сплошная линия является экстраполированной кривой равновесия от исходной точки при 8,0 кбар (800 кПа) и 800°С.
На фиг. 2 (уровень техники, взято из работы Johnson and Walker, 1993 (см. выше)) представлена полученная экспериментально фазовая диаграмма дегидратации брусита, где кружками показаны данные, определенные дифференциальным термическим анализом (ДТА), черными квадратиками показаны данные, определенные с использованием способов гашения реакции, белыми квадратиками показана граничная область, где гидроксид магния и оксид магния были стабильными, квадратиками со штриховкой показаны температуры, при которых и брусит и периклаз были стабильными, плюсами показана теоретическая граница фаз, рассчитанная с использованием молекулярной динамики (МД).
На фиг. 3 (уровень техники, взято из работы Ball and Taylor (1961; см. выше)) представлено схематическое изображение акцепторных и донорных областей, показывающее миграцию ионов в противоположных направлениях и удаление воды из донорной области в процессе превращения брусита в периклаз.
На фиг. 4 представлено оптическое изображение кристалла магнийсодержащей композиции согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения.
На фигурах 5А-С представлены фотографии анализа на растворимость при тестировании растворимости различных магнийсодержащих образцов. На фиг. 5А показано начальное состояние эксперимента, где образец, содержащий MgO/MgO·(H2O)n, находится в центральной колбе. На фиг. 5В и 5С показаны образцы, содержащие цитрат магния.
Подробное описание изобретения
Перед подробным объяснением по меньшей мере одного варианта осуществления настоящего изобретения следует понимать, что изобретение не обязательно ограничено в своем применении деталями, изложенными в последующем описании или проиллюстрированными примерами. Изобретение может иметь различные альтернативы вариантам осуществления или может быть реализовано на практике или осуществлено различными способами.
В поисках эффективного источника магния, который может быть эффективно использован перорально в качестве магнийсодержащей добавки, было обнаружено, что соли оксида магния, например, из Мертвого моря (Израиль), проявляют улучшенные фармакологические эффекты, особенно с точки зрения клеточного поглощения (внутриклеточного поглощения) и, таким образом, демонстрируют превосходные характеристики по сравнению с другими доступными в настоящее время Mg-содержащими добавками.
В частности, было обнаружено, что продукты, содержащие уникальные соли оксида магния из Мертвого моря, обладают повышенной растворимостью и, следовательно, повышенной способностью образовывать ионы Mg2+ в кислых условиях. Параллельно было обнаружено, что пероральное введение продуктов, содержащих эти особые соли оксида магния, приводит к повышенным уровням внутриклеточного магния [Mg2+]i, которые не наблюдались при использовании других магнийсодержащих продуктов.
В данном описании понятие "Mg-содержащий продукт" охватывает любую композицию, препарат, дозированную лекарственную форму и т.п., которые содержат форму магния, которая способна высвобождать ионы Mg+2.
В самом широком объеме изобретения магнийсодержащие продукты, описанные здесь, включают гидратную форму оксида магния, предпочтительно из Мертвого моря. Без связи с теорией автором изобретения была высказана гипотеза в отношении магниевых солей Мертвого моря, что экстремальные климатические условия этого региона оказывают влияние на формирование такой уникальной и особой формы оксида магния, которая имеет порошковую рентгенограмму, характерную для гидратной формы MgO (Ball and Taylor, 1961, см. выше). Эта гидратная форма оксида магния является тонкоизмельченным сероватым порошком. В соответствии с предпочтительными вариантами осуществления этот гидрат оксида магния берут из Мертвого моря в том виде, как есть, и используют в необработанном виде. Хотя для использования в фармацевтических композициях согласно настоящему изобретению такое гидратное соединение может быть изготовлено синтетическим путем, но такое изготовление является существенно дороже.
По данным исследований, обсуждаемых в разделе «Предшествующий уровень техники» выше и обобщенных на фигурах 1 и 2, гидратная форма оксида магния может быть получена специалистами в данной области. Фигуры 1 и 2 показывают, что превращение брусит ↔ периклаз включает в себя три возможных фазы: оксид магния (MgO; периклаз), воду и гидроксид магния (Mg(ОН)2; брусит). Кривая отражает условия, при которых гидроксид магния высвобождает молекулу воды (H2O) и, таким образом, представляет собой точку, где может образовываться гидратная форма моногидрата оксида магния (до образования отдельных фаз MgO и воды).
Таким образом, в соответствии с аспектом некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения предложена композиция, которая включает:
MgO в концентрации от 0 до 99 масс.%;
Mg(ОН)2 в концентрации от 0 до 99 масс.%; и
MgO·(H2O)n в концентрации от 1 до 100 масс.%, где n является любым числом от 0,1 до 2.
Таким образом, раскрытая композиция содержит гидратную форму оксида магния, которая обозначена в данном описании MgO·(H2O)n. Понятия «гидратная форма оксида магния», «гидрат оксида магния» и любые производные от этих понятий используются здесь взаимозаменяемо в отношении MgO·(H2O)n.
MgO·(H2O)n охватывает форму оксида магния, который находится в комплексе с молекулой или молекулами воды в указанном стехиометрическом соотношении (MgO:H2O=1:n).
Не связываясь с какой-либо конкретной теорией в отношении особой природы этих комплексов, предполагают, что одна или более молекул воды адсорбированы на поверхности одной или более молекул оксида магния посредством электростатических сил.
Таким образом, когда n равно 1, MgO·(H2O)n представляет собой моногидратную форму оксида магния, что означает, что одна молекула MgO образует комплекс с одной молекулой воды, и, когда рассматривают кристалл, это означает, что каждая молекула MgO в кристалле взаимодействует с одной молекулой воды.
