ПЛЕНКООБРАЗУЮЩАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ НАНЕСЕНИЯ ПОКРЫТИЙ НА ОСНОВЕ ТВЕРДЫХ ПОРОШКООБРАЗНЫХ СОЕДИНЕНИЙ

Родственные заявки

В данной заявке испрашивается приоритет в связи с предварительной заявкой US, серийный номер 61/237720, поданной 28 августа 2009, содержание которой в полном объеме включено в настоящее описание в качестве ссылки.

Область, к которой относится изобретение

В настоящем изобретении предлагается пленкообразующая композиция, предназначенная для нанесения пленочного покрытия на фармацевтические таблетки, пищевые добавки, кондитерские изделия и т.п. Пленкообразующая композиция включает водорастворимый пленкообразователь, такой как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, крахмал, модифицированный крахмал и т.п., одно или более гидрофобных соединений в твердой порошкообразной форме, таких как природный воск растительного или животного происхождения или синтетический воск. Пленкообразующая композиция необязательно может включать пластификаторы, пигменты и/или соединения, улучшающие текучесть.

Предпосылки создания настоящего изобретения

Три основные характеристики фармацевтических составов включают: физические свойства, такие как размер, твердость, хрупкость, распадаемость и растворимость, химические свойства, такие как содержание лекарственного средства и стабильность, а также органолептические свойства, такие как внешний вид, запах и вкус. Все три характеристики являются в равной степени важными в отношении приемлемости, предпочтительности и согласия пациента с курсом лечения. Например, неприятный запах состава снижает одобрение, предпочтительность и согласие пациента. Пленочные покрытия известны в данной области техники. На стандартные твердые лекарственные формы, такие как таблетки, гранулы, пеллеты и т.п., наносят пленочное покрытие для защиты указанных стандартных твердых лекарственных форм от окисления кислородом воздуха, влаги, повышенной температуры, света и т.п., а также для маскирования запаха фармацевтических препаратов.

Многие нутрицевтики (биологически активные добавки, БАД) и некоторые фармацевтические субстанции характеризуются неприятным запахом и вкусом, а также чувствительны к действию влаги или действию кислорода.

Примеры указанных БАД включают экстракт из корня валерианы, чеснока, а также множество поливитаминных препаратов и т.п. Обычно для маскирования запахов фармацевтических препаратов используют стандартную методику нанесения сахарного покрытия. Для нанесения сахарного покрытия требуются неперфорированный поддон для нанесения покрытий, достаточная продолжительность обработки и высококвалифицированный персонал, чтобы обеспечить получение продуктов приемлемого качества, т.е. продуктов с маскированным запахом. При нанесении покрытия по указанной методике получают таблетки, масса которых приблизительно в два раза превосходит массу исходного ядра. В связи с проблемами, связанными с технологией нанесения сахарного покрытия, разработка пленочных покрытий является все более актуальной задачей. Известны другие различные способы маскирования запахов. Один из способов заключается в том, что в состав добавляют ароматизаторы для изменения вкуса, с целью получения более приемлемого состава и повышения согласия пациента с курсом лечения.

Защита лекарственной формы от влажности окружающей среды имеет большое значение, если влага оказывает отрицательное влияние на лекарственное средство. Стандартный способ, используемый для ограничения деградации, заключается в том, что лекарственные формы, такие как таблетки, капсулы и т.п. упаковывают в специальные упаковки. В местности, где климат характеризуется очень высокой влажностью, специальная упаковка не обеспечивает полной защиты от влаги. Другой способ защиты, предназначенный для устранения необходимости применения специальной упаковки, заключается в нанесении на твердые лекарственные формы материалов, которые снижают поглощение влаги. Кроме того, указанные покрытия не должны влиять на время распадаемости. Примеры лекарственных средств, чувствительных к воздействию влаги, включают ранитидин, темазепам, большинство витаминов и множество лекарственных средств из растительного сырья. Примеры изменений свойств лекарственных форм, вызванных поглощением влаги, включают широкий диапазон свойств от деградации лекарственного средства за счет гидролиза или изменения внешнего вида лекарственной формы при хранении до изменения времени распадаемости и растворения лекарственной формы. Таким образом, покрытия для защиты от влаги используют в качестве дополнительного способа защиты от влажности вместе со специальной упаковкой или для устранения необходимости в такой упаковке. Указанные покрытия защищают лекарственную форму от деградации.

