СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РАЗВИТИЯ КАРДИОВАСКУЛЯРНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ ОСТРОГО КОРОНАРНОГО СИНДРОМА С ПОДЪЕМОМ СЕГМЕНТА ST

Изобретение относится к медицине, в частности к кардиологии, и предназначено для прогнозирования развития осложнений острого коронарного синдрома с подъемом сегмента ST (ОКСпST) в госпитальном периоде независимо от стратегии лечения.

Сердечно-сосудистые заболевания и в первую очередь их острые формы ведущая причина смерти населения РФ (вклад в общую смертность составляет 55,4%) (1). В то же время больные ОКСпST имеют повышенный риск сердечной смерти, повторного инфаркта миокарда (ИМ) и развития осложнений. Одним из важнейших задач при ОКСпST является определение прогноза, предупреждение возможных осложнений, в том числе ургентных. Существует много способов прогнозирования течения ОКС, которые играют важную роль при стратификации риска неблагоприятных исходов. Тем не менее, определение прогноза при ОКСпST является несовершенным и не позволяет предсказать значительную часть серьезных осложнений. Поэтому в настоящее время сохраняется необходимость поиска новых возможностей в прогнозировании развития как ближайших, так и отдаленных осложнений ОКС (2).

Липокалин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов (NGAL), выступает одним из наиболее информативных биомаркеров острого повреждения почек и в то же время является компонентом острой фазы воспалительного ответа (3). В ряде работ установлена активная патофизиологическая роль NGAL в развитии острых коронарных событий (3). При этом ранее величина NGAL в крови (s-NGAL) не использовалась для прогнозирования развития осложнений у больных ОКСпST в госпитальном периоде.

В качестве прототипа использована модель KemScore, разработанная М.В. Зыковым и соавт. (2012) (4), с целью оценки риска госпитальной летальности у больных ИМ с подъемом сегмента ST. Данная модель включает доступные в обычной клинической практике параметры: возраст, давность заболевания, класс сердечной недостаточности (СН) по Killip, систолическое артериальное давление (САД), уровень гликемии, фракция выброса (ФВ), выявленные с использованием регрессионного анализа, и продемонстрировала достаточно хорошие прогностические возможности (AUC=0,86 (95% доверительный интервал (ДИ), 0,81-0,91), p<0,0001). В то же время в данной модели нет ни одного маркера (параметра), отражающего функцию почек, которая играет важную прогностическую роль. Кроме этого, модель KemScore позволяет прогнозировать лишь госпитальную летальность, не учитывая другие несмертельные осложнения, которые, в свою очередь, могут значительно повлиять на прогноз госпитального периода ОКСпST.

Целью изобретения является прогнозирование развития кардиоваскулярных осложнений ОКСпST в госпитальном периоде независимо от стратегии лечения.

Для решения поставленной цели вычисляется показатель «GRACE-NGAL-ФВ» путем подставления соответствующих числовых значений оценки по шкале GRACE (баллы), величины s-NGAL (нг/мл) и ФВ (%) в построенное уравнение логистической регрессии. Использование показателя «GRACE-NGAL-ФВ» связано с тем, что в 1-3 сутки госпитального периода ОКСпST при величине показателя «GRACE-NGAL-ФВ» более 0,5298 увеличивается вероятность развития осложнений как при инвазивной, так и неинвазивной стратегии лечения.

Диагностическая эффективность предлагаемого способа была изучена у 54 больных ОКСпST, из них 36 - мужчины и 18 - женщины (средний возраст 58±10 лет). Диагноз ОКСпST устанавливали в соответствии с Национальными рекомендациями по следующим критериям: типичный ангинозный приступ давностью не более 24 часов и длительностью не менее 20 мин в сочетании с подъемом сегмента ST на ЭКГ более 1 мм в двух последовательных отведениях (5).

У 22 (40,7%) из 54 больных ОКСпST было проведено чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) (коронарная баллонная ангиопластика и/или стентирование); 4 (7,4%) по результатам селективной коронарографии рекомендовано проведение коронарного шунтирования. Части пациентов ОКСпST (n=37) проведена тромболитическая терапия (ТЛТ). У 13 (24,1%) больных ТЛТ и/или ЧКВ не проводились ввиду поздних сроков поступления в стационар. Лечение осуществлялось в соответствии с действующими рекомендациями с использованием двойной антитромбоцитарной терапии (аспирин и клопидогрель или тикагрелор), β-блокаторов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента или блокаторов рецепторов к ангиотензину II, статинов.

