10.11.2015
216.013.8d61

Антацидное лекарственное средство и способы его получения (варианты)

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Изобретение относится к медицине и заключается в антацидном лекарственном средстве, которое включает магния карбонат, кальция карбонат, наполнитель, выбранный из маннитола или сахарозы, повидон, корригент вкуса, стеарил фумарат натрия, ароматизаторы и тальк. В одном из вариантов антацидное лекарственное средство включает магния карбонат, кальция карбонат, Prosolv Easytab SP, ароматизаторы и тальк. Технический результат заключается в получении твердой лекарственной формы антацидного действия, которая имеет хорошую прочность, распадаемость, стабильность и быстрое высвобождение действующего вещества. Кроме того, достигается соответствие количественного содержания кальция и магния по отношению к нормативным показателям. 3 н. и 7 з.п. ф-лы, 3 табл., 4 пр.
Реферат Свернуть Развернуть

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине, к производству лекарственных препаратов, а именно к созданию твердого лекарственного средства в виде жевательных таблеток или гранул, обладающих антацидным действием.

Антациды - группа лекарственных средств, которые нейтрализуют соляную кислоту в полости желудка. Помимо этого, они адсорбируют пепсин, желчные кислоты, лизолецитин, снижают протеолитическую активность желудочного сока, стимулируют выработку простагландинов. Антациды обладают модулирующим влиянием на моторику желудка, устраняют спазмы мускулатуры, снижают внутрижелудочное давление, способствуют эвакуации пищи из желудка.

По быстроте действия антациды делятся на быстродействующие (они же, как правило, всасывающиеся): гидрокарбонат натрия, окись магния, карбонат магния, карбонат кальция; и медленнодействующие (невсасывающиеся): гидроокись алюминия, трисиликат магния.

Антацидные препараты, содержащие кальция карбонат и магния карбонат, обеспечивают быструю и продолжительную нейтрализацию избыточной соляной кислоты желудочного сока, благодаря чему оказывают защитное действие на слизистую оболочку желудка. Быстрое достижение положительного эффекта (в течение 3-5 мин после приема) обусловлено быстрой растворимостью таблеток и высоким содержанием кальция карбоната.

В результате взаимодействия компонентов антацидных препаратов с соляной кислотой желудочного сока в желудке образуются растворимые соли кальция и магния.

Известен ряд лекарственных средств, проявляющих антацидные свойства. В частности, это препараты фирмы SmithKline Beecham: таблетки "Тамс", содержащие в качестве действующих веществ кальция карбонат в количестве 600 мг и магния карбонат в количестве 125 мг на одну таблетку, таблетки "Эндрюс антацид" с аналогичным содержанием действующих веществ, жевательные таблетки "Ренни" производства Hoffmann-La Roche, содержащие в качестве действующих веществ кальция карбоната 680 мг и магния карбоната 80 мг на одну таблетку. Состав: 1 таблетка содержит: активные вещества - кальция карбонат 680 мг, магния карбонат основной (магния гидроксикарбонат) 80 мг; вспомогательные вещества: сахароза (475 мг), прежелатанизированный кукурузный крахмал, картофельный крахмал, тальк, магния стеарат, жидкий парафин, ароматизатор апельсиновый (апельсиновое масло, мальтодекстрин, вода очищенная), натрия сахаринат.

Наиболее близким аналогом к предлагаемому изобретению является лекарственный препарат по патенту RU 2288725, препарат «Иналан» производства ОАО «Нижфарм». Состав: в одной таблетке содержится: кальция карбонат 0,68 г; магния карбонат основного 0,08 г и вспомогательных веществ (метилцеллюлоза водорастворимая, магния гидросиликат (тальк), кальций стеарат, ароматизаторы пищевые, сорбит).

Использование гидрофильных полимеров таких, как метилцеллюлоза, обладающих пролонгирующим эффектом, затрудняет высвобождение действующих веществ в желудочно-кишечный тракт.

Недостатками использования стеаратов металлов, в данном случае солей кальция в качестве скользящего агента, являются побочные эффекты, т.к. кальций может откладываться в почках. Этот фактор может повлиять особенно на людей, страдающих мочекаменной болезнью или генетически предрасположенных к этой болезни. Поэтому введение кальция стеарата в состав лекарственных форм является нежелательным. Также недостатком при использовании стеаратов металлов является неприятный металлический привкус. Одним из больших недостатков являются и ошибки при определении подлинности препарата - содержания кальция (происходит суммирование).