Когда n равно 2, MgO·(H2O)n представляет собой дигидратную форму оксида магния, что означает, что одна молекула MgO образует комплекс с двумя молекулами воды, и, когда рассматривают кристалл, это означает, что каждая молекула MgO в кристалле взаимодействует с двумя молекулами воды.
Когда n равно, например, 1,5, MgO·(H2O)n представляет собой гидратную форму оксида магния, в которой две молекулы MgO образуют комплекс с тремя молекулами воды, и, когда рассматривают кристалл, это означает, что молекулы MgO и воды в кристаллической структуре образуют структуру, состоящую из кластеров из 2 молекул MgO и 3 молекул воды.
Когда n меньше единицы, MgO·(H2O)n представляет собой гидратную форму оксида магния, в которой несколько молекул MgO образуют комплекс с одной молекулой воды, и, когда рассматривают кристалл, это означает, что молекулы MgO и воды в кристаллической структуре образуют структуру, состоящую из кластеров из нескольких молекул MgO и соответствующего меньшего количества молекул воды.
В качестве неограничивающих примеров, когда n равно 0,66, это означает, что 2 молекулы воды образуют комплекс с 3 молекулами MgO, и когда n равно 0,33, это означает, что одна молекула воды образует комплекс с 3 молекулами MgO.
В некоторых вариантах осуществления изобретения n равно от 0,3 до 1 и может быть, например, равно 0,3, 0,33, 0,4, 0,5, 0,66, 0,75, 0,8 или 1. Однако, значения n, равные 1,2, 1,33, 1,5, 1,66, 1,75, 1,8, 2, также рассматриваются.
В данном описании «MgO» используется взаимозаменяемо с понятиями «оксид магния» или «периклаз» и относится к негидратированной форме оксида магния, если не указано иное.
В данном описании «Mg(ОН)2» также используется взаимозаменяемо с понятиями «гидроксид магния», «дигидроксид магния» и «брусит».
Раскрытая в данном описании композиция содержит по меньшей мере 1 масс.% MgO·(H2O)n.
В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция содержит MgO·(H2O)n в концентрации от по меньшей мере 10 масс.% до по меньшей мере 95 масс.% от общей массы композиции.
В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция состоит из MgO·(H2O)n, т.е. его концентрация составляет 100 масс.%, а концентрация MgO и Mg(ОН)2 равна 0.
В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция содержит смесь MgO·(H2O)n, который содержится в любой концентрации, описанной здесь, и один или оба MgO и Mg(ОН)2.
В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция содержит от 10 до 90 масс.% одного или обоих MgO и Mg(ОН)2, а остальное - MgO·(H2O)n.
В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция содержит 20-80 масс.% одного или обоих MgO и Mg(ОН)2, а остальное - MgO·(H2O)n.
В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция содержит 30-70 масс.% одного или обоих MgO и Mg(ОН)2, а остальное - MgO·(H2O)n.
В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция содержит 40-60 масс.% одного или обоих MgO и Mg(ОН)2, а остальное - MgO·(H2O)n.
В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция содержит 50 масс.% одного или обоих MgO и Mg(ОН)2, и 50 масс.% MgO·(H2O)n.
В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция находится в порошкообразной форме, которая содержит множество частиц.
В некоторых вариантах осуществления изобретения эти частицы имеют средний размер от приблизительно 0,5 мм до приблизительно 1,5 мм.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по меньшей мере 50% или по меньшей мере 60%, или по меньшей мере 70% частиц имеют размер от приблизительно 0,2 мм до приблизительно 0,6 мм (30-60 меш).
В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция характеризуется удельной поверхностью от приблизительно 30 м2/г до приблизительно 40 м2/г, или от приблизительно 32 м2/г до приблизительно 38 м2/г, или от приблизительно 34 м2/г до приблизительно 36 м2/г, или приблизительно 35 м2/г. В некоторых вариантах осуществления изобретения удельную поверхность измеряют методом БЭТ (методом Брюнера-Эммета-Теллера).
В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция представляет собой свободнотекучий порошок, характеризующийся насыпной плотностью менее 1 г/мл (например, 0,90 г/мл).
В конкретных вариантах осуществления изобретения композиция может дополнительно содержать по меньшей мере один дополнительный ингредиент, выбранный из группы, состоящей из (а) водорастворимых витаминов и (b) жирорастворимых витаминов.
Согласно аспекту некоторых вариантов осуществления композиция содержит терапевтическое количество витамина В6.
В других вариантах осуществления изобретения композиция содержит терапевтические количества витамина Ε и витамина D.
Для получения описанной композиции можно использовать различные способы, известные специалистам. Иллюстративные способы описаны в Примере 1 из раздела «Примеры» ниже.
Описанная композиция характеризуется улучшенными фармакологическими свойствами и, таким образом, преимущественно может быть включена в состав фармацевтической композиции.
Согласно аспекту некоторых вариантов осуществления предложена фармацевтическая композиция, содержащая описанную здесь композицию.
Используемые здесь понятия «фармацевтическая композиция» или «лекарственное средство» относятся к составу из одного или более соединений или композиций, содержащих два или более соединений, описанных здесь, с другими химическими компонентами, такими как фармацевтически приемлемые и подходящие носители и эксципиенты.
Назначением фармацевтической композиции является облегчение введения субъекту соединения или композиции, содержащей два или более соединений, описанных здесь.
Понятие «активный ингредиент» относится к соединению или композиции, содержащей два или более соединений, описанных здесь, которые являются ответственными за биологический эффект.
Понятия «физиологически приемлемый носитель» и «фармацевтически приемлемый носитель», которые могут использоваться взаимозаменяемо, относятся к носителю или разбавителю, который не вызывает существенного раздражения в организме и не влияет отрицательно на биологическую активность и свойства введенной композиции.
