СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-[2-(МОРФОЛИН-4-ИЛ)ЭТИЛ]-4-ХЛОРБЕНЗАМИДА (ВАРИАНТЫ)

Изобретение относится к химии гетероциклических соединений, а именно к способу получения N-[2-(морфолин-4-ил)этил]-4-хлорбензамида формулы I:

Соединение формулы I находит применение в качестве биологически активного вещества медицинского назначения, в частности, его относят к обратимым селективным ингибиторам МАО-А и пременяют в качестве субстанции в лекарственном препарате моклобемид.

Значительную долю на рынке фармпрепаратов занимают антидепрессанты. Одним из антидепресантов второго поколения - обратимых селективных ингибиторов МАО типа А является такой замещенный бензамид, как моклобемид. Он применяется при депрессиях различной этиологии и социофобии. Имеются данные об эффективности препарата при тревожных депрессиях, устойчивых к действию трициклических антидепрессантов. [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 16 изд. - М.: Новая Волна, Умеренков, 2010, С. 99.]. Важным преимуществом моклобемида является его быстрая абсорбция и метаболизм в печени до многочисленных неактивных метаболитов. После прекращения приема этого препарата восстанавливается работа обратимо ингибированного фермента МАО типа А за период 16-24 ч, что намного короче, чем при применении других антидепрессантов. [Iversen L., Glennon R.A. Antidepressants / Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery. 6 - Ed., Ed. D.J. Abraham - NY: John Wiley&Sons, Inc., 2003, Vol.6. - P. 483-497.]

Изобретение относится к способам получения соединений формулы I.

Известен способ получения моклобемида ацилированием 4-хлорбензоилхлоридом 2-(морфолин-4-ил)этиламина в пиридине при длительном перемешивании, которое позволяет после перекристаллизации из изопропанола получить №(2-морфолин-4-илэтил)-4-хлорбензамид с выходом 71% [Ghanbarpour A. Hadizadeh F., Piri F., Rashidi Ranjbar P / Synthesis, conformational analisis and antidepressant activity of moclobemide new analogues // Pharmaceutica Acta Helvetiae - 1997 - Vol. 72, N 1. - P. 119-122].

Исходный коммерчески недоступный 2-(морфолин-4-ил)этиламин получают в две стадии: после алкилирования морфолина хлорацетонитрилом промежуточный морфолин-4-илацетонитрил восстанавливают на кобальте Ренея водородом в присутствии аммиака при давлении 180 Торр при нагревании 90°С [Пат. ФРГ 823451, МПК C07D 295/15. Verfahren zur Herstellung von Aminoalkylmorpholinen / W. Franke, H. Kalenda - Заявл. 28.03.1950, опубл. 03.12.1951]. По другому способу 2-(морфолин-4-ил)этиламин получают в одну стадию взаимодействием избытка морфолина с азиридином в результате длительного нагревания при 100°С в автоклаве с выходом 84% [Пат. США 2318729, МПК С07С 209/60. Process for making amino-alkyl compounds / A.L. Wilson - Заявл. 24.05.1941, опубл. 11.05.1943], или при алкилировании избытка морфолина гидрохлоридом 2-хлорэтиламина при длительном выдерживании [Пат. Германии 688675, МПК C07D 295/15. Verfahren zur Herstellung von den Morpholinkern enthaltenden Polyaminen / E. Eidebenz, M. Depner - Заявл. - 23.09.1938, опубл. - 28.02.1940].

Известен аналогичный заявляемому способу получения бензамида I способ получения N-[2-(азол-1-ил)этил]алканамидов взаимодействием азолов с 2-алкил- или 2-арилоксазолинами при катализе кислотами Льюиса или протонными кислотами при температуре от 90 до 200°С под атмосферным или повышенным давлением, где R1 означает атом водорода или алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 6; Z и Y означают СН или N или одновременно цепь атомов С-СН=СН-СН=СН-С, совместно составляющую аннелированный цикл, R2 означает алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 6, фенильную, галогенфенильную группу; kat означает катализатор, кислоту Льюиса или протонную кислоту, например, хлорид цинка, ацетат цинка, ацетат кадмия, хлорид железа (III), эфират трифторида бора, п-толуолсульфокислоту и т.п.; в количестве от 0.01 до 10 мол. % [Пат. РФ 2317984, МКИ C07D 233/61. Способ получения 2-(азол-1-ил)этанаминов. / Попков С.В., Скворцова М.Н. - Заявл. 28.02.2006, опубл. 27.02.2008, Бюл. изобр. № 6].

