КОМБИНАЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОСТЕОАРТРИТА

Настоящее изобретение относится к комбинации глицина, пролина и, необязательно, натурального или синтетического регулирующего вязкость полимера и/или лизина и/или лейцина, для лечения остеоартрита, в частности, остеоартрита бедренно-надколенникового или бедренно-большеберцового коленного сустава, остеоартрита тазобедренного сустава и остеоартрита плечевого сустава.

Технические предпосылки

Остеоартрит представляет собой самое распространенное заболевание суставов среди ревматических расстройств, поражающих население западных стран. Он представляет собой хроническое дегенеративное заболевание суставов, которое может быть диффузным или локализованным, поражающим хрящ суставов с синовиальным сочленением, где нарушен нормальный метаболический процесс хондроцитов, приводя к размягчению, фиброзированию, изъязвлению и последующему склерозу подхрящевой костной ткани и, в конечных стадиях, к образованию новой костной ткани и подхрящевых кист.

Остеоартрит, который главным образом поражает женщин, чаще всего вовлекает в патологический процесс бедренно-надколенниковое сочленение, бедренно-большеберцовое сочленение, тазобедренный сустав и плечевой сустав. Остеоартрит коленного сустава, или гонартрит, является наиболее часто встречающимся и инвалидизирующим заболеванием. В клинической картине первоначально преобладает характерная механическая боль в переднем и антеромедиальном участке, которая ослабляется в покое. После продолжительного бездействия, например, по утрам или после длительного сидения, могут испытываться болезненные, возникающие после бездействия спазмы. Однако они кратковременны и ослабляются при ходьбе. Боль может вызываться ходьбой по ступенькам, особенно при спуске вниз по лестнице, приседаниях, особенно в случае остеоартрита бедренно-надколенникового сустава, или длительном использовании педалей транспортных средств. Первоначально может также возникать боль в областях, окружающих сустав, и их умеренный отек. Боль может позднее охватывать весь сустав, становиться ночной и сопровождаться частыми выпотами в полость сустава. Несмотря на присутствие значительной вальгусной или варусной деформации, функциональное нарушение появляется лишь на поздней стадии.

Еще несколько лет назад основной целью лечения остеоартрита коленного сустава была борьба с симптомами (болью и ограниченной функцией), традиционно достигаемая NSAID (нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами) и другими анальгетиками.

Идеальное лечение остеоартрита коленного сустава требует комбинации фармакологического и других видов лечения, которые должны подбираться в соответствии с потребностями пациента на основании индивидуальных факторов риска (ожирение, механические факторы, физическая активность), общих факторов риска (возраст, сопутствующие заболевания, множественная лекарственная терапия), уровней интенсивности боли и степени инвалидизации, признаков воспаления (выпота), локализации и степени структурного повреждения.

Не фармакологическое лечение остеоартрита коленного сустава должно включать программы реабилитации, физические упражнения, использование вспомогательных средств (тростей, стелек или коленных шин) и, при необходимости, мероприятия с целью снижения веса.

Лекарственным средством первой линии для лечения боли при остеоартрите коленного сустава является парацетамол, который применяется в дозах, меньших или равных 3 г/день, в дополнение к другим лекарственным препаратам для лечения остеоартрита.

Может использоваться местное применение NSAID или капсаицина для лечения в течение коротких периодов, особенно у пациентов, которые отказываются или неспособны принимать пероральные лекарственные средства.

Применение NSAID рассматривается для пациентов, которые не реагируют на парацетамол, и у пациентов с риском осложнений со стороны желудочно-кишечной системы; в этом случае используются обычные COXIB (ингибиторы циклооксигеназы) или NSAID, связанные с ингибиторами протонного насоса.

Опиоидные анальгетики представляют полезную альтернативу у пациентов, которым противопоказаны NSAID или COXIB, потому что они неэффективны или плохо переносимы.

Другие применяемые лекарственные средства представляют собой те, которые при введении пероральным или внутрисуставным путем, в различной степени уменьшают клинические симптомы способами, отличными от анальгетиков или NSAID. Данная группа состоит из двух различных категорий: медленнодействующие лекарственные средства по поводу остеоартрита и лекарственные средства, способные модифицировать прогрессирование остеоартрита. Глюкозамин сульфат, хондроитин сульфат, экстракты соевых бобов и авокадо, диацереин, гиалуроновая кислота и S-аденозилметионин относятся к первой группе. Данные лекарственные средства оказывают непосредственное действие на хондроциты и синовиоциты и, следовательно, оказывают благоприятные эффекты на хрящевую структуру. Проявление их эффективности против симптомов остеоартрита развивается медленно (1-2 недели), но длится в течение длительного времени: до двух месяцев после прекращения лечения.

Внутрисуставная инъекция кортизонов с длительным действием показана по поводу острой суставной боли, особенно, если она связана с внутрисуставными выпотами.

