Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ РАННЕЙ СКРИНИНГОВОЙ ДИАГНОСТИКИ ГУМОРАЛЬНОГО ОТТОРЖЕНИЯ ТРАНСПЛАНТИРОВАННОГО СЕРДЦА

Изобретение относится к медицине, а именно к трансплантологии и ультразвуковой диагностике, и может быть использовано при ведении пациентов после трансплантации сердца для ранней диагностики гуморального отторжения трансплантированного сердца.

В связи с постоянным увеличением числа ортотопических трансплантаций сердца за последние годы не прекращается поиск способов снижения кардиальных осложнений после данных оперативных вмешательств. Одной из ведущих причин, лимитирующих выживаемость реципиентов, являются различные формы отторжения пересаженного сердца. Усугубляет проблему отсутствие четких клинических признаков отторжения на ранних этапах, что увеличивает время от начала криза отторжения до момента поступления в специализированный стационар. Это обстоятельство диктует необходимость дальнейшего поиска доступных методов диагностики отторжения.

Стандартом диагностики отторжения сердечного трансплантата является эндомиокардиальная биопсия миокарда, которая позволяет достоверно установить наличие отторжения по следующим признакам: основными гистологическими признакам острого отторжения гуморального типа в трансплантате сердца являются набухание эндотелиальных клеток сосудов, их слущивание, внутрисосудистое скопление макрофагов, увеличение проницаемости стенок сосудов, отек интерстициальной ткани, выход из кровеносного русла высокомолекулярных белков, некроз кардиомиоцитов при отсутствии выраженной инфильтрации миокарда лимфоцитами. В стенках более крупных сосудов миокарда при этом может наблюдаться развитие васкулита, сопровождающегося инфильтрацией лимфоцитами с примесью других лейкоцитарных элементов.

Иммуногистохимическими признаками отторжения гуморального типа являются фиксация на эндотелии и в стенках капилляров иммуноглобулинов классов G, М и/или А и компонентов комплемента (C4d). (Куприянова А.Г. Иммуноморфологические признаки отторжения гуморального типа в разные периоды после аллотрансплантации: Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 2005.).

Однако этот метод является инвазивным и может иметь следующие осложнения: гемоперикард, тампонада сердца, пневматоракс, перфорация артерий, гемоторакс, смещение электрода кардиостимулятора при наличии такового, повреждение трикуспидального клапана и другие.

Кроме того, он малодоступен для пациентов с трансплантированным сердцем в поздние сроки после трансплантации, проживающих не в крупных городах, поскольку может быть выполнен только в специализированном стационаре, число которых в стране исчисляется единицами, которые сосредоточены в нескольких крупнейших центрах, таких как Москва, Санкт-Петербург, Новосибирск.

В настоящее время известен неинвазивный метод определения отторжения с помощью эхокардиографии с оценкой показателей: толщины стенок миокарда левого и правого желудочков, фракции выброса левого желудочка, конечно-диастолического размера и объема левого желудочка, размера правого желудочка (Особенности клинических проявлений острой реакции отторжения пересаженного сердца, Шемакин С.Ю., Кормер А.Я., Халилулин Т.А., Честухин В.В., Ильинский И.М.., Куприянова А.Г., Вестник трансплантологии и искусственных органов, 2010, Т. 12, № 1,7-16).

Однако изменение указанных параметров при отторжении сердца встречается нечасто. Одним из главных недостатков метода является его субъективность, а также, зачастую, невозможность достоверной оценки вышеперечисленных показателей из-за плохой визуализации миокарда вследствие конституциональных особенностей грудной клетки пациента.

Нами поставлена задача - разработать доступный достоверный метод скрининговой диагностики гуморального отторжения трансплантированного сердца.

Технический результат, достигаемый при осуществлении предлагаемого способа, заключается в одновременном повышении точности ранней диагностики гуморального отторжения сердца и исключении ее инвазивности, а также в улучшении результатов трансплантации сердца, повышении выживаемости реципиентов путем своевременного определения показаний к внеплановой эндомиокардиальной биопсии, коронароангиографии и уточнения тактики ведения больных за счет оценки жетскости сосудистой стенки общей сонной артерии.

Нами эмпирически установлен достоверный диагностический показатель гуморального отторжения сердца, основанный на оценке жесткости стенки магистрального сосуда - общей сонной артерии. По-видимому, у пациентов с трансплантированным сердцем повышается в крови уровень гуморальных факторов, оказывающих влияние на сосудистую стенку, свойства которой изменяются при гуморальном отторжении.

Предлагаемый способ, основанный на применении ультразвукового исследования общей сонной артерии, имеет преимущества в том, что обладает меньшей субъективностью и легкодоступен вследствие подкожного расположения общей сонной артерии.

Сущность изобретения состоит в следующем.

Для ранней скрининговой ультразвуковой диагностики гуморального отторжения трансплантированного сердца реципиенту сердца проводят сканирование общей сонной артерии (ОСА). Определяют при этом пиковую систолическую скорость кровотока по ОСА и время ее достижения от начала систолического пика до его вершины, конечную диастолическую скорость кровотока по ОСА, диаметры ОСА в систолу и диастолу.

После чего вычисляют показатель К по формуле К=(Vs-Vd)·Dd²:[АТ·(Dd²-Ds²)],

где Vs, Vd - пиковая систолическая и конечная диастолическая скорости кровотока по ОСА, соответственно, см/с;

Ds, Dd - диаметры ОСА в систолу и диастолу, соответственно, см;

АТ - интервал времени от начала систолического пика скорости кровотока по ОСА до его вершины, с.