Для получения покрытия для защиты от влаги гидрофобные или липофильные вещества обычно комбинируют с водорастворимым или с нерастворимым в воде пленкообразующим полимером и красителями. В качестве гидрофобных или липофильных веществ можно использовать полимер, при этом в качестве указанных полимеров обычно используют щелак, фталат-ацетат целлюлозы (ФАЦ), этилцеллюлозу (ЭЦ) и т.п. Однако при нанесении покрытия в присутствии указанных полимеров обычно требуется использовать органический растворитель, что связано с дополнительными расходами на оборудование для кондиционирования воздуха, соблюдения противовзрывоопасных мер и т.п. с целью обеспечения безопасной переработки указанных материалов. Другим недостатком применения указанных полимеров является продолжительная распадаемость полученных лекарственных форм вследствие низкой водорастворимости покрытий, полученных из полимеров, которые растворяют в органических растворителях для переработки указанных материалов в покрытия.

В патентах US 6495163 и US 5885617 описаны композиции пленочных покрытий для защиты от влаги, которые включают поливиниловый спирт (ПВС), лецитин из сои, агент, улучшающий текучесть, краситель и суспендирующий агент. Для получения указанных покрытий использовали ПВС со средней вязкостью, причем указанные покрытия быстро растворяются в холодной воде и все еще сохраняют водозащитные свойства. Однако известно, что ПВС характеризуется чрезвычайно высокой липкостью и таким образом при нанесении покрытий на основе ПВС требуется распыление с низкой скоростью, распыление при высоком давлении, а также повышение температуры слоя в ходе нанесения пленочного покрытия. Такие свойства являются неприемлемыми при получении лекарственных средств, так как удваивается время, необходимое для нанесения покрытия на твердую лекарственную форму, и таким образом увеличиваются общие затраты на производство твердых лекарственных форм с покрытием. Кроме того, покрытия на основе ПВС не маскируют неприятный запах активных ингредиентов.

В патенте US 4341653 описана композиция защитного покрытия, которая включает соль металла высшей жирной кислоты, высшую жирную кислоту и воск в водном растворе водорастворимого пленкообразующего основания и поверхностно-активного агента (ПАВ). Однако для получения указанного покрытия использовали эмульсию, т.е. проводили дополнительную стадию гомогенизации. Кроме того, покрытия, описанные в указанном патенте, разработаны не только с целью получения водозащитного покрытия, но и для повышения времени растворения с целью маскирования вкуса активного ингредиента.

В патенте JP 2006188490 A описана композиция пленочного покрытия, которая характеризуется улучшенными адгезивными свойствами, чрезвычайно высокой покрывающей способностью, при этом полученное покрытие маскирует запах и обеспечивает защиту от кислорода. Указанное покрытие содержит поливиниловый спирт и тальк и не обеспечивает защиту от влаги.

В патенте US 5077053 для пищевых композиций, которые не содержат сахар, в качестве водозащитного слоя предлагается использовать зеин. Указанная композиция представляет собой двухслойное покрытие. Первый слой включает зеин, а второй слой не содержит сахар.

В патенте US 6667059 B2 описано многослойное покрытие, маскирующее запах, прежде всего предназначенное для использования в таблетках, содержащих корень валерианы. В указанной композиции первые два слоя содержат гидроксиалкилцеллюлозу, а третий слой включает метакрилат. Кроме того, что указанный способ является трудоемким, указанное покрытие не пригодно для БАД, так как в пищевых продуктах не приемлемо применение метакрилатов.

Недостатками способов получения покрытий, описанных выше, является сложность или длительность процесса получения покрытий, вследствие чего способы являются экономически неэффективными, или они повышают время распадаемости твердых лекарственных форм с покрытием после проглатывания.

