Результат интеллектуальной деятельности: ПРОИЗВОДНОЕ ИНДОЛА И ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ
Вид РИД
Изобретение
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к производному индола и его фармацевтическому применению. Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединению для профилактики или лечения воспалительных заболеваний, аллергических заболеваний, аутоиммунных заболеваний, отторжения трансплантата и других подобных заболеваний за счет подавления функции Th2-клеток и/или тучных клеток путем ингибирования индуцируемой Т-клеточной киназы (ITK) и его применению.
Уровень техники
ITK является тирозинкиназой нерецепторного типа, относящейся к семейству Тес и являющейся важной для активации Т-клеток, и в основном экспрессируется в Т-клетках, тучных клетках и естественных клетках-киллерах. ITK активируется в Т-клетках при стимуляции Т-клеточного рецептора (TCR) и активируется в тучных клетках при активации рецептора иммуноглобулина (Ig) E высокого аффинитета. После стимуляции рецептора в Т-клетках Lck, который является одним членом семейства тирозинкиназ Src, фосфорилирует Y511 в петле активации домена киназы ITK. Активированная ITK вместе с Zap-70 является необходимой для фосфорилирования и активации PLC-γ. PLC-γ катализирует образование инозит-1,4,5-трисфосфорной кислоты и диацилглицерина, вызывающие мобилизацию кальция и активацию PKC, соответственно. Эти события активируют многие пути последующих реакций, и, наконец, вызывают продуцирование цитокина в Т-клетках и дегрануляцию в тучных клетках.
Исследования с применением мыши с дефицитом ITK подтвердили, что ITK принимает участие в дифференциации Th2-клеток.
Th2-клетка является одним типом CD4-позитивных хелперных Т-клеток (Th-клеток), которая отличается от “необученных” Т-клеток антигенной стимуляцией и продуцирует цитокин. Цитокины, такие как интерлейкин (IL)-4, IL-5, IL-13 и тому подобное, продуцированные Th2-клетками, называют Th2-цитокинами, и известно, что они принимают участие в механизме аллергического заболевания и других подобных заболеваний, поскольку они стимулируют продуцирование антител плазматическими клетками, дифференцированными из В-клеток, и активируют такие клетки, как эозинофилы (один тип гранулоцитов) и тому подобное. Подобно Th2-клетке, Th1-клетка, которая дифференцируется из “необученных” Т-клеток, продуцирует так называемые Th1-цитокины, такие как интерферон (IFN)-γ и тому подобное, и Th1-клетка и Th2-клетка поддерживают отношение равновесия, названное балансом Th1/Th2, за счет подавления функций друг друга. Считается, что дисбаланс относительно любого из этих цитокинов вызывает заболевания, специфичные для каждого из них. Описано, что мышь с недостатком ITK селективно ингибирует дифференциацию Th2-клеток и продуцирование Th2-цитокина.
Кроме того, описано, что ингибирование ITK ингибирует активацию тучных клеток.
Тучная клетка содержит различные химические медиаторы, такие как гистамин. Когда антиген связывается с IgE, связанным с поверхностью клетки, установленное перекрестное связывание запускает активацию клеток, которая затем вызывает высвобождение ее содержимого (химических медиаторов, таких как гистамин и тому подобное) (дегрануляция). Из химических медиаторов, высвобождаемых из тучных клеток, гистамин и тому подобное обладают действием на конструкцию бронхиальных гладких мышц, действием, повышающим проницаемость кровеносных сосудов, секреторным действием на слизистую оболочку и тому подобное и вызывают астму и аллергические заболевания.
Поэтому предполагается, что ингибитор ITK, который подавляет пролиферацию Th2-клетки и продуцирование Th2-цитокина и/или подавляет дегрануляцию и продуцирование гистамина и тому подобное за счет подавления активации тучных клеток, будет эффективен в качестве средства для лечения или профилактики заболеваний, включающих пролиферацию Th2-клетки, продуцирование Th2-цитокина, дегрануляцию, продуцирование гистамина и тому подобное, например, воспалительных заболеваний, аллергических заболеваний и других подобных заболеваний.
В последнее время предполагают, что ITK принимает также участие в активации Th17-клетки, которая является одним типом Th-клеток, и предполагают, что ингибитор ITK проявляет действие в качестве средства для лечения или профилактики заболеваний, в которых принимает участие TH17-клетка, таких как аутоиммунные заболевания (например, ревматизм и другие).
Помимо этого, предполагается, что ITK принимает участие в реакции смешанной культуры лимфоцитов. Поэтому предполагается, что ингибитор ITK проявляет действие в качестве ингибитора отторжения при трансплантации.
Кроме того, предполагается, что ITK принимает участие в инфицировании ВИЧ. Поэтому предполагается, что ингибитор ITK проявляет действие в качестве профилактического или терапевтического средства против инфекции ВИЧ.
Описание изобретения
Проблемы, которые должны быть разрешены изобретением
Задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы предоставить средство для лечения или профилактики воспалительных заболеваний, средство для лечения или профилактики аллергических заболеваний, средство для лечения или профилактики аутоиммунных заболеваний, ингибитора отторжения при трансплантации и тому подобное, которые основаны на ингибирующем ITK действии.
Способ разрешения проблем
Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования при попытке разработки средства для лечения или профилактики воспалительных заболеваний, средства для лечения или профилактики аллергических заболеваний, средства для лечения или профилактики аутоиммунных заболеваний, ингибитора отторжения при трансплантации и тому подобное, которые основаны на ингибирующем ITK действии, и обнаружили, что производное индола обладает ингибирующим ITK действием, что и составило настоящее изобретение.
Соответственно этому, настоящее изобретение предлагает следующее:
[1] Соединение, представленное следующей формулой [I] или его фармацевтически приемлемая соль
где
R1 представляет собой
(1) атом водорода,
(2) гидроксигруппу или
(3) C1-6алкоксигруппу, необязательно замещенную C6-10арильной группой(ами);
R2 и R3 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой
(1) атом водорода или
(2) C1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из
(a) гидроксигруппы и
(b) C1-6алкоксигруппы; и
R4 представляет собой группу, представленную формулой
которая связана с 5-положением или 6-положением индольного кольца,
где
R5 представляет собой
(1) атом водорода или
(2) C1-6алкильную группу и
R6 представляет собой
(1) атом водорода,
(2) C1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из
(a) гидроксигруппы,
(b) C1-6алкоксигруппы,
(c) карбоксигруппы,
(d) C1-6алкоксикарбонильной группы,
(e) C6-10арильной группы,
(f) C6-10арилоксигруппы,
(g) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной C1-6алкильной группой(ами),
(h) 5- или 6-членной ненасыщенной гетероциклической группы, необязательно замещенной C1-6алкильной группой(ами), и
(i) 5- или 6-членной насыщенной гетероциклической группы,
(3) C1-6алкоксигруппу,
(4) C6-10арильную группу или
(5) 5- или 6-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из
(a) гидроксигруппы и
(b) C1-6алкоксигруппы, или
R5 и R6 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членный циклический амин (указанный циклический амин необязательно конденсирован с 5- или 6-членным ненасыщенным гетероциклом), необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из
(a) гидроксигруппы,
(b) C1-6алкильной группы,
(c) C1-6алкоксигруппы и
(d) C1-6алкоксикарбонильной группы;
R7 представляет собой
(1) атом водорода или
(2) C1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из
(a) гидроксигруппы,
(b) C1-6алкоксигруппы и
(c) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной C1-6алкильной группой(ами), и
R8 представляет собой
(1) C1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из
(a) гидроксигруппы,
(b) C1-6алкоксигруппы, необязательно замещенной C6-10арильной группой(ами),
(c) C3-6циклоалкильной группы, необязательно замещенной C1-6алкоксигруппой(ами),
(d) C6-10арильной группы,
(e) 5- или 6-членной ненасыщенной гетероциклической группы, необязательно замещенной оксогруппой(ами),
(f) 5-8-членной насыщенной гетероциклической группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из
(i) гидроксигруппы,
(ii) C1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы и C1-6алкоксигруппы,
(iii) C1-6алкоксигруппы и
(iv) оксогруппы,
(g) C3-6циклоалкилоксигруппы,
(h) C6-10арилоксигруппы,
(i) 5- или 6-членной ненасыщенной гетероциклилоксигруппы,
(j) 5- или 6-членной насыщенной гетероциклилоксигруппы и
(k) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной заместителями, выбранными из
(i) C1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы, карбоксигруппы и карбокси-C1-6алкоксигруппы,
(ii) C1-6алкилкарбонильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы и C1-6алкоксигруппы,
(iii) C1-6алкоксикарбонильной группы, необязательно замещенной C6-10арильной группой(ами), и
(iv) C3-6циклоалкилкарбонильной группы, необязательно замещенной C1-6алкоксигруппой(ами),
(2) C1-6алкоксигруппу, необязательно замещенную C6-10арильной группой(ами),
(3) C3-6циклоалкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из
(a) гидроксигруппы и
(b) C1-6алкоксигруппы,
(4) C6-10арильную группу, необязательно замещенную C1-6алкильной группой(ами), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена,
(5) аминогруппу, необязательно моно- или дизамещенную C1-6алкильной группой(ами), необязательно замещенной C6-10арильной группой(ами),
(6) 5- или 6-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную C1-6 алкильной группой(ами),
(7) 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из
(a) C1-6алкильной группы,
(b) C1-6алкилкарбонильной группы и
(c) оксогруппы,
(8) C3-6циклоалкилоксигруппу или
(9) C6-10арилкарбонильную группу или
R7 и R8 вместе с атомом азота и атомом углерода, с которыми они связаны, образуют 5- или 6-членный циклический амин, замещенный оксогруппой и необязательно дополнительно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из
(a) гидроксигруппы,
(b) C1-6алкильной группы, необязательно замещенной гидроксигруппой(ами),
(c) C1-6алкоксигруппы и
(d) C3-6циклоалкильной группы.
[2] Соединение, представленное следующей формулой [I-a], или его фармацевтически приемлемая соль
где
R1 представляет собой
(1) атом водорода,
(2) гидроксигруппу или
(3) C1-6алкоксигруппу, необязательно замещенную C6-10арильной группой(ами);
R2 и R3 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой
(1) атом водорода или
(2) C1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из
(a) гидроксигруппы и
(b) C1-6алкоксигруппы;
R7' представляет собой C1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из
(a) гидроксигруппы,
(b) C1-6алкоксигруппы и
(c) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной C1-6алкильной группой(ами), и
R8 представляет собой
(1) C1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из
(a) гидроксигруппы,
(b) C1-6алкоксигруппы, необязательно замещенной C6-10арильной группой(ами),
(c) C3-6циклоалкильной группы, необязательно замещенной C1-6алкоксигруппой(ами),
(d) C6-10арильной группы,
(e) 5- или 6-членной ненасыщенной гетероциклической группы, необязательно замещенной оксогруппой(ами),
(f) 5-8-членной насыщенной гетероциклической группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из
(i) гидроксигруппы,
(ii) C1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы и C1-6алкоксигруппы,
(iii) C1-6алкоксигруппы и
(iv) оксогруппы,
(g) C3-6циклоалкилоксигруппы,
(h) C6-10арилоксигруппы,
(i) 5- или 6-членной ненасыщенной гетероциклилоксигруппы,
(j) 5- или 6-членной насыщенной гетероциклилоксигруппы и
(k) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной заместителями, выбранными из
(i) C1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы, карбоксигруппы и карбокси-C1-6алкоксигруппы,
(ii) C1-6алкилкарбонильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы и C1-6алкоксигруппы,
(iii) C1-6алкоксикарбонильной группы, необязательно замещенной C6-10арильной группой(ами) и
(iv) C3-6циклоалкилкарбонильной группы, необязательно замещенной C1-6алкоксигруппой(ами),
(2) C1-6алкоксигруппу, необязательно замещенную C6-10арильной группой(ами),
(3) C3-6циклоалкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из
(a) гидроксигруппы и
(b) C1-6алкоксигруппы,
(4) C6-10арильную группу, необязательно замещенную C1-6алкильной группой(ами), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена,
(5) аминогруппу, необязательно моно- или дизамещенную C1-6алкильной группой(ами), необязательно замещенной C6-10арильной группой(ами),
(6) 5- или 6-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную C1-6алкильной группой(ами),
(7) 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из
(a) C1-6алкильной группы,
(b) C1-6алкилкарбонильной группы и
(c) оксогруппы,
(8) C3-6циклоалкилоксигруппу или
(9) C6-10арилкарбонильную группу или
R7' и R8 вместе с атомом азота и атомом углерода, с которыми они связаны, образуют 5- или 6-членный циклический амин, замещенный оксогруппой и необязательно дополнительно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из
(a) гидроксигруппы,
(b) C1-6алкильной группы, необязательно замещенной гидроксигруппой(ами),
(c) C1-6алкоксигруппы и
(d) C3-6циклоалкильной группы.
