СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ДЕТЕЙ С РОТАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ

Изобретение относится к медицине, в частности к лечению в условиях стационара детей раннего возраста с таким распространенным заболеванием, как ротавирусная инфекция.

По оценкам экспертов ВОЗ практически каждый ребенок в течение первых пяти лет жизни переносит ротавирусный гастроэнтерит, независимо от расы и социально-экономического статуса. Ежегодно ротавирусы вызывают в мире более 137 млн случаев острого гастроэнтерита, при этом наблюдается значительное число тяжелых форм болезни с летальным исходом как у детей, так и у взрослых. Ротавирусная инфекция сопровождается диарейным синдромом в 40-60% случаев, требующих госпитализации и проведения неотложных мероприятий. В России ежегодно регистрируется около 1 млн больных острыми кишечными инфекциями и более половины из них имеют ротавирусную этиологию, а число нерегистрируемой заболеваемости вообще не поддается учету.

Вирусная диарея вызывает лактазную недостаточность и другие формы ферментопатий, которые ведут к изменению микробиоты кишечника. Этиотропное лечение ротавирусной инфекции остается до настоящего времени нерешенной проблемой. Проводимая антибактериальная терапия также приводит к нарушению микрофлоры кишечника и слизистых, а в случае вирусной диареи способствует размножению вируса и усиления клинических симптомов заболевания. Нарушение микрофлоры кишечника ведет к нарушению питания, энергообмена, иммунного ответа, что, в свою очередь, усугубляет течение основного заболевания, увеличивает риск реализации бактериальных осложнений, вызывает психоэмоциональные нарушения, удлиняет сроки лечения, делает его более затратным. Многолетняя статистика показывает, что ротавирусный гастроэнтерит - удел детей преимущественно самой ранней возрастной группы, что подтверждает устоявшееся мнение о том, что чем старше человек, тем реже РВИ у него формирует кишечную патологию.

Для формирования микрофлоры кишечника необходимы пробиотики - живые микроорганизмы, обитающие в кишечнике здорового человека, а также продукты и лекарственные препараты, в которых содержатся штаммы бактерий, выращенные естественным способом. Пробиотики для новорожденных служат для защиты детского организма от болезнетворных микробов и установления биологического равновесия в кишечнике. Лактобактерии и бифидобактерии являются наиболее распространенными типами микробов, используемых в качестве пробиотиков, в том числе для детей раннего возраста. Пробиотики обычно потребляются как часть ферментируемых пищевых продуктов, со специально добавляемыми активными живыми культурами (в виде йогуртов, соевых йогуртов, а также в виде пищевых добавок (Allen SJ, Martinez EG, Gregorio GV, Dans LF. Probiotics for treating acute infectious diarrhoea (Review). The Cochrane Library, 2010, Issue 11).

Таким образом, актуальность проблемы очевидна: необходимы эффективные мероприятия по предотвращению развития дисбиоза кишечника, в первую очередь у детей раннего возраста.

Проводимая терапия строится, в основном, по патогенетическому принципу на основе патофизиологических представлений о механизме развития диареи, при этом в качестве препаратов неспецифической "этиотропной" и патогенетической терапии используются оральные иммуноглобулины, энтеросорбенты и пробиотики.

Главный риск для здоровья - обезвоживание, и основная задача врачей - поддерживать и улучшать статус гидратации. Однако применяемые с этой целью регидратационные растворы не только не сокращают сроки течения заболевания, но в значительном ряде случаев не приводят к излечиванию детей.