В заключение следует отметить, что существует потребность в полифункциональном защитном покрытии, которое обеспечивает защиту от влаги, маскирует запах, а также вкус различных БАД и твердых фармацевтических препаратов. Существует также потребность в полифункциональном защитном покрытии, которое можно получить простым способом из порошка, и которое простым способом можно нанести на твердую лекарственную форму.

Краткое изложение сущности изобретения

В настоящем изобретении предлагается порошкообразный состав, пригодный для получения распыляемой дисперсии, которую можно использовать для нанесения покрытия на твердые лекарственные формы. Порошкообразный состав включает водорастворимый пленкообразователь, порошкообразное твердое гидрофобное соединение и необязательно пластификатор. Порошкообразный состав, пригодный для получения распыляемой дисперсии, можно быстро диспергировать в воде без применения устройств с большим сдвигом, таких как гомогенизаторы и т.п., и использовать для нанесения покрытий на различные субстраты.

В настоящем изобретении предлагается также способ получения твердой лекарственной формы с покрытием, а также биологически активная добавка (БАД) или фармацевтический препарат с пленочным покрытием, при этом указанная выше распыляемая дисперсия для нанесения покрытия распыляется в виде распыляемой дисперсии на БАД или активный ингредиент в составе твердой лекарственной формы, при этом получают пленочное покрытие на БАД или фармацевтически активном ингредиенте в составе твердой лекарственной формы.

Подробное описание вариантов осуществления изобретения

Установлено, что при использовании одного или более твердых порошкообразных гидрофобных соединений, таких как тонко измельченный воск в комбинации с водорастворимым пленкообразующим агентом и водой, можно значительно улучшить защитные свойства полученного пленочного покрытия. В предпочтительных вариантах пленочное покрытие включает также красители и пластификаторы.

В качестве водорастворимого пленкообразователя можно использовать любой водорастворимый полимер, такой как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, поливиниловый спирт, коповидон, альгиновая кислота, крахмал и производные крахмала, модифицированный крахмал, гуаровая камедь и производные гуаровой камеди. Количество водорастворимого пленкообразователя, присутствующего в порошкообразном составе, пригодном для получения распыляемой дисперсии для нанесения покрытия, находится в диапазоне приблизительно от 5 мас.% до 85 мас.%, более предпочтительно приблизтельно от 10 мас.% до 75 мас.%, еще более предпочтительно приблизительно от 30 мас.% до 70 мас.% в расчете на суммарную массу порошкообразного состава.

В качестве твердого порошкообразного гидрофобного соединения можно использовать соль металла высшей жирной кислоты. Указанные соли могут включать порошкообразные соли натрия, кальция, магния, цинка и алюминия. Предпочтительной солью металла высшей жирной кислоты является стеарат магния. В качестве твердого порошкообразного гидрофобного соединения можно использовать высший жирный спирт, такой как лауриловый, миристиловый, цетиловый, стеариловый спирт и т.п., который характеризуется температурой плавления в диапазоне приблизительно от 50°С до 70°С и размером частиц (d_v90) в диапазоне приблизительно от 10 мкм до 400 мкм.

В качестве твердого порошкообразного гидрофобного соединения предпочтительно можно использовать тонкоизмельченный воск из растительного источника, такого как канделилла, карнауба, жожоба или воск животного происхождения, такой как пчелиный воск, воск жирных тканей кита, или неприродные воски, такие как микрокристаллический парафин и т.п., которые характеризуются температурой плавления в диапазоне приблизительно от 55°С до 90°С и размером частиц (d_v90) в диапазоне приблизительно от 10 мкм до 400 мкм. Более предпочтительным воском является пчелиный воск, полученный в виде микрокристаллического порошка в ходе криогенного измельчения.

Количество твердого порошкообразного гидрофобного соединения, присутствующего в порошкообразном составе, пригодном для получения распыляемой дисперсии для нанесения покрытия, находится в диапазоне приблизительно от 5 мас.% до 50 мас.%, более предпочтительно приблизительно от 10 мас.% до 40 мас.%, еще более предпочтительно приблизительно от 15 мас.% до 30 мас.% в расчете на суммарную массу порошкообразного состава.

