КОСМЕТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ БЫСТРОГО ВОССТАНОВЛЕНИЯ КОЖИ

Изобретение относится к медицине и к косметологии, а именно к косметическим препаратам глубокого действия, и может быть использовано для нормализации физиологических функций кожи и устранения дефектов, имеющих эндогенную (например, общее состояние организма) или экзогенную (например, ультрафиолетовое (УФ) облучение, высокие или низкие температуры, неправильный косметический уход) природу.

Нарушение физиологических функций кожи и дефекты кожи являются довольно распространенной проблемой. В частности, это усиленная выработка кожного сала, раздражения, покраснения, шелушения, стянутость кожи и неприятные ощущения, отеки после травматических косметологических процедур (например, после пилинга, чистки лица, депиляции, эпиляции, мезотерапии и биоревитализации - отеки вокруг папул в местах введения), ожоги (например, термические, химические), нагноения и высыпания, последствия угревой болезни, капиллярные сеточки, неровный тон кожи. Дискомфорт вызывает длительность процесса восстановления кожи.

Задачей настоящего изобретения является достижение быстрого восстановления кожи с нарушенной функцией и косметическими дефектами, без индукции раздражающих и аллергических реакций.

Для решения данной задачи предложено косметическое средство, содержащее супероксиддисмутазу (СОД), аргинин, водорастворимый аналог витамина Е тролокс, декспантенол (D-пантенол) и янтарную кислоту в водном растворе.

Данная композиция является уникальной ввиду тщательного подбора компонентов.

В ходе воспаления на коже выделяются свободные радикалы [1], которые вызывают повреждение окружающих здоровых тканей и препятствуют репаративным процессам. Ключевым ферментом, защищающим ткани от свободных радикалов, является СОД, которая удаляет супероксидные радикалы и предотвращает образование других, более опасных для организма кислородных радикалов [2]. Препараты на основе СОД являются наиболее перспективными среди противовоспалительных препаратов.

Аргинин - алифатическая основная α-аминокислота - является субстратом NO-синтаз в синтезе оксида азота NO, являющегося локальным тканевым гормоном, регулирующим микроциркуляцию крови в кожных тканях. Интенсификация кровообращения в коже необходима для поддержания и регулирования основных биохимических процессов. Косметических средств, стимулирующих микроциркуляцию в кожных тканях, очень немного. За счет вазодилятации и интенсификации кровообращения компоненты средства лучше проникают в кожу, что усиливает его эффект за небольшое время экспозиции. Аргинин также увеличивает скорость заживления поврежденных тканей.

Аргинин также является «непрямым антиоксидантом», активируя ферменты, отвечающие за омоложение и восстановление ткани еще до того, как свободные радикалы вызовут повреждение клеток, и используются в косметике, например солнцезащитной [3].

L-Аргинин также является хорошим стабилизатором, позволяющим хранить средство при комнатной температуре, с сохранением целостности и активности компонентов средства и, соответственно, его свойств.

Водорасторимый аналог витамина E тролокс выполняет роль антиоксиданта. Тролокс (TEAC) является эквивалентом для измерения антиоксидантной силы сложных смесей, а также способности плазмы к восстановлению железа (FRAP).

Известно применение тролокса в качестве консерванта стволовых клеток или клеток-предшественников в составе гипотермического раствора [4]. Показано, что он позволяет сохранять нервные стволовые клетки в течение 2 дней в физрастворе при комнатной температуре.

Известно применение тролокса (витамина Е или его производных) в композиции для уменьшения утечки ионов калия из эритроцитов, претерпевающих фотоинактивацию в присутствии фотосенсибилизирующего средства [5].

Известно применение тролокса в сочетании с галлатом в качестве цитопротекторной композиции против оксирадикального повреждения (введение в кровь либо в составе пищи), а также в качестве композиции для замедления распада съедобных и несъедобных (топливных) масел [6].