В последние годы предпринимаются попытки использовать в этиопатогенетической терапии ротавирусной инфекции у детей фармакологические препараты, обладающие противовирусным и иммунокорригирующим действием. Так, лекарственное средство для лечения ротавирусной инфекции по пат. РФ №2266742 представляет собой 1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-оксиброминдол или его соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид моногидрата (арбидол), ранее известный как иммуномодулятор, безилат, фумарат, малеат, цитрат или их гидраты. Достаточно широко представлены в патентной литературе зарубежные препараты и способы лечения инфекций, в том числе ротавирусной природы: United States Patent 5,505,955 Peterson, et al. "Anti-diarrheic product and method of treating rotavirus-associated infection", April 9, 1996; United States Patent 8,501,194 Spector, et al. "Vaccine for viruses that cause persistent or latent infections", August 6, 2013; Пат. Словении SI 1660123 (T1) "Rotavirus vaccine", 2013-06-28; Заявка Японии JP 2011254838 «New glycoprotein having rotavirus infection inhibitory activity", 2011-12-22; United States Patent 8,440,233, Kanamaru, et al. "Compositions against rotavirus infection and processes for producing the same", May 14, 2013; Пат. Украины UA 24023 «Method for diagnostics of rotavirus mono- and mixed - infection in children", 2007-06-11).

Известны научные работы, в том числе защищенные патентами разных стран, предлагающие использовать для профилактики и лечения ротавирусной инфекции ферментированные молочнокислые продукты (лактаза, молочная сыворотка и т.п. (Международная заявка WO 2004057981 «Lactic-acid fermented materials able to restrain rotavirus infection and thereof producting method", 2004-07-15; пат. Кореи KR 20060002886 "Compositions containing lactulose for treating rotavirus infections", 2006-01-09; пат. Китая CN 101130079 "Application of lactoferrin in preparing medicament for preventing and controlling disease caused by human rotavirus". 2008-02-27; пат.Кореи KR 20060002886 "Compositions containing lactulose for treating rotavirus infections", 2006-01-09; Заявка Японии JP 2007055979 "Recovery promoter from diarrhea by rotavirus infection", 2007-03-08).

Известны лекарственные средства для предотвращения и подавления ротавирусной инфекции, в первую очередь у детей, основанные на сборах трав, корневищ растений и обладающие противовирусным, антибактериальным эффектом, позволяющие достичь быстрого облегчения симптомов хронической диареи, учитывающие сложность приема фармакологических препаратов детьми раннего возраста. Ряд запатентованных средств используются в качестве пищевых добавок (United States Patent 2010034909 "Pharmaceutical composition for treating rotavirus and/or respiratory syncitial virus infection and method for preparing the same", 2010-02-11; пат. Китая CN 103 007145 "Traditional Chinese medicine composition for treating children rotavirus enteritis and preparation method of composition", 2013-04-03; пат. Китая CN 102198262 Chinese medicine preparation for treating infant rotavirus enteritis and preparation method thereof. 2011-09-28; пат. Кореи KR 20110010144 "A pharmaceutical composition comprising a polysaccharide having anti-rotavirus activity", 2011-01-31; пат. Китая CN 102475731 "Miao ethnic medicine raw mate", 2012-05-30; пат. Китая CN 101716237 Traditional Chinese medicine composition for treating infantile diarrhea caused by rotavirus. 2010-06-02).

Однако при всем многообразии лекарственных средств для подавления инфекций, в том числе ротавирусной инфекции, наиболее эффективными являются пробиотические препараты на основе бифидо- и лактобактерий. Бифидобактерин - лидирующий пробиотик в ассортименте пробитических препаратов и продуктов функционального назначения, поскольку составляют основу микроэкологической системы ЖКТ и обнаруживаются в количестве 10 8-11 КОЕ/г содержимого толстого кишечника человека. Бифидобактерии для новорожденных применяются во всех случаях, при которых изначально имеется нарушение микрофлоры кишечника. Поскольку бифидобактерии являются основными обитателями кишечника ребенка первого года жизни, для нормализации работы кишечника применяются преимущественно бифидопрепараты: бифидумбактерин, бификол, бифилонг и другие (Заявка Японии JP 2005102696 «New bacterial strain bifidobacterium longum enabling inhibition of rotavirus and active proteins separated therefrom", 2005-04-21; United States Patent 8,492,124 Ritter, et al. "Prebiotic formulations and methods of use", July 23, 2013; заявка Мексики МХ2011006701 "Prevention and treatment ofrotavirus diarrhoea using Bifidobacterium breve CNCM 1-3865", 2011-07-28.)