Пленочное покрытие может содержать также пластификатор, такой как триацетин, глицерин, минеральное масло, ацетилированный моноглицерид, среднецепочечные триглицериды, полисорбат и т.п. Термин "среднецепочечные триглицериды" обозначает сложные эфиры глицерина и "длинноцепочечных" жирных кислот (от 6 до 12 атомов углерода).

Пленочное покрытие необязательно может содержать также красящее вещество, такое как пигмент. В качестве красящего вещества можно использовать любую краску, пигмент, замутнитель или краситель, утвержденные для применения в пищевой промышленности. В качестве красящего вещества можно использовать алюминиевый лак, оксид железа, диоксид титана или природные краски.

Сухую порошкообразную композицию, которая содержит одну или более водорастворимых пленкообразующих основ, одно или более следующих твердых порошкообразных гидрофобных соединений, таких как тонкоизмельченный воск, соли металлов и высших жирных кислот и высшие жирные спирты, и необязательно в комбинации с одним или более следующих компонентов, таких как пластификаторы, пигменты и агенты, улучшающие текучесть, можно использовать для получения защитного пленочного покрытия, для защиты фармацевтических таблеток и т.п. от воздействия влаги, кислорода, для маскирования запаха и вкуса. Указанный порошкообразный состав может содержать также другие компоненты, такие как природные или синтетические подсластители и ароматизаторы.

Термин "тонкоизмельченный", использованный в данном контексте, обозначает твердый материал с размером частиц (d_v90) в диапазоне приблизительно от 10 мкм до 400 мкм.

Способ получения сухой порошкообразной композиции по изобретению включает стадии смешивания одного или более водорастворимых пленкообразователей, одного или более следующих твердых порошкообразных гидрофобных соединений, таких как соли металлов высших жирных кислот, высший жирный спирт, тонкоизмельченный воск, и необязательно пластификатора, красящего вещества и агентов, улучшающих текучесть, при этом получают гомогенную порошкообразную смесь. Одним из преимуществ сухой порошкообразной композиции является быстрое ее диспергирование в воде и возможность ее применения приблизительно через 45 мин после добавления воды и перемешивания.

В изобретении предлагается также жидкая пленкообразующая дисперсия для нанесения покрытия, предназначенная для формирования защитного пленочного покрытия, включающая один или более водорастворимых полимеров, одно или более следующих твердых порошкообразных гидрофобных соединений, таких как соль металла высшей жирной кислоты, высший жирный спирт, тонкоизмельченный воск и необязательно пластификатор и/или красящее вещество.

Способ получения жидкой пленкообразующей дисперсии по изобретению заключается в том, что сухую порошкообразную композицию или отдельные ингредиенты сухой порошкообразной композиции диспергируют в воде при комнатной температуре или при повышенной температуре, например при температуре ниже температуры плавления твердых порошкообразных гидрофобных соединений, и перемешивают до образования гомогенной дисперсии.

Влагопроницаемость продуктов без покрытия и с защитным пленочным покрытием оценивали гравиметрическим методом после инкубации указанных продуктов в течение 24 ч при 25°С в атмосфере с относительной влажностью (ОВ) 75%.

Через 24 ч влагопоглощение для таблеток из сульфата меди без покрытия составляет 7%, а для таблеток с покрытием находится в диапазоне 1-3,5% в зависимости от состава покрытия.

Вязкость дисперсий определяли на вискозиметре Brookfield LTV, оборудованном шпинделем (#2), при 30 об/мин если не указано иное. Вязкость дисперсий по изобретению находится в диапазоне 100 сП - 400 сП в зависимости от их состава.

Примеры приведены для иллюстрации и не ограничивают объем изобретения, при этом количество ингредиентов приводится в массовых частях или в мас.%, если не указано иное.