[3] Соединение согласно указанному выше пункту [2], в котором
R1 представляет собой атом водорода и
R2 и R3 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой C1-6алкильную группу,
или его фармацевтически приемлемая соль.
[4] Соединение согласно указанному выше пункту [3], в котором
R7' представляет собой C1-6алкильную группу и
R8 представляет собой C1-6алкильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из
(a) гидроксигруппы,
(b) C1-6алкоксигруппы, необязательно замещенной C6-10арильной группой(ами),
(c) C3-6циклоалкильной группы, необязательно замещенной C1-6алкоксигруппой(ами),
(d) C6-10арильной группы,
(e) 5- или 6-членной ненасыщенной гетероциклической группы, необязательно замещенной оксогруппой(ами),
(f) 5-8-членной насыщенной гетероциклической группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из
(i) гидроксигруппы,
(ii) C1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы и C1-6алкоксигруппы,
(iii) C1-6алкоксигруппы и
(iv) оксогруппы,
(g) C3-6циклоалкилоксигруппы,
(h) C6-10арилоксигруппы,
(i) 5- или 6-членной ненасыщенной гетероциклилоксигруппы,
(j) 5- или 6-членной насыщенной гетероциклилоксигруппы и
(k) аминогруппы, необязательно моно или дизамещенной заместителями, выбранными из
(i) C1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы, карбоксигруппы и карбокси-C1-6алкоксигруппы,
(ii) C1-6алкилкарбонильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы и C1-6алкоксигруппы,
(iii) C1-6алкоксикарбонильной группы, необязательно замещенной C6-10арильной группой(ами), и
(iv) C3-6циклоалкилкарбонильной группы, необязательно замещенной C1-6алкоксигруппой(ами),
или его фармацевтически приемлемую соль.
[5] Соединение, выбранное из соединений следующих формул:
или его фармацевтически приемлемая соль.
[6] Фармацевтическая композиция, содержащая соединение согласно любому из указанных выше пунктов [1]-[5] или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
[7] Ингибитор ITK, содержащий соединение согласно любому из указанных выше пунктов [1]-[5] или его фармацевтически приемлемую соль.
[8] Средство для лечения или профилактики воспалительного заболевания, содержащее соединение согласно любому из указанных выше пунктов [1]-[5] или его фармацевтически приемлемую соль.
[9] Средство согласно указанному выше пункту [8], где воспалительным заболеванием является ревматоидный артрит.
[10] Средство для лечения или профилактики аллергического заболевания, содержащее соединение согласно любому из указанных выше пунктов [1]-[5] или его фармацевтически приемлемую соль.
[11] Средство для лечения или профилактики аутоиммунного заболевания, содержащее соединение согласно любому из указанных выше пунктов [1]-[5] или его фармацевтически приемлемую соль.
[12] Средство согласно указанному выше пункту [11], где аутоиммунным заболеванием является ревматоидный артрит.
[13] Ингибитор отторжения при трансплантации, содержащий соединение согласно любому из указанных выше пунктов [1]-[5] или его фармацевтически приемлемую соль.
[14] Способ ингибирования ITK у млекопитающего, включающий введение фармацевтически эффективного количества соединения согласно любому из указанных выше пунктов [1]-[5] или его фармацевтически приемлемой соли млекопитающему.
[15] Способ лечения или предупреждения воспалительного заболевания у млекопитающего, включающий введение фармацевтически эффективного количества соединения согласно любому из указанных выше пунктов [1]-[5] или его фармацевтически приемлемой соли млекопитающему.
[16] Способ согласно указанному выше пункту [15], где воспалительным заболеванием является ревматоидный артрит.
[17] Способ лечения или предупреждения аллергического заболевания у млекопитающего, включающий введение фармацевтически эффективного количества соединения согласно любому из указанных выше пунктов [1]-[5] или его фармацевтически приемлемой соли млекопитающему.
[18] Способ лечения или предупреждения аутоиммунного заболевания у млекопитающего, включающий введение фармацевтически эффективного количества соединения согласно любому из указанных выше пунктов [1]-[5] или его фармацевтически приемлемой соли млекопитающему.
[19] Способ согласно указанному выше пункту [18], где аутоиммунным заболеванием является ревматоидный артрит.
[20] Способ подавления отторжения при трансплантации у млекопитающего, включающий введение фармацевтически эффективного количества соединения согласно любому из указанных выше пунктов [1]-[5] или его фармацевтически приемлемой соли млекопитающему.
[21] Применение соединения согласно любому из указанных выше пунктов [1]-[5] или его фармацевтически приемлемой соли для получения средства для лечения или профилактики воспалительного заболевания.
[22] Применение согласно указанному выше пункту [21], где воспалительным заболеванием является ревматоидный артрит.
[23] Применение соединения согласно любому из указанных выше пунктов [1]-[5] или его фармацевтически приемлемой соли для получения средства для лечения или профилактики аллергического заболевания.
[24] Применение соединения согласно любому из указанных выше пунктов [1]-[5] или его фармацевтически приемлемой соли для получения средства для лечения или профилактики аутоиммунного заболевания.
[25] Применение согласно указанному выше пункту [24], где аутоиммунным заболеванием является ревматоидный артрит.
[26] Применение соединения согласно любому из указанных выше пунктов [1]-[5] или его фармацевтически приемлемой соли для получения ингибитора отторжения при трансплантации.
[27] Коммерческий набор, содержащий (а) фармацевтическую композицию, содержащую соединение согласно любому из указанных выше пунктов [1]-[5] или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, и (b) приложенное описание, связанное с ним, в котором указывается, что фармацевтическую композицию можно или нужно применять для лечения или предупреждения воспалительного заболевания, аллергического заболевания или аутоиммунного заболевания.
[28] Коммерческая упаковка, содержащая (а) фармацевтическую композицию, содержащую соединение согласно любому из указанных выше пунктов [1]-[5] или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, и (b) приложенное описание, связанное с ним, в котором указывается, что фармацевтическую композицию можно или нужно применять для лечения или предупреждения воспалительного заболевания, аллергического заболевания или аутоиммунного заболевания.
[1'] Соединение, представленное следующей формулой [I'], или его фармацевтически приемлемая соль или его сольват
где
R1' представляет собой
(1) атом водорода,
(2) гидроксигруппу или
(3) C1-6алкоксигруппу, необязательно замещенную C6-10арильной группой(ами);
R2' и R3' являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой
(1) атом водорода или
(2) C1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из
(a) гидроксигруппы и
(b) C1-6алкоксигруппы; и
R4' представляет собой группу, представленную формулой
которая связана с 5-положением или 6-положением индольного кольца,
где
R5' представляет собой
(1) атом водорода или
(2) C1-6алкильную группу и
R6' представляет собой
(1) атом водорода,
(2) C1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из
(a) гидроксигруппы,
(b) C1-6алкоксигруппы,
(c) карбоксигруппы,
(d) C1-6алкоксикарбонильной группы,
(e) C6-10арильной группы,
(f) C6-10арилоксигруппы,
(g) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной C1-6алкильной группой(ами),
(h) 5- или 6-членной ненасыщенной гетероциклической группы, необязательно замещенной C1-6 алкильной группой(ами), и
(i) 5- или 6-членной насыщенной гетероциклической группы,
(3) C1-6алкоксигруппу,
(4) C6-10арильную группу или
(5) 5- или 6-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из
(a) гидроксигруппы и
(b) C1-6алкоксигруппы, или
R5' и R6' вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членный циклический амин (циклический амин необязательно конденсирован с 5- или 6-членным ненасыщенным гетероциклом), который необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из
(a) гидроксигруппы,
(b) C1-6алкильной группы,
(c) C1-6алкоксигруппы и
(d) C1-6алкоксикарбонильной группы;
R7'' представляет собой
(1) атом водорода или
(2) C1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из
(a) гидроксигруппы,
(b) C1-6алкоксигруппы и
(c) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной C1-6алкильной группой(ами), и
R8' представляет собой
(1) C1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из
(a) гидроксигруппы,
(b) C1-6алкоксигруппы, необязательно замещенной C6-10арильной группой(ами),
(c) C3-6циклоалкильной группы, необязательно замещенной C1-6алкоксигруппой(ами),
(d) C6-10арильной группы,
(e) 5- или 6-членной ненасыщенной гетероциклической группы, необязательно замещенной оксогруппой(ами),
(f) 5-8-членной насыщенной гетероциклической группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из
(i) гидроксигруппы,
(ii) C1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы и C1-6алкоксигруппы,
(iii) C1-6алкоксигруппы и
(iv) оксогруппы,
(g) C3-6циклоалкилоксигруппы,
(h) C6-10арилоксигруппы,
(i) 5- или 6-членной ненасыщенной гетероциклилоксигруппы,
(j) 5- или 6-членной насыщенной гетероциклилоксигруппы и
(k) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной заместителями, выбранными из
(i) C1-6алкильной группы,
(ii) C1-6алкилкарбонильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы и C1-6алкоксигруппы,
(iii) C1-6алкоксикарбонильной группы, необязательно замещенной C6-10арильной группой(ами) и
(iv) C3-6циклоалкилкарбонильной группы, необязательно замещенной C1-6алкоксигруппой(ами),
(2) C1-6алкоксигруппу, необязательно замещенную C6-10арильной группой(ами),
(3) C3-6циклоалкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из
(a) гидроксигруппы и
(b) C1-6алкоксигруппы,
(4) C6-10арильную группу, необязательно замещенную C1-6алкильной группой(ами), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена,
(5) аминогруппу, необязательно моно- или дизамещенную C1-6алкильной группой(ами), необязательно замещенной C6-10арильной группой(ами),
(6) 5- или 6-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную C1-6алкильной группой(ами),
(7) 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из
(a) C1-6алкильной группы,
(b) C1-6алкилкарбонильной группы и
(c) оксогруппы,
(8) C3-6циклоалкилоксигруппу или
(9) C6-10арилкарбонильную группу, или
R7'' и R8' вместе с атомом азота и атомом углерода, с которыми они связаны, образуют 5- или 6-членный циклический амин, замещенный оксогруппой и необязательно дополнительно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из
(a) гидроксигруппы,
(b) C1-6алкильной группы, необязательно замещенной гидроксигруппой(ами),
(c) C1-6алкоксигруппы и
(d) C3-6циклоалкильной группы.