В настоящее время научные исследования сосредоточены на молекулах со специфическими эффектами на патогенетические механизмы остеоартрита, модифицирующих и симптомы, и суставную структуру для противодействия прогрессированию заболевания.

В международный заявке на патент PCT/EP2006/009966 описаны заживляющие раны фармацевтические композиции, включающие комбинацию глицина, лизина, лейцина и пролина и гиалуронан натрия, которая, в частности, эффективна при содействии процессу клеточного обновления, который составляет основу быстрого заживления ран, способствует перестройке соединительной ткани и последующей регенерации эпителиальных клеток.

Описание изобретения

В настоящее время было обнаружено, что применение внутрисуставных композиций, включающих глицин, пролин и необязательно натуральный или синтетический регулирующий вязкость полимер, лизин и/или лейцин, эффективно при лечении остеоартрита, особенно в отношении аспекта устранения боли.

Композиции в соответствии с изобретением оказывают значительный эффект на уменьшение боли и улучшение функции суставов и, следовательно, на качество жизни пациента. Данный эффект является длительным, даже после прекращения лечения (до двух месяцев).

Поэтому применение композиций в соответствии с изобретением предоставляет полезный способ лечения по поводу остеоартрита, особенно в плане воздействия на боль, обеспечивая быстрое, эффективное уменьшение боли.

Таким образом, настоящее изобретение относится к комбинации, включающей:

a) глицин,

b) пролин,

и необязательно

c) натуральный или синтетический регулирующий вязкость полимер, и/или

d) лизин, и/или

e) лейцин,

для внутрисуставного введения для лечения остеоартрита, в частности, остеоартрита коленного сустава.

В соответствии с изобретением, натуральный или синтетический регулирующий вязкость полимер выбран из гиалуроновой кислоты или ее соли, поливинилпирролидона и производных целлюлозы.

В соответствии с предпочтительным аспектом, натуральный или синтетический регулирующий вязкость полимер представляет собой гиалуроновую кислоту или ее соль.

В соответствии с изобретением, аминокислоты присутствуют в L форме.

В соответствии с предпочтительным аспектом, внутрисуставные композиции в соответствии с изобретением содержат различные активные ингредиенты в следующих диапазонах по массе композиции:

a) от 25 до 500 мг глицина,

b) от 40 до 300 мг пролина,

и необязательно

c) от 5 до 50 мг гиалуроновой кислоты или ее соли, и/или

d) от 5 до 100 мг лизина, и/или

e) от 5 до 50 мг лейцина.

Композиции в соответствии с изобретением составляются в виде, пригодном для внутрисуставного введения, в форме порошков, пригодных для восстановления, растворов и тому подобных, и получают обычными способами, хорошо известными в фармацевтической технологии, такими как способы, описанные в руководстве Remington's Pharmaceutical Handbook, Mack Publishing Co., N.Y., USA, с использованием эксципиентов, подходящих для их конечного применения.

Фармакологические тесты

Целью испытания была оценка терапевтической эффективности внутрисуставного введения композиции в соответствии с изобретением у пациентов, страдающих первичным остеоартритом коленного сустава, путем оценки толщины хряща, интенсивности боли и качества жизни пациентов до и после лечения.

Композиция в соответствии с изобретением, использованная для испытания, состояла из 2 флаконов: флакона A, содержащего гиалуронан натрия в водном растворе; и флакон B, содержащий лиофилизированный порошок на основе глицина (182 мг), L-пролина (150 мг), L-лизина (35 мг) и L-лейцина (21 мг). Перед введением необходимо восстановить влагосодержание в продукте (лиофилизированный порошок во флаконе B растворяют в растворе, содержащемся во флаконе A) для получения прозрачного раствора, не содержащего частиц указанных веществ.

Подлежащую лечению область дезинфицировали и затем проводили анестезию анестезирующим кремом, подлежащим нанесению за 30 минут до операции. Введение повторяли один раз в неделю в течение 5 недель.

Передозировки или взаимодействия с другими лекарственными средствами неизвестны. Изредка могут возникать местные реакции вследствие гиперсенсибилизации, проявляющиеся отеком, ощущением теплоты и/или зудом.

Исследовали 16 пациентов, страдающих остеоартритом коленного сустава (7 мужчин в возрасте от 50 до 80 лет и 9 женщин в возрасте от 51 до 72 лет). Определение стадии остеоартрита по его степени выраженности выполняли в соответствии с балльной оценкой по методу Kellgren и Lawrence (Kellgren J.H., Lawrence J.S. Radiological assessment of osteo-arthrosis. Ann Rhem Dis 1957; 16: 494-502).

Критериями включения были:

1) Диагноз остеоартрита коленного сустава в соответствии с диагностическими критериями ACR (Американской Коллегии Ревматологии)

боль в коленном суставе, связанная, по меньшей мере, с тремя из следующих критериев:

a - возраст старше 50 лет

b - тугоподвижность после покоя в течение менее чем 30 минут

c - хруст

d - боль в костях

e - увеличение контура сустава, отсутствие тепла при пальпации.