В данном описании понятие «эксципиент» относится к инертному веществу, добавленному в фармацевтическую композицию, для дополнительного облегчения введения активного ингредиента. Примеры эксципиентов включают, не ограничиваясь этим, карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара и типы крахмала, производные целлюлозы, желатин, растительные масла и полиэтиленгликоли.
Способы изготовления композиций и введения активных ингредиентов хорошо известны в данной области. Фармацевтические композиции для применения в соответствии с настоящим изобретением могут быть изготовлены обычными способами, возможно, но не обязательно, с использованием одного или более фармацевтически приемлемых носителей и вспомогательных веществ, которые облегчают изготовление препаратов из соединений и композиций, которые могут использоваться фармацевтически. Правильный состав зависит от выбранного пути введения. Дозировка может зависеть от используемой лекарственной формы и пути введения. Точный состав, путь введения и дозировка могут быть выбраны конкретным врачом с учетом состояния пациента (см., например, Fingl and Woodbury, 1975).
В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическую композицию изготовляют так, что она подходит для перорального введения.
Композиции для перорального введения включают порошки или гранулы, капсулы или таблетки, суспензии или растворы в воде или неводной среде, саше, пилюли, каплеты. Загустители, разбавители, корригиенты, диспергирующие добавки, эмульгаторы или связующие вещества могут быть желательны.
Конечно, количество композиции, подлежащей введению, будет зависеть от субъекта, подлежащего лечению, тяжести заболевания, способа введения, оценки врача, назначающего лечение и т.п.
Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать дополнительные фармацевтически активные или неактивные агенты. Такими агентами могут быть, например, витамины, гормоны, консерванты, факторы роста, антимикробные агенты, противовоспалительные агенты.
В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция изготовлена в виде дозируемой лекарственной формы для перорального введения.
Понятие «лекарственная форма», используемое в данном описании и в области техники, описывает конечную физическую форму активного ингредиента для употребления субъектом. Понятие «дозируемая лекарственная форма» описывает физически дискретные единицы, причем каждая единица содержит заданное количество активного ингредиента, имеющего описанный здесь состав, рассчитанное для достижения желаемого терапевтического эффекта, возможно в сочетании с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым эксципиентом, разбавителем, дополнительными активными или неактивными агентами или их комбинацией, как описано в данном описании.
В некоторых вариантах осуществления изобретения раскрытая здесь фармацевтическая композиция изготовлена в форме, например, саше, пилюль, каплет, капсул, таблеток, жевательной резинки и любой другой жевательной композиции, ядер драже или дискретных (например, отдельно упакованных) доз порошка, гранул или суспензий, или растворов в воде или неводной среде.
Фармакологические препараты для перорального применения могут быть изготовлены путем измельчения композиции, раскрытой в данном описании, возможно с использованием твердого эксципиента, и обработки композиции или смеси гранул после добавления подходящих вспомогательных средств, если необходимо, с получением таблеток или ядер драже.
Ядра драже покрывают подходящими покрытиями. Для этой цели можно использовать концентрированные растворы Сахаров, которые могут содержать гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, гель карбопол, полиэтиленгликоль, диоксид кремния, диоксид титана, лаковые растворы и подходящие органические растворители или смеси растворителей. Красители или пигменты могут быть добавлены к покрытиям таблеток или драже для идентификации или характеристики различных комбинаций активных доз.
Фармацевтические композиции, которые могут быть использованы перорально, включают капсулы твердые с крышечками, изготовленные из желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ), а также мягкие запаянные капсулы, изготовленные из ГПМЦ или желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Твердые с крышечками капсулы могут содержать активные ингредиенты в смеси с наполнителем, таким как лактоза или диоксид кремния, связующими агентами, такими как крахмалы, смазывающими веществами, такими как тальк или стеарат магния, и, возможно, со стабилизаторами. В мягких капсулах активный ингредиент может быть растворен или суспендирован в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, жидкий парафин или жидкие полиэтиленгликоли. Кроме того, могут быть добавлены стабилизаторы. При необходимости, композиции для перорального введения дополнительно включают защитное покрытие, направленное на защиту или замедление ферментативного расщепления препарата в желудочно-кишечном тракте.
Композиции в виде дозированных лекарственных форм в соответствии с настоящими вариантами осуществления могут, если желательно, быть представлены в упаковке или дозирующем устройстве, таком как набор, одобренный FDA (Управление по контролю за продуктами и лекарствами США), который может содержать одну или более дозированных лекарственных форм, содержащих композицию, раскрытую в данном описании. Упаковка или дозирующее устройство могут, например, содержать металлическую или пластиковую фольгу, такую как, но не ограничиваясь этим, блистерная упаковка. Упаковка или дозирующее устройство может включать инструкции по применению. Упаковка также может содержать уведомление, прикрепленное к контейнеру, в форме, предписанной правительственным агентством, регулирующим производство, применение или продажу лекарственных средств, которое отражает одобрение этим агентством формы композиции для введения человеку. Такое уведомление, например, может быть этикеткой, утвержденной Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США, или утвержденным вкладышем в продукт.
Дозированные лекарственные формы, содержащие композицию, раскрытую в данном описании, могут быть изготовлены, помещены в соответствующий контейнер и маркированы для использования в качестве добавки магния, как описано более подробно ниже.
Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения дозированную лекарственную форму маркируют (например, в упомянутых выше инструкциях для введения) для использования один или два раза в день, при необходимости, один раз в день.
Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения дозированную лекарственную форму маркируют (например, в указанных выше инструкциях для введения) для использования таким образом, что суточная доза состоит из одной или двух доз дозированной лекарственной формы и, возможно, одной дозы дозированной лекарственной формы.
Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения дозированную лекарственную форму маркируют (например, в указанных выше инструкциях для введения) для использования перед сном.