Также известно применение данного соединения для инициирования восстановления аминокислотных радикалов, появляющихся в результате радиолитической деградации белка в растворе [7]. Известна композиция, в которой белок защищают от ионизирующего излучения добавлением антиоксидантов о-ванилина и тролокса [8].

Декспантенол (R-2,4-дигидрокси-N-(3-гидроксипропил)-3,3-диметилбутанамид) относится к водорастворимым витаминам. При местном применении быстро абсорбируется кожей и превращается в пантотеновую кислоту, которая также известна как витамин B5, и как компонент коэнзима A играет центральную роль в метаболизме кожи. Кроме того, декспантенол при местном применении увеличивает способность кожи удерживать влагу и, следовательно, способствует увеличению эластичности обработанной кожи. Регенерация поврежденной ткани после применения декспантенола идет быстрее. Кроме того, декспантенол и пантотеновая кислота - противовоспалительные и противозудные агенты. Декспантенол отличается своей превосходной переносимостью [9].

Янтарная кислота (бутандиовая кислота, этан-1,2-дикарбоновая кислота) - двухосновная предельная карбоновая кислота, растворимая в воде. Янтарная кислота при наружном применении оказывает множественный эффект: оказывает мощнейшее антиоксидантное действие, препятствуя перекисному окислению липидов клеточной стенки и останавливая процесс образования свободных радикалов, очищает протоки сальных желез, препятствуя закупорке пор кожи, тем самым предотвращает образование комедонов, тормозит воспалительные процессы, нормализуя содержание гистамина и серотонина, устраняет угревую сыпь и акне, отшелушивает омертвевшие клетки рогового слоя эпидермиса, придавая коже более молодой, здоровый и ухоженный вид, способствует насыщению клеток кожи кислородом, нормализует клеточное дыхание (участвует в цикле трикарбоновых кислот), помогает сгладить рубцы, шрамы и растяжки на коже, позволяет вывести лишнюю жидкость из тканей, устраняя отеки, подтягивает кожу, повышает ее упругость и эластичность, способствует восприятию клетками кожи других активных компонентов, усиливая их действие.

Известны композиции, содержащие от одного до трех из вышеуказанных компонентов, для различных эстетических целей, различных форм введения. В основном такие композиции используют для улучшения состояния организма, в частности для улучшения состояния кожи.

Известно косметическое средство для удаления морщин, содержащее ботулотоксин типа A, озон и физраствор, которое также может содержать витамин E (0.1-1 часть), альфа - гидроксикислоты (0.1-1 часть) или СОД (0.1-1 часть), а также сывороточный альбумин человека [10]. Данное средство является инъецируемым. Не указано, каким способом получают сывороточный альбумин человека. Получение с использованием только рекомбинантного белка обеспечивает безопасность композиции, в которую добавляют данный белок.

Известна эссенция, позволяющая сохранить здоровье, содержащая плод дерезы обыкновенной, СОД, таурин, аргинин, фитиновую кислоту, экстракт креветки и витамин С [11]. Эссенцию применяют в форме вина.

Известна композиция против старения для введения теплокровным животным, включающая одну или более моно-, ди- или тривалентные соли металлов, одну или более аминокислоту, аминоспирт и комплекс витамина В [12]. Аминокислота представлена глутамином, аргинином, лизином, орнитином, пролином или гистидином, комплекс витамина В - пара аминобензоевой кислотой, В1 (тиамином), В2 (рибофлавином), В3, В5, В6 (пиридоксином) или В12 (кобаламином). Композиция также может содержать L-таурин, инозит, холин, витамин Р, олигопептид, ресвератрол, фолиевую кислоту, биотин, витамин D, витамин А, экстракт гинкго билоба, ликопин, проантоцианидин, экстракт голосемянки, бромелайн, липазу, каталазу, коллоидный диоксид кремния, йод и иммуностимулятор. Данная композиция - для приема внутрь (оральное введение).