Примеры

Криогенное измельчение пчелиного воска

В систему для криогенного измельчения загружали 500 фунтов осветленного пчелиного воска, NF (см. в американской фармакопее, пчелиный воск марки USP/NF, National formulary). Измельчение проводили в пяти режимах, изменяя различные технологические параметры, влияющие на размер частиц полученного препарата пчелиного воска, такие как скорость (об/мин), температура, а также "рабочий зазор" (зазор между блоком ротора и внутренним кольцом, предназначенный для истирания сырья). Использовали мельницу без сит, таким образом полученные частицы не фракционировали с использованием сит. Параметры режимов измельчения приводятся ниже.

Ниже приводятся данные о распределении частиц по размеру полученных образцов.

Оценка распределения частиц по размеру

Метод определения распределения частиц по размеру

Объемное распределение частиц по размеру определяли методом дифракции лазерного излучения, с использованием дифракционного анализатора частиц Helos-Sympatec, при этом получали данные в виде функции объемного распределения частиц по размеру.

Пример 1

Компоненты, перечисленные выше, смешивали на мешалке с высоким сдвигом, при этом получали гомогенную сухую порошкообразную смесь. Гомогенную сухую порошкообразную смесь подавали в воронку интенсивно перемешиваемой воды и перемешивали в течение 45 мин, при этом получали дисперсию порошкообразной смеси в воде.

Затем дисперсию распыляли на таблетки в перфорированном поддоне 15" (381 мм) для нанесения покрытия. Распыление продолжали до увеличения массы таблеток на 4%.

Во всех примерах покрытия наносили на модельные гигроскопичные таблетки (400 мг), содержащие 5% кроскармеллозы в качестве гигроскопичного впитывающего агента, 10% сульфата меди в качестве модели гигроскопичного образующего гидрат активного соединения, а также колориметрический индикатор влажности и микрокристаллическую целлюлозу (q.s.), при этом таблетки прессовали на прессе Manesty Beta в стандартных условиях.

Условия нанесения покрытия

Оборудование для нанесение покрытия распылением

Поддон поддон для нанесения покрытия O'Hara 15"

Распылительные форсунки фирмы Schlick

Условия нанесения покрытия распылением

Для получения сухой смеси для нанесения покрытия весь порошкообразный материал перемешивали в смесителе с высоким сдвигом в течение 3 мин, затем добавляли полисорбат и полученную смесь перемешивали еще в течение 3 мин, при этом получали сухую смесь для нанесения покрытия. Полученную сухую смесь подавали в воронку интенсивно перемешиваемой воды и перемешивали в течение 45 мин, при этом получали дисперсию, содержащую 14-20% твердых частиц. Покрытие наносили на модельные гигроскопичные таблетки в поддоне для нанесения покрытия O'Hara 15" в указанных выше условиях.

Влагопроницаемость продуктов с покрытием и без покрытия оценивали гравиметрическим методом при инкубации указанных продуктов при 25°С и OB 75%.

Таблетки с покрытием, полученные, как описано выше, характеризовались хорошим внешним видом и гладкой поверхностью.

Пример сравнения 1

Вместо получения дисперсии порошкообразной смеси в воде, в примере сравнения твердое порошкообразное соединение, пчелиный воск, расплавляли, и на следующей стадии интенсивно гомогенизировали, при этом получали эмульсию, а не дисперсию твердого порошкообразного гидрофобного соединения.

10 мас. частей 7,2 мас.% водного раствора гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ, Benecel® HPMC, фирмы Hercules Incorporated) нагревали на водяной бане до 70°С. Три части (в расчете на общую массу) белого пчелиного воска (NF) расплавляли при нагревании на водяной бане и выливали, поддерживая температуру на уровне приблизительно 70°С, в гомогенизатор Silverson L4RT, содержащий раствор ГПМЦ при интенсивном перемешивании. Эмульсию ГПМЦ, содержащую расплавленный пчелиный воск, охлаждали до комнатной температуры, при этом получали кремообразный продукт. 13 мас. частей эмульсии ГПМЦ/расплавленный пчелиный воск, полученной как описано выше, смешивали с 87 мас. частями раствора ГПМЦ, при этом получали раствор для нанесения суспензии. Продолжительность получения указанного раствора для нанесения покрытия составляет приблизительно три (3) ч.