В некоторых вариантах осуществления изобретения дозированная лекарственная форма содержит количество композиции, раскрытой в данном описании, которое эквивалентно количеству элементарного магния от приблизительно 50 мг до приблизительно 2000 мг, или от приблизительно 50 мг до приблизительно 1000 мг, или от приблизительно 50 мг до приблизительно 800 мг, или от приблизительно 100 мг до приблизительно 800 мг, или от приблизительно 300 до 800 мг, или от приблизительно 400 до 600 мг, или приблизительно 520 мг. Применимо любое промежуточное значение, находящееся в пределах указанных диапазонов.
В данном описании понятие "эквивалентно количеству элементарного магния" относится к количеству материала (по массе), которое вносится одним магниевым элементом, не включая любых других элементов композиции.
В конкретном варианте осуществления изобретения дозированная лекарственная форма содержит витамин В6 в количестве от 2 до 30 мг, более предпочтительно от 5 до 10 мг и наиболее предпочтительно - 10 мг.
Дозированная лекарственная форма композиции согласно конкретным вариантам осуществления дополнительно содержит витамин D3 в количестве от 400 до 4000 IU (международных единиц), другими словами, от 10 до 100 мкг, более предпочтительно от 400 до 1000 IU (10-25 мкг).
В еще одном конкретном варианте осуществления изобретения дозированная лекарственная форма содержит витамин Ε в количестве от 10 до 200 мг, более предпочтительно от 20 до 100 мг и наиболее предпочтительно 50 мг.
Возможно, дозированная лекарственная форма выполнена для облегчения разделения дозированной лекарственной формы на две половинные дозированные лекарственные формы. Например, пилюля, таблетка или каплета могут быть выполнены с насечкой, чтобы их можно было легко разломить пополам.
В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция, описанная здесь, или дозированная лекарственная форма, описанная здесь, упакована в упаковочный материал и имеет маркировку для применения в качестве добавки магния, и/или для лечения субъекта, нуждающегося в добавке магния.
Фармацевтическая композиция в виде пероральной дозированной формы высвобождает активный ингредиент или агент в желудке (откуда агент может быть поглощен после прохождения в кишечник) до конца времени удерживания в желудке при условии, что лекарственная форма может непрерывно высвобождать активный агент в течение этого времени.
Тем не менее, должно быть понятно, что время, в течение которого активный агент попадает в организм, может быть больше, чем время удерживания в желудке, поскольку поглощение агента в организме может продолжаться в течение значительного периода времени, когда лекарственная форма (или оставшаяся часть лекарственной формы) находится в кишечнике. Продолжительность периода времени, в течение которого происходит поглощение после того, как лекарственная форма покинула желудок, будет зависеть от различных факторов, таких как длительность «окна поглощения» и скорость, с которой содержимое кишечника проходит через кишечник.
Когда фармацевтическую композицию согласно настоящим вариантам осуществления вводят перорально, она высвобождает свободные ионы магния в желудке.
Понятие «свободные ионы магния» означает ионы Mg2+, которые не находятся в комплексе или не связаны другим образом с другими фрагментами (как, например, в случае цитрата магния или MgO).
Считают, что в условиях желудка человека свободные ионы магния образуются путем превращения введенной соли магния в соль хлорида магния, которая полностью растворяется в водной среде и образуются свободные ионы магния.
В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция в форме дозированной лекарственной формы, раскрытой в данном описании, способна образовывать свободные ионы магния в физиологических условиях желудка человека в количестве, которое составляет по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80%, или по меньшей мере 90%, и даже 100% от содержания в ней магния.
В некоторых вариантах осуществления изобретения образование ионов магния в желудке происходит в течение периода времени, который эквивалентен времени удерживания фармацевтической композиции в желудке человека.
В некоторых вариантах осуществления изобретения этот период времени составляет от 30 минут (0,5 часа) до 6 часов.
Продемонстрирована способность иллюстративной фармацевтической композиции согласно некоторым вариантам осуществления растворяться в кислом водном растворе и посредством этого образовывать свободные ионы магния (см. Пример 2 из раздела «Примеры» далее).
В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция в виде дозированной лекарственной формы, раскрытой в данном описании, характеризуется тем, что образует свободные ионы магния в количестве по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70% или по меньшей мере 80% от содержания в ней магния при растворении в кислом водном растворе в течение 45 минут при комнатной температуре.
В некоторых вариантах осуществления изобретения кислый водный раствор представляет собой раствор 0,1 H HCl, который эквивалентен кислотности желудка.
Таким образом, некоторые варианты осуществления изобретения основаны на обнаружении того, что композиции, содержащие оксид магния и/или гидратную форму оксида магния, раскрытую в данном описании, и/или гидроксид магния, включая фармацевтические композиции, содержащие или состоящие из таких композиций, характеризуются высокой скоростью растворения и уровнем в водном растворе, в который высвобождаются свободные ионы магния. Не связываясь с какой-либо конкретной теорией, предполагают, что высокая скорость растворения и уровень таких композиций обусловлены высоким уровнем поглощения магния клетками, который может быть представлен в виде значения [Mg2+]i, которое является результатом перорального введения композиций, содержащих соли оксида магния, как описано в данном описании.
Согласно одному из аспектов осуществления настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция в виде дозированной лекарственной формы для перорального введения, содержащая соль оксида магния, включая MgO и/или Mg(ОН)2 и/или MgO·(H2O)n, где n является любым числом от 0,1 до 2, как описано в данном описании.
В некоторых вариантах осуществления изобретения такая композиция характеризуется тем, что способна образовывать свободные ионы магния в количестве по меньшей мере 50% от содержания в ней магния в физиологических условиях желудка человека, как описано в данном описании.