Исходные 2-алкил- и 2-арилоксазолины являются доступными соединениями и могут быть легко получены с высоким выходом из алкано- или бензонитрилов и 2-аминоэтанола при нагревании в присутствии кислот Льюиса. [Witte H., Seeliger W. Cyclishe Imidsauereester aus Nitrilen und Aminoalkoholen. // Liebigs Ann. Chem. - 1974. - H. 6. - S. 996-1009].

Известны различные методы получения моклобемида и его ближайших структурных аналогов [Патент Великобритании GB 1512194, МКИ³ C07D 295/12. Benzamides. / F. Hoffmann-La Roche & Co. - заявл. 16.02.76. - опуб. 15.02.1977. / Chem. Abstrs., 1982, 88, 121196u.]

Алкилированием 4-хлорбензоилхлоридом N-(2-аминоэтил)морфолина в пиридине при комнатной температуре в течение 24 часов получают продукт I с выходом 77%.

Совместное кипячение 4-хлорбензоилазиридина с морфолином в толуоле позволяет получить продукт I с наибольшим выходом 93%.

Алкилированием N-(2-хлорэтил)-4-хлорбензамидом морфолина в избытке последнего при взаимодействии в течение 2 ч при 100°C получают моклобемид I с выходом 33%.

Наиболее близким к заявленному N-[2-(морфолин-4-ил)этил]-4-хлорбензамиду формулы I по достигаемому результату является способ его получения кипячением 4-хлорбензоилазиридина с морфолином в толуоле, указанный в патенте [Патент Великобритании GB 1512194, МКИ³ C07D 295/12. - заявл. 16.02.76.], по которому продукт I получают с выходом 93%.

К недостаткам указанного способа относится то, что коммерчески недоступный 4-хлорбензоилазиридин получают ацилированием 4-хлорбензоилхлоридом высокотоксичного азиридина [Heine H.W., Fetter М.Е., Nicholson Е.М. The Isomeresation of some 1-Aroylaziridines. II. // J. Am. Chem. Soc. -1959. - Vol. 81, N 9. -P. 2202 - 2204]. Промежуточный 4-хлорбензоилазиридин также обладает канцерогенными свойствами.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является новый эффективный малоотходный способ получения N-[2-(морфолин-4-ил)этил]-4-хлорбензамида формулы I из доступного и дешевого сырья.

Этот технический результат достигается способом получения N-[2-(морфолин-4-ил)этил]-4-хлорбензамида I, по которому его получают алкилированием морфолина при повышенной температуре таким азотсодержащим гетероциклическим соединением, как 2-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол II, в отсутствие растворителя при катализе протонными кислотами А в количестве от 0.001 до 0.1 моль на моль морфолина при температуре от 120 до 200°C, при повышенном давлении при нагревании в автоклаве или при нагревании под атмосферным давлением.

В качестве протонных кислот А могут быть использованы, например, п-толуолсульфокислота, метансульфокислота, трифторуксусная кислота, трифторметансульфокислота, хлороводород, гидрохлорид морфолина и др.