2) Рентгенологическая стадия заболевания от I до II по шкале Kellgren и Lawrence.

I: сомнительное уменьшение суставной щели и возможное образование остеофитов,

II: четко определяемые остеофиты и возможное уменьшение суставной щели,

III: множественные остеофиты и четко определяемое уменьшение суставной щели, склероз и возможная деформация костного контура,

IV: крупные остеофиты, выраженное уменьшение суставной щели, тяжелый склероз и четко определяемая деформация костных контуров.

У всей обследованной популяции проявилась II рентгенологическая стадия заболевания, кроме одной женщины, у которой была I стадия заболевания.

При включении в группу исследования и через 3 и 6 месяцев проводили анамнез заболевания со сбором личных и антропометрических данных (рост, масса тела, индекс массы тела (BMI), артериальное давление и частота сердечных сокращений) и оценивали следующие параметры:

Интенсивность боли по визуальной аналоговой шкале (VAS), выраженную в миллиметрах от 0 (нормальная) до 100 (максимальная интенсивность боли), оцениваемая и врачом, и пациентом;

Тяжесть заболевания с использованием анкеты Индекса остеоартрита Womac (Western Ontario and McMaster Universities) Osteoarthritis Index, шкалы самооценки остеоартрита коленного сустава, состоящей из 24 пунктов, используемых для мониторинга прогрессирования расстройства и определения эффективности лечения;

Толщина хряща коленного сустава в центральном, медиальном и латеральном компартменте посредством ультразвукового сканирования (выполняемого многочастотным линейным датчиком ультразвукового аппарата Philips Envisor 250 при частоте от 5 до 13 мГц).

Результаты

Пациенты хорошо переносили введение композиции в соответствии с изобретением без местных или системных аллергических реакций. Результаты клинической оценки представлены в таблицах I и II.

Данные, относящиеся к оценке интенсивности боли и тяжести заболевания, представлены ниже в таблице I.

a) Оценка интенсивности боли

Средняя величина боли (VAS), оцениваемая пациентами в начале испытания, составила 58,03 (±8,31); через три месяца средняя величина составила 28,07 (±8,55), процентное уменьшение составило 58% (p<0,05); а через шесть месяцев средняя величина упала до 16,20 (±9,28) (p<0,05). Средняя величина боли (VAS), оцениваемая врачами в начале испытания, составила 56,18 (±9,66); через три месяца средняя величина составила 22,03 (±7,32), процентное уменьшение составило 54% (p<0,05); через шесть месяцев средняя величина еще больше упала до 9,11 мм (±6,97), процентное уменьшение составило 71% в сравнении с исходным уровнем (p<0,05).

b) Оценка тяжести заболевания

В начале испытания средняя величина WOMAC составила 55,03 (±27,04); через три месяца средняя величина упала до 24,00 (±25,44), процентное уменьшение составило 65% (p<0,001); а через шесть месяцев средняя величина еще больше уменьшилась до 11,99 мм (±10,86), процентное уменьшение составило 83%, в сравнении с исходным уровнем (p<0,001).

Данные, относящиеся к величинам уменьшения в процентах при клинических оценках состояния пациентов, обследованных через 3 и 6 месяцев после лечения, представлены ниже в таблице II.

c) Толщина хряща сустава

Ультразвуковая оценка хряща (представленная в таблице III) показывает, что средняя толщина медиального хряща в исходном состоянии составила 0,13 мм (±0,07); через 3 месяца указанная толщина увеличилась до 0,14 мм (±0,08), что составило процентное увеличение на 6,5% (p = статистически не значимо); через шесть месяцев она далее увеличилась до 0,15 мм (±0,08), что составило процентное увеличение на 14,1%, по сравнению с исходным уровнем (p<0,05).

Средняя толщина латерального хряща в исходном состоянии составила 0,18 (±0,06) мм; через 3 месяца она увеличилась до 0,19 (±0,07) мм, что составило процентный рост на 2,9% (p = статистически не значимо); через 6 месяцев средняя величина проявила статистически значимое увеличение по сравнению с исходным уровнем.

Через три месяца средняя толщина центральной части была незначительной (0,29±0,07 мм), в то время как через шесть месяцев имелось статистически значимое увеличение (0,31±0,11 мм) толщины центральной части, по сравнению с исходной величиной.

Анализ результатов, изложенный выше, демонстрирует определенное улучшение клинических симптомов после введения композиции в соответствии с изобретением. Указанное улучшение, которое имело место всего через 3 месяца, сохранялось и через 6 месяцев, когда наблюдался дальнейший благоприятный эффект на костно-суставные симптомы. Величины оценки боли по шкале VAS через 3 и 6 месяцев значимо снизились, по сравнению с исходным уровнем, демонстрируя, что лекарственное средство не только просто увеличивает вязкоэластичность синовиальной жидкости, но также оказывает благоприятный эффект на болевой симптом и, следовательно, на качество жизни пациента.