У 27 (50%) больных ОКСпST в госпитальном периоде (на 6,2±3,8 сутки) развились следующие кардиоваскулярные осложнения: атриовентрикулярная - блокада II-III степени, пароксизм наджелудочковой тахикардии, фибрилляция предсердий, желудочковая экстрасистолия высоких градаций по Lown, синдром слабости синусового узла, острая аневризма левого желудочка, ранняя постинфарктная стенокардия, рецидив ИМ, острое нарушение мозгового кровообращения.

У всех больных ОКСпST (n=54) в 1-3 сутки госпитализации: 1) проводили подсчет баллов по шкале GRACE на калькуляторе (программа "acs_risk.exe", представленная на сайте http://www.outcomes.org); 2) определяли содержание s-NGAL (нг/мл) в крови иммуноферментным методом (Human Lipocalin-2/NGAL Quantikine ELISA, R&D Systems (США)); 3) выполняли эхокардиографию (ЭхоКГ) - на аппарате «Vivid3» (Австрия, 2007) трансторакальным методом с определением ФВ (%).

При разработке предлагаемого способа анализировались следующие показатели: 1) количественные: s-NGAL (нг/мл), NGAL в моче (нг/мл), N-концевой фрагмент мозгового натрийуретического пептида (пг/мл), сывороточный креатинин (мкмоль/л), скорость клубочковой фильтрации (рассчитанная по формуле CKD-EPI) (мл/мин/1,73 м²), калий (ммоль/л), натрий (ммоль/л), хлор (ммоль/л), глюкоза (ммоль/л), общий холестерин (ммоль/л), липопротеины высокой плотности (ммоль/л), мочевина (ммоль/л), показатели общего анализа крови (лейкоциты (10⁹/л), гемоглобин (г/л)), ФВ (%), индекс массы тела (кг/м²), объем талии (см), возраст (годы), САД (мм рт.ст.), частота сердечных сокращений (уд/мин), баллы по шкале GRACE; 2) качественные: пол, курение, перенесенный ИМ. Выбор переменных для включения в регрессионный анализ осуществлялся с учетом эффекта мультиколлинеарности. При использовании логистического регрессионного анализа в группе ОКСпST получены 3 значимые переменные (баллы по шкале GRACE, s-NGAL, ФВ). Параметры логистической регрессии для прогнозирования течения госпитального периода ОКСпST по значимым переменным представлены в таблице на фиг. 1, где Hosmer & Lemeshow test (Chi-squared=3,6604 with 9 DF, p=0,9323); Percent of cases correctly classified - 75,93%; AUC=0,834 (95% ДИ, 0,708-0,921).

Установлено, что значимыми предикторами осложненного течения у больных ОКСпST во время пребывания в стационаре были баллы по шкале GRACE, величина s-NGAL и ФВ. Диагностическая значимость данной модели превышала установленный уровень (AUC>0,70), что позволило считать ее достаточно устойчивой (AUC=0,834 (95% ДИ, 0,708-0,921), p=0,0001).

Для построения уравнения логистической регрессии, позволяющего прогнозировать принадлежность конкретного объекта к тому или иному состоянию, использовали следующую формулу (6):

Y=a+β₁×X₁+β₂×X₂+β₃×X₃,

где Y - переменная отклика, а - константа, X₁, X₂, X₃ - предикторные переменные (баллы по шкале GRACE, величина s-NGAL и ФВ), β₁, β₂, β₃ - коэффициенты соответствующих предикторных переменных.

При подставлении соответствующих числовых значений таблицы в данную формулу было построено уравнение логистической регрессии для прогнозирования течения госпитального периода ОКСпST: Y=3,6462+(0,028388 × баллы по шкале GRACE)+(0,0035581 × величина s-NGAL)+(-0,16614 × величина ФВ). Полученному интегральному показателю «Y» присвоено имя - «GRACE-NGAL-ФВ».

С целью выявления прогностической значимости полученный показатель «GRACE-NGAL-ФВ» был включен в ROC-анализ, результаты которого представлены на фиг. 2.

По результатам ROC-анализа установлено, что при значении показателя «GRACE-NGAL-ФВ» более 0,5298 увеличивается вероятность развития осложнений в госпитальном периоде ОКСпST, а величина меньше или равная 0,5298 связана с большей вероятностью неосложненного (благоприятного) течения заболевания. Прогностическая чувствительность показателя «GRACE-NGAL-ФВ» составила 63,0% (95% ДИ 42,4-80,6), специфичность - 96,3% (95% ДИ 81,0-99,9); диагностическая эффективность - 79,65%; отношение правдоподобия для положительного результата теста - 17,0, а для отрицательного - 0,3.

Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием специализированного пакета прикладных программ STATISTICA (data analysis software system) version 10.0 (StatSoft. Ins. (2011)), MedCalc 12.6.1.0. Для выявления факторов, связанных с неблагоприятными событиями (развитие осложнений), использовали метод логистической регрессии (с построением уравнения регрессии). Для определения оптимального соотношения значений чувствительности и специфичности созданной прогностической модели проводили ROC (Receiver Operating Characteristic) анализ с построением характеристической кривой (ROC-curve) и указанием площади под кривой (AUC - Area Under the Curve), которая отражает соотношение чувствительности и специфичности метода. Различия считали значимыми при p<0,05.

Предлагаемый способ осуществляется следующим образом.

У больного ОКСпST: 1) при поступлении рассчитывают баллы по шкале GRACE, с использованием общедоступных калькуляторов (программа "acs_risk.exe", представленная на сайте http://www.outcomes.org) или «вручную»; 2) в 1-3 сутки госпитализации утром натощак проводят забор 5 мл крови из кубитальной вены. Пробирки с кровью подвергают центрифугированию при 2000 оборотах в минуту в течение 10 минут. Затем в сыворотке крови определяют содержание s-NGAL (нг/мл) методом иммуноферментного анализа. В эти же сроки трансторакальным методом выполняют ЭхоКГ с определением ФВ (%). Полученные конкретные значения баллов по шкале GRACE, s-NGAL и ФВ подставляют в уравнение: GRACE-NGAL-ФВ = 3,6462 + (0,028388 × баллы по шкале GRACE)+(0,0035581 × величина s-NGAL)+(-0,16614 × величина ФВ).

При величине показателя «GRACE-NGAL-ФВ» более 0,5298 прогнозируют возможное развитие кардиоваскулярных осложнений в госпитальном периоде ОКСпST независимо от стратегии лечения.

Конкретные примеры использования предлагаемого способа

Пример №1

Выписка из истории болезни №6811. Больной А., 47 лет, находился на стационарном лечении с 27.11.2012 по 13.12.2012. Доставлен в стационар бригадой скорой медицинской помощи (СМП) с клиникой ОКСпST через 7 часов от начала ангинозного приступа. На догоспитальном этапе проведена ТЛТ (тенектеплаза). При поступлении: состояние тяжелое, кожные покровы бледные, влажные, цианоз губ. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет, ЧД 20 в мин. Тоны сердца приглушены ритмичные, ЧСС 88 уд. в мин, АД 140/90 мм рт.ст. На снятой ЭКГ - картина острого обширного переднего инфаркта миокарда (QS в aVL, V_1-6, подъем сегмента ST в I, aVL, V_1-6 от 3 до 8 мм). В биохимическом анализе крови: КФК-МВ - 90,79 Ед/л (норма до 25 Ед/л), тропонин 1-23,17 нг/мл (норма до 0,1 нг/мл). Лечение проводилось в соответствии с действующими рекомендациями. При расчете по шкале GRACE получены значения - 107 баллов, что соответствовало низкому риску смерти и/или повторного ИМ в госпитальном периоде. Определенный на 2-е сутки уровень s-NGAL составил - 422,2 нг/мл. По результатам ЭхоКГ (проведена на 2-е сутки) выявлен акинез передне-перегородочного и переднего средних сегментов, верхушки; ФВ - 41%. Путем подставления соответствующих числовых значений в формулу, GRACE-NGAL-ФВ=3,6462+(0,028388×107)+(0,0035581×422,2)+(-0,16614×41)=1,37, вычислен показатель «GRACE-NGAL-ФВ», который оказался равным 1,37.

На 2-е сутки в рамках фармако-инвазивной стратегии лечения проведено ЧКВ со стентированием передней нисходящей артерии (ПНА).

В динамике в период госпитализации болевой синдром не рецидивировал, явления СН не нарастали. В анализах: тропонин I - 3,1 нг/мл; КФК-МВ 81,0-44,0-27,0-20,0 Ед/л. На ЭКГ даже после проведения ТЛТ и в течение всего госпитального периода регистрировался зубец Q в aVL, V_1-6, сохранялась элевация сегмента ST в V_1-6 на 4 мм и лишь на 8-е сутки начали формироваться отрицательные зубцы Т в I, aVL, V_2-6. По результатам ЭхоКГ в динамике (на 9-е сутки) в зоне верхушки выявлен дискинез с формированием аневризмы левого желудочка. Пациент выписан на 17-е сутки в стабильном состоянии для дальнейшего лечения в амбулаторных условиях. Диагноз при выписке: ИБС: острый обширный передний Q инфаркт миокарда. Состояние после стентирования ПНА (28.11.12). Острая аневризма левого желудочка. ХСН IIA. Гипертоническая болезнь III стадии, риск 4.