В некоторых вариантах осуществления изобретения такая композиция характеризуется тем, что способна образовывать свободные ионы магния в количестве по меньшей мере 50% от содержания в ней магния при растворении в кислом водном растворе, как описано в данном описании, в течение 45 минут при комнатной температуре.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соль оксида магния содержит MgO. В некоторых вариантах осуществления изобретения она содержит смесь MgO и MgO·(H2O)n, как раскрыто в данном описании. В некоторых вариантах осуществления изобретения она содержит смесь MgO и Mg(ОН)2. В некоторых вариантах осуществления изобретения она содержит смесь MgO, Mg(ОН)2 и MgO·(H2O)n.В некоторых вариантах осуществления изобретения она содержит только MgO·(H2O)n.
В некоторых из этих вариантов осуществления одна или более форм фармацевтической композиции в виде дозированной лекарственной формы упакованы в упаковочный материал и маркированы для применения в качестве добавки магния и/или для лечения субъекта, нуждающегося в добавке магния.
Кроме того, согласно вариантам осуществления изобретения предложено применение композиции, раскрытой в данном описании, для изготовления добавки магния, которая, возможно, может быть использована в качестве лекарственного средства для лечения субъекта, нуждающегося в добавке магния.
Кроме того, согласно вариантам осуществления изобретения предложена композиция или фармацевтическая композиция, раскрытая в данном описании, которая маркирована для применения в качестве добавки магния и/или маркирована для применения для лечения субъекта, нуждающегося в добавке магния.
Кроме того, согласно вариантам осуществления изобретения предложена добавка магния, содержащая любые композиции и фармацевтические композиции, раскрытые в данном описании.
Кроме того, согласно вариантам осуществления изобретения предложен способ лечения субъекта, нуждающегося в добавке магния, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества любых композиций или фармацевтических композиций, раскрытых в данном описании.
В некоторых вариантах осуществления изобретения способ включает пероральное введение указанной композиции или фармацевтической композиции.
В некоторых вариантах осуществления изобретения терапевтически эффективное количество является таким, что оно эквивалентно от 50 до 2000 мг элементарного магния в сутки.
Терапевтически эффективное количество и режим введения зависят от возраста и состояния здоровья субъекта.
Например, в целом здоровым субъектам обычно требуется терапевтически эффективное количество элементарного магния от 5 мг/кг массы тела в сутки до 10 мг/кг массы тела в сутки. Это количество рассчитано для поддержания желаемого уровня магния и/или для предотвращения дефицита магния или гипомагниемии.
Это количество может быть выше для в целом здоровых субъектов, которые подвергаются интенсивным физическим нагрузкам, например, при занятиях спортом.
Это количество может быть выше для в целом здоровых субъектов, которые принимают лекарства, как подробно описано в данном документе.
Это количество может быть выше для в целом здоровых субъектов, которым поставлен диагноз дефицита магния, как подробно описано в данном документе.
Это количество может быть выше для в целом здоровых субъектов, которые страдают от состояния, которое вызвано дефицитом магния, которое вызывает дефицит магния и/или которое лечится повышенным уровнем магния, как подробно описано в данном документе.
В некоторых вариантах осуществления изобретения введение осуществляют один раз в сутки, однако, его можно осуществлять от одного до четырех раз в сутки.
Понятие «дефицит магния» используют в отношении уровня магния в сыворотке, уровня магния в клетках и/или уровня магния в костях.
В любом из аспектов, описанных здесь, обеспечение добавками магния относится к поддержанию желаемого уровня магния и/или к предотвращению дефицита магния или гипомагниемии.
В любом из аспектов, описанных здесь, лечение субъекта, нуждающегося в добавке магния, относится к лечению субъектов, которые подвергаются интенсивным физическим нагрузкам, как описано здесь, которые принимают лекарства, которые обычно вызывают дефицит магния, которым поставлен диагноз дефицита магния и/или которые страдают от состояния, которое вызвано дефицитом магния, которое вызывает дефицит магния, и/или которое поддается лечению повышенным уровнем магния, как подробно описано в данном документе.
Примеры субъектов, которые могут извлечь пользу из добавок магния, включают тех, кто страдает от какого-либо одного или более заболеваний, включающих гипомагниемию, коронарную недостаточность (CAD), хроническую сердечную недостаточность, сахарный диабет, метаболический синдром, аномальную мышечную возбудимость, судорожный синдром, психическое расстройство, ненормальные уровни кальция и/или калия, хроническую интоксикацию, алкоголизм, наркоманию, почечное истощение, стресс, невроз, нервное расстройство, эндокринно-метаболическое расстройство, истощение, запор, преэклампсию, судороги ног, церебральный паралич, депрессию, астму, сердечнососудистые заболевания, ишемическую болезнь сердца, нарушения сердечного ритма, гипертензию, гипертензию, вызванную беременностью, инсульт, цереброваскулярное заболевание, остеопороз, алкогольный абстинентный синдром, преждевременные роды, усталость, почечные камни, камни в почках, головную боль, мигрень, высотную болезнь, предменструальный синдром, фибромиалгию, мышечную слабость, инсулинорезистентность, бронхоспазмы, гиперлипидемию, пролапс митрального клапана и неонатальную энцефалопатию.
Примеры субъектов, которые могут извлечь пользу из добавок магния, представляют собой человека любого возраста или состояния, включая эмбрионы, младенцев, подростков, взрослых, пожилых, кормящих и/или беременных матерей, а также здоровых и/или больных пациентов.
Ожидают, что в течение времени существования патента, выданного по этой заявке, будут определены многие соответствующие дополнительные состояния, которые связаны с дефицитом магния или которые поддаются лечению с помощью добавок магния, и предполагается, что объем состояний включает любое и все из вновь определенных состояний априори.
Используемый здесь термин "приблизительно" означает ±10%.
Термины "содержит", "содержащий", "включает", "включающий", "имеющий" и их производные означают "включая, но не ограничиваясь этим".