Известен многофункциональный крем для лица, содержащий экстракт Sargassum fusiforme, который, в свою очередь, содержит полисахариды, витамин Е, витамин С, СОД и другие компоненты, ухаживающие за кожей [13]. Недостатком данного изобретения является то, что некоторые компоненты экстракта указанного растения могут иметь негативный эффект на кожу, например полисахариды являются богатой питательной средой для различных микроорганизмов, что может вызвать их активное размножение и метаболизм как при хранении, так и на коже, что может, например, вызвать воспаление на коже. Показано, что витамин С может осветлять кожу [14], что актуально не для всех потребителей. Недостатком данного изобретения является снижение степени контроля функции средства за счет многокомпонентности.

Известно косметическое средство, содержащее маточное молочко, экстракт женьшеня, активный компонент - один или более из витамина С, этилового эфира, ацетата витамина Е, аллантоина, этокси мочевины, флавоноидов солодки, экстракта барбадосского алоэ, папаина, масла чайного дерева, феноловой кислоты таволги, экстракта лещины виргинской, пыльцы сосны, матрина, витамина А, экстракта конского каштана или портулака [15]. Использованы сапонины, полисахариды, аминокислоты, витамины, минералы, СОД, в составе маточного молочка и экстракта женьшеня. Недостатками данного изобретения является снижение степени контроля функции средства за счет многокомпонентности и риск возникновения побочных эффектов, связанных с наличием в смеси аллергенов, а также компонентов, которые могут служить питательной средой для микроорганизмов (полисахариды) при одновременном отсутствии противомикробной компоненты. Антисептик может убивать и микроорганизмы, полезные для человека.

Известна композиция, содержащая СОД, а также витамин Ε и витамин С [16]. СОД предлагают выделять из крови животных, в особенности из крови волов, что является недостатком данного изобретения, поскольку при таком способе получения высока вероятность выхода нечистого препарата (например, загрязненного вирусами). Получение СОД с использованием биотехнологии либо химического синтеза позволяет получить стерильный препарат.

Известен композитный жирорастворимый антиоксидант, содержащий жирорастворимый витамин Е, коэнзим Q10 и СОД, для защиты липидной части мембраны клетки от свободных радикалов [17]. Однако жирорастворимость определяет, что данные вещества используют с основой из жиров, что также является предпосылкой к размножению различных микроорганизмов при одновременном отсутствии противомикробной компоненты.

Известна косметическая композиция для улучшения барьерной функции кожи для защиты против старения, для инициирования регенерации и продолжительного увлажнения кожи, содержащее натуральные ингредиенты с длительным увлажняющим эффектом: 0.1-5% веса - экстракт сои, 0.05-0.2% веса - ароматическое эфирное масло, 1-30% веса - гиалуроновая кислота, 1.5-3.5% веса - витамины (0.3-0.7 веса - витамин С, 0.3-0.7% веса - витамин В3, 0.3-0.7% веса - витамин В5, 0.3-0.7% веса - витамин В6, 0.3-0.7% веса - витамин Е), 0.1-5% - цитрат натрия, 0.1-5% веса - лимонная кислота, 0.1-5% веса - молочная кислота, 0.5-2% веса - аргинин, остальное - очищенная вода [18]. Композиция также содержит масло жожоба (2-8% веса), лецитин (3-8% веса) и ксантановую камедь (0.01-10% веса). Недостатком данного изобретения является снижение степени контроля функции средства за счет многокомпонентности. Наличие лимонной кислоты и витамина С в составе композиции обеспечивает осветление кожи, что подходит не всем пациентам.

Известна композиция для ухода за волосами, содержащая масло австралийского ореха, масло семян Shorea stenoptera, D-пантенол, dl-альфа-токоферол ацетат, витамин Е, все в составе липосом, и неионный эмульгирующий агент [19]. Данная композиция - для создания продуктов для лечения сухих, очень сухих и поврежденных волос, в особенности кремов, шампуней, бальзамов для использования после шампуня, гелей или молочка.