Известен бифидумбактерин форте - препарат, ранее использовавшийся для коррекции кишечной микрофлоры ребенка при острых кишечных инфекциях и дисбактериозе кишечника (Дисбиоценоз кишечника у детей. Пособие для врачей. Под редакцией Кушнир С.М., М., 2002, стр. 49).

Известны методы лечения детей раннего возраста, страдающих острыми кишечными инфекциями различной этиологии, с использованием композиций живых бифидо- и лактобактерий, либо отдельно бифидобактерий в форме биологически активных добавок, способствующих нормализации и поддержанию нормальной микрофлоры кишечника. В большинстве случаев методы лечения исключают антибиотикотерапию (пат. РФ 2441399 «Свободное от белка детское питание»; пат. РФ 2258524 « Композиция для лечения острых респираторных заболеваний hib-этиологии у детей и способ лечения"; пат. РФ 2218927 «Способ лечения острых кишечных инфекций»; пат. РФ 2489157 «Способ немедикаментозного лечения больных с хроническими заболеваниями желудочно-кишечного тракта»).

Большинство известных средств для лечения и предупреждения инфекций, в том числе вызванных ротавирусами, назначаются больным в таблетированной форме, в форме капсул, порошков и т.п. Однако известно, что наиболее легкой формой приема и усвоения лекарственных средств детьми младшего возраста является жидкая форма препарата.

Известно средство подавления инфекций - «Способ немедикаментозного лечения больных с хроническими заболеваниями желудочно-кишечного тракта» по пат. РФ №2489157, МКИ А61К 36/00, 10.08.2013. Средство представляет собой напиток «Бифидомарин» и согласно описанию к патенту лечение больным проводят немедикаментозно путем включения в терапию пробиотического напитка «Бифидомарин», который представляет собой кисломолочный биопродукт, изготовляемый путем сквашивания стерилизованного молока с использованием бифидозакваски, приготовленной на основе производственных штаммов бифидобактерий В.longum B379M, или В.bifidum 791, или ЛВА-3 (пробиотиков) с добавлением биологически активной добавки «Фуколам-С» на основе полисахаридов с пребиотическим действием (в количестве 1 г/л или 0,1 мас. %). В качестве существенного ограничения для использования напитка «Бифидомарин» как средства для подавления инфекций может являться то, что напиток создан на основе сочетания пробиотиков и пребиотиков. Следует иметь в виду, что на любой компонент комплексного препарата может вызвать аллергическую реакцию. В продукте «Бифидомарин» в качестве активного компонента используется пробиотический штамм бифидобактерий - живые активные бифидобактерии в количестве не менее 109 КОЕ/г (см³). Однако в качестве пребиотика - второго обязательного активного компонента напитка - используется биологически активный продукт «Фуколам-С» - сырье для использования в пищевой промышленности при производстве напитков, мясных, кондитерских и хлебобулочных изделий и представляет собой полисахарид из морских водорослей - фукоидан. В соответствии с ТУ 9284-067-02698170-2010 продукт предназначен для промышленной переработки и не является лекарственным средством. В качестве БАД используется "Фуколам янтарный", рекомендуемый производителями для применения в качестве иммуномодулирующего средства.

Очевидным недостатком напитка «Бифидомарин», используемого для подавления инфекций, является то, что входящий в состав напитка полисахарид фукоидан, выделенный из разных по структуре видов бурых водорослей Но - по утверждению разработчиков - обладает разной активностью, до настоящего времени недостаточно изученной: некоторые виды активностей исследовались на культурах клеток, поэтому нельзя сказать, что такую же активность вещество будет проявлять и при введении животным, в т.ч. человеку. В исследованиях на животных и при проведении клинических исследований на базе Медобъединения ДВО РАН было показано, что разработанный на основе фукоидана препарат ФУКОЛАМ ЯНТАРНЫЙ в педиатрической практике до настоящего времени не использовался и данных о его лечебно-профилактическом действии не имеется.