[2'] Соединение, представленное нижеследующей формулой [I'-a], или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват
где
R1' представляет собой
(1) атом водорода,
(2) гидроксигруппу или
(3) C1-6алкоксигруппу, необязательно замещенную C6-10арильной группой(ами);
R2' и R3' являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой
(1) атом водорода или
(2) C1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из
(a) гидроксигруппы и
(b) C1-6алкоксигруппы;
R7''' представляет собой C1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из
(a) гидроксигруппы,
(b) C1-6алкоксигруппы и
(c) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной C1-6алкильной группой(ами) и
R8' представляет собой
(1) C1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из
(a) гидроксигруппы,
(b) C1-6алкоксигруппы, необязательно замещенной C6-10арильной группой(ами),
(c) C3-6циклоалкильной группы, необязательно замещенной C1-6алкоксигруппой(ами),
(d) C6-10арильной группы,
(e) 5- или 6-членной ненасыщенной гетероциклической группой, необязательно замещенной оксогруппой(ами),
(f) 5-8-членной насыщенной гетероциклической группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из
(i) гидроксигруппы,
(ii) C1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы и C1-6алкоксигруппы,
(iii) C1-6 алкоксигруппы и
(iv) оксогруппы,
(g) C3-6циклоалкилоксигруппы,
(h) C6-10арилоксигруппы,
(i) 5- или 6-членной ненасыщенной гетероциклилоксигруппы,
(j) 5- или 6-членной насыщенной гетероциклилоксигруппы и
(k) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной заместителями, выбранными из
(i) C1-6алкильной группы,
(ii) C1-6алкилкарбонильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы и C1-6алкоксигруппы,
(iii) C1-6алкоксикарбонильной группы, необязательно замещенной C6-10арильной группой(ами), и
(iv) C3-6циклоалкилкарбонильной группы, необязательно замещенной C1-6алкоксигруппой(ами),
(2) C1-6алкоксигруппу, необязательно замещенную C6-10арильной группой(ами),
(3) C3-6циклоалкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из
(a) гидроксигруппы и
(b) C1-6алкоксигруппы,
(4) C6-10арильную группу, необязательно замещенную C1-6алкильной группой(ами), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена,
(5) аминогруппу, необязательно моно- или дизамещенную C1-6алкильной группой(ами), необязательно замещенной C6-10арильной группой(ами),
(6) 5- или 6-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную C1-6алкильной группой(ами),
(7) 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из
(a) C1-6алкильной группы,
(b) C1-6алкилкарбонильной группы и
(c) оксогруппы,
(8) C3-6циклоалкилоксигруппу или
(9) C6-10арилкарбонильную группу или
R7''' и R8' вместе с атомом азота и атомом углерода, с которыми они связаны, образуют 5- или 6-членный циклический амин, замещенный оксогруппой и необязательно дополнительно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из
(a) гидроксигруппы,
(b) C1-6алкильной группы, необязательно замещенной гидроксигруппой(ами),
(c) C1-6алкоксигруппы и
(d) C3-6циклоалкильной группы.
[3'] Фармацевтическая композиция, содержащая соединение согласно указанному выше пункту [1'] или [2'] или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват и фармацевтически приемлемый носитель.
[4'] Средство для лечения или профилактики воспалительного заболевания, содержащее соединение согласно указанному выше пункту [1'] или [2'] или его фармацевтически приемлемую соль или его сольват.
[5'] Ингибитор ITK, содержащий соединение согласно указанному выше пункту [1'] или [2'] или его фармацевтически приемлемую соль или его сольват.
[6'] Средство для лечения или профилактики аллергического заболевания, содержащее соединение согласно указанному выше пункту [1'] или [2'] или его фармацевтически приемлемую соль или его сольват.
[7'] Средство для лечения или профилактики аутоиммунного заболевания, содержащее соединение согласно указанному выше пункту [1'] или [2'] или его фармацевтически приемлемую соль или его сольват.
[8'] Ингибитор отторжения при трансплантации, содержащий соединение согласно указанному выше пункту [1'] или [2'] или его фармацевтически приемлемую соль или его сольват.
[9'] Способ лечения или предупреждения воспалительного заболевания у млекопитающего, включающий введение фармацевтически эффективного количества соединения согласно указанному выше пункту [1'] или [2'] или его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата млекопитающему.
[10'] Способ лечения или предупреждения аллергического заболевания у млекопитающего, включающий введение фармацевтически эффективного количества соединения согласно указанному выше пункту [1'] или [2'] или его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата млекопитающему.
[11'] Способ лечения или предупреждения аутоиммунного заболевания у млекопитающего, включающий введение фармацевтически эффективного количества соединения согласно указанному выше пункту [1'] или [2'] или его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата млекопитающему.
[12'] Способ подавления отторжения при трансплантации у млекопитающего, включающий введение фармацевтически эффективного количества соединения согласно указанному выше пункту [1'] или [2'] или его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата млекопитающему.
[13'] Применение соединения согласно указанному выше пункту [1'] или [2'] или его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата для получения средства для лечения или профилактики воспалительного заболевания.
Действие изобретения
Производное индола настоящего изобретения эффективно ингибирует активность ITK, подавляет пролиферацию и активацию Th2-клетки и/или подавляет активацию тучных клеток. Следовательно, оно является эффективным в качестве средства для лечения или профилактики заболеваний, ассоциированных с пролиферацией или активацией Th2-клетки или активацией тучных клеток, например, аллергических заболеваний, воспалительных заболеваний и аутоиммунных заболеваний, или в качестве ингибитора отторжения при трансплантации.
Описание изобретения
Настоящее изобретение объясняется подробно ниже.
Определение применяемого в настоящем описании изобретения термина является таким, как указано ниже.
Термин “необязательно замещенный” включает как замещение, так и отсутствие замещения (без замещения) в замещаемом положении рассматриваемой группы. В контексте термин “без замещения” означает, что в каждом из всех замещаемых положениях рассматриваемой группы присутствует атом водорода.
Примеры “атома галогена” включают атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода.
“C1-6алкильная группа” означает насыщенную углеводородную группу с неразветвленной цепью или разветвленной цепью, содержащую 1-6 атомов углерода, и примеры ее включает метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, пентильную группу, изопентильную группу, неопентильную группу, 1,2-диметилпропильную группу, 1-этилпропильную группу, гексильную группу, изогексильную группу, 1,2,2-триметилпропильную группу, 1,1-диметилбутильную группу, 2,2-диметилбутильную группу, 3,3-диметилбутильную группу, 2-этилбутильную группу и тому подобное.
“C1-6алкоксигруппа” означает гидроксильную группу, замещенную указанной выше “C1-6 алкильной группой”, и примеры ее включают метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу, бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, пентилоксигруппу, изопентилоксигруппу, неопентилоксигруппу, 1,2-диметилпропилоксигруппу, 1-этилпропилоксигруппу, гексилоксигруппу, изогексилоксигруппу, 1,2,2-триметилпропилоксигруппу, 1,1-диметилбутилоксигруппу, 2,2-диметилбутилоксигруппу, 3,3-диметилбутилоксигруппу, 2-этилбутилоксигруппу и тому подобное.
“C3-6циклоалкильная группа” означает моноциклическую насыщенную углеводородную группу, имеющую 3-6 атомов углерода, и примеры ее включают циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу и тому подобное.
“C3-6циклоалкилоксигруппа” означает гидроксигруппу, замещенную указанной выше “C3-6циклоалкильной группой”, и примеры ее включают циклопропилоксигруппу, циклобутилоксигруппу, циклопентилоксигруппу, циклогексилоксигруппу и тому подобное.
“C6-10арильная группа” означает ароматическую углеводородную группу, имеющую 6-10 атомов углерода, и примеры ее включают фенильную группу, 1-нафтильную группу, 2-нафтильную группу и тому подобное. Предпочтительной является фенильная группа.
“C6-10арилоксигруппа” означает гидроксигруппу, замещенную указанной выше “C6-10арильной группой”, и примеры ее включают феноксигруппу, a 1-нафтилоксигруппу, 2-нафтилоксигруппу и тому подобное. Предпочтительной является феноксигруппа.
“5- или 6-членная ненасыщенная гетероциклическая группа” означает моноциклическую ненасыщенную или частично ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую 5- или 6 атомов, образующих кольцо, которое содержит помимо атомов углерода 1-4 гетероатома, выбранные из атома азота, атома кислорода и атома серы. Когда группа содержит атом серы в качестве гетероатома, атом серы необязательно моно- или диокислен. Примеры такой группы включают фурильную группу, тиенильную группу, пирролильную группу, оксазолильную группу, оксазолинильную группу, изоксазолильную группу, изоксазолинильную группу, тиазолильную группу, тиазолинильную группу, изотиазолильную группу, изотиазолинильную группу, имидазолильную группу, имидазолинильную группу, пиразолильную группу, пиразолинильную группу, оксадиазолильную группу (1,2,5-оксадиазолильную группу, 1,3,4-оксадиазолильную группу, 1,2,4-оксадиазолильную группу), тиадиазолильную группу (1,2,5-тиадиазолильную группу, 1,3,4-тиадиазолильную группу, 1,2,4-тиадиазолильную группу), триазолильную группу (1,2,3-триазолильную группу, 1,2,4-триазолильную группу), тетразолильную группу, пиридильную группу, пиримидинильную группу, пиридазинильную группу, пиразинильную группу, триазинильную группу, дигидропиридильную группу и тому подобное.
“5- или 6-членная ненасыщенная гетероциклилоксигруппа” означает гидроксигруппу, замещенную указанной выше “5- или 6-членной ненасыщенной гетероциклической группой”, и примеры ее включают фурилоксигруппу, тиенилоксигруппу, пирролилоксигруппу, оксазолилоксигруппу, оксазолинилоксигруппу, изоксазолилоксигруппу, изоксазолинилоксигруппу, тиазолилоксигруппу, тиазолинилоксигруппу, изотиазолилоксигруппу, изотиазолинилоксигруппу, имидазолилоксигруппу, имидазолинилоксигруппу, пиразолилоксигруппу, пиразолинилоксигруппу, оксадиазолилоксигруппу (1,2,5-оксадиазолилоксигруппу, 1,3,4-оксадиазолилоксигруппу, 1,2,4-оксадиазолилоксигруппу), тиадиазолилоксигруппу (1,2,5-тиадиазолилоксигруппу, 1,3,4-тиадиазолилоксигруппу, 1,2,4-тиадиазолилоксигруппу), триазолилоксигруппу (1,2,3-триазолилоксигруппу, 1,2,4-триазолилоксигруппу), тетразолилоксигруппу, пиридилоксигруппу, пиримидинилоксигруппу, пиридазинилоксигруппу, пиразинилоксигруппу, триазинилоксигруппу, дигидропиридилоксигруппу и тому подобное.
“5-8-членная насыщенная гетероциклическая группа” означает моноциклическую насыщенную гетероциклическую группу, имеющую 5-8 атомов, образующих кольцо, которое содержит помимо атомов углерода 1-4 гетероатома, выбранные из атома азота, атома кислорода и атома серы. Когда группа содержит атом серы в качестве гетероатома, атом серы необязательно моно- или диокислен. Примеры такой группы включают пирролидинильную группу, тетрагидрофурильную группу, тетрагидропиранильную группу, тетрагидротиенильную группу, тетрагидротиопиранильную группу, оксазолидинильную группу, изоксазолидинильную группу, тиазолидинильную группу, изотиазолидинильную группу, имидазолидинильную группу, пиразолидинильную группу, пиперидильную группу (в том числе пиперидиногруппу), морфолинильную группу (в том числе морфолиногруппу), тиоморфолинильную группу (в том числе тиоморфолиногруппу), пиперазинильную группу, азепанильную группу, азоканильную группу, 1,1-диоксидизотиазолидинильную группу, 1,1-диоксидтетрагидротиенильную группу, 1,1-диоксидтетрагидротиопиранильную группу, 1,1-диоксидтиоморфолинильную группу (в том числе 1,1-диоксидтиоморфолиногруппу) и тому подобное.