Известна наноэмульсия, содержащая СОД, модифицированную полиэтиленгликолем (мПЭГ-СОД), для наружного применения, которую изготавливают, используя изопропилмиристат, саприлокапроил макроголглицерид, полиглицерил-3-диолеат, водный раствор мПЭГ-СОД, витамин E [20].

Известен продукт масляной серии, представленный композицией, содержащей СОД, композицией, содержащей СОД и витамин A, композицией, содержащей СОД, витамины A и Д, композицией, содержащей СОД, витамины A, Д и E [21].

Известно средство для век, крем, содержащий косметическую основу, эфтидерм, малавит, экстракт элеутерококка, можжевеловое масло, масло жожоба, лимонную и янтарную кислоты, токоферола ацетат (витамин E) и ретинола ацетат (витамин A) [22].

Известна композиция для наружного применения на коже, содержащая смесь пантенола, рыбий жир, альфа-токоферола ацетат, аргинин, изолейцин, лейцин, метионин, фенилаланин, треонин и валин с подходящим носителем [23]. Смесь используют для лечения ожогов, порезов, ссадин, укусов насекомых, воспаления от солнца и ветра, сухости кожи, псориаза, себорейного дерматита и экземы.

Продукты на жирной основе (растительные, животные жиры) без антисептиков в составе являются, как уже упомянуто выше, питательной средой для микроорганизмов, что является предпосылкой к их размножению, что может негативно сказаться на эффекте при применении на коже. Применение антисептика также может негативно отразиться на количественном и качественном составе «полезной» микробиоты человека.

Известна жидкость для восстановления поврежденных клеток, содержащая СОД, сок алое, раствор гиалуроновой кислоты, альфа-липоевую кислоту и витамин E (0.5-4). Каждые 100 г восстанавливающей жидкости содержат 40000-4000000 единиц активности СОД. К недостаткам данного изобретения можно отнести сложность изготовления раствора, а именно необходимость получения каждого компонента, и лишь затем создание композиции (получение экстрактов растений).

Известна композиция, помогающая при сексуальных расстройствах и имеющая эффект афродизиака, активными компонентами которой являются ликопин, витамин B1, витамин B2, витамин B3, витамин B5 (менее 0.2% либо 0.2%-0.6%), витамин B6, витамин B12, витамин C, кофеин, эпикатехин, галлат эпикатехина, эпигаллокатехин, галлат эпигаллокатехина, L-аргинин (менее 3.5% либо 3.5%-12.0%), кверцетин и витамин E (до 1.4% либо 1.4%-18.0%) [24]. К недостаткам данного изобретения можно отнести отсутствие в формуле типа введения в организм данной композиции. Назначение данной композиции - для лечения сексуальной дисфункции, что отлично от предлагаемого.

Наиболее близким аналогом предлагаемого изобретения является композиция для отбеливания кожи, содержащая компонент A и компонент Б [25]. Компонент A представлен астаксантином, компонент Б - хотя бы одним из множества соединений, среди которых в том числе янтарная кислота, витамин E, витамин B и его производные, СОД. К недостаткам прототипа изобретения можно отнести то, что помимо вышеперечисленных компонентов, заявлено большое количество других компонентов, что увеличивает вероятность вступления в реакцию компонентов смеси, что может негативно отразиться на свойствах композиции. При этом выявить такие компоненты достаточно сложно: недостаток - сложность контроля компонентов в смеси. Более того, не указано количественное соотношение ингредиентов, что затрудняет воспроизведение данной композиции и оценку его эффективности. Недостатком данной композиции также является отсутствие уточнения, какой именно витамин из витаминов группы В используется, что является существенным для обуславливания свойств композиции. Компонент(ы) Б композиции также является второстепенной добавкой, в то время как основные свойства композиции по изобретению обусловлены компонентом A.

