КИСЛОТНЫЙ ДИАЛИЗНЫЙ КОНЦЕНТРАТ

Предпосылки к созданию изобретения

При ослаблении или отказе функции почек в организме человека возникают различные осложнения. Это приводит к повышению концентрации многих органических веществ в крови. Некоторые из этих веществ представляют собой продукты метаболизма белков, следовательно, вещества, которые ведут свое происхождение от переработки белков, например, мочевину и креатинин. Многие из веществ обладают токсическим действием и известны под общим термином токсины. Токсины можно классифицировать в зависимости от размера молекул: малые молекулы менее 300 Дальтон, такие как мочевина (Молекулярный вес MG 60), Креатинин (MG 113), молекулы средней величины до 12000 Дальтон, такие как паратгормон (MG 9424), бета-2-микроглобулин (MG 11818) и большие молекулы, такие как миоглобины. Эти вещества служат в качестве маркеров для острых проблем с почками. Вызванная уремическая интоксикация, в конце концов, приводит к смерти, если эти побочные продукты не были удалены посредством искусственных методов. Наиболее распространенными терапевтическими методами являются гемодиализ, и вслед за этим перитонеальный диализ.

Диализная жидкость (ДЖ) или диализат представляет собой жидкость, которая используется во время гемодиализа с одной стороны мембраны внутри диализатора для того, чтобы очистить кровь человека, болеющего почечной недостаточностью. Благодаря маленьким порам мембраны токсины из крови в ДЖ и вещества из ДЖ диффундируют в кровь.

Как правило, раствор ДЖ для гемодиализа изготавливают в месте лечения в аппарате для гемодиализа из жидких специальных кислотных концентратов и порошкообразного концентрата бикарбоната посредством установления пропорций и смешивания с обработанной водой высокой чистоты, следовательно, из кислотного концентрата и основного концентрата. Диализная жидкость содержит физиологически важнейшие неорганические катионы и анионы: натрий, калий, кальций, магний, хлориды, компоненты для установления pH или буферы (часто бикарбонат, ацетат, аскорбат, цитрат или соляную кислоту) и осмотический агент (чаще всего глюкозу или икодекстрин). Причиной разделения диализного концентрата в кислотном концентрате и бикарбонатном концентрате является незначительная растворимость магния и карбоната кальция в жидкости, чтобы предотвратить осаждение кальция/магния в виде карбонатных солей.

Кислотный концентрат содержит обычно хлорид натрия, хлорид калия, хлорид кальция, хлорид магния, глюкозу и кислоту. Бикарбонатный концентрат состоит из 1 моль/л раствора бикарбоната натрия и часто его приготавливают из порошкообразного бикарбоната натрия.

Дозирующие системы концентрата для получения ДЖ включают дозирующие системы с установленными объемами или динамические системы. Первые используют установленные объемы концентрата и воды, чтобы образовать готовую ДЖ. Динамические дозирующие системы используют предварительно установленные флюксметры часто в комбинации с пропорционирующими насосами для установления количества кислотных и бикарбонатных концентратов. В обеих системах контролируют соотношение компонентов смеси с помощью измерения концентрации проводимости.

В уровне техники предусмотрено снабжение центров для диализа жидкими, порошкообразными, пастообразными концентратами и это связано со значительными расходами и химическими рисками.

Поэтому в основе изобретения лежит задача предоставить предшественник концентрата (суперконцентрат = СК) в особенности для кислотных концентратов, который соответствует приведенным в дальнейшем целевым установкам и который в значительной степени избегает недостатков уровня техники.

1. Низкие издержки по перевозке и складские расходы

1.1 Местное изготовление ДЖ

1.2 Отнесение СК к безопасному продукту

2. Химическая и физическая стойкость при хранении, и медицинская применимость готовых растворов для диализа.