В качестве ближайшего прототипа избран метод лечения ротавирусной инфекции по патенту США №5,505,955 «Anti-diarrheic product and method of treating rotavirus-associated infection» МКИ A23L 1/3056; A61K 35/20; A61K 35/55, опубл. 1996.04.09.

Принятый нами в качестве прототипа метод лечения ротавирусной инфекции по патенту США №5,505,955 представлен в виде комплекса гранулированных обезжиренных мембран, грудного молока в макромолекулярной фракции, молочного муцина, гликопротеина, полипептида, способного связывать ротавирус, или смеси этих составляющих, или этой смеси со снятым молоком, творогом, и/или сывороткой. Метод по изобретению обладает способностью подавить ротавирусную инфекцию и/или диарею у новорожденных и детей младшего возраста (инфантильный гастроэнтерит). Метод лечения по изобретению состоит в назначении новорожденному или ребенку младшего возраста, подверженному ротавирусной инфекции, лечебного продукта питания.

Недостатком изобретения по патенту США №5,505,955 является сложность и дороговизна приготовления продукта. К тому же назначение детям младшего возраста, страдающим от ротавирусной инфекции, продукта, в состав которого могут быть включены разжижители, эмульгаторы, консерванты, антиокислители и т.п., не всегда безопасно: не исключено появление осложнений на фоне течения основного заболевания. К тому же препарат имеет консистентную - не жидкую форму, что может осложнить прием препарата детьми раннего возраста.

Целью настоящего изобретения является подавление ротавирусной инфекции у детей в комплексе с традиционной терапией благодаря расширению арсенала лечебных средств.

Поставленная цель решается тем, что авторами предложен:

способ лечения детей с ротавирусной инфекцией, основанный на том, что в традиционную терапию включают биологически активную добавку-напиток «Биовестин», содержащий бифидобактерии Bifidobacterium adolescentis МС-42, при этом лечение проводят на этапе коррекции дисбактериоза кишечника 10-дневным курсом по схеме: детям от 1 года до 3 лет - в дозе 3,0 мл по 2 раза в сутки per os в перерывах между приемами пищи.

Жидкий пробиотический продукт «Биовестин» микробного происхождения. Он получен путем культивирования основных симбионтов человека - бифидо- и лактобактерий. Бактерии культивируются в биореакторах в специальной среде на основе коровьего молока. «Биовестин» разработан и производится Новосибирской научно-производственной фирмой «Био-Веста». Производство ведется с 1995 года. Курс приема продукта «БИОВЕСТИН» назначается в качестве дополнительного источника бифидобактерий, физиологичных для человека и благотворно влияющих на организм. Бифидо- и лактобактерии усиливают перистальтику кишечника, способствуют полному перевариванию пищи, инактивируют нитраты, улучшают всасывание в кишечнике солей железа, кальция, витамина D. Они участвуют в синтезе витаминов К, тиамина, рибофлавина и других витаминов группы В, а также фолиевой, никотиновой и пантотеновой кислот, способствуют всасыванию жирорастворимых витаминов. Бифидобактерии имеют выраженную антагонистическую активность по отношению к патогенным и условно-патогенным микроорганизмам, подавляя рост и размножение токсигенных штаммов эшерихий, клебсиелл, протея, некоторых видов сальмонелл, шигелл, стафилококков, стрептококков. Бифидо- и лактобактерии участвуют в формировании иммунологической реактивности организма, стимулируя образование защитных белков, и усиливают иммунитет.

Оздоровительный эффект "Биовестина" определяют содержащиеся в нем в живой активной форме бифидобактерии Bifidobacterium adolescentis MC-42. Этот штамм бифидобактерий отличается высокой скоростью роста, кислотообразующей способностью и высокой антагонистической активностью к целому ряду условно-патогенных и патогенных микроорганизмов, таких как Staph. aureus 209 р (золотистый стафилококк), Sh. flexneri 170, Sh. flexneri 337, Sh. sonnei 174 b, Proteus vulgaris F-30, Proteus mirabilis F-196, E.coli 0-147.