Заявленное изобретение свободно от этих недостатков.

Технический результат от использования косметического средства по изобретению заключается в расширении арсенала средств для улучшения состояния кожи.

Техническим результатом от использования косметического средства по изобретению также является атравматичность за счет наружного применения средства, что позволяет уменьшить риски побочных эффектов (по сравнению с инъекционным, в основном, и оральным типами введения - отсутствие влияния на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ)).

Технический результат от использования косметического средства по изобретению заключается также в отсутствии индукции аллергических и раздражающих реакций. Указанный технический результат достигается тем, что средство на водной основе и содержит исключительно водорастворимые компоненты, не содержит питательную среду для микроорганизмов, в связи с чем отсутствует необходимость использовать антисептик. Используют водорастворимые компоненты, в том числе водорастворимую форму витамина E, и водную основу, что позволяет элиминировать вероятность размножения и метаболизма микроорганизмов на коже пациента, следовательно, раздражения и/или воспаления кожи.

Форма препарата предполагает однократное использование одной единицы препарата (ампулы, флакона), что исключает возможность попадания и размножения микроорганизмов в средстве в процессе хранения.

Технический результат от использования косметического средства по изобретению выражается и в увеличении безопасности препарата. Данный технический результат достигается тем, что для создания средства по изобретению используют только безвредные компоненты. Используют рекомбинантную СОД, не используют компоненты, служащие питательной средой для микроорганизмов, не используют антисептик.

Технический результат от использования косметического средства по изобретению заключается в его универсальности - средство не вызывает дискомфорт, применимо для всех типов кожи, для всех возрастов, для обоих полов, для разных участков кожи, за счет того, что нормализуют работу клеток кожи и улучшает ее внешний вид - устраняет функциональные и косметические дефекты, при отсутствии осветляющего эффекта, подтягивает кожу, при отсутствии принадлежности к антивозрастным средствам.

Технический результат от использования средства также выражается в быстром (см. примеры) восстановлении нормального функционирования и улучшении внешнего вида кожи за счет устранения последствий воздействия агрессивных факторов окружающей среди и/или нарушений в работе организма, благодаря сочетанию подобранных компонентов в составе средства и специфике применения - наружному локальному применению, аппликации в течение достаточного для глубокого воздействия времени. Использование наружного способа применения средства позволяет адресно доставить активные компоненты, что увеличивает эффективность средства и позволяет использовать в меньшем количестве, по сравнению с оральным способом введения, за счет сокращения количественных и качественных потерь при прохождении через ЖКТ.

Средства, содержащие только водорастворимую компоненту, в отличие от таковых с жирорастворимой компонентой, не образуют пленку на коже, препятствующую обменным процессам с окружающей средой, в том числе затрудняющую клеточное дыхание. Это также позволяет добиться быстрого восстановления кожи.

Технический результат от использования средства также выражается в уменьшении риска снижения контроля эффекта за счет отсутствия многокомпонентности.

Технический результат также выражается в упрощении изготовления данного средства. Указанный технический результат достигается благодаря использованию готовых компонентов, которые смешивают в отсутствие особых условий для получения средства по изобретению.

Сущность изобретения

Предложено косметическое средство для быстрого восстановления кожи, содержащее супероксиддисмутазу, витамин группы B, янтарную кислоту, отличающееся тем, что дополнительно содержит водорастворимый аналог витамина E тролокс и L-аргинин, активность супероксиддисмутазы составляет 200000-300000 ЕД/мг, витамин группы B представлен декспантенолом, соотношение компонентов следующее, мас.%: супероксиддисмутаза 0,1 (0,01 - 32), декспантенол 0,2 (0,1 - 20), янтарная кислота 0,6 (0,5 - до pH 6,0), тролокс 0,23 (0,13 - 45), L-аргинин 1 (0,9-64), вода для инъекций. Средство наносят на кожу в состоянии, требующем устранения дефектов - с нарушенной функцией и/или косметическими дефектами - на 20 минут (15-20 минут), с использованием материала, удерживающего средство в себе и отдающего средство коже, в течение времени экспозиции. Средство позволяет быстро восстановить кожу без индукции раздражающих и аллергических реакций.