Общая масса раствора ГПМЦ: 4000 г.

Для получения 7,2 мас.% раствора 288 г ГПМЦ Е6 (Benecel® HPMC, фирмы Hercules Incorporated) подавали в воронку 3712 г интенсивно перемешиваемой воды.

Количество используемого пчелиного воска: 120 г.

Состав конечной композиции

ГПМЦ: 7 мас.%,

Пчелиный воск: 3 мас.%, и

Вода: 90 мас.%.

Вязкость полученного раствора составляет 130 сП.

1200 г раствора для нанесения покрытия, полученного, как описано выше, использовали для нанесения покрытия на модельные гигроскопичные таблетки, при этом масса таблеток увеличилась на 4 мас.%.

Пример 2

Таблетки с покрытием получали, как описано в примере 1, за исключением того, что в качестве водорастворимого пленкообразователя использовали комбинацию гидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы.

Таблетки с покрытием, полученные, как описано выше, характеризовались хорошим внешним видом и гладкой поверхностью.

Пример 3

Таблетки с покрытием получали, как описано в примере 1, за исключением того, что в качестве твердого порошкообразного гидрофобного соединения использовали стеарат магния.

Таблетки с покрытием, полученные, как описано выше, характеризовались хорошим внешним видом и гладкой поверхностью.

Пример 4

Таблетки с покрытием получали, как описано в примере 1, за исключением того, что в качестве твердого порошкообразного гидрофобного соединения использовали комбинацию стеарилового спирта и пчелиного воска.

Таблетки с покрытием, полученные, как описано выше, характеризовались хорошим внешним видом и гладкой поверхностью.

Пример 5

Таблетки с покрытием получали, как описано в примере 1, за исключением того, что в качестве твердого порошкообразного гидрофобного соединения использовали пчелиный воск.

Таблетки с покрытием, полученные, как описано выше, характеризовались хорошим внешним видом и гладкой поверхностью.

Пример 6

Таблетки с покрытием получали, как описано в примере 1.

Таблетки с покрытием, полученные, как описано выше, характеризовались хорошим внешним видом и гладкой поверхностью.

Пример 7

Таблетки с покрытием получали, как описано в примере 1, за исключением того, что в качестве твердого порошкообразного гидрофобного соединения использовали пчелиный воск, а в качестве пластификатора использовали триацетин.

Таблетки с покрытием, полученные, как описано выше, характеризовались хорошим внешним видом и гладкой поверхностью.

Пример 8

Таблетки с покрытием получали, как описано в примере 7, за исключением того, что пчелиный воск в качестве твердого порошкообразного гидрофобного соединения использовали в большем количестве, а в качестве пластификатора использовали триацетин.

Таблетки с покрытием, полученные, как описано выше, характеризовались хорошим внешним видом и гладкой поверхностью.

Пример 9

Таблетки с покрытием получали, как описано в примере 7, за исключением того, что в состав композиции не добавляли тальк.

Таблетки с покрытием, полученные, как описано выше, характеризовались хорошим внешним видом и гладкой поверхностью.

Пример 10

Таблетки с покрытием получали, как описано в примере 9.

Таблетки с покрытием, полученные, как описано выше, характеризовались хорошим внешним видом и гладкой поверхностью.

Пример 11

Таблетки с покрытием получали, как описано в примере 9, за исключением того, что в состав композиции добавляли красители FD&C желтый #6 и D&C желтый.

Таблетки с покрытием, полученные, как описано выше, характеризовались хорошим внешним видом и гладкой поверхностью.

Пример 12

Таблетки с покрытием получали, как описано в примере 9, за исключением того, что в состав композиции не добавляли диоксид титана.

Таблетки с покрытием, полученные, как описано выше, характеризовались хорошим внешним видом и гладкой поверхностью.

Следует понимать, что хотя настоящее изобретение описано со ссылкой на конкретные варианты его осуществления, они не ограничивают его сущность и объем, и что возможны различные варианты и модификации изобретения, не выходя за пределы сущности и объема изобретения.