3. Легкоосуществимый технически процесс изготовления концентрированной смеси из неочищенных компонентов

3.1 Простой контроль качества над отдельными составными частями

3.2 Высокая эффективность растворимости при смешивании

4. Легко осуществимый технически процесс изготовления жидкого диализного концентрата

5. Соблюдение нормативных предписаний для готового концентрата без внутреннего контроля.

Чтобы гарантировать для СК низкие издержки по перевозке и складские расходы, плотность СК должна быть как можно выше, а общий объем как можно меньше. Во время срока хранения в суперконцентрате также не может протекать никакой химической реакции, которая изменяет состав концентрата. В том числе должна быть предотвращена агглютинация, тем самым гарантируется гомогенная и полная растворимость.

СК для международной транспортировки должен расцениваться как безопасный продукт. В соответствии с разделом 3.3.1 Европейского соглашения по транспортировке опасных грузов (ADR), Особое предписание 597 растворы уксусной кислоты с содержанием кислоты до 10% не являются опасным грузом.

Под третьим и четвертым пунктом понимают возможность производства с как можно более простыми средствами для получения СК из отдельных неочищенных веществ, а также машину для изготовления жидкого диализного концентрата из СК в центрах диализа.

После изготовления диализного концентрата из СК диализный концентрат должен удовлетворять всем нормативным медицинским нормам.

Настоящее изобретение предусматривает пригодные средства, чтобы осуществить приведенные целевые установки, при этом указанные понятия, такие как суперконцентрат (СК), суспензия, основный концентрат в связи с соответствующими отрывками описания следует понимать как предшественники для гемодиализного концентрата и применяются соответствующим образом.

Обзор патентов

Тема изготовления диализного концентрата излагалась во многих патентах.

В патенте DE 10313965 В3 описывается устройство для изготовления кислотного диализного концентрата. Все необходимые вещества за исключением воды смешивают в одном сосуде и позже непосредственно на месте разбавляют с водой до получения диализного концентрата. Существует три недостатка: относительно сложная и дорогая конструкция смесителя (например, интеграция измерения плотности жидкого концентрата), глюкозный порошок хранится вместе со 100% уксусной кислотой в одном сосуде (проблемы с химической стабильностью, пункт 2). Также является весьма сомнительным, может ли сосуд с жидкой кислотой расцениваться как безопасный продукт при транспортировке (пункт 1.2).

Европейский патент 0605395 В1 относится к способу и устройству для изготовления диализного раствора или концентрата для изготовления диализного раствора или диализного концентрата либо из порошка в виде концентрированной жидкости, либо порошка в сухом виде, или взвеси с добавлением воды. При этом недостатком является физическая и химическая стабильность неочищенных компонентов. Не принимается во внимание то, что в случае изготовления концентрата из взвеси для отдельных составных частей (например, глюкозы) необходимо другое значение pH, чем для оставшейся части концентрата, чем гарантируется долговременная стабильность.

Кроме того, не задается никакое точное определение взвеси („в порядке величины в 40 мас.%").

Устройство также предусматривает, что во время изготовления кислота сначала добавляется в конечный продукт в жидком или сухом порошкообразном виде и не совместно с другими веществами во входную смесь. В случае, например, уксусной кислоты, которая является жидкой, это может привести к неточности концентрации. К тому же обработка концентрированной уксусной кислоты является проблематичной.

Патент ЕР 0456928 В1 раскрывает пастообразную композицию для изготовления диализного концентрата, который состоит из 30-70% твердых электролитических компонентов (по выбору с глюкозой) и 70-30% воды и способ изготовления композиции. Здесь в качестве ацетатного источника указывается ацетат натрия, а не уксусная кислота. Недостатком является неудовлетворительная химическая стабильность глюкозы. Согласно этому способу все компоненты содержащего ацетат диализного концентрата хотя и подготавливали в виде взвеси, однако глюкозу подмешивали вместе с другими компонентами. Все это в связи с не оптимальным значением pH в течение продолжительности хранения приводит к распаду глюкозы. Отнесение этой композиции к опасному продукту здесь не упоминается.