Термин "состоящий из" означает "включая и ограничиваясь этим".
Термин "состоящий по существу из" означает, что композиция, способ или структура могут включать дополнительные ингредиенты, стадии и/или части, но только, если дополнительные ингредиенты, стадии и/или части существенно не изменяют основные и новые свойства заявленной композиции, способа или структуры.
Используемая здесь форма единственного числа включает указание на множественное число, если контекст явно не указывает на иное. Например, термин "соединение" или "по меньшей мере одно соединение" может включать множество соединений, включая их смеси.
В данной заявке различные варианты осуществления настоящего изобретения могут быть представлены в формате диапазона. Следует понимать, что описание в формате диапазона используется просто для удобства и краткости, и не должно быть истолковано как жесткое ограничение объема изобретения. Соответственно, описание диапазона следует рассматривать таким образом, что конкретно описаны все возможные поддиапазоны, а также отдельные числовые значения в пределах этого диапазона. Например, описание диапазона, например от 1 до 6, следует рассматривать так, что конкретно описаны поддиапазоны, такие как от 1 до 3, от 1 до 4, от 1 до 5, от 2 до 4, от 2 до 6, от 3 до 6 и т.д., а также индивидуальные значения в пределах этого диапазона, например, 1, 2, 3, 4, 5 и 6. Это применяется независимо от широты диапазона.
Всякий раз, когда в данном документе указан численный диапазон, он включает любое число (дробное или целое) в указанном диапазоне. Фразы «составляет между», где сначала указано первое число, а затем второе число, и "составляет от", где сначала указано первое число, и "до", где указано второе число, используются здесь взаимозаменяемо и предназначены для включения первого и второго указанных чисел, и всех дробных и целых чисел между ними.
Используемый здесь термин "способ" относится к образу действия, средствам, методам и процедурам выполнения указанной задачи, включая, но не ограничиваясь этим, те действия, средства, методы и процедуры, которые либо известны, либо легко осуществить на основании известных действий, средств, методов и процедур практиками в области химической, фармакологической, биологической, биохимической и медицинской техники.
Как используется здесь, термин "лечение" включает прекращение, существенное ингибирование, замедление или обращение прогрессирования состояния, по существу улучшение клинических или эстетических симптомов состояния, или по существу предотвращение появления клинических или эстетических симптомов состояния.
Следует понимать, что определенные признаки изобретения, которые для ясности описаны в контексте отдельных вариантов осуществления, также могут быть представлены в комбинации в одном варианте осуществления. Наоборот, различные признаки изобретения, которые для краткости описаны в контексте одного варианта осуществления, также могут быть представлены отдельно или в любой подходящей подкомбинации, или в виде подходящего любого другого описанного варианта осуществления изобретения. Некоторые признаки, описанные в контексте различных вариантов осуществления, не следует считать существенными признаками этих вариантов осуществления, если такие варианты осуществления работают без этих элементов.
Различные варианты осуществления и аспекты настоящего изобретения, описанные выше и заявленные в формуле изобретения, представленной ниже, экспериментально подтверждены в следующих неограничивающих примерах.
ПРИМЕРЫ
Далее описаны следующие примеры, которые вместе с описанием, представленным выше, иллюстрируют некоторые варианты осуществления изобретения, не ограничивая изобретение.
Пример 1
Композиция, содержащая MgO·(H2O)n
Характеристики:
Для изготовления магнийсодержащего продукта, раскрытого в данном описании, использовали гомогенный и стабильный порошок, содержащий MgO·(H2O)n в качестве сопутствующего продукта высокочистого MgO, выделенного из Мертвого моря, и Mg(ОН)2, полученный от компании ICL Industrial Products (Beer-Sheva Israel), с типичными точкой плавления, размером частиц и аналитической спецификацией.
К примеру, такой магнийсодержащий порошок имеет следующие характеристики:
Чистота: приблизительно 96,4%;
Потери при сжигании: приблизительно 31,0%;
Насыпная плотность: приблизительно 0,90 г/мл;
Остаточное количество немагниевых примесей: приблизительно 0,7%;
Удельная поверхность согласно БЭТ: приблизительно 35 м2/г; и
Гранулометрическое распределение, как определено методом лазерной дифракции и выражено в соответствии со стандартом ASTM Ε 11-70 (1995):
ASTM + 30 меш (0,595 мм) - 8,0-20,0%
ASTM - 30 + 60 меш (0,595-0,250 мм) - 60,0-70,0%
ASTM - 60 + 100 меш (0,250-0,149 мм) - 5,0-25,0%
ASTM - 100 меш (0,149 мм) - 1,0-8,0%
Как здесь показано, частицы имеют разные размеры, но имеют значение d70 (средний размер частиц у 70% гранул) 30-60 меш.
На фиг. 4 представлена иллюстративная фотография гранулированной магнийсодержащей частицы, показывающая, что она имеет бело-серый цвет.
Композиция:
Пероральную дозированную лекарственную форму, содержащую гидрат оксида магния согласно настоящему изобретению, получали путем прессования в таблетки порошка, раскрытого в данном описании, возможно смешанного с дополнительными активными или неактивными ингредиентами.
Согласно иллюстративному способу таблетки изготавливали путем прямого прессования (объем партии - 200 кг) с использованием 8-станционной таблеточной машины Riva Piccola с 11-ти миллиметровыми стандартными вогнутыми пуансонами с получением целевой таблетки массой 1000 мг ± 3%.