“5- или 6-членная насыщенная гетероциклическая группа” означает среди указанных выше “5-8-членных насыщенных гетероциклических групп” группу, имеющую 5- или 6-членное кольцо, и примеры их включают пирролидинильную группу, тетрагидрофурильную группу, тетрагидропиранильную группу, тетрагидротиенильную группу, тетрагидротиопиранильную группу, оксазолидинильную группу, изоксазолидинильную группу, тиазолидинильную группу, изотиазолидинильную группу, имидазолидинильную группу, пиразолидинильную группу, пиперидильную группу (в том числе пиперидиногруппу), морфолинильную группу (в том числе морфолиногруппу), тиоморфолинильную группу (в том числе тиоморфолиногруппу), пиперазинильную группу, 1,1-диоксидизотиазолидинильную группу, 1,1-диоксидтетрагидротиенильную группу, 1,1-диоксидтетрагидротиопиранильную группу, 1,1-диоксидтиоморфолинильную группу (в том числе 1,1-диоксидтиоморфолиногруппу) и тому подобное.
“5- или 6-членная насыщенная гетероциклилоксигруппа” означает гидроксигруппу, замещенную указанной выше “5- или 6-членной насыщенной гетероциклической группой”, и примеры ее включают пирролидинилоксигруппу, тетрагидрофурилоксигруппу, тетрагидропиранилоксигруппу, тетрагидротиенилоксигруппу, тетрагидротиопиранилоксигруппу, оксазолидинилоксигруппу, изоксазолидинилоксигруппу, тиазолидинилоксигруппу, изотиазолидинилоксигруппу, имидазолидинилоксигруппу, пиразолидинилоксигруппу, пиперидилоксигруппу (а том числе пиперидинооксигруппу), морфолинилоксигруппу (в том числе морфолинооксигруппу), тиоморфолинилоксигруппу (в том числе тиоморфолинооксигруппу), пиперазинилоксигруппу, 1,1-диоксидизотиазолидинилоксигруппу, 1,1-диоксидтетрагидротиенилоксигруппу, 1,1-диоксидтетрагидротиопиранилоксигруппу, 1,1-диоксидтиоморфолинилоксигруппу (в том числе 1,1-диоксидтиоморфолинооксигруппу) и тому подобное.
“C1-6алкилкарбонильная группа” означает карбонильную группу, с которой связана указанная выше “C1-6алкильная группа”, и примеры ее включают ацетильную группу, пропаноильную группу, бутаноильную группу, 2-метилпропаноильную группу, 2,2-диметилпропаноильную группу, 3-метилбутаноильную группу и тому подобное.
“C1-6алкоксикарбонильная группа” означает карбонильную группу, с которой связана указанная выше “C1-6алкоксигруппа”, и примеры ее включают метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу, пропоксикарбонильную группу, изопропоксикарбонильную группу, бутоксикарбонильную группу, изобутоксикарбонильную группу, втор-бутоксикарбонильную группу, трет-бутоксикарбонильную группу, пентилоксикарбонильную группу, изопентилоксикарбонильную группу, неопентилоксикарбонильную группу, гексилоксикарбонильную группу и тому подобное.
“C3-6циклоалкилкарбонильная группа” означает карбонильную группу, с которой связана указанная выше “C3-6циклоалкильная группа”, и примеры ее включают циклопропилкарбонильную группу, циклобутилкарбонильную группу, циклопентилкарбонильную группу, циклогексилкарбонильную группу и тому подобное.
“C6-10арилкарбонильная группа” означает карбонильную группу, с которой связана указанная выше “C6-10арильная группа”, и примеры ее включают бензоильную группу и тому подобное.
“Карбокси-C1-6алкоксигруппа” означает указанную выше “C1-6алкоксигруппу”, с которой связана карбоксигруппа, и примеры ее включают карбоксиметоксигруппу, 2-карбоксиэтоксигруппу, 3-карбоксипропоксигруппу, 2-карбокси-1-метилэтоксигруппу, 4-карбоксибутоксигруппу и тому подобное. Предпочтительной является карбоксиметоксигруппа.
“5- или 6-членный циклический амин” означает насыщенный гетероцикл, имеющий 5- или 6 атомов, образующих кольцо, которое содержит по меньшей мере один атом азота помимо атомов углерода, дополнительно необязательно содержит 1-3 гетероатома, выбранные из атома азота, атома кислорода и атома серы, который связан посредством атома азота, входящего в состав кольца. Когда кольцо содержит атом серы в качестве гетероатома, атом серы необязательно моно- или диокислен. Примеры такого кольца включают пирролидин, оксазолидин, изоксазолидин, тиазолидин, изотиазолидин, имидазолидин, пиразолидин, пиперидин, морфолин, тиоморфолин, пиперазин, 1,1-диоксидизотиазолидина, 1,1-диоксидтиоморфолина и тому подобное.
“5- или 6-членный ненасыщенный гетероцикл” означает моноциклическую ненасыщенную или частично ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую 5- или 6 атомов, образующих кольцо, которое содержит помимо атомов углерода 1-4 гетероатома, выбранные из атома азота, атома кислорода и атома серы. Когда кольцо содержит атом серы в качестве гетероатома, атом серы необязательно моно- или диокислен. Примеры такого кольца включают фуран, тиофен, пиррол, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, имидазол, пиразол, оксадиазол, тиадиазол, триазол, тетразол, пиридин, пиримидин, пиридазин, пиразин, триазин и тому подобное.
Каждая группа соединения, представленного формулой [I] (далее иногда для сокращения обозначаемого как соединение [I]), объясняется ниже.
R1 представляет собой
(1) атом водорода,
(2) гидроксигруппу или
(3) C1-6алкоксигруппу (предпочтительно метоксигруппу, изопропоксигруппу), необязательно замещенную C6-10арильной группой(ами) (предпочтительно фенильной группой),
и предпочтительно атом водорода.
R2 и R3 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой
(1) атом водорода или
(2) C1-6алкильную группу (предпочтительно метильную группу), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из
(a) гидроксигруппы и
(b) C1-6алкоксигруппы (предпочтительно метоксигруппы), и предпочтительно являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой C1-6алкильную группу (предпочтительно метильную группу).
R4 представляет собой группу, представленную формулой
которая связана с 5-положением или 6-положением индольного кольца.
R4 предпочтительно представляет собой группу
которая связана с 5-положением или 6-положением индольного кольца, или группу
которая связана с 6-положением индольного кольца, и более предпочтительно группу
которая связана с 6-положением индольного кольца.
R5 представляет собой
(1) атом водорода или
(2) C1-6алкильную группу (предпочтительно метильную группу, этильную группу).
R6 представляет собой
(1) атом водорода,
(2) C1-6алкильную группу (предпочтительно метильную группу, этильную группу, изопропильную группу, изобутильную группу, трет-бутильную группу, неопентильную группу, 1,2-диметилпропильную группу, 1,2,2-триметилпропильную группу), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из
(a) гидроксигруппы,
(b) C1-6алкоксигруппы (предпочтительно метоксигруппы, пропоксигруппы, изопропоксигруппы),
(c) карбоксигруппы,
(d) C1-6алкоксикарбонильной группы (предпочтительно метоксикарбонильной группы, трет-бутоксикарбонильной группы),
(e) C6-10арильной группы (предпочтительно фенильной группы),
(f) C6-10арилоксигруппы (предпочтительно феноксигруппы),
(g) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной C1-6 алкильными группами (предпочтительно метильной группой),
(h) 5- или 6-членной ненасыщенной гетероциклической группы (предпочтительно фурильной группы, пирролильной группы, тиазолильной группы, тетразолильной группы, имидазолильной группы), необязательно замещенной C1-6алкильной группой(ами) (предпочтительно метильной группой), и
(i) 5- или 6-членной насыщенной гетероциклической группы (предпочтительно морфолинильной группы),
(3) C1-6алкоксигруппу (предпочтительно метоксигруппу),
(4) C6-10арильную группу (предпочтительно фенильную группу) или
(5) 5- или 6-членную ненасыщенную гетероциклическую группу (предпочтительно 1,3,4-тиадиазолильную группу), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из
(a) гидроксигруппы и
(b) C1-6алкоксигруппы (предпочтительно метоксигруппы).
Альтернативно, R5 и R6 вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 5- или 6-членный циклический амин (предпочтительно пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин) (циклический амин необязательно конденсирован с 5- или 6-членным ненасыщенным гетероциклом (предпочтительно имидазолом)), который необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из
(a) гидроксигруппы,
(b) C1-6алкильной группы (предпочтительно метильной группы, этильной группы),
(c) C1-6алкоксигруппы (предпочтительно метоксигруппы) и
(d) C1-6алкоксикарбонильной группу (предпочтительно трет-бутоксикарбонильной группы).
R7 представляет собой
(1) атом водорода или
(2) C1-6алкильную группу (предпочтительно метильную группу, этильную группу, пропильную группу), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из
(a) гидроксигруппы,
(b) C1-6алкоксигруппы (предпочтительно метоксигруппы) и
(c) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной C1-6алкильной группой(ами) (предпочтительно метильной группой), предпочтительно C1-6алкильную группу (предпочтительно метильную группу, этильную группу, пропильную группу), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из
(a) гидроксигруппы,
(b) C1-6алкоксигруппы (предпочтительно метоксигруппы) и
(c) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной C1-6алкильной группой(ами) (предпочтительно метильной группой),
и более предпочтительно C1-6алкильную группу (предпочтительно метильную группу, этильную группу, пропильную группу).
R8 представляет собой
(1) C1-6алкильную группу (предпочтительно метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, изобутильную группу, трет-бутильную группу, неопентильную группу), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из
(a) гидроксигруппы,
(b) C1-6алкоксигруппы (предпочтительно метоксигруппы, этоксигруппы, пропоксигруппы, изопропоксигруппы), необязательно замещенной C6-10арильной группой(ами) (предпочтительно фенильной группой),
(c) C3-6циклоалкильной группы (предпочтительно циклопентильной группы, циклогексильной группы), необязательно замещенной C1-6алкоксигруппой(ами) (предпочтительно метоксигруппой),
(d) C6-10арильной группы (предпочтительно фенильной группы),
(e) 5- или 6-членной ненасыщенной гетероциклической группы (предпочтительно имидазолильной группы, дигидропиридильной группы, пиразолильной группы), необязательно замещенной оксогруппой(ами),
(f) 5-8-членной насыщенной гетероциклической группы (предпочтительно тетрагидрофурильной группы, тетрагидропиранильной группы, пирролидинильной группы, пиперидильной группы, азепанильной группы, азоканильной группы, морфолинильной группы (в том числе морфолиногруппы), 1,1-диоксида изотиазолидинильной группы, оксазолидинильной группы, имидазолидинильной группы), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из
(i) гидроксигруппы,
(ii) C1-6алкильной группы (предпочтительно метильной группы), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы и C1-6алкоксигруппы (предпочтительно метоксигруппы),
(iii) C1-6алкоксигруппы (предпочтительно метоксигруппы) и
(iv) оксогруппы,
(g) C3-6циклоалкилоксигруппы (предпочтительно циклопентилоксигруппы),
(h) C6-10арилоксигруппы (предпочтительно феноксигруппы),
(i) 5- или 6-членной ненасыщенной гетероциклилоксигруппы (предпочтительно пиридилоксигруппы),
(j) 5- или 6-членной насыщенной гетероциклилоксигруппы (предпочтительно тетрагидрофурилоксигруппы, тетрагидропиранилоксигруппу) и
(k) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной заместителями, выбранными из
(i) C1-6алкильной группы (предпочтительно метильной группы), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы, карбоксигруппы и карбокси-C1-6алкоксигруппы (предпочтительно карбоксиметоксигруппы),
(ii) C1-6алкилкарбонильной группы (предпочтительно ацетильной группы, пропаноильной группы, 2-метилпропаноильной группы, 2,2-диметилпропаноильной группы, 3-метилбутаноильной группы), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы и C1-6алкоксигруппы (предпочтительно метоксигруппы),
(iii) C1-6алкоксикарбонильной группы (предпочтительно метоксикарбонильной группы, трет-бутоксикарбонильной группы), необязательно замещенной C6-10арильной группой(ами) (предпочтительно фенильной группой), и
(iv) C3-6циклоалкилкарбонильной группой (предпочтительно циклопропилкарбонильной группой, циклогексилкарбонильной группой), необязательно замещенной C1-6алкоксигруппой(ами) (предпочтительно метоксигруппой),
(2) C1-6алкоксигруппу (предпочтительно метоксигруппу), необязательно замещенную C6-10арильной группой(ами) (предпочтительно фенильной группой),
(3) C3-6циклоалкильную группу (предпочтительно циклопентильную группу, циклогексильную группу), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из
(a) гидроксигруппы и
(b) C1-6алкоксигруппы (предпочтительно метоксигруппы),
(4) C6-10арильную группу (предпочтительно фенильную группу), необязательно замещенную C1-6алкильной группой(ами) (предпочтительно метильной группой), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (предпочтительно атомом фтора),
(5) аминогруппу, необязательно моно- или дизамещенную C1-6алкильной группой(ами) (предпочтительно метильной группой), необязательно замещенной C6-10арильной группой(ами) (предпочтительно фенильной группой),
(6) 5- или 6-членную ненасыщенную гетероциклическую группу (предпочтительно изоксазолильную группу), необязательно замещенную C1-6алкильной группой(ами) (предпочтительно метильной группой),
(7) 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу (предпочтительно тетрагидрофурильную группу, тетрагидропиранильную группу, пирролидинильную группу, пиперидильную группу), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из
(a) C1-6алкильной группы (предпочтительно метильной группы),
(b) C1-6алкилкарбонильной группы (предпочтительно ацетильной группы) и
(c) оксогруппы,
(8) C3-6циклоалкилоксигруппу (предпочтительно циклогексилоксигруппу) или
(9) C6-10арилкарбонильную группу (предпочтительно бензоильную группу).