Были проведены исследования, отражающие конкретные примеры реализации указанного изобретения. Исследования проводились для подтверждения технического результата.

Пример 1. Получение композиции.

Смешивали следующие вещества в стерильных условиях при комнатной температуре до достижения указанных процентных долей от общего веса:

СОД (ООО «НПП «Ферментные технологии», Россия) - 0,1%

Trolox (HYDROXY-2,5,7,8-TETRAMETHYLCHROMANE-2-CARBOXYLIC

ACID) (Aldrich, Россия) - 0,23%

L-аргинин (Panreac, Испания) - 1%

Янтарная кислота (ЗАО «Ленреактив», Россия) - 0,6%

Декспантенол (Fluka, Швейцария) - 0,2%

Вода для инъекций - остальное.

Для получения косметического средства могут быть использованы указанные вещества других производителей.

Пример 2. Пациент врача-дерматокосметолога после процедуры биоревитализации.

Пол, возраст: жен, 32 года.

Количество применений, время экспозиции: 1, 20 минут.

Характеристики кожи до применения: капиллярная сетка, папулы (пациент с выраженной сосудистой патологией).

Характеристики кожи после применения: заметное выравнивание тона кожи, осветление, сужение сосудов.

Пример 3. Пациент врача-дерматокосметолога после процедуры лазерного пилинга.

Пол, возраст: муж, 27 лет.

Количество применений, время экспозиции: 1, 20 минут.

Характеристики кожи до применения: характерное покраснение, начальная стадия воспалительного процесса, субъективный дискомфорт в области проведения процедуры.

Характеристики кожи после применения: уменьшение воспалительного процесса, заметное уменьшение покраснения, чувства стянутости.

Комментарий врача-дерматокосметолога:

1. Легкость нанесения и особенно снятия средства (не требует дополнительного смывания);

2. Удобно использовать после инъекционных и агрессивных процедур;

3. Незаменимо при проведении пилингов, лазерных, разогревающих процедур;

4. Удобно для использования на мужской коже.

Пример 4. Пациент - уход за кожей, склонной к жирности.

Пол, возраст: жен, 24 года.

Количество применений, время экспозиции: 5, 15 минут. Периодичность: через день.

Характеристики кожи до применения: кожа, склонная к жирности, с последствиями угревой болезни, на щеке - след от химического ожога.

Характеристики кожи после применения: снижение красноты, регенерация после ожога (пятно от ожога значительно посветлело после пяти применений, ранки затянулись) и общее улучшение состояния кожи (жирность уменьшилась, и хорошее состояние сохранялось в течение всего дня).

Комментарий пациента: приятные ощущения при применении препарата - чувство свежести, расслабляющий эффект.

Пример 5. Пациент косметолога - завершающие маски в комплексном уходе (домашний уход).

Пол, возраст: жен, 29 лет.

Количество применений, время экспозиции: ежедневное использование в течение 3 дней, по 20 минут.

Характеристики кожи до применения: дерматиты, осложненные смешанной себореей, высыпания с элементами нагноения.

Характеристики кожи после применения: значительное уменьшение выделения кожного сала и высыпаний с элементами нагноения.

Пример 6. Пациент косметолога после процедуры энзимного пилинга.

Пол, возраст: жен, 43 года.

Количество применений, время экспозиции: 1, 20 минут.

Характеристики кожи до применения: гиперемия кожных покровов после энзимного пилинга на основе папаина.

Характеристики кожи после применения: уменьшение гиперемии.

Пример 7. Пациент косметолога после процедуры восковой эпиляции.