Такой же недостаток проявляется и при использовании в качестве скользящего - стеарата магния (завышение количества магния).

Задачей настоящего изобретения является разработка твердого лекарственного средства в виде жевательных таблеток или гранул с целью расширения арсенала быстродействующих антацидных лекарственных средств, включая и больных диабетом.

При этом лекарственное средство должно соответствовать требованиям действующей Государственной фармакопеи, обладать хорошей прочностью и распадаемостью, быть стабильной при хранении и быстро высвобождать действующие вещества в желудочно-кишечный тракт.

Обычно требования относительно жевательных таблеток прямопротивоположны требованиям к таблеткам для глотания (например, жевательные таблетки должны не распадаться, а "таять" на языке, тогда как таблетки для глотания более прочные, но должны удовлетворять требованиям относительно распадаемости и растворения активного ингредиента).

Кроме того, жевательные таблетки не должны быть слишком твердыми, чтобы не затруднять процесс пережевывания.

Более того, жевательные таблетки обычно не удовлетворяют требованию относительной стабильности, таблетки должны быть устойчивы при хранении. Высокие дозы карбоната кальция (680-860 мг) ухудшают свойства таблетирования, прессуемость; что, соответственно, требует необходимости добавления одного или нескольких фармацевтически приемлемых наполнителей для улучшения прессуемости.

Другой недостаток высокой дозы карбоната кальция - вкус или комплексное ощущение во рту вкуса, запаха, фактуры и консистенции самой кальциевой соли.

Техническим результатом, достигаемым при реализации настоящего изобретения, является получение твердой лекарственной формы антацидного действия на основе кальция карбоната и магния карбоната, а именно жевательных таблеток или гранул, соответствующих требованиям действующей Государственной фармакопеи по всем показателям.

Также техническим результатом является достижение при изготовлении лекарственного средства соответствия количественного содержания кальция и магния нормативным показателям.

Указанный технический результат достигается созданием лекарственного средства, проявляющего антацидное действие, имеющего в своем составе в качестве действующих веществ магния карбонат и кальция карбонат и вспомогательные вещества. Для достижения данного технического результата проведена работа по подбору составов и способов получения таблетированной и гранулированной формы: отработки технологий производства лекарственного средства методом влажной и сухой грануляции; методом прямого прессования и технологии производства в псевдоожиженном слое. Соотношение компонентов в предлагаемых композициях подобрано экспериментальным путем, являются оптимальными и позволяют получить технический результат, соответствующий поставленной задаче. Таблетки соответствуют требованиям Государственной фармакопеи XI издания (например, по показателям: содержание действующих веществ, средняя масса таблетки, микробиологическая чистота, подлинность, количество поглощенной кислоты - 13 мг-экв/таблетку.).

Требуемые технологические свойства:

1) необходимая текучесть массы для таблетирования;

2) достаточная прочность;

3) лекарственное средство должно сохраняться в течение 3 лет.

Магния карбонат (Magnesium carbonate) и кальция карбонат (Calcium carbonate) в предлагаемом лекарственном средстве используются по ФС 42-0474-3989-03 и по ФС 42-2373-93 соответственно. Магния карбонат и кальция карбонат применяются для купирования симптомов изжоги и отрыжки после избыточного употребления этанола, никотина и кофе, погрешностях в диете и самолечении.

Одновременное введение в состав магния карбоната и кальция карбоната при их соотношении позволяет обеспечить быстрое всасывание и, как результат, быстрое повышение уровня pH внутри желудка и достижение клинического эффекта сразу после приема препарата.

Предлагаются несколько вариантов составов и способов получения данного лекарственного средства.

Вариант 1:

Состав при следующем соотношении, мас.%:

Магния карбонат 6,56-8,6
Кальция карбонат 55,7-69
Наполнитель - маннитол или маннитол
марки «Pearlitol 100SD" или сахароза 6,0-27,144
Повидон 0,5-5,0
Корригент вкуса 10,0-25,0
Стеарил фумарат натрия 0,003-3,0
Ароматизаторы 0,05-2,0
Тальк 0,003-3,0

Кальция карбонат - белый порошок без запаха. Практически нерастворим в воде, легко растворим в хлористоводородной кислоте, разведенной 8,3%, и азотной кислоте, разведенной 16%, медленно растворим в 10% растворе уксусной кислоты с бурным выделением газа.