R8 представляет собой предпочтительно C1-6алкильную группу (предпочтительно метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, изобутильную группу, трет-бутильную группу, неопентильную группу), замещенную 1-3 заместителями, выбранными из
(a) гидроксигруппы,
(b) C1-6 алкоксигруппы (предпочтительно метоксигруппы, этоксигруппы, пропоксигруппы, изопропоксигруппы), необязательно замещенной C6-10арильной группой(ами) (предпочтительно фенильной группой),
(c) C3-6циклоалкильной группы (предпочтительно циклопентильной группы, циклогексильной группы), необязательно замещенной C1-6алкоксигруппой(ами) (предпочтительно метоксигруппой),
(d) C6-10арильной группы (предпочтительно фенильной группы),
(e) 5- или 6-членной ненасыщенной гетероциклической группы (предпочтительно имидазолильной группы, дигидропиридильной группы, пиразолильной группы), необязательно замещенной оксогруппой(ами),
(f) 5-8-членной насыщенной гетероциклической группы (предпочтительно тетрагидрофурильной группы, тетрагидропиранильной группы, пирролидинильной группы, пиперидильной группы, азепанильной группы, азоканильной группы, морфолинильной группы (в том числе морфолиногруппы), 1,1-диоксида изотиазолидинильной группы, оксазолидинильной группы, имидазолидинильной группы), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из
(i) гидроксигруппы,
(ii) C1-6алкильной группы (предпочтительно метильной группы), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы и C1-6 алкоксигруппы (предпочтительно метоксигруппы),
(iii) C1-6алкоксигруппы (предпочтительно метоксигруппы) и
(iv) оксогруппы,
(g) C3-6циклоалкилоксигруппы (предпочтительно циклопентилоксигруппы),
(h) C6-10арилоксигруппы (предпочтительно феноксигруппы),
(i) 5- или 6-членной ненасыщенной гетероциклилоксигруппы (предпочтительно пиридилоксигруппы),
(j) 5- или 6-членной насыщенной гетероциклилоксигруппы (предпочтительно тетрагидрофурилоксигруппы, тетрагидропиранилоксигруппы) и
(k) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной заместителями, выбранными из
(i) C1-6алкильной группы (предпочтительно метильной группы), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы, карбоксигруппы и карбокси-C1-6алкоксигруппы (предпочтительно карбоксиметоксигруппы),
(ii) C1-6алкилкарбонильной группы (предпочтительно ацетильной группы, пропаноильной группы, 2-метилпропаноильной группы, 2,2-диметилпропаноильной группы, 3-метилбутаноильной группы), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы и C1-6алкоксигруппы (предпочтительно метоксигруппы),
(iii) C1-6алкоксикарбонильной группы (предпочтительно метоксикарбонильной группы, трет-бутоксикарбонильной группы), необязательно замещенной C6-10арильной группой(ами) (предпочтительно фенильной группой), и
(iv) C3-6циклоалкилкарбонильной группы (предпочтительно циклопропилкарбонильной группы, циклогексилкарбонильной группы), необязательно замещенной C1-6алкоксигруппой(ами) (предпочтительно метоксигруппой).
R8 представляет собой более предпочтительно C1-6алкильную группу (предпочтительно метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу), замещенную 1-3 заместителями, выбранными из
(c) C3-6циклоалкильной группы (предпочтительно циклопентильной группы, циклогексильной группы), необязательно замещенной C1-6алкоксигруппой(ами) (предпочтительно метоксигруппой),
(d) C6-10арильной группы (предпочтительно фенильной группы),
(e) 5- или 6-членной ненасыщенной гетероциклической группы (предпочтительно имидазолильной группы, дигидропиридильной группы, пиразолильной группы), необязательно замещенной оксогруппой(ами), и
(f) 5-8-членной насыщенной гетероциклической группы (предпочтительно морфолинильной группы (в том числе морфолиногруппы)), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из
(i) гидроксигруппы,
(ii) C1-6 алкильной группы (предпочтительно метильной группы), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы и C1-6алкоксигруппы (предпочтительно метоксигруппы),
(iii) C1-6алкоксигруппы (предпочтительно метоксигруппы) и
(iv) оксогруппы.
R8 представляет собой особенно предпочтительно C1-6алкильную группу (предпочтительно метильную группу, этильную группу), замещенную 5-8-членной насыщенной гетероциклической группой(ами) (предпочтительно морфолиногруппой), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из
(i) гидроксигруппы,
(ii) C1-6алкильной группы (предпочтительно метильной группы), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы и C1-6алкоксигруппы (предпочтительно метоксигруппы),
(iii) C1-6алкоксигруппы (предпочтительно метоксигруппы) и
(iv) оксогруппы.
Альтернативно, R7 и R8 вместе с атомом азота и атомом углерода, с которыми они связаны, могут образовывать 5- или 6-членный циклический амин, замещенный оксогруппой (предпочтительно 2-оксопирролидин, 2-оксопиперидин, 2-оксооксазолидин) и необязательно дополнительно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из
(a) гидроксигруппы,
(b) C1-6алкильной группы (предпочтительно метильной группы), необязательно замещенной гидроксигруппой,
(c) C1-6алкоксигруппы (предпочтительно метоксигруппы) и
(d) C3-6циклоалкильной группы (предпочтительно циклогексильной группы).
В качестве соединения [I] предпочтительным является соединение, у которого
R1 представляет собой
(1) атом водорода,
(2) гидроксигруппу или
(3) C1-6алкоксигруппу (предпочтительно метоксигруппу, изопропоксигруппу), необязательно замещенную C6-10арильной группой(ами) (предпочтительно фенильной группой);
R2 и R3 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой
(1) атом водорода или
(2) C1-6алкильную группу (предпочтительно метильную группу), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из
(a) гидроксигруппы и
(b) C1-6алкоксигруппы (предпочтительно метоксигруппы); и
R4 представляет собой группу
которая связана с 5-положением или 6-положением индольного кольца, или группу
которая связана с 6-положением индольного кольца (предпочтительно группу
которая связана с 6-положением индольного кольца),
где
R5 представляет собой
(1) атом водорода или
(2) C1-6алкильную группу (предпочтительно метильную группу, этильную группу) и
R6 представляет собой
(1) атом водорода,
(2) C1-6алкильную группу (предпочтительно метильную группу, этильную группу, изопропильную группу, изобутильную группу, трет-бутильную группу, неопентильную группу, 1,2-диметилпропильную группу, 1,2,2-триметилпропильную группу), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из
(a) гидроксигруппы,
(b) C1-6алкоксигруппы (предпочтительно метоксигруппы, пропоксигруппы, изопропоксигруппы),
(c) карбоксигруппы,
(d) C1-6алкоксикарбонильной группы (предпочтительно метоксикарбонильной группы, трет-бутоксикарбонильной группы),
(e) C6-10арильной группы (предпочтительно фенильной группы),
(f) C6-10арилоксигруппы (предпочтительно феноксигруппы),
(g) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной C1-6алкильной группой(ами) (предпочтительно метильной группой),
(h) 5- или 6-членной ненасыщенной гетероциклической группы (предпочтительно фурильной группы, пирролильной группы, тиазолильной группы, тетразолильной группы, имидазолильной группы), необязательно замещенной C1-6алкильной группой(ами) (предпочтительно метильной группой), и
(i) 5- или 6-членной насыщенной гетероциклической группы (предпочтительно морфолинильной группы),
(3) C1-6алкоксигруппу (предпочтительно метоксигруппу),
(4) C6-10арильную группу (предпочтительно фенильную группу) или
(5) 5- или 6-членную ненасыщенную гетероциклическую группу (предпочтительно 1,3,4-тиадиазолильную группу), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из
(a) гидроксигруппы и
(b) C1-6алкоксигруппы (предпочтительно метоксигруппы), или
R5 и R6 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членный циклический амин (предпочтительно пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин) (циклический амин необязательно конденсирован с 5- или 6-членным ненасыщенным гетероциклом (предпочтительно имидазолом)), необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из
(a) гидроксигруппы,
(b) C1-6алкильной группы (предпочтительно метильной группы, этильной группы),
(c) C1-6алкоксигруппы (предпочтительно метоксигруппы) и
(d) C1-6алкоксикарбонильной группы (предпочтительно трет-бутоксикарбонильной группы);
R7 представляет собой
(1) атом водорода или
(2) C1-6алкильную группу (предпочтительно метильную группу, этильную группу, пропильную группу), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из
(a) гидроксигруппы,
(b) C1-6алкоксигруппы (предпочтительно метоксигруппы) и
(c) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной C1-6алкильной группой(ами) (предпочтительно метильной группой)
[предпочтительно C1-6алкильную группу (предпочтительно метильную группу, этильную группу, пропильную группу), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из
(a) гидроксигруппы,
(b) C1-6алкоксигруппы (предпочтительно метоксигруппы) и
(c) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной C1-6алкильной группой(ами) (предпочтительно метильной группой)], и
R8 представляет собой
(1) C1-6алкильную группу (предпочтительно метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, изобутильную группу, трет-бутильную группу, неопентильную группу), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из
(a) гидроксигруппы,
(b) C1-6алкоксигруппы (предпочтительно метоксигруппы, этоксигруппы, пропоксигруппы, изопропоксигруппы), необязательно замещенной C6-10арильной группой(ами) (предпочтительно фенильной группой),
(c) C3-6циклоалкильной группы (предпочтительно циклопентильной группы, циклогексильной группы), необязательно замещенной C1-6алкоксигруппой(ами) (предпочтительно метоксигруппой),
(d) C6-10арильной группы (предпочтительно фенильной группы),
(e) 5- или 6-членной ненасыщенной гетероциклической группы (предпочтительно имидазолильной группы, дигидропиридильной группы, пиразолильной группы), необязательно замещенной оксогруппой(ами),
(f) 5-8-членной насыщенной гетероциклической группы (предпочтительно тетрагидрофурильной группы, тетрагидропиранильной группы, пирролидинильной группы, пиперидильной группы, азепанильной группы, азоканильной группы, морфолинильной группы (в том числе морфолиногруппы), 1,1-диоксида изотиазолидинильной группы, оксазолидинильной группы, имидазолидинильной группы), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из
(i) гидроксигруппы,
(ii) C1-6алкильной группы (предпочтительно метильной группы), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппу и C1-6алкоксигруппы (предпочтительно метоксигруппы),
(iii) C1-6алкоксигруппы (предпочтительно метоксигруппы) и
(iv) оксогруппы,
(g) C3-6циклоалкилоксигруппы (предпочтительно циклопентилоксигруппы),
(h) C6-10арилоксигруппы (предпочтительно феноксигруппы),
(i) 5- или 6-членной ненасыщенной гетероциклилоксигруппы (предпочтительно пиридилоксигруппы),
(j) 5- или 6-членной насыщенной гетероциклилоксигруппы (предпочтительно тетрагидрофурилоксигруппы, тетрагидропиранилоксигруппы) и
(k) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной заместителями, выбранными из
(i) C1-6алкильной группы (предпочтительно метильной группы), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы, карбоксигруппы и карбокси-C1-6алкоксигруппы (предпочтительно карбоксиметоксигруппы),
(ii) C1-6алкилкарбонильной группы (предпочтительно ацетильной группы, пропаноильной группы, 2-метилпропаноильной группы, 2,2-диметилпропаноильной группы, 3-метилбутаноильной группы), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы и C1-6алкоксигруппы (предпочтительно метоксигруппы),
(iii) C1-6алкоксикарбонильной группы (предпочтительно метоксикарбонильной группы, трет-бутоксикарбонильной группы), необязательно замещенной C6-10арильной группой(ами) (предпочтительно фенильной группой), и