Пол, возраст: жен, 36 лет.

Количество применений, время экспозиции: 1, 10 минут.

Характеристики кожи до применения: раздражение в зоне проведения эпиляции (бикини).

Характеристики кожи после применения: уменьшение гиперемии, уменьшение отечности за время экспозиции средства.

Пример 8. Пациент косметолога - солнечный ожог

Пол, возраст: муж, 34 года.

Количество применений, время экспозиции: ежедневное использование в течение 2 дней, 15 минут.

Характеристики кожи до применения: гиперемия, шелушение кожных покровов.

Характеристики кожи после применения: уменьшение гиперемии, отсутствие шелушения на лице, в отличие от других участков, подвергшихся интенсивному солнечному воздействию.

Комментарий косметолога: результаты хорошие, интересно использование средства в других косметологических процедурах, в уходовый период, и для домашнего применения.

Пример 9. Пациент врача-дерматокосметолога после термического ожога

Пол, возраст: жен, 23 года.

Количество применений, время экспозиции: 2, первое применение средства - через 5 часов после получения ожога, 20 минут, второе - на следующий день, 20 минут.

Характеристики кожи до применения: покраснение, волдыри в месте ожога.

Характеристики кожи после применения: ускорение процесса реабилитации - через неделю после получения ожога полное восстановление кожных покровов.

Пример 10. Пациент врача-дерматокосметолога после процедуры мезотерапии

Пол, возраст: жен, 40 лет.

Количество применений, время экспозиции: курс из 3 процедур, ежедневно, непосредственно после каждой процедуры мезотерапии 1 раз в день. Время экспозиции каждый день - 20 минут.

Характеристики кожи до применения: папулы в местах введения препарата (лицо).

Характеристики кожи после применения: папулы в местах введения препарата (лицо), отсутствие отека вокруг папул.

Источники информации

1. Gourley S.T., Rice R.M., Hegueli A.F., et al. // J. Biomed Mat. Res. 1978, - V.12, N 2, - P. 219-232.

2. Даценко Б.М., Белов С.Г., Тамм Г.И. Гнойная рана. Киев: Здоров′я, 1985. - 136 с.

3. УФ-излучение и кожа: эффекты, проблемы, решения, сборник статей: ИД «Косметика и медицина», 2004, 391 с.

4. WO 2010064054 (А1), дата приоритета 20081205.

5. WO 9520961 (А1), дата приоритета 19900515.

6. СА 2073479 (А1), дата приоритета 19920708.

7. Bisby, et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 119, 245-251 (1984).

8. US 6764993 (B2), дата приоритета 20000314.

9. Römpp Chemie Lexikon, 10th Edition, 1999, Georg Thieme Verlag, Stuttgart / New-York, pp. 927, 3107-3108.

10. CN 1383811 (А), дата приоритета 20020516.

11. CN 1876796 (А), дата приоритета 20060417.

12. NZ 526350 (А), дата приоритета 20030609.

13. CN 101249060 (А), дата приоритета 20080328.

14. Alexis AF, Blackcloud P. Natural ingredients for darker skin types: growing options for hyperpigmentation. J Drugs Dermatol. 2013 Sep 1;12(9):s123-7.

15. CN 102366390 (А), дата приоритета 20111114.

16. CN 1654640 (А), дата приоритета 20050224.

17. CN 102441161 (А), дата приоритета 20101015.

18. KR 101167936 (B1), дата приоритета 20101228.

19. FR 2700954 (A1), дата приоритета 19930129.

20. CN 101947312 (А), дата приоритета 20100826.

21. CN 1163055 (А), дата приоритета 19960425.

22. RU 2286135 (С1), дата приоритета 20050221.

23. US 5425954 (А), дата приоритета 19930930.

24. CN 101254206 (А), дата приоритета 20080403.

25. JP 2011032171 (А), дата приоритета 20090729.