Патент DE 69727811 Т2 описывает применение в перитонеальном диализе двух отдельных растворов: содержащий глюкозу раствор с долей глюкозы от 20% до 40% при значении pH приблизительно в 3,2 и раствор с остальными компонентами, которые необходимы для ДЖ. Раствор с глюкозой стерилизуют и затем смешивают со вторым раствором. Способ обладает сниженным образованием улучшенных конечных продуктов гликозилирования (Advanced Glycosylation Endproducts (AGEs)). Патент описывает применение растворов, а не взвесей. Из патента не ясно, как получают раствор с неорганическими солями - из сухих или смешанных неочищенных веществ с водой.

В более раннем патенте DE 69230473 Т2 было описано подобное разделение для приготовления медицинской ДЖ. Первая упаковка содержит глюкозу или аналогичное глюкозе соединение в малой концентрации вместе с другими веществами, вторая упаковка имеет более высокое содержание глюкозы, чем первая. Содержание глюкозы или аналогичных глюкозе соединений во второй упаковке имеет концентрацию в 40 мас.%.

В патенте US 6689393 B1 используют три раствора, для того чтобы приготовить ДЖ с разной концентрацией глюкозы. Растворы ДЖ с разной концентрацией глюкозы часто применяют при перитонеальном диализе и также при так называемом профилировании (временное согласование концентрации). Первый раствор содержит кальций и соли для электролиза, и по выбору глюкозу в концентрациях менее чем 0,1 М (прибл. 18 г/л). Второй раствор содержит глюкозу в другой концентрации, нежели первый раствор и остальные компоненты в равных концентрациях, как и первый раствор. Значение pH обоих растворов устанавливается кислотой до 3.7. Третий раствор представляет собой щелочной буфер (с бикарбонатом, пуриватом, лактатом или альфа-кетоглутаратами). Смешивание всех трех растворов способствует изготовлению диализной жидкости с различными концентрациями глюкозы. Патент относится к получению диализной жидкости только из устойчивых растворов. Это приводит к более высоким расходам хранения и транспортировки. Другой очевидный недостаток представляет собой относительно комплексную техническую разработку, конструкцию и техническое обслуживание смесительной установки с тремя различными растворами.

Более поздний патент DE 19955578 С1 описывает многокамерную емкость для диализного концентрата с тремя отделениями для использования в диализе почек: одно для глюкозного концентрата (более 10% содержание глюкозы, предпочтительно 20-30% и pH=3), и второе для натрия, кальция, хлорид калия и соляной кислоты вместо уксусной кислоты. Здесь только соляная кислота указывается в качестве подкислителя. Соляная кислота является сильной кислотой и может оказывать сильное влияние на pH-буфер. Соляная кислота также обладает таким недостатком, что она не может поддаваться стерилизации нагреванием, так как хлористый водород легко улетучивается из раствора в виде газа. Это также приводит к проблемам с дозировкой кислоты в диализном концентрате. Соляная кислота обладает очень сильным коррозийным действием и служит причиной других трудностей при производстве и хранении (нарушение целевого требования №4). Из патента не ясно, из каких физических компонентов (порошки, растворы, смеси) производят концентрат. Если для получения концентратов используют чистые исходные вещества в виде порошка или еще концентрированные растворы, то необходимо принять в расчет повышенные транспортные расходы (пункт 1). Также неясным является целевое назначение другого, по существу пустого, бочечного отделения, что приводит к повышенным расходам, связанным с хранением.

В патенте DE 202005006624 U1 предлагаемые исходные вещества для диализного концентрата распределяют в одной упаковочной единице. Одну часть исходных веществ (соли, содержащие K+, Са2+, Mg2+, концентрированная уксусная кислота) смешивают в жидком виде, поваренную соль и глюкозу добавляют в сухом виде. Главное преимущество состоит в том, что это легко приготовить. Недостаток: вследствие применения сухой поваренной соли и глюкозы не оптимизируется общий объем, так как насыпной объем сухих веществ выше, чем насыпной объем влажных веществ, с вытекающими отсюда повышенными расходами хранения. Эта упаковочная единица, в общем, содержит четыре отдельных сосуда, и вследствие этого возникают дополнительные технические расходы при смешивании (пункт 4).