При величине показателя К более 8500 диагностируют гуморальное отторжение трансплантированного сердца.

Способ осуществляется следующим образом.

Ультразвуковое исследование общей сонной артерии производят реципиентам сердца методом дуплексного сканирования с измерением просвета сосуда в М-режиме и оценкой гемодинамических параметров с применением эффекта Допплера.

При этом количественную информацию о кровотоке получают в спектральном допплеровском режиме. Для стандартизации исследования все измерения проводятся в участке общей сонной артерии на расстоянии 1-1,5 см от ее бифуркации. Для минимизации ошибки измерения внутрипросветного диаметра используют ориентацию плоскости сканирования под углом 90°. Величина внутрипросветного диаметра соответствует расстоянию между внутренними поверхностями интимы по передней и задней стенкам сосуда (относительно поверхности ультразвукового датчика).

Для измерения внутрипросветного диаметра используют М-режим и измерения проводят в диастолу и систолу с получением значения диаметра в диастолу и в систолу соответственно Dd и Ds.

Оценку количественных параметров кровотока производят следующим образом.

1) Пиковая систолическая скорость кровотока (Vs - peak systolic velocity) характеризует амплитуду систолического пика. Единица измерения: см/с.

2) Конечная диастолическая скорость кровотока (Vd - end diastolic velocity) - минимальная величина скорости кровотока в конце диастолы. Единица измерения: см/с.

3) Время ускорения (АТ-acceleration time) отображает интервал времени от начала систолического пика (скорости кровотока) до его вершины. Единица измерения: с.

Полученные значения показателей вносят в формулу

где Vs, Vd - пиковая систолическая и конечная диастолическая скорости кровотока, соответственно, см/с;

Ds, Dd - диаметры ОСА в систолу и диастолу соответственно, см;

АТ - интервал времени от начала систолического пика (скорости кровотока) до его вершины, с,

и при величине показателя К более 8500 диагностируют гуморальное отторжение трансплантированного сердца.

Вышеописанная методика может быть произведена на любом ультразвуковом аппарате, где есть методика допплерографии, например ультразвуковые сканеры Vivid E9, Vivid 7, Toshiba Aplio 300, Siemens Acuson CV 70.

Для доказательств возможности реализации заявленного назначения и достижения указанного технического результата приводим следующие данные.

Пример 1.

Пациент X., 33 лет, период после трансплантации сердца 481 день (1 год, 4 месяца). Находился на стандартной трехкомпонентной иммуносупрессивной терапии. При дуплексном исследовании общей сонной артерии с измерением ее диаметра в М-режиме в диастолу и систолу, а также оценкой параметров кровотока в спектральном допплеровском режиме, были получены следующие значения: Vs=75 см/сек, Vd=24 см/с, Dd=0.77 см, Ds=0.72 см, АТ=0.059 с, показатель К, вычисленный по формуле К=(Vs-Vd)·Dd²:[АТ·(Dd²-Ds²)], равен 7023, что ниже порогового значения - 8500. Таким образом, отторжения трансплантированного сердца не выявлено. При проведении эндомиокардиальной биопсии с исследованием эндомиокардиального биоптата в последующие сутки после исследования, гистологических и иммуногистохимических признаков клеточного и гуморального отторжения трансплантированного сердца выявлено не было.

Пример 2.

Пациент У., 31 год, период после трансплантации сердца 518 дней (1 год, 5 месяцев). Находился на стандартной трехкомпонентной иммуносупрессивной терапии. При дуплексном исследовании общей сонной артерии с измерением ее диаметра в М-режиме в диастолу и систолу, а также оценкой параметров кровотока в спектральном допплеровском режиме были получены следующие значения: Vs=104 см/с, Vd=26 см/с, Dd=0.66 см, Ds=0.59 см, АТ=0.044 с, показатель К=8580. При проведении эндомиокардиальной биопсии с исследованием эндомиокардиального биоптата в последующие сутки были выявлены иммуногистохимические признаки гуморального отторжения: диагноз гуморального отторжения трансплантированного сердца, поставленный с помощью предлагаемого способа, был подтвержден.

Таким образом, патентуемый способ был использован у 65 пациентов в сроки от 1 года 2 месяцев до 3 лет 8 месяцев, что в среднем составило 544±387 дней после ортотопической трансплантации сердца.

Отторжение трансплантированного сердца гуморального типа по данным предлагаемого способа было выявлено у 29 (44,6%) пациентов, при отсутствии у них клинических проявлений гуморального отторжения. В 24 случаях величина показателя К была выше 8500 и диагноз был подтвержден при проведении эндомиокардиальной биопсии, в 5 случаях значения показателя К было пограничным и при проведении эндомиокардиальной биопсии в 4 случаях были выявлены иммуногистохимические признаки гуморального отторжения, в 1 случае этих признаков выявлено не было.

Из 65 пациентов с трансплантированным сердцем истинно положительный (ИП) результат был у 24, истинно отрицательный (ИО) - у 36, ложноположительный (ЛП) - у 1, ложноотрицательный (ЛО) - у 4.

Чувствительность метода рассчитывалась по следующей формуле ИП/[ИП+ЛО] и составила 85,7%, специфичность составила 97,3% (расчет по формуле 1 - ЛП/[ЛП+ИО]), аккуратность составила 92,3% (расчет по формуле ИП+ИО/[ИП+ИО+ЛП+ЛО]), положительное предсказательное значение - 96,0% (расчет по формуле ИП/[ИП+ЛП]), негативное предсказательное значение - 90% (расчет по формуле ИО/[ИО+ЛО]).