Таким образом, у больного А., 47 лет, течение ОКС осложнилось развитием острой аневризмы левого желудочка. Показатель «GRACE-NGAL-ФВ», рассчитанный на 2-е сутки заболевания, был равен 1,37, что явилось предиктором осложненного течения ОКСпST, несмотря на низкий риск смерти и/или повторного ИМ по шкале GRACE и проведенную ТЛТ и ЧКВ со стентированием.

Пример №2

Выписка из истории болезни №7027. Больной К., 74 лет, находился на стационарном лечении с 08.12.2012 по 28.12.2012. Доставлен в стационар бригадой СМП с клиникой ОКС с подъемом сегмента ST через 13 часов от начала затянувшегося приступа стенокардии, госпитализирован в палату интенсивной терапии. ТЛТ не проводилась ввиду поздних сроков поступления в стационар. При поступлении: состояние тяжелое, кожные покровы обычной окраски, влажные, цианоз губ. В легких дыхание везикулярное, единичные влажные хрипы в нижних отделах с обеих сторон (до угла лопаток) (Killip II), ЧД 22 в мин. Тоны сердца приглушены ритмичные, ЧСС 116 уд. в мин, АД 170/110 мм рт.ст. На снятой ЭКГ - картина острого обширного переднего инфаркта миокарда (QS в V_1-4, подъем сегмента ST в V_1-5 от 2 до 6 мм). В 1-е сутки медикаментозно купирован пароксизм трепетания предсердий. Далее в динамике регистрировался синусовый ритм. В биохимическом анализе крови: КФК-МВ - 264,1 Ед/л (норма до 25 Ед/л), тропонин I - 1,01 нг/мл (норма до 0,1 нг/мл). Лечение проводилось в соответствии с действующими рекомендациями. По шкале GRACE при поступлении получены значения - 178 баллов, что соответствовало высокому риску смерти и/или повторного ИМ в госпитальном периоде. Определенный в крови на 2-е сутки уровень s-NGAL составил - 338,8 нг/мл. По результатам ЭхоКГ (проведена на 3-е сутки) выявлен гипокинез передне-перегородочного и переднего базальных, акинез передне-перегородочного и переднего средних сегментов, верхушки; ФВ - 42%. Путем подставления соответствующих числовых значений в формулу GRACE-NGAL-ФВ=3,6462+(0,028388×178)+(0,0035581×338,8)+(-0,16614×42)=2,93 вычислен показатель «GRACE-NGAL-ФВ», который оказался равным 2,93.

В динамике в период госпитализации болевой синдром стал рецидивировать с 8-х суток (до 1-2 раз в сутки), явления СН не нарастали. В анализах: КФК-МВ 396,2-143,0-46,0-36,0-18,0 Ед/л. На ЭКГ в динамике регистрировался зубец QS в V_1-4, сохранялась элевация сегмента ST в V_1-4 до 4 мм и лишь на 12-е сутки в динамике уменьшилась элевация сегмента ST в V_1-4 и стали формироваться отрицательные зубцы Т в V_2-5. По результатам ЭхоКГ в динамике (на 13-е сутки) выявлен дискинез верхушечного и верхушечно-перегородочного сегментов - формирование аневризмы левого желудочка. Пациент выписан на 21-е сутки в стабильном состоянии для дальнейшего лечения в амбулаторных условиях. Диагноз при выписке: ИБС: острый обширный передний Q инфаркт миокарда. Killip II. Нарушение ритма сердца по типу пароксизмальной формы трепетания предсердий (от 08.12.12), медикаментозная кардиоверсия (от 08.12.12). Острая аневризма левого желудочка. Ранняя постинфарктная стенокардия. ХСН IIA. Гипертоническая болезнь III стадии, риск 4.

Таким образом, у больного К., 74 лет, течение ОКС осложнилось развитием острой левожелудочковой недостаточности и пароксизмальной формы трепетания предсердий (до забора биоматериала), острой аневризмы левого желудочка и ранней постинфарктной стенокардии (после забора биоматериала). Показатель «GRACE-NGAL-ФВ», рассчитанный на 3-е сутки заболевания, был равен 2,93, что явилось предиктором осложненного течения ОКСпST (развитие острой аневризмы левого желудочка и ранней постинфарктной стенокардии) у пациента К. (без проведения ТЛТ и ЧКВ).