Серия патентов (например, US 6039720) описывает специальные контейнеры для стерильных медицинских растворов. Контейнер представляет собой улучшенный вариант бочки (патент WO 93/09820) с 2 или 3 отделениями для глюкозы/аналогичного глюкозе соединения (содержание глюкозы по меньшей мере 10%, значение pH около 3,5) и остальных веществ. В качестве факторов, влияющих на образование токсинов в глюкозе, указываются высокое значение pH, высокая температура, электролиты, кислород и срок хранения. Оба патента занимаются диализными концентратами, а не композицией для изготовления СК; т.е. при осуществлении диализный концентрат (глюкоза и остаток) хранят отдельно, а не как суспензию.

Патенты DE 19931077 В4 и DE 10100462 В4 раскрывают способ получения кислотного диализного концентрата и емкость для осуществления способа. Взвесь находится в емкости и состоит из 72-90% доли исходного продукта и 28-10% воды. Тем самым минимизируется объем по сравнению с традиционными кислотными диализными концентратами. В качестве дополнительного преимущества гарантируется необходимая гомогенность концентрата. К недостаткам относится то, что глюкоза находится вместе со всеми компонентами в одной очень кислой среде со значением pH прибл. в 1,4, причем это является неоптимальным, чтобы предотвратить продукты распада глюкозы (малый срок хранения). К другим недостаткам в этом составе концентрата относится то, что невозможно взять достоверные пробы глюкозы, чтобы перепроверить качество и композицию.

Патенты, касающиеся пакета с двумя отделениями

Патенты ЕР 1354607 В1 и DE 10217356 описывают рецептуру для перитонеального диализа и пакет с двумя отделениями для диализа. Первый отдельный раствор состоит из осмотического средства (глюкозный полимер и/или производное глюкозного полимера) при значении pH в пределах от 3,5 до 5,0, преимущественно 4,2, а также кальция, натрия, магния и хлорид-ионов.

Второй раствор представляет собой буфер. Пакет с двумя отделениями представляет собой пакет из синтетического материала с двумя камерами, которые расположены смежно. Сварной шов разделяет камеры и открывается при нажатии на одну из камер.

Различиями являются:

- готовые к применению растворы, никакого концентрата

- глюкозный полимер, никакой глюкозы

- глюкозный полимер с pH 4,2 в первой камере, буфер во второй камере

- никакого ацетата, предпочтительно используется соляная кислота

- смежное расположение камер

- неясным является число присоединений.

Патент DE 3833036 С2 описывает ампулу с двумя камерами с удаляемыми закрытиями. После удаления закрытий две ампулы вставляют одна в другую, и обе жидкости смешиваются. Патент относится к малым объемам и в данном случае не является релевантным.

Патенты DE 69608493 Т2 и DE 69606210 Т3 описывают эластичную и снабженную двумя камерами емкость. Система служит для хранения твердого вещества и жидкости. Обе камеры сделаны из многослойных пленок, чтобы предотвратить попадание водяного пара, кислорода и света. Камеры снабжены пробиваемой или разрываемой слабой прокладкой. Отличия от данной упаковочной системы:

- система предусмотрена только для твердого вещества и жидкости,

- камеры соединяются рядом,

- система плохо масштабируется, т.е. выпускается в различных больших упаковочных единицах.

Промышленный образец DE 8803766 раскрывает шприц с межкамерной перегородкой. Благодаря применению в действие стержня открываются отверстия между двумя камерами. Вследствие сдвигания перегородки образованную жидкость можно выдавливать из шприца. Существенные признаки:

- это представляет собой применение вне гемодиализа

- не поддается автоматизации

- шприц не пригоден для смешивания больших объемов веществ.