Магния карбонат основной - белый легкий порошок без запаха. Практически нерастворим в воде и спирте 95%, растворим в разведенных минеральных кислотах, трудно растворим в разведенной уксусной кислоте, легко - в кипящей уксусной кислоте.

Вспомогательные вещества

Наполнители используют для обеспечения необходимой массы таблетки, если в состав входит малое количество действующего вещества (или веществ). К этой группе относятся глюкоза (декстроза), крахмал, кальция гидрофосфат, кальция карбонат, лактозы моногидрат, магния карбонат, сорбит (сорбитол), микрокристаллическая целлюлоза, маннит (маннитол) и др.

Учитывая, что действующее вещество - магния карбонат - обладает свойствами наполнителя, в заявленном составе наполнитель взят в количестве 6,0-35,0 мас.%.

В качестве наполнителя может быть использован маннитол, в том числе маннитол «Pearlitol 100SD" или сахароза или другие фармацевтически приемлемые наполнители.

В качестве связующего подобран Повидон-поливинил пирролидон (Povidonum) - синтетический полимер, который состоит преимущественно из линейных 1-винил-2-пирролидоновых групп, со средней молекулярной массой от 10000 до 700000. Повидон используется как связывающее вещество при производстве многих видов препаратов, совмещается со многими вспомогательными веществами, легко таблетируется, позволяет получить высококачественные таблетки, драже капсулы. Также ценные свойства повидона - гидрофильность, их растворимость в воде и спирте, а также их способность улучшать растворение и биодоступность лекарственных веществ за счет образования водорастворимых комплексов.

Учитывая эти свойства повидона в предлагаемом составе, он выбран в качестве связующего вещества, но повидон в данном составе играет роль не только связующего, но и разрыхлителя.

Разрыхлители (дезинтегранты) включают в состав таблеток с целью обеспечения их распадаемости. К ним относятся набухающие разрыхлители, в т.ч. и повидон.

В качестве корригента может быть использован маннитол, в том числе маннитол «Pearlitol 100SD" или сахароза или другие фармацевтически приемлемые корригенты вкуса.

Стеарилфумарат натрия C22H39NaO4

Натрий (2Е)-4-(октадецилокси)-4-оксобут-2-еновой кислоты

Мелкий, белый порошок с плоской и круглой формой частиц с агломератами, относительно инертен. Рекомендуется для шипучих и жевательных рецептур, так как не придает таблетке металлического вкуса.

Практически нерастворим в воде, этаноле и ацетоне, мало растворим в метаноле. В составе лекарственного средства выполняет функцию скользящего вещества.

Натрия стеарил фумарат является хорошим лубрикантом для производства таблеток и капсул. Натрия стеарил фумарат - более гидрофильный, чем стеарат магния, поэтому это ускоряет дезинтеграцию и показывает меньший ретардный эффект.

Преимущества по сравнению с традиционными лубрикантами (магния и кальция стеаратами):

- более высокая твердость таблетки при одинаковой силе сжатия;

- при выдавливании из пуансонов требуется меньшая сила выталкивания;

- более быстрая дезинтеграция таблетки;

- отсутствие металлического вкуса в отличие от стеаратов металлов;

- натрия стеарил фумарат относительно инертен;

- натрия стеарил фумарат совместим со многими активными субстанциями и обеспечивает лучшую стабильность активных субстанций.

Замена магния и кальция стеарата на натрия стеарил фумарат позволяет также улучшить показатель количественного определения содержания магния и кальция в лекарственном средстве (см. Приложение, табл. 1 и 2).

Ароматизатор

В качестве ароматизатора может использоваться любой известный ароматизатор, разрешенный к применению в пищевой промышленности, например по ТУ 9145-001-47929464-98 или ТУ 9154-007-00334557-95.

Лекарственное средство может быть выполнено в виде твердой лекарственной формы: жевательных таблеток или гранул.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Антацидный препарат местного действия. Кальция карбонат и магния карбонат обеспечивают быструю и продолжительную нейтрализацию избыточной соляной кислоты желудочного сока, тем самым оказывают защитное действие на слизистую оболочку желудка. Достижение положительного эффекта в течение 3-5 мин обусловлено хорошей растворимостью таблеток в желудке.