Для изучения влияния действия «Биовестина» было отобрано 129 больных детей в возрасте от 1 года до 3 лет со среднетяжелыми формами ОКИ ротавирусной этиологии. Контрольную группу составили 200 детей, сопоставимых по полу, возрасту, срокам заболевания и сопутствующим заболеваниям. Этиологический диагноз устанавливался на основании характерных для ротавирусной инфекции клинико-эпидемиологических данных и обязательного обнаружения антигена ротавируса в копрофильтратах больных в реакции ИФА до начала лечения.

При поступлении в стационар всем детям назначалась общепринятая базисная терапия, которая включала: диету, оральную регидратацию, противовирусную, инфузионную (по показаниям), ферментотерапию, симптоматические средства (жаропонижающие, противорвотные препараты, десенсибилизирующие, бронхолитические, муколитические), антибактериальную терапию (при наличии бактериальных осложнений). 129 больных (основная группа) получали «Биовестин» в возрастных дозировках 10-дневным курсом. Контрольной группе (200 детей) препарат «Биовестин» не назначался.

Продолжительность основных клинических симптомов ротавирусной инфекции у детей была достоверно меньше в основной группе детей (таблица 1).

Уменьшение частоты стула в основной группе больных наблюдалось с первого дня терапии «Биовестином», а нормализация отмечена уже на 3-4 дни лечения, в отличие от контрольной группы (таблица 3).

Динамика исчезновения клинических симптомов инфекционного токсикоза (сниженный аппетит, лихорадка, вялость, слабость) была положительной, но в основной группе сроки были короче (таблица 4).

Состояние микробиоценоза кишечника в динамике лечения: практически у всех больных (в той и другой группе) уже в начальном периоде заболевания имели место существенные нарушения в количественном и качественном составе микрофлоры кишечника, которые были однотипными и характеризовались снижением показателя log. концентрации ниже возрастной нормы бифидо-, лактобактерий, в меньшей степени - энтерококков и повышением общего количества кишечной палочки, в том числе гемолитических форм. С 5 дня от начала лечения дисбиотические изменения в микрофлоре кишечника в основной группе нормализовались, в контрольной группе - оставались, а у отдельных больных даже прогрессировали (таблица 5).

Полученные результаты исследований свидетельствуют о том, что дополнительное назначение в комплексную терапию ротавирусной инфекции у детей пробиотического препарата «Биовестин» способствует нормализации количественного состава отдельных представителей нормофлоры кишечника.

Оценка удовлетворенности пациента результатами лечения осуществлялась по шкале Integrative Medicine Patient Satisfaction Scale - IMPSS и состояла из 5 пунктов:

- полностью удовлетворен

- удовлетворен

- отношусь нейтрально

- не удовлетворен

- крайне не удовлетворен

При анализе анкет, заполненных 129 матерями - детей основной группы 69 человек (53,5%) ответили - полностью удовлетворен, 40 человек (31,0%) - удовлетворен, 13 человек (10,0%) - отношусь нейтрально, 7 (3,5%) - не удовлетворен и 0% - крайне не удовлетворен (Таблица 6).

Оценка врачом результатов лечения производилась по шкале Intergrative Medicine Outcome Scale - IMOS и состояла из 5 пунктов:

- полное выздоровление

- значительное улучшение

- умеренное или незначительное улучшение

- без изменений

- ухудшение.

По оценке врача, из 129 детей основной группы у 129 человек (100%) отмечено полное выздоровление от ротавирусной инфекции в более короткие сроки и с нормализацией микрофлоры кишечника по сравнению с детьми контрольной группы.

Пример

Ваня С., 2 года

Поступил в детскую больницу с диагнозом: ОРВИ (ринофарингит). Отмечалось острое начало заболевания, имевшее внезапное и бурное течение. С жалобами: на двукратную рвоту, повышение температуры до 39,5°С, заложенность носа, першение в горле, сухой кашель, однократно жидкий стул.