(iv) C3-6циклоалкилкарбонильной группы (предпочтительно циклопропилкарбонильной группы, циклогексилкарбонильной группы), необязательно замещенной C1-6алкоксигруппой(ами) (предпочтительно метоксигруппой),
(2) C1-6алкоксигруппу (предпочтительно метоксигруппу), необязательно замещенную C6-10арильной группой(ами) (предпочтительно фенильной группой),
(3) C3-6циклоалкильную группу (предпочтительно циклопентильную группу, циклогексильную группу), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из
(a) гидроксигруппы и
(b) C1-6алкоксигруппы (предпочтительно метоксигруппы),
(4) C6-10арильную группу (предпочтительно фенильную группу), необязательно замещенную C1-6алкильной группой (предпочтительно метильной группой), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (предпочтительно атомом фтора),
(5) аминогруппу, необязательно моно- или дизамещенную C1-6алкильной группой(ами) (предпочтительно метильной группой), необязательно замещенной C6-10арильной группой(ами) (предпочтительно фенильной группой),
(6) 5- или 6-членную ненасыщенную гетероциклическую группу (предпочтительно изоксазолильную группу), необязательно замещенную C1-6алкильной группой(ами) (предпочтительно метильной группой),
(7) 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу (предпочтительно тетрагидрофурильную группу, тетрагидропиранильную группу, пирролидинильную группу, пиперидильную группу), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из
(a) C1-6алкильной группы (предпочтительно метильной группы),
(b) C1-6алкилкарбонильной группы (предпочтительно ацетильной группы) и
(c) оксогруппы,
(8) C3-6циклоалкилоксигруппу (предпочтительно циклогексилоксигруппу) или
(9) C6-10арилкарбонильную группу (предпочтительно бензоильную группу) или
R7 и R8 вместе с атомом азота и атомом углерода, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членный циклический амин, замещенный оксогруппой (предпочтительно 2-оксопирролидин, 2-оксопиперидин, 2-оксооксазолидин) и необязательно дополнительно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из
(a) гидроксигруппы,
(b) C1-6алкильной группы (предпочтительно метильной группы), необязательно замещенной гидроксигруппой(ами),
(c) C1-6алкоксигруппы (предпочтительно метоксигруппы) и
(d) C3-6циклоалкильной группы (предпочтительно циклогексильной группы).
В частности, соединение, у которого
R1 представляет собой
(1) атом водорода,
(2) гидроксигруппу или
(3) C1-6алкоксигруппу (предпочтительно метоксигруппу, изопропоксигруппу), необязательно замещенную C6-10арильной группой(ами) (предпочтительно фенильной группой);
R2 и R3 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой
(1) атом водорода или
(2) C1-6алкильную группу (предпочтительно метильную группу), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из
(a) гидроксигруппы и
(b) C1-6алкоксигруппы (предпочтительно метоксигруппы);
R4 представляет собой группу
которая связана с 6-положением индольного кольца и
где
R7 представляет собой C1-6алкильную группу (предпочтительно метильную группу, этильную группу, пропильную группу), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из
(a) гидроксигруппы,
(b) C1-6алкоксигруппы (предпочтительно метоксигруппы) и
(c) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной C1-6алкильной группой(ами) (предпочтительно метильной группой), и
R8 представляет собой
(1) C1-6алкильную группу (предпочтительно метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, изобутильную группу, трет-бутильную группу, неопентильную группу), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из
(a) гидроксигруппы,
(b) C1-6алкоксигруппы (предпочтительно метоксигруппы, этоксигруппы, пропоксигруппы, изопропоксигруппы), необязательно замещенной C6-10арильной группой(ами) (предпочтительно фенильной группой),
(c) C3-6циклоалкильной группы (предпочтительно циклопентильной группы, циклогексильной группы), необязательно замещенной C1-6алкоксигруппой(ами) (предпочтительно метоксигруппой),
(d) C6-10арильной группы (предпочтительно фенильной группы),
(e) 5- или 6-членной ненасыщенной гетероциклической группы (предпочтительно имидазолильной группы, дигидропиридильной группы, пиразолильной группы), необязательно замещенной оксогруппой(ами),
(f) 5-8-членной насыщенной гетероциклической группы (предпочтительно тетрагидрофурильной группы, тетрагидропиранильной группы, пирролидинильной группы, пиперидильной группы, азепанильной группы, азоканильной группы, морфолинильной группы (в том числе морфолиногруппы), 1,1-диоксида изотиазолидинильной группы, оксазолидинильной группы, имидазолидинильной группы), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из
(i) гидроксигруппы,
(ii) C1-6алкильной группы (предпочтительно метильной группы), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы и C1-6алкоксигруппы (предпочтительно метоксигруппы),
(iii) C1-6алкоксигруппы (предпочтительно метоксигруппы) и
(iv) оксогруппы,
(g) C3-6циклоалкилоксигруппы (предпочтительно циклопентилоксигруппы),
(h) C6-10арилоксигруппы (предпочтительно феноксигруппы),
(i) 5- или 6-членной ненасыщенной гетероциклилоксигруппы (предпочтительно пиридилоксигруппы),
(j) 5- или 6-членной насыщенной гетероциклилоксигруппы (предпочтительно тетрагидрофурилоксигруппы, тетрагидропиранилоксигруппы) и
(k) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной заместителями, выбранными из
(i) C1-6алкильной группы (предпочтительно метильной группы), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы, карбоксигруппы и карбокси-C1-6алкоксигруппы (предпочтительно карбоксиметоксигруппы),
(ii) C1-6алкилкарбонильной группы (предпочтительно ацетильной группы, пропаноильной группы, 2-метилпропаноильной группы, 2,2-диметилпропаноильной группы, 3-метилбутаноильной группы), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы и C1-6алкоксигруппы (предпочтительно метоксигруппы),
(iii) C1-6алкоксикарбонильной группы (предпочтительно метоксикарбонильной группы, трет-бутоксикарбонильной группы), необязательно замещенной C6-10арильной группой(ами) (предпочтительно фенильной группой), и
(iv) C3-6циклоалкилкарбонильной группы (предпочтительно циклопропилкарбонильной группы, циклогексилкарбонильной группы), необязательно замещенной C1-6алкоксигруппой(ами) (предпочтительно метоксигруппой),
(2) C1-6алкоксигруппу (предпочтительно метоксигруппу), необязательно замещенную C6-10арильной группой(ами) (предпочтительно фенильной группой),
(3) C3-6циклоалкильную группу (предпочтительно циклопентильную группу, циклогексильную группу), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из
(a) гидроксигруппы и
(b) C1-6алкоксигруппы (предпочтительно метоксигруппы),
(4) C6-10арильную группу (предпочтительно фенильную группу), необязательно замещенную C1-6алкильной группой (предпочтительно метильной группой), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (предпочтительно атомом фтора),
(5) аминогруппу, необязательно моно- или дизамещенную C1-6алкильной группой(ами) (предпочтительно метильной группой), необязательно замещенной C6-10арильной группой(ами) (предпочтительно фенильной группой),
(6) 5- или 6-членную ненасыщенную гетероциклическую группу (предпочтительно изоксазолильную группу), необязательно замещенную C1-6алкильной группой(ами) (предпочтительно метильной группой),
(7) 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу (предпочтительно тетрагидрофурильную группу, тетрагидропиранильную группу, пирролидинильную группу, пиперидильную группу), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из
(a) C1-6алкильной группы (предпочтительно метильной группы),
(b) C1-6алкилкарбонильной группы (предпочтительно ацетильной группы) и
(c) оксогруппы,
(8) C3-6циклоалкилоксигруппу (предпочтительно циклогексилоксигруппу) или
(9) C6-10арилкарбонильную группу (предпочтительно бензоилкарбонильную группу) или
R7 и R8 вместе с атомом азота и атомом углерода, с которыми они связаны, образуют 5- или 6-членный циклический амин, замещенный оксогруппой (предпочтительно 2-оксопирролидин, 2-оксопиперидин, 2-оксооксазолидин) и необязательно дополнительно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из
(a) гидроксигруппы,
(b) C1-6алкильной группы (предпочтительно метильной группы), необязательно замещенной гидроксигруппой(ами),
(c) C1-6алкоксигруппы (предпочтительно метоксигруппы), и
(d) C3-6циклоалкильной группы (предпочтительно циклогексильной группы),
то есть соединение, представленное указанной выше формулой [I-a], является особенно предпочтительным.
В качестве соединения, представленного формулой [I-a], соединение, у которого
R1 представляет собой атом водорода;
R2 и R3 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой C1-6алкильную группу (предпочтительно метильную группу);
R7' представляет собой C1-6алкильную группу (предпочтительно метильную группу, этильную группу, пропильную группу) и
R8 представляет собой C1-6алкильную группу (предпочтительно метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, изобутильную группу, трет-бутильную группу, неопентильную группу), замещенную 1-3 заместителями, выбранными из
(a) гидроксигруппы,
(b) C1-6алкоксигруппы (предпочтительно метоксигруппы, этоксигруппы, пропоксигруппы, изопропоксигруппы), необязательно замещенной C6-10арильной группой(ами) (предпочтительно фенильной группой),
(c) C3-6циклоалкильной группы (предпочтительно циклопентильной группы, циклогексильной группы), необязательно замещенной C1-6алкоксигруппой(ами) (предпочтительно метоксигруппой),
(d) C6-10арильной группы (предпочтительно фенильной группы),
(e) 5- или 6-членной ненасыщенной гетероциклической группы (предпочтительно имидазолильной группы, дигидропиридильной группы, пиразолильной группы), необязательно замещенной оксогруппой(ами),
(f) 5-8-членной насыщенной гетероциклической группы (предпочтительно тетрагидрофурильной группы, тетрагидропиранильной группы, пирролидинильной группы, пиперидильной группы, азепанильной группы, азоканильной группы, морфолинильной группы (в том числе морфолиногруппы), 1,1-диоксида изотиазолидинильной группы, оксазолидинильной группы, имидазолидинильной группы), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из
(i) гидроксигруппы,
(ii) C1-6алкильной группы (предпочтительно метильной группы), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы и C1-6алкоксигруппы (предпочтительно метоксигруппы),
(iii) C1-6алкоксигруппы (предпочтительно метоксигруппы) и
(iv) оксогруппы,
(g) C3-6циклоалкилоксигруппы (предпочтительно циклопентилоксигруппы),
(h) C6-10арилоксигруппы (предпочтительно феноксигруппы),
(i) 5- или 6-членной ненасыщенной гетероциклилоксигруппы (предпочтительно пиридилоксигруппы),
(j) 5- или 6-членной насыщенной гетероциклилоксигруппы (предпочтительно тетрагидрофурилоксигруппы, тетрагидропиранилоксигруппы) и
(k) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной заместителями, выбранными из
(i) C1-6алкильной группы (предпочтительно метильной группы), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы, карбоксигруппы и карбокси-C1-6алкоксигруппы (предпочтительно карбоксиметоксигруппы),
(ii) C1-6алкилкарбонильной группы (предпочтительно ацетильной группы, пропаноильной группы, 2-метилпропаноильной группы, 2,2-диметилпропаноильной группы, 3-метилбутаноильной группы), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы и C1-6алкоксигруппы (предпочтительно метоксигруппы),
(iii) C1-6алкоксикарбонильной группы (предпочтительно метоксикарбонильной группы, трет-бутоксикарбонильной группы), необязательно замещенной C6-10арильной группой(ами) (предпочтительно фенильной группой), и
(iv) C3-6циклоалкилкарбонильной группы (предпочтительно циклопропилкарбонильной группы, циклогексилкарбонильной группы), необязательно замещенной C1-6алкоксигруппой(ами) (предпочтительно метоксигруппой),
предпочтительно.