Фармакокинетика

В результате взаимодействия кальция карбоната + магния карбоната с желудочным соком в желудке образуются растворимые соли кальция и магния. Степень абсорбции кальция и магния из этих соединений зависит от дозы препарата. Максимальная абсорбция - 10% кальция и 15-20% магния. Небольшое количество абсорбированного кальция и магния выводится через почки. При нарушении функции почек концентрация кальция и магния в плазме может возрастать. В кишечнике из растворимых солей образуются нерастворимые соединения, которые экскретируются с калом.

Способ производства лекарственного средства данного состава возможен методом влажной и сухой грануляции или способом гранулирования в псевдоожиженном слое.

1. Метод влажной и сухой грануляции

Разработана технология способа получения лекарственного средства данного состава: карбонаты кальция и магния смешивают с наполнителем в течение 3 мин, увлажняют 12% раствором повидона, проводят влажную грануляцию, затем сушку при температуре 45°C, сухую грануляцию и последовательное опудривание с перемешиванием в течение 2 мин после введения каждого компонента: корригента вкуса, ароматизатора, талька и натрия стеарил фумарата и проводят фасовку (гранулы) или таблетирование (таблетки).

2. Способ гранулирования в псевдоожиженном слое

Разработана технология производства лекарственного средства антацидного действия в псевдоожиженном слое.

Способ получения в псевдоожиженном слое заявляемого лекарственного средства отличается тем, что весь процесс проводится в сушилке-грануляторе. Загрузка осуществляется вакуумным транспортером; в емкости смешиваются действующие вещества с наполнителем, в сушилке-грануляторе создается разрежение, всасывается смесь действующих веществ с наполнителем, создается "кипящий слой", производят перемешивание, нагревают смесь, распыляют гранулирующий агент, поддерживая необходимую температуру; проводят опудривание корригентами вкуса, ароматизатором, затем скользящим веществом при перемешивании, далее гранулят пневмотранспортером направляется в машину для просеивания, где проводят сухое гранулирование и затем на стадию таблетирования или фасовку гранул.

Гранулы, полученные в псевдоожиженном слое, отличаются большой прочностью и лучшей сыпучестью, являющейся следствием более правильной геометрической формы гранул, приближающейся к шарообразной. При этом образуются более мягкие и пористые агломераты, чем при получении гранул влажной грануляцией, где образуются крупные агломераты, подлежащие последующему измельчению.

Кроме того, опудривание высушенного гранулята производится так же в сушилке-грануляторе, что позволяет получить экономию времени, трудо- и энергозатрат.

Предлагаемый состав можно проиллюстрировать следующими примерами:

Пример 1.

Соотношения компонентов, мас.%:

Магния карбонат 6,56
Кальция карбонат 55,74
Маннитол 8,50
Повидон (Коллидон 90F) 1,50
Сахароза 24,20
Ароматизатор апельсиновый 0,50
Тальк 2,00
Натрия стеарил фумарат 1,00
Итого: 100,00

Данный состав является предпочтительным, но не ограничивается этим.

Вспомогательные вещества

- Маннитол (Маннит)

В качестве наполнителя в данном составе выбран маннитол. Шестиатомный углеводородный спирт из группы сахаров (НОСН2(СНОН)4СН2ОН). В промышленности его получают из морских коричневых водорослей или каталитическим гидрированием сахарозы.

Белый кристаллический порошок сладкого вкуса с очень мелкой гранулометрией. Растворим в воде, очень легко - в горячей.

Маннитол имеет естественное происхождение, относится к химически инертным соединениям, быстро и полностью выводится из организма, не оставляя побочных продуктов метаболизма. Маннитол и в высоких концентрациях демонстрирует хорошую биосовместимость с тканями человека и превосходную толерантность. Также маннитол рекомендуется в качестве натурального сахаразаменителя у больных диабетом. Его свойства почти эквивалентны глюкозе, но в отличие от нее маннитол не образует метаболитов.