Пример №3

Выписка из истории болезни №2080. Больной Д., 56 лет, находился на стационарном лечении с 15.04. по 29.04.2013 г. Доставлен в стационар бригадой СМП с клиникой ОКСпST через 5 часов от начала затяжного стенокардического приступа. На догоспитальном этапе начата ТЛТ (проурокиназа), продолженная в палате интенсивной терапии. При поступлении: состояние тяжелое, кожные покровы обычной окраски, чистые, влажные, цианоз губ. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет, ЧД 20 в мин. Тоны сердца приглушены ритмичные, ЧСС 70 уд/мин, АД 175/105 мм рт.ст. На снятой ЭКГ - картина острого задне-диафрагмального инфаркта миокарда (элевация сегмента ST на 2-5 мм и зубец Q в II, III, aVF с реципрокной депрессией сегмента ST в I, aVL, V_1-4 на 2-6 мм). По биохимическому анализу крови: тропонин I - 0,42 нг/мл (норма до 0,1 нг/мл); КФК-МВ - 14,01 нг/мл (норма 0,97-4,94 нг/мл). Лечение проводилось в соответствии с действующими рекомендациями. По шкале GRACE при поступлении получены значения - 93 балла, что соответствовало низкому риску смерти и/или повторного ИМ в госпитальном периоде. Определенный на 2-е сутки уровень s-NGAL составил - 489,48 нг/мл. По результатам ЭхоКГ (проведена в 1-е сутки) выявлен гипокинез задних (базального и среднего) сегментов, ФВ - 48%. Показатель «GRACE-NGAL-ФВ» вычислен путем подставления соответствующих числовых значений в формулу, GRACE-NGAL-ФВ=3,6462+(0,028388×93)+(0,0035581×489,48)+(-0,16614×48)=0,053.

На 2-е сутки в рамках фармако-инвазивной стратегии лечения проведено ЧКВ со стентированием правой коронарной артерии (ПКА).

В динамике болевой синдром не рецидивировал, явления СН не нарастали. В анализах: КФК-МВ - 248,3-7,44 нг/мл. На ЭКГ (через 3,5 часа после ТЛТ) наблюдалось уменьшение элевации сегмента ST в II, III (>50%), aVF с усилением амплитуды зубца Q и появлением отрицательных зубцов Т в II, III, aVF, что характеризовалось переходом в подострую стадию. В дальнейшем наблюдалось уменьшение отрицательных зубцов Т в II, III, aVF. Пациент выписан на 15-е сутки в стабильном состоянии для дальнейшего лечения в условиях санатория. Диагноз при выписке: ИБС: острый задне-диафрагмальный Q инфаркт миокарда. Состояние после стентирования ПКА (16.04.13). ХСН I. Гипертоническая болезнь III стадии, риск 4.

Таким образом, у больного Д., 56 лет, госпитальный период ОКС протекал без развития осложнений (неосложненное течение). При этом показатель «GRACE-NGAL-ФВ», рассчитанный на 2-е сутки заболевания, был равен 0,053, что оказалось значительно ниже установленного пограничного уровня (0,5298).

ИСТОЧНИКИ ИНФОРМАЦИИ

1. Здравоохранение в России 2013: Стат. сб. / Росстат. - М., 2013. - 25 с.

2. Эрлих А.Д. Острый коронарный синдром без подъемов сегмента ST в практике российских стационаров: сравнительные данные регистров РЕКОРД-2 и РЕКОРД / А.Д. Эрлих, Н.А. Грацианский // Кардиология. - 2012. - №10. - С. 9-16.

3. Бельков В.В. NGAL - «ренальный тропонин», ранний маркер острого повреждения почек: актуальность для нефрологии и кардиохирургии / В.В. Бельков // Клинико-лабораторный консилиум. - 2011. - Т. 2, №38. - С. 90-100.

4. Сравнительная характеристика шкал прогнозирования госпитальной летальности у больных инфарктом миокарда / М.В. Зыков, О.Л. Барбараш, Д.С. Зыкова [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2012. - №1 (93). - С. 11-16.

5. Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST электрокардиограммы. Российские рекомендации. Москва, 2013. - 162 с.

6. StatSoft, Inc. (2012). Электронный учебник по статистике. Москва, StatSoft. WEB: http.//www.statsoft.ru/home/textbook/default.htm.