В другом варианте осуществления в качестве соединения [I] соединение, представленное указанной выше формулой [I'] (далее иногда для сокращения обозначаемое как соединение [I']), является предпочтительным. Каждая группа соединения [I'] объясняется ниже.
R1' представляет собой
(1) атом водорода,
(2) гидроксигруппу или
(3) C1-6алкоксигруппу (предпочтительно метоксигруппу, изопропоксигруппу), необязательно замещенную C6-10арильной группой(ами) (предпочтительно фенильной группой).
R2' и R3' являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой
(1) атом водорода или
(2) C1-6алкильную группу (предпочтительно метильную группу), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из
(a) гидроксигруппы и
(b) C1-6алкоксигруппы (предпочтительно метоксигруппы).
R4' представляет собой группу, представленную формулой
которая связана с 5-положением или 6-положением индольного кольца.
R4' представляет собой предпочтительно группу
которая связана с 5-положением или 6-положением индольного кольца, или группу
которая связана с 6-положением индольного кольца, более предпочтительно группу
которая связана с 6-положением индольного кольца.
R5' представляет собой
(1) атом водорода или
(2) C1-6алкильную группу (предпочтительно метильную группу, этильную группу).
R6' представляет собой
(1) атом водорода,
(2) C1-6алкильную группу (предпочтительно метильную группу, этильную группу, изопропильную группу, изобутильную группу, трет-бутильную группу, неопентильную группу, 1,2-диметилпропильную группу, 1,2,2-триметилпропильную группу), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из
(a) гидроксигруппы,
(b) C1-6алкоксигруппы (предпочтительно метоксигруппы, пропоксигруппы, изопропоксигруппы),
(c) карбоксигруппы,
(d) C1-6алкоксикарбонильной группы (предпочтительно метоксикарбонильной группы, трет-бутоксикарбонильной группы),
(e) C6-10арильной группы (предпочтительно фенильной группы),
(f) C6-10арилоксигруппы (предпочтительно феноксигруппы),
(g) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной C1-6алкильной группой(ами) (предпочтительно метильной группой),
(h) 5- или 6-членной ненасыщенной гетероциклической группы (предпочтительно фурильной группы, пирролильной группы, тиазолильной группы, тетразолильной группы, имидазолильной группы), необязательно замещенной C1-6алкильной группой(ами) (предпочтительно метильной группой), и
(i) 5- или 6-членной насыщенной гетероциклической группы (предпочтительно морфолинильной группы),
(3) C1-6алкоксигруппу (предпочтительно метоксигруппу),
(4) C6-10арильную группу (предпочтительно фенильную группу) или
(5) 5- или 6-членную ненасыщенную гетероциклическую группу (предпочтительно 1,3,4-тиадиазолильную группу), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из
(a) гидроксигруппы и
(b) C1-6алкоксигруппы (предпочтительно метоксигруппы).
Альтернативно, R5' и R6' вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 5- или 6-членный циклический амин (предпочтительно пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин) (циклический амин необязательно конденсирован с 5- или 6-членным ненасыщенным гетероциклом (предпочтительно имидазолом)), который необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из
(a) гидроксигруппы
(b) C1-6алкильной группы (предпочтительно метильной группы, этильной группы),
(c) C1-6алкоксигруппы (предпочтительно метоксигруппы) и
(d) C1-6алкоксикарбонильной группы (предпочтительно трет-бутоксикарбонильной группы).
R7'' представляет собой
(1) атом водорода или
(2) C1-6алкильную группу (предпочтительно метильную группу, этильную группу, пропильную группу), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из
(a) гидроксигруппы,
(b) C1-6алкоксигруппы (предпочтительно метоксигруппы) и
(c) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной C1-6алкильной группой(ами) (предпочтительно метильной группой),
предпочтительно C1-6алкильную группу (предпочтительно метильную группу, этильную группу, пропильную группу), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из
(a) гидроксигруппы,
(b) C1-6алкоксигруппы (предпочтительно метоксигруппы) и
(c) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной C1-6алкильной группой(ами) (предпочтительно метильной группой).
R8' представляет собой
(1) C1-6алкильную группу (предпочтительно метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, изобутильную группу, трет-бутильную группу, неопентильную группу), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из
(a) гидроксигруппы,
(b) C1-6алкоксигруппы (предпочтительно метоксигруппы, этоксигруппы, пропоксигруппы, изопропоксигруппы), необязательно замещенной C6-10арильной группой(ами) (предпочтительно фенильной группой),
(c) C3-6циклоалкильной группы (предпочтительно циклопентильной группы, циклогексильной группы), необязательно замещенной C1-6алкоксигруппой(ами) (предпочтительно метоксигруппой),
(d) C6-10арильной группы (предпочтительно фенильной группы),
(e) 5- или 6-членной ненасыщенной гетероциклической группы (предпочтительно имидазолильной группы, дигидропиридильной группы, пиразолильной группы), необязательно замещенной оксогруппой(ами),
(f) 5-8-членной насыщенной гетероциклической группы (предпочтительно тетрагидрофурильной группы, тетрагидропиранильной группы, пирролидинильной группы, пиперидильной группы, азепанильной группы, азоканильной группы, морфолинильной группы, 1,1-диоксида изотиазолидинильной группы, оксазолидинильной группы, имидазолидинильной группы), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из
(i) гидроксигруппы,
(ii) C1-6алкильной группы (предпочтительно метильной группы), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппу и C1-6 алкоксигруппы (предпочтительно метоксигруппы),
(iii) C1-6алкоксигруппы (предпочтительно метоксигруппы) и
(iv) оксогруппы,
(g) C3-6циклоалкилоксигруппы (предпочтительно циклопентилоксигруппы),
(h) C6-10арилоксигруппы (предпочтительно феноксигруппы),
(i) 5- или 6-членной ненасыщенной гетероциклилоксигруппы (предпочтительно пиридилоксигруппы),
(j) 5- или 6-членной насыщенной гетероциклилоксигруппы (предпочтительно тетрагидрофурилоксигруппы, тетрагидропиранилоксигруппы) и
(k) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной заместителями, выбранными из
(i) C1-6алкильной группы (предпочтительно метильной группы),
(ii) C1-6алкилкарбонильной группы (предпочтительно ацетильной группы, пропаноильной группы, 2-метилпропаноильной группы, 2,2-диметилпропаноильной группы, 3-метилбутаноильной группы), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы и C1-6алкоксигруппы (предпочтительно метоксигруппы),
(iii) C1-6алкоксикарбонильной группы (предпочтительно метоксикарбонильной группы, трет-бутоксикарбонильной группы), необязательно замещенной C6-10арильной группой(ами) (предпочтительно фенильной группой), и
(iv) C3-6циклоалкилкарбонильной группы (предпочтительно циклопропилкарбонильной группы, циклогексилкарбонильной группы), необязательно замещенной C1-6алкоксигруппой(ами) (предпочтительно метоксигруппой),
(2) C1-6алкоксигруппу (предпочтительно метоксигруппу), необязательно замещенную C6-10арильной группой(ами) (предпочтительно фенильной группой),
(3) C3-6циклоалкильную группу (предпочтительно циклопентильную группу, циклогексильную группу), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из
(a) гидроксигруппы и
(b) C1-6алкоксигруппы (предпочтительно метоксигруппы),
(4) C6-10арильную группу (предпочтительно фенильную группу), необязательно замещенную C1-6алкильной группой(ами) (предпочтительно метильной группой), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (предпочтительно атомом фтора),
(5) аминогруппу, необязательно моно- или дизамещенную C1-6алкильной группой(ами) (предпочтительно метильной группой), необязательно замещенную C6-10арильной группой(ами) (предпочтительно фенильной группой),
(6) 5- или 6-членную ненасыщенную гетероциклическую группу (предпочтительно изоксазолильную группу), необязательно замещенную C1-6алкильной группой(ами) (предпочтительно метильной группой),
(7) 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу (предпочтительно тетрагидрофурильную группу, тетрагидропиранильную группу, пирролидинильную группу, пиперидильную группу), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из
(a) C1-6алкильной группы (предпочтительно метильной группы),
(b) C1-6алкилкарбонильной группы (предпочтительно ацетильной группы) и
(c) оксогруппы,
(8) C3-6циклоалкилоксигруппу (предпочтительно циклогексилоксигруппу) или
(9) C6-10арилкарбонильную группу (предпочтительно бензоильную группу).
Альтернативно, R7'' и R8' вместе с атомом азота и атомом углерода, с которыми они связаны, могут образовывать 5- или 6-членный циклический амин, замещенный оксогруппой (предпочтительно 2-оксопирролидин, 2-оксопиперидин, 2-оксооксазолидин) и необязательно дополнительно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из
(a) гидроксигруппы,
(b) C1-6алкильной группы (предпочтительно метильной группы), необязательно замещенной гидроксигруппой(ами),
(c) C1-6алкоксигруппы (предпочтительно метоксигруппы) и
(d) C3-6циклоалкильной группы (предпочтительно циклогексильной группы).