В данном составе возможно использование маннитола «Pearlitol 100SD" - второго поколения маннитола, полученное с помощью спреевой сушки. Он отличается лучшими технологическими свойствами: обладает мелкопористой структурой частиц и низкой плотностью. Данная марка маннитола характеризуется превосходной прессуемостью, отличной сыпучестью, химической стабильностью и не гигроскопичен.

Коллидон 90F (растворимый высокомолекулярный Повидон)

Фирмой BASF (Германия) выпускаются пять типов с различной молекулярной массой и разным гранулометрическим составом, Коллидон 90F ("F" от англ. "fein" - "мелкий").

Представляет собой синтетический полимер, состоящий в основном из линейных групп 1-винил-2-пирролидинона. Белый или желтовато-белый аморфный порошок или хлопья, гигроскопичный. Легко растворяется в воде, хлороформе и этаноле 96%, практически не растворим в толуоле, циклогексане. В составе лекарственного средства выполняет функцию связующего вещества. Влажная грануляция с использованием Коллидона 90F приводит к получению более твердого гранулированного материала с лучшими характеристиками сыпучести, чем при использовании других связующих - с меньшей истираемостью и более высокой прочностью связывания.

Сахароза C12H22O11

Бесцветные моноклинные кристаллы со сладковатым вкусом.

Хорошо растворяется в воде, умеренно - в полярных органических растворителях и водно-органических смесях, не растворим в абсолютном спирте и неполярных органических растворителях.

В составе лекарственного средства играет роль наполнителя и корригента вкуса.

Способ получения лекарственного средства данного состава заключается в следующем: карбонаты кальция и магния смешивают с маннитолом в течение 3 мин, увлажняют 12% раствором повидона, проводят влажную грануляцию, затем сушку при температуре 45°C, сухую грануляцию и последовательное опудривание с перемешиванием в течение 2 мин после введения каждого компонента: сахарозы, ароматизатора, талька и натрия стеарил фумарата и проводят таблетирование (таблетки) или фасовку (гранулы).

Способ получения лекарственного средства в псевдоожиженном слое заключается в том, что в сушилке-грануляторе создают необходимое разрежение путем уменьшения потока приточного воздуха до 10% и увеличения потока выходящего воздуха до 70%, всасывают подготовленную смесь карбоната кальция и магния с маннитолом; создают в сушилке-грануляторе "кипящий слой" и проводят смешение в течении 2 мин; нагревают смесь до 45°C и проводят грануляцию 12% раствором повидона, поддерживая температуру от 30°C до 45°C; проводят сушку гранулята в течение 20 мин до необходимой остаточной влажности, затем проводят последовательное опудривание с перемешиванием в течение 2 мин после введения каждого компонента: сахарозы, ароматизатора, талька и натрия стеарил фумарата, проводят сухую грануляцию и фасовку (гранулы) или таблетирование (таблетки).

Полученные таблетки Кальция карбонат + магния карбонат соответствуют требованиям ГФ: масса 1 таблетки=1,22 г; прочность таблеток составила 5-6 кг/см2, внешний вид таблеток хороший. Количество поглощенной кислоты 13 мг-экв/таблетку. Количественное содержание кальция и магния, а также подлинность соответствуют требованиям ГФ.

Полученные гранулы также соответствуют требованиям ГФ (см. табл. 2).

Пример 2.

Соотношения компонентов, мас.%:

Магния карбонат 6,56
Кальция карбонат 55,74
Маннитол 8,50
Повидон (Коллидон 90F) 1,50
На опудривание:
Маннитол 24,20
Ароматизатор апельсиновый 0,50
Тальк 2,00
Натрия стеарил фумарат 1,00
Итого: 100,00

Отличие данного состава от состава по примеру 1: использование маннитола в качестве наполнителя и в качестве корригента вкуса. Как корригент вкуса маннитол дается на опудривание взамен сахарозы.

Способы получения аналогичны Примеру 1.

В Примере 1 и 2 возможно использование маннитола «Pearlitol 100SD" - второго поколения маннитола, полученного с помощью спреевой сушки.

В Примере 1 и 2 возможно использование ароматизаторов "Вишня", "Мята" и др.

Пример 3.

Соотношения компонентов, мас.%:

Магния карбонат 6,56
Кальция карбонат 55,74
Маннитол («Pearlitol 100SD") 8,50
Повидон 1,50
На опудривание:
Маннитол («Pearlitol 100SD") 24,20
Ароматизатор "Мята" 0,50
Тальк 2,00
Натрия стеарил фумарат 1,00
Итого: 100,00

Способы получения аналогичны Примеру 1.