При поступлении - состояние средней степени тяжести (выраженные симптомы интоксикации - повышение температуры до 39°С, озноб, слабость, вялость, снижение аппетита), схваткообразные боли с локализацией в мезогастрии, живот при пальпации мягкий, болезненный в околопупочной области, диарея (10 раз в сутки, испражнения носили выраженный энтеритный характер (жидкие, водянистые, зловонные, пенистые, метеоризм, урчание в животе, позывы к дефекации были внезапны, часты, императивны), катаральный синдром (заложенность носа, слизистые выделения из носа, гиперемия зева, зернистость задней стенки глотки, сухой кашель), симптомы дегидратации 1 степени (жажда, сухость во рту, осиплость голоса, слабость, бледность). При аускультации - дыхание пуэрильное, тоны сердца приглушены, тахикардия до 136 ударов в минуту. Диагноз при поступлении: ротавирусная инфекция (ринофарингит, гастроэнтерит), средне-тяжелое течение. Гемограмма: лейкоцитоз с нейтрофилезом и повышенная СОЭ (следствие гемоконцентрации), в дальнейшем, на фоне регидратации - тенденция к лейкопении с лимфоцитозом. Общий анализ мочи - без патологии. Капрограмма: стеаторея, амилорея, креаторея. Положительная проба Бенедикта. Кал на дисбактериоз: снижение концентрации ниже возрастной нормы бифидо-, лактобактерий, энтерококков и повышение общего количества кишечной палочки, в том числе гемолитических форм. На 10-й день от начала лечения дисбиотические изменения в микрофлоре кишечника нормализовались. Результаты бактериологических и серологических исследований на бактерии - возбудителей острых кишечных инфекций отрицательные. Диагноз ротавирусного гастроэнтерита подтвержден обнаружением ротавирусов в фекалиях на второй день болезни методом ИФА.

Лечение: режим - постельный, диета (учитывая нарушения активности ряда пищеварительных ферментов, в частности лактазы, исключалось молоко и молочные продукты, пища, богатая углеводами), противовирусная терапия (арбидол), пероральная регидратационная терапия (регидрон), жаропонижающие средства (парацетамол), энтеросербонты (смекта), ферментные препараты (панкреатин), капли в нос (назол). С первого дня - Биовестин в дозе 3,0 мл по 2 раза в сутки per os между приемами пищи в течение 10 дней. Течение заболевания без осложнений. На второй день болезни - субфебрильная температура, боли в животе прекратились, стул кашицеобразный до 3 раз в сутки. На третий день - температура 36,6°С, стул 1 раз в сутки. Полное выздоровление наступило на седьмой день болезни.

Все вышеизложенное позволяет сделать заключение, что биологически активная добавка-напиток «Биовестин» оказывает положительное влияние на динамику основного заболевания, при этом переносимость продукта можно считать хорошей, что подтверждается данными, приведенными в таблицах.

Анализ результатов клинических и лабораторных исследований у детей, получавших курсовое лечение с использованием биологически активной добавки-напитка «Биовестин», позволил сделать следующие выводы:

1. Напиток «Биовестин» не обладает побочными биологическими действиями.

2. Лечение напитком «Биовестином» приводит к отчетливому клиническому улучшению и улучшению самочувствия пациентов.

3. Напиток «Биовестин» целесообразно использовать при лечении ротавирусной инфекции у детей раннего возраста на этапе коррекции дисбактериоза кишечника с целью подавления патогенной и условно-патогенной флоры и сокращения сроков заболевания.

4. Напиток «Биовестин» является эффективным средством, восстанавливающим внутреннюю экологию макроорганизма, что позволяет иммунной системе организма быстрее справляться с вирусной инфекцией.

Полученные результаты клинических и лабораторных исследований позволяют считать биологически активную добавку-напиток «Биовестин» для стартовой коррекции дисбактериоза у больных детей раннего возраста с ротавирусной инфекцией.