Исходный 2-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол II является доступным соединением и может быть легко получен с высоким выходом из 4-хлорбензонитрила и 2-аминоэтанола при нагревании в присутствии кислот Льюиса [Witte Н., Seeliger W. Cyclishe Imidsauereester aus Nitrilen und Aminoalkoholen. // Liebigs Ann. Chem. - 1974. -H. 6. -S. 996-1009; Kempe K., Lobert M., Hoogenboom R., Schubert U.S. Screening the Synthesis of 2-Substituted-2-oxazolines // J. Comb. Chem. - 2009. - Vol. 11, №2. - P. 274-280.] или при конденсации 4-хлорбензойной кислоты с 2-аминоэтанолом при кипячении в ксилоле в присутствии глины [Cwik A., Hell Z., Hegedus A., Finta Z., Horvath Z. Simple synthesis of 2-substituted oxazolines and oxazines. // Tetrahedron Lett. - 2002. - Vol. 43, №22. - Р.3985-3987]. 2-(4-Хлорфенил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол II также может быть получен с высоким выходом при конденсации 4-хлорбензонитрила с избытком 2-аминоэтанола при нагревании при 110°С в присутствии каталитических количеств 1,3,5-трихлор-1,3,5-триазин-2,4,6-триона [Hojati S.F., Nezhadhoseiny S.A. Trichloroisocyanuric acid as an efficient homogeneous catalyst for the chemoselective synthesis of 2-substituted oxazolines, imidazolines and thiazolines under solvent-free condition // J. Serb. Chem. Soc. -2012. - Vol. 77, №9. - P. 1181-89].

Этот же технический результат достигается другим способом получения N-[2-(морфолин-4-ил)этил]-4-хлорбензамида формулы I из коммерчески доступного 4-хлорбензонитрила в две стадии: вначале в результате взаимодействия 4-хлорбензонитрила и 2-аминоэтанола при катализе протонными кислотами или кислотами Льюиса в количестве от 0.001 до 0.1 моль на моль 4-хлорбензонитрила при температуре от 120 до 200°C в слабополярных апротонных растворителях получают такое азотсодержащее гетероциклические соединение, как технический 2-(4-хлор-фенил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол II, которым затем алкилируют морфолин в присутствии протонных кислот в количестве от 0.001 до 0.1 моль на моль морфолина при температуре от 120 до 200°C под атмосферным или повышенным давлением.

В качестве протонных кислот А могут быть использованы, например, п-толуолсульфокислота, метансульфокислота, трифторуксусная кислота, трифторметансульфокислота, хлороводород, гидрохлорид морфолина и др.

В качестве кислот Льюиса могут быть использованы, например, хлорид цинка, ацетат цинка, ацетат кадмия, хлорид железа (III), эфират трифторида бора и др.

В качестве слабополярных апротонных растворителей (Solv.) могут быть использованы, например, хлорбензол, о-дихлорбензол, анизол, ксилол и др.

Изобретение может быть проиллюстрировано следующими примерами:

Пример 1. N-(2-морфолин-4-илэтил) -4-хлорбензамид

Смесь 3.65 г (0.02 моль) 2-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1,3-оксазола, 1.74 г (0.02 моль) морфолина и 0.076 г (0.0004 моль) п-толуолсульфокислоты моногидрата в стальном автоклаве нагревают при перемешивании при температуре 190°C в течение 8 ч при нач. давлении 3 атм. Полученный технический продукт перекристаллизовывают из метанола и получают 4.69 г (87%) N (2 морфолин-4-илэтил)-4-хлорбензамида с т. пл. 137-138°C. R_f=0.42 (ПТСХ-УФ-В «Сорбфил», элюент хлороформ "метанол (А) 10:1).

ЯМР ¹H спектр (CDCl₃; δ, м.д.; J, Гц): 2.50 (4Н, т, J=4.4, 2CH₂N морфолин.), 2.60 (2Н, т, J=5.6, CH₂N); 3.54 (2Н, кв, J=5.6, NHCH ₂V. 3.72 (4Н, т, J=4.4, 2CH₂O морфолин.); 6.74 (1H, уш с, NH); 7.41 (2Н, д, J=8.5, 2СН аром.); 7.71 (2Н, д, J=8.5, 2СН аром.);

ИК-спектр, (ν/см^-1): 3300 (NH), 1650 (С=O, амид I), 1550 (амид II).

Пример 2. N-(2-морфолин-4-илэтил)-4-хлорбензамид

Смесь 4.00 г (0.022 моль) 2-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1,3-оксазола, 2.0 мл (1.91 г, 0.022 моль) морфолина и 0.05 г (0.00044 моль) трифторуксусной кислоты в стальном автоклаве нагревают при перемешивании при температуре 180°C в течение 30 ч при начальном давлении 2.5 атм. Полученный технический продукт перекристаллизовывают из метанола и получают 3.97 г (70%) N-(2-морфолин-4-илэтил)-4-хлорбензамида с т. пл. 137-138°C.