Таким образом, гранулированную композицию, содержащую Mg·(H2O)n, возможно смешанный с Mg(ОН)2 и/или MgO (900 мг), микрокристаллическую целлюлозу (200 мг), коповидон (50 мг) и кросповидон (0,0-20 мг), перемешивали в смесителе с низким усилием сдвига в течение пяти минут. Затем добавляли коллоидный диоксид кремния (5 мг) и, возможно, стеарат магния (5 мг) и полученную смесь перемешивали в течение дополнительных двух минут. Конечную смесь пропускали через 0,8 мм сито и полученный порошок прессовали в таблетки с помощью пресса Piccola, как описано здесь, при приложенной силе 20-22 кН.
Покрытые таблетки получали путем нанесения энтеросолюбильного покрытия, используя приемлемые полимеры, такие как Eudragit L-30 D-55, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМСР), фталат ацетатцеллюлозы и Acryl-EZE®, с увеличением массы таблетки на 5% за счет покрытия.
В иллюстративном способе таблетки покрывали оболочкой с помощью машины для нанесения покрытия O′Hara Labcoat IIX с боковой загрузкой, снабженной 15-ти дюймовой тарелкой для нанесения покрытия и двухжидкостным соплом Schlick ABC. Использованные общие условия были следующими:
Загрузка таблеток (кг) 2,0;
Содержание твердого вещества в суспензии для покрытия 12,5 масс.%;
Целевое увеличение массы 3 масс.%;
Температура воздуха на входе 60°С;
Скорость вращения тарелки 15 об/мин;
Впускной объем воздуха 255 м3·ч-1;
Давление воздуха для распыления 1,3 бар;
Давление воздуха для контроля формы распыляемой струи 2,3 бар;
Скорость распыления 15 г·мин-1.
Альтернативно, гранулированную композицию, содержащую Mg(H2O)n, возможно смешанный с Mg(ОН)2 и/или MgO (900 мг), помещают в капсулы из ГПМЦ или желатиновые капсулы (например, №00), используя диоксид кремния в качестве эксципиента в количестве до 5 мг на 1 г композиции (на 1 капсулу). При необходимости, композицию составляют так, что она содержит по меньшей мере 50 мг витамина Е, по меньшей мере 10 мг витамина В6 и предпочтительно 400 IU витамина D3.
Пример 2
Тесты на растворимость
Растворимость магнийсодержащих капсул испытывали в анализе, выполненном в соответствии с требованиями Фармакопеи США. В этом анализе растворимость различных магнийсодержащих образцов была испытана в зависимости от магниевой соли/комплекса и типа используемой композиции.
Круглодонную колбу, содержащую 100 мл 0,1 Η соляной кислоты (HCl), которая является эквивалентом кислотности желудка, нагревали до 37°С. Затем испытуемый магнийсодержащий образец помещали в колбу и перемешивали с помощью механической мешалки со скоростью 75 об/мин. Через 45 минут измеряли количество растворенного магния титрованием раствором гидроксида натрия (0,2 моль·дм-3).
Результаты представлены в таблице 1 ниже и показывают, что капсулы, содержащие оксид магния и/или его гидрат, показали самую высокую растворимость всех испытанных типов, как в процентном отношении в виде процента магния (по отношению к количеству элементного магния в капсуле), так и по абсолютной шкале (по количеству растворенного магния).
На фигурах 5А-С представлены фотографии протестированных растворов. На фиг. 5А показано начальное состояние эксперимента; магниевый образец можно видеть в центральной колбе. Прозрачный раствор является показателем полного растворения. На фиг. 5В показан крупный план капсул Solgar, содержащих цитрат магния. На фиг. 5С показан крупный план жевательных таблеток Diasporal, содержащих цитрат магния.
Примеры, приведенные выше, даны, чтобы обеспечить специалистам в этой области техники раскрытие и описание того, как осуществить и использовать различные варианты описанных здесь способов, и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.
Композиция и/или способ, описанные здесь, могут быть полезны для целей, описанных здесь, таких как поддержание и/или улучшение у человека состояния здоровья, связанного с дефицитом магния.
Хотя изобретение было описано в отношении конкретных вариантов осуществления, ясно, что многие альтернативы, модификации и вариации будут очевидны специалистам в данной области. Соответственно, оно предназначено для охвата всех таких альтернатив, модификаций и вариаций, которые находятся в пределах сущности и широкого объема прилагаемой формулы изобретения.
Все публикации, патенты и патентные заявки, упомянутые в этом описании, включены во всей своей полноте путем ссылки в это описание в той же степени, как если бы каждая отдельная публикация, патент или патентная заявка были конкретно и индивидуально указаны как включенные путем ссылки. Кроме того, цитирование или указание любой ссылки в этой заявке не должно истолковываться как допущение того, что такая ссылка доступна как предшествующий уровень техники для настоящего изобретения. В тех случаях, когда используются заголовки разделов, они не должны быть интерпретированы как обязательно ограничивающие.
Объем изобретения должен интерпретироваться в соответствии с сущностью, определенной в формуле изобретения.