Другую двухкамерную ампулу описывает патент DE 10304500 А1. Эта конструкция имеет те же самые недостатки, такие как и предыдущий промышленный образец.

Для того чтобы осуществить указанные выше целевые установки, предлагаются следующие смеси для СК.

1. Суперконцентрат (СК) разделяют на две части: в одной части смешивают глюкозу, преимущественно моногидрат глюкозы с водой в соотношении компонентов смеси предпочтительно 2,4:1 (70,6 мас.%: 29,4 мас.%) в виде взвеси. Используют незначительное количество подкислителя (уксусная кислота, лимонная кислота, и приведенные выше физиологически применимые кислоты), чтобы установить значение pH в пределах 2-3,2 (предпочтительно pH=3.0).

2. Вторая часть СК предпочтительно состоит из всех необходимых для СК веществ, за исключением глюкозы: а именно хлорид натрия, хлорид калия, хлорид кальция, хлорид магния или соответствующие гидраты и остаток уксусной кислоты. Эту часть разбавляют с водой также до состояния взвеси. Добавляемое количество воды должно быть именно таким, чтобы в этой части СК концентрацию уксусной кислоты в пересчете на общее содержание воды (вода из остатков гидрата соли плюс добавленная вода) удерживать ниже 10%.

3. Химическая композиция:

Кислотная часть СК (кислотная основа) содержит предпочтительно хлорид натрия, хлорид калия, кальция хлорид дигидрат, магния хлорид гексагидрат и уксусная кислота.

Глюкозная часть СК (глюкозная основа) содержит глюкозу и преимущественно дополнительно KCl, и/или MgCl₂, и/или CaCl₂ и незначительное количество уксусной кислоты. Количества соли выбирают таким образом, что они полностью растворяются в насыщенном растворе глюкозы при температуре прибл. в 5°C. Так называемая глюкозная основа устанавливается уксусной кислотой до pH=3,0.

Обе части концентрата имеют концентрацию уксусной кислоты менее чем 10% в жидкой фазе.

Соотношение твердых веществ к жидкости в части кислотной основы предпочтительно составляет 72 мас.%, в части глюкозной основы предпочтительно 64 мас.% и в общей суспензии, т.е. твердые вещества + вода + кислота) прибл. 70 мас.%.

Весовое отношение части 1 к части 2 составляет от 4,5 до 5,1:1. Объемное отношение часть 1: часть 2 составляет от 3,2 до 3,6:1.

Как в части 1, так и в части 2 СК соответствующие доли хлорида калия, хлорида кальция, хлорида магния или соответствующие гидраты и кислота, по мере необходимости, уже разбавленные с водой и предварительно растворенные порошкообразной глюкозой, соответственно порошкообразным хлоридом натрия, могут быть добавлены во время производственного процесса.

Композиция согласно изобретению для 100 л концентрата, а также для лечения одного пациента для примера приведена в таблицах для 1:44 и 1:34 разбавления в целях практического применения.

Изобретение предусматривает обозначенный выше также как суперконцентрат (СК) или также обозначенный в качестве суспензии предшественник кислотного диализного концентрата, которые приготавливают как два пространственно разделенных частичных концентрата и транспортируют к месту применения. Частичные концентраты можно хранить в течение очень долгого периода времени, без химического изменения или разложения глюкозы. Транспортный объем частичных концентратов является относительно незначительным, так как оба частичных концентрата находятся в виде взвеси с только частично растворенными компонентами, причем эти взвеси имеют уменьшенный объем в виде сухих твердых веществ. На месте применения частичные концентраты суперконцентрата разбавляют до кислотного диализного концентрата. Благодаря взвеси достигается высокая эффективность растворимости по сравнению с сухими концентратами во время процесса смешивания. В машинах для диализа приготавливают кислотный диализный концентрат для диализирующей жидкости.