Лекарственное средство может быть выполнено в виде твердой лекарственной формы: жевательных таблеток или гранул.

Предлагается вариант состава и способа получения данного лекарственного средства методом прямого прессования.

Вариант 2:

Состав при следующем соотношении, мас.%:

Магния карбонат 6,56-8,6
Кальция карбонат 55,7-69
Prosolv Easytab SP 20,4-37,64
Ароматизаторы 0,05-2,0
Тальк 0,003-3,0

Prosolv Easytab SP (JRS Pharma) представляет новый продукт, разработанный на основе PROSOLV-технологий. Это первый на рынке, высокофункциональный наполнитель «Все-в-одном». Он полностью готов к использованию и обладает идеальным балансом между уплотняемостью, сыпучестью, распадаемостью и содержанием лубриканта, выполняет функции разрыхлителя, связующего, скользящего и смазывающего вещества соответственно. Благодаря этому, Prosolv Easytab SP:

- допускает длительное смешивание;

- обеспечивает повышенную прессуемость;

- позволяет понизить усилие выталкивания;

- обеспечивает эквивалентные показатели по тесту «растворение»;

- незначительно ускоряет дезинтеграцию;

- повышает устойчивость к истиранию;

- обеспечивает высокую стабильность процесса производства;

- сокращает время технологического процесса.

Ингредиенты Prosolv Easytab SP:

- Микрокристаллическая целлюлоза

- Кремния диоксид коллоидный

- Натрия крахмал гликолят

- Натрия стеарил фумарат

Средний размер частиц (мкм) - 140;

Насыпная плотность (г/см3) - 0,30-0,42

Достоинством Prosolv Easytab SP является также отсутствие стеарата кальция и магния в составе и наличие в качестве связующего натрия стеарил фумарата, что также улучшает показатель количественного определения магния и кальция в составе лекарственного средства.

Введение в состав Prosolv Easytab SP позволяет использовать метод прямого прессования.

Способ получения лекарственного средства включает смешивание карбоната кальция и магния и смеси «Prosolv Easytab SP" в течение 5-10 мин, просеивание через сито, опудривание ароматизатором, тальком, перемешивание в течение 2-5 мин и фасовка (гранулы) или таблетирование (таблетки) методом прямого прессования. Предлагаемый состав можно проиллюстрировать следующим примером.

Пример 4.

Состав при следующем соотношении, мас.%:

Магния карбонат 6,56
Кальция карбонат 55,74
Prosolv Easytab SP 37,3
Ароматизатор "Вишня" 0,50
Тальк 2,00

Подбор состава заявленного лекарственного средства проведен с учетом свойств действующих и вспомогательных веществ:

1. Действующее вещество - магния карбонат, обладает и свойствами наполнителя.

2. Повидон - связующее вещество, обладает и свойствами разрыхлителя (дезинтегранта).

3. Маннитол и сахароза - наполнители, обладают и свойствами корригента вкуса.

4. Натрия стеарил фумарат- скользящее вещество, является и хорошим стабилизатором.

5. Prosolv Easytab SP - высокофункциональный наполнитель «Все-в-одном», выполняет функции разрыхлителя, связующего, скользящего и смазывающего вещества.

С учетом этих свойств экспериментальным путем подобраны и массовые соотношения, что позволило получить гранулы и таблетки лекарственного вещества хорошего качества, соответствующие требованиям ГФ по количественному определению, по прочности, по внешнему виду, по распадаемости, по стабильности (см. Приложение).

Предлагаемое изобретение обеспечивает получение жевательной таблетки или гранул, обладающих быстродействующим эффективным антацидным действием, и может использоваться для приема внутрь при невыраженных органических патологиях желудочно-кишечного тракта, включая и больных диабетом. Все компоненты лекарственного средства совместимы. Между ними не наблюдается химической, фармацевтической и фармакологической несовместимости (согласно литературным данным и экспериментам по приготовлению таблеток с разными наполнителями в лабораторных, опытно-промышленных и промышленных условиях).

Источник поступления информации: Роспатент

Всего документов: 22
Всего документов: 29

Похожие РИД в системе

Защитите авторские права с едрид