Ссылки
Ahdjoudj J., Minot С. Adsorption of H2O on metal oxides: a periodic ab-initio investigation. Surface Science. 1998; 402-404 (1-3): 104-109
Altura B.T., Wilimzig C, Trnovec T., Nyulassy S., Altura B.M. Comparative effects of a Mg-enriched diet and different orally administered magnesium oxide preparations on ionized Mg, Mg metabolism and electrolytes in serum of human volunteers. J Am Coll Nutr. 1994; 13: 447-454
Aranovich, L.Y., Newton, R.C. (1996) H2O activity in concentrated NaCl solutions at high pressure and temperatures measure by the brucite-periclase equilibriium. Contributions to Mineralogy and Petrology. 1996; 125: 200-212
Ball M.C., Taylor H.F.W. The dehydration of brucite. Mineral. Mag. 1961; 32: 754-766
Barnes H.L., Ernst W.G. Ideality and ionization in hydrothermal fluids. The system MgO-H2O-NaOH. American Journal of Science. 1963; 261: 129-150
Centers for Disease Control and Prevention. Hyattsville, MD: National Center for Health Statistics, 1994: 1-28
Coudray C, Rambeau M., Feillet-Coudray C, Gueux Ε, Tressol J.С, Mazur Α., Rayssiguier Y. Study of magnesium bioavailability from ten organic and inorganic Mg salts in Mg-depleted rats using a stable isotope approach. Magnes Res. 2005; 18(4): 215-23
Fine K.D., Santa Ana C.A., Porter J.L., Fordtran J.S. Intestinal absorption of magnesium from food and supplements. J Clin Invest. 1991; 88(2): 396-402
Fingl E., Woodbury D.M. General Principles, in The Pharmacological Basis of Therapeutics, 5th ed., ed. L.S. Goodman and A. Gilman. Chap. 1: 1-46, 1975
Firoz M., Graber M. Bioavailability of US commercial magnesium preparations. Magnes Res. 2001; 14: 257-62
Irving E., Emslie R.F., Park J.K. Paleomagnetism of the Harp Lake Complex and associated rocks. Canadian Journal of Earth Sciences. 1977; 14(6): 1187-1201
Jost H., Braun M., Carius Ch. The role of reactivity in syntheses and the properties of magnesium oxide. Solid State Ionics. 1997; 101-103(1): 221-228
Johnson M.C., Walker D. Brucite [Mg(OH)2] dehydration and the molar volume of H2O to 15 GPa. American Mineralogist. 1993; 78: 271-284
Kanzaki M. Dehydration of brucite (Mg(OH)2) at high pressures detected by differential thermal analysis. Geophysical Research Letters. 1991; 18(12): 2189-2192
Leinenweber K., Utsumi W., Tsuchida Y., Yagi T., Kurita K. Unquenchable High-Pressure Perovskite Polymorphs of MnSnO3 and FeTiO3. Physics and Chemistry of Minerals. 1991; 18: 244-250
Lindberg J.S., Zobitz M.M., Poindexter J.R., Рак C.Y. Magnesium bioavailability from magnesium citrate and magnesium oxide. Journal of the American College of Nutrition. 1990; 9: 48-55 2
Liu X.H., Zhang X.G., Wang X.Y., Lou N.Q. Solvation of magnesium oxide clusters with water in direct laser vaporization. International Journal of Mass Spectrometry and Ion Processes. 1997; 171(1-3): L7-L11
L′vov B.V et al. Mechanism of thermal decomposition of magnesium hydroxide. Thermochimica Acta 1998; 315(2): 135-143
Meyer, J.W and Yang, I. Some observations in the system MgO-H2O. American Journal of Science. 1962; 260: 707-717
Muhlbauer В., Schwenk M., Coram W.M., Antonin K.H., Etienne P., Bieck P.R., Douglas F.L. Magnesium-L-aspartate-HCl and magnesium-oxide: bioavailability in healthy volunteers. Eur J Clin Pharmacol. 1991; 40: 437-438
Ross J.R., Dargan P.I., Jones A.L., Kostrzewski A. A case of hypomagnesaemia due to malabsorption, unresponsive to oral administration of magnesium glycerophosphate, but responsive to oral magnesium oxide supplementation. Gut. 2001; 48(6): 857-8
Saris N.E, Mervaala E., Karppanen H., Khawaja J.A., Lewenstam A. Review Magnesium. An update on physiological, clinical and analytical aspects. Clin Chim Acta. 2000; 294(1-2):1-26
Schramke J.A., Kerrick D.M., Blencoe J.G. Experimental determination of the brucite = periclase + water equilibrium with a new volumetric technique. American Mineralogist. 1982; 67: 269-276
Schuette S.A., Janghorbani M., Young V.R., Weaver CM. Dysprosium as a nonabsorbable marker for studies of mineral absorption with stable isotope tracers in human subjects. J Am Coll Nutr. 1993; 12(3): 307-15
Schuette S.A., Lashner B.A., Janghorbani M. Bioavailability of Magnesium Diglycinate vs Magnesium Oxide in Patients with Ileal Resection. J Parenter Enteral Nutr. 1994; 18: 430-435
Seelig M.S. The requirement of magnesium by the normal adult. Am J Clin Nutr. 1964; 6: 342-390
Seelig M.S. Cardiovascular consequences of magnesium deficiency and loss: Pathogenesis, prevalence and manifestations-Magnesium and chloride loss in refractory potassium repletion. The American Journal of Cardiology. 1989; 63: G4-G21
Seelig M.S., Rosanoff A. The magnesium factor. Avery, New York, 2003. Avery Publishers, Aug 2003
Shechter M., Bairey Merz C.N., Stuehlinger H.G., Slany J., Pachinger O., Rabinowitz B. Effects of oral magnesium therapy on exercise tolerance, exercise-induced chest pain, and quality of life in patients with coronary artery disease. Am J Cardiol. 2003; 91: 517-521
Shechter M. Magnesium and cardiovascular system. Magnes Res. 2010; 23: 60-72
Shinobu Yamaoka, Osamu Fukunaga, Shiroku Saito. Phase Equilibrium in the System MgO-H2O at High Temperatures and Very High Pressures. Journal of the American Ceramic Society. 1970; 53(4): 179-181 3
"The Merck Manual Home Health Handbook," Merck & Co. Inc. 3rd edition, 2009, Chapter 10
Xin Z., Tucker W.B., Hemken R.W. Effect of Reactivity Rate and Particle Size of magnesium oxide on Magnesium Availability, Acid-Base Balance, Mineral Metabolism, and Milking Performance of Dairy Cows. Journal of Dairy Science. 1989; 72(2): 462-470
Yamaoka S., Fukanaga O., Saito, S. Phase equilibrium in the system MgO-H2O at high temperatures and very high pressures. Journal of the American Ceramic Society. 1970; 53: 179-181