Пример 3. N-(2-морфолин-4-илэтил)-4-хлорбензамид

Смесь 4.00 г (0.022 моль) 2-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1,3-оксазола, 2.0 мл (1.91 г, 0.022 моль) морфолина и 0.028 г (0.00022 моль) гидрохлорида морфолина в стальном автоклаве нагревают при перемешивании при температуре 180°C в течение 12 ч при нач. давлении 3 атм. Полученный технический продукт перекристаллизовывают из метанола и получают 4.37 г (75%) N-(2-морфолин-4-илэтил)-4-хлорбензамида с т. пл. 137-138°C.

Пример 4 N-(2-морфолин-4-илэтил)-4-хлорбензамид

а) 2-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол

Смесь 6.88 г (0.05 моль) 4-хлорбензонитрила, 4.58 г (0.075 моль) 2-аминоэтанола, 30 мл о-дихлорбензола и 0.095 г (0.0005 моль) п-толуолсульфокислоты моногидрата кипятят при перемешивании в атмосфере азота в течение 32 ч, отгоняют растворитель, остаток отжимают на фильтре Шотта. Получают 8.30 г (91%) 2-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1,3-оксазола в виде светло-розовых кристаллов с т. пл. 76-78°C. R_f=0.19 (элюент Б).

ЯМР ¹Н спектр (CDCl₃; δ, м.д.; J, Гц): 4.06 (2Н, т, J=9.5, CH₂N); 4.44 (2Н, т, J=9.5, CH₂O); 7.38 (2Н, д, J=8.8, 2СН аром.); 7.88 (2Н, д, J=8.1, 2СН аром.).

б) Смесь 5.45 г (0.03 моль) 2-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1,3-оксазола, 2.61 г (0.03 моль) морфолина и 0.057 г (0.0003 моль) п-толуолсульфокислоты моногидрата в стальном автоклаве нагревают при перемешивании при температуре 170°C в течение 12 ч. Твердый аддукт светло-желтого цвета перекристаллизовывают из метанола и получают 6.55 г (81%) N-(2-морфолин-4-илэтил)-4-хлорбензамида с т. пл. 138-139°C. R_f=0.42 (элюент А).

Пример 5 N-(2-морфолин-4-илэтил)-4-хлорбензамид

а) 2-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол

Смесь 6.88 г (0.05 моль) 4-хлорбензонитрила, 4.58 г (0.075 моль) 2-аминоэтанола, 30 мл анизола и 0.11 г (0.0005 моль) ацетата цинка дигидрата кипятят при перемешивании в атмосфере азота в течение 15 ч, отгоняют растворитель, остаток упаривают в вакууме водоструйного насоса на РПИ, остаток отжимают на фильтре Шотта. Получают 8.58 (94%) 2-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1,3-оксазола в виде светло-желтых кристаллов с т. пл. 78-80°C. R_f=0.19 (элюент гексан: "этилацетат (Б) 2:1).

б) Смесь 5.45 г (0.03 моль) 2-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1,3-оксазола, 2.61 г (0.03 моль) морфолина и 0.051 г (0.00045 моль) трифторуксусной кислоты в стальном автоклаве нагревают при перемешивании при температуре 190°C в течение 13 ч. Твердый аддукт серо-коричневого цвета перекристаллизовывают из метанола и получают 5.40 г (67%) N-(2-морфолин-4-илэтил)-4-хлорбензамида с т. пл. 138-139°C. R_f=0.42 (элюент А).

Разработанный новый эффективный одностадийный или двухстадийный метод синтеза N-(2-морфолин-4-илэтил)-4-хлорбензамида (моклобемида) из доступных реагентов позволяет повысить атомную эффективность при его производстве, отказаться от использования таких высокотоксичных реагентов, как азиридин и его производные, а также 2-хлорэтиламина, который в основной среде образует в качестве побочного продукта тот же азиридин, снизить затраты на сырье. По предлагаемому способу моклобемид получают в результате присоединения морфолина к 2-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1,3-оксазолу при полном отсутствии побочных продуктов без применения растворителей.