В качестве соединения [I'] предпочтительным является соединение, у которого
R1' представляет собой
(1) атом водорода,
(2) гидроксигруппу или
(3) C1-6алкоксигруппу (предпочтительно метоксигруппу, изопропоксигруппу), необязательно замещенную C6-10арильной группой(ами) (предпочтительно фенильной группой);
R2' и R3' являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой
(1) атом водорода или
(2) C1-6алкильную группу (предпочтительно метильную группу), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из
(a) гидроксигруппы и
(b) C1-6алкоксигруппы (предпочтительно метоксигруппы);
R4' представляет собой группу
которая связана с 5-положением или 6-положением индольного кольца, или группу
которая связана с 6-положением индольного кольца
(предпочтительно группу
которая связана с 6-положением индольного кольца),
где
R5' представляет собой
(1) атом водорода или
(2) C1-6алкильную группу (предпочтительно метильную группу, этильную группу) и
R6' представляет собой
(1) атом водорода,
(2) C1-6алкильную группу (предпочтительно метильную группу, этильную группу, изопропильную группу, изобутильную группу, трет-бутильную группу, неопентильную группу, 1,2-диметилпропильную группу, 1,2,2-триметилпропильную группу), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из
(a) гидроксигруппы,
(b) C1-6алкоксигруппы (предпочтительно метоксигруппы, пропоксигруппы, изопропоксигруппы),
(c) карбоксигруппы,
(d) C1-6алкоксикарбонильной группы (предпочтительно метоксикарбонильной группы, трет-бутоксикарбонильной группы),
(e) C6-10арильной группы (предпочтительно фенильной группы),
(f) C6-10арилоксигруппы (предпочтительно феноксигруппы),
(g) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной C1-6алкильной группой(ами) (предпочтительно метильной группой),
(h) 5- или 6-членной ненасыщенной гетероциклической группы (предпочтительно фурильной группы, пирролильной группы, тиазолильной группы, тетразолильной группы, имидазолильной группы), необязательно замещенной C1-6алкильной группой(ами) (предпочтительно метильной группой), и
(i) 5- или 6-членной насыщенной гетероциклической группы (предпочтительно морфолинильной группы),
(3) C1-6алкоксигруппу (предпочтительно метоксигруппу),
(4) C6-10арильную группу (предпочтительно фенильную группу) или
(5) 5- или 6-членную ненасыщенную гетероциклическую группу (предпочтительно 1,3,4-тиадиазолильную группу), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из
(a) гидроксигруппы и
(b) C1-6алкоксигруппы (предпочтительно метоксигруппы), или
R5' и R6' вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членный циклический амин (предпочтительно пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин) (циклический амин необязательно конденсирован с 5- или 6-членным ненасыщенным гетероциклом (предпочтительно имидазолом)), который необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из
(a) гидроксигруппы,
(b) C1-6алкильной группы (предпочтительно метильной группы, этильной группы),
(c) C1-6алкоксигруппы (предпочтительно метоксигруппы) и
(d) C1-6алкоксикарбонильной группы (предпочтительно трет-бутоксикарбонильной группы);
R7'' представляет собой
(1) атом водорода или
(2) C1-6алкильную группу (предпочтительно метильную группу, этильную группу, пропильную группу), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из
(a) гидроксигруппы,
(b) C1-6алкоксигруппы (предпочтительно метоксигруппы) и
(c) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной C1-6алкильной группой(ами) (предпочтительно метильной группой),
[предпочтительно
C1-6алкильную группу (предпочтительно метильную группу, этильную группу, пропильную группу), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из
(a) гидроксигруппы,
(b) C1-6алкоксигруппы (предпочтительно метоксигруппы) и
(c) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной C1-6алкильной группой(ами) (предпочтительно метильной группой)], и
R8' представляет собой
(1) C1-6алкильную группу (предпочтительно метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, изобутильную группу, трет-бутильную группу, неопентильную группу), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из
(a) гидроксигруппы,
(b) C1-6алкоксигруппы (предпочтительно метоксигруппы, этоксигруппы, пропоксигруппы, изопропоксигруппы), необязательно замещенной C6-10арильной группой(ами) (предпочтительно фенильной группой),
(c) C3-6циклоалкильной группы (предпочтительно циклопентильной группы, циклогексильной группы), необязательно замещенной C1-6алкоксигруппой(ами) (предпочтительно метоксигруппой),
(d) C6-10арильной группы (предпочтительно фенильной группы),
(e) 5- или 6-членной ненасыщенной гетероциклической группы (предпочтительно имидазолильной группы, дигидропиридильной группы, пиразолильной группы), необязательно замещенной оксогруппой(ами),
(f) 5-8-членной насыщенной гетероциклической группы (предпочтительно тетрагидрофурильной группы, тетрагидропиранильной группы, пирролидинильной группы, пиперидильной группы, азепанильной группы, азоканильной группы, морфолинильной группы, 1,1-диоксида изотиазолидинильной группы, оксазолидинильной группы, имидазолидинильной группы), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из
(i) гидроксигруппы,
(ii) C1-6алкильной группы (предпочтительно метильной группы), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы и C1-6алкоксигруппы (предпочтительно метоксигруппы),
(iii) C1-6алкоксигруппы (предпочтительно метоксигруппы) и
(iv) оксогруппы,
(g) C3-6циклоалкилоксигруппы (предпочтительно циклопентилоксигруппы),
(h) C6-10арилоксигруппы (предпочтительно феноксигруппы),
(i) 5- или 6-членной ненасыщенной гетероциклилоксигруппы (предпочтительно пиридилоксигруппы),
(j) 5- или 6-членной насыщенной гетероциклилоксигруппы (предпочтительно тетрагидрофурилоксигруппы, тетрагидропиранилоксигруппы) и
(k) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной заместителями, выбранными из
(i) C1-6алкильной группы (предпочтительно метильной группы),
(ii) C1-6алкилкарбонильной группы (предпочтительно ацетильной группы, пропаноильной группы, 2-метилпропаноильной группы, 2,2-диметилпропаноильной группы, 3-метилбутаноильной группы), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы и C1-6алкоксигруппы (предпочтительно метоксигруппы),
(iii) C1-6алкоксикарбонильной группы (предпочтительно метоксикарбонильной группы, трет-бутоксикарбонильной группы), необязательно замещенной C6-10арильной группой(ами) (предпочтительно фенильной группой), и
(iv) C3-6циклоалкилкарбонильной группы (предпочтительно циклопропилкарбонильной группы, циклогексилкарбонильной группы), необязательно замещенной C1-6алкоксигруппой(ами) (предпочтительно метоксигруппой),
(2) C1-6алкоксигруппу (предпочтительно метоксигруппу), необязательно замещенную C6-10арильной группой(ами) (предпочтительно фенильной группой),
(3) C3-6циклоалкильную группу (предпочтительно циклопентильную группу, циклогексильную группу), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из
(a) гидроксигруппы и
(b) C1-6алкоксигруппы (предпочтительно метоксигруппы),
(4) C6-10арильную группу (предпочтительно фенильную группу), необязательно замещенную C1-6алкильной группой(ами) (предпочтительно метильной группой), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (предпочтительно атомом фтора),
(5) аминогруппу, необязательно моно- или дизамещенную C1-6алкильной группой(ами) (предпочтительно метильной группой), необязательно замещенной C6-10арильной группой(ами) (предпочтительно фенильной группой),
(6) 5- или 6-членную ненасыщенную гетероциклическую группу (предпочтительно изоксазолильную группу), необязательно замещенную C1-6алкильной группой(ами) (предпочтительно метильной группой),
(7) 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу (предпочтительно тетрагидрофурильную группу, тетрагидропиранильную группу, пирролидинильную группу, пиперидильную группу), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из
(a) C1-6алкильной группы (предпочтительно метильной группы),
(b) C1-6алкилкарбонильной группы (предпочтительно ацетильной группы) и
(c) оксогруппы,
(8) C3-6циклоалкилоксигруппу (предпочтительно циклогексилоксигруппу) или
(9) C6-10арилкарбонильную группу (предпочтительно бензоильную группу) или
R7'' и R8' вместе с атомом азота и атомом углерода, с которыми они связаны, образуют 5- или 6-членный циклический амин, замещенный оксогруппой (предпочтительно 2-оксопирролидин, 2-оксопипеперидин, 2-оксооксазолидин) и необязательно дополнительно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из
(а) гидроксигруппы,
(b) C1-6алкильной группы (предпочтительно метильной группы), необязательно замещенной гидроксигруппой(ами),
(c) C1-6алкоксигруппы (предпочтительно метоксигруппы) и
(d) C3-6циклоалкильной группы (предпочтительно циклогексильной группы).
Среди указанных выше соединений соединение, у которого
R1' представляет собой
(1) атом водорода,
(2) гидроксигруппу или
(3) C1-6алкоксигруппу (предпочтительно метоксигруппу, изопропоксигруппу), необязательно замещенную C6-10арильной группой(ами) (предпочтительно фенильной группой);
R2' и R3' являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой
(1) атом водорода или
(2) C1-6алкильную группу (предпочтительно метильную группу), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из
(a) гидроксигруппы и
(b) C1-6алкоксигруппы (предпочтительно метоксигруппы);
R4' представляет собой группу
которая связана с 6-положением индольного кольца,
где
R7'' представляет собой C1-6алкильную группу (предпочтительно метильную группу, этильную группу, пропильную группу), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из
(a) гидроксигруппы,
(b) C1-6алкоксигруппы (предпочтительно метоксигруппы) и
(c) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной C1-6алкильной группой(ами) (предпочтительно метильной группой), и
R8' представляет собой
(1) C1-6алкильную группу (предпочтительно метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, изобутильную группу, трет-бутильную группу, неопентильную группу), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из
(a) гидроксигруппы,
(b) C1-6алкоксигруппы (предпочтительно метоксигруппы, этоксигруппы, пропоксигруппы, изопропоксигруппы), необязательно замещенной C6-10арильной группой(ами) (предпочтительно фенильной группой),
(c) C3-6циклоалкильной группы (предпочтительно циклопентильной группы, циклогексильной группы), необязательно замещенной C1-6алкоксигруппой(ами) (предпочтительно метоксигруппой),
(d) C6-10арильной группы (предпочтительно фенильной группы),
(e) 5- или 6-членной ненасыщенной гетероциклической группы (предпочтительно имидазолильной группы, дигидропиридильной группы, пиразолильной группы), необязательно замещенной оксогруппой(ами),
(f) 5-8-членной насыщенной гетероциклической группы (предпочтительно тетрагидрофурильной группы, тетрагидропиранильной группы, пирролидинильной группы, пиперидильной группы, азепанильной группы, азоканильной группы, морфолинильной группы, 1,1-диоксида изотиазолидинильной группы, оксазолидинильной группы, имидазолидинильной группы), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из
(i) гидроксигруппы,
(ii) C1-6алкильной группы (предпочтительно метильной группы), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы и C1-6алкоксигруппы (предпочтительно метоксигруппы),
(iii) C1-6алкоксигруппы (предпочтительно метоксигруппы) и
(iv) оксогруппы,
(g) C3-6циклоалкилоксигруппы (предпочтительно циклопентилоксигруппы),
(h) C6-10арилоксигруппы (предпочтительно феноксигруппы),
(i) 5- или 6-членной ненасыщенной гетероциклилоксигруппы (предпочтительно пиридилоксигруппы),
(j) 5- или 6-членной насыщенной гетероциклилоксигруппы (предпочтительно тетрагидрофурилоксигруппы, тетрагидропиранилоксигруппы) и
(k) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной заместителями, выбранными из
i) C1-6алкильной группы (предпочтительно метильной группы),
(ii) C1-6алкилкарбонильной группы (предпочтительно ацетильной группы, пропаноильной группы, 2-метилпропаноильной группы, 2,2-диметилпропаноильной группы, 3-метилбутаноильной группы), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы и C1-6алкоксигруппы (предпочтительно метоксигруппы),
(iii) C1-6алкоксикарбонильной группы (предпочтительно метоксикарбонильной группы, трет-бутоксикарбонильной группы), необязательно замещенной C6-10арильной группой(ами) (предпочтительно фенильной группой), и
(iv) C3-6циклоалкилкарбонильной группы (предпочтительно циклопропилкарбонильной группы, циклогексилкарбонильной группы), необязательно замещенной C1-6алкоксигруппой(ами) (предпочтительно метоксигруппой),
(2) C1-6алкоксигруппу (предпочтительно метоксигруппу), необязательно замещенную C6-10арильной группой(ами) (предпочтительно фенильной группой),
(3) C3-6циклоалкильную группу (предпочтительно циклопентильную группу, циклогексильную группу), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из
(a) гидроксигруппы и
(b) C1-6алкоксигруппы (предпочтительно метоксигруппы),
(4) C6-10арильную группу (предпочтительно фенильную группу), необязательно замещенную C1-6алкильной группой(ами) (предпочтительно метильной группой), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (предпочтительно атомом фтора),
(5) аминогруппу, необязательно моно- или дизамещенную С1-6алкильной группой(ами) (предпочтительно метильной группой), необязательно замещенной C6-10арильной группой(ами) (предпочтительно фенильной группой),
(6) 5- или 6-членную ненасыщенную гетероциклическую группу (предпочтительно изоксазолильную группу), необязательно замещенную C1-6алкильной группой(ами), (предпочтительно метильной группой),
(7) 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу (предпочтительно тетрагидрофурильную группу, тетрагидропиранильную группу, пирролидинильную группу, пиперидильную группу), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из
(a) C1-6алкильной группы (предпочтительно метильной группы),
(b) C1-6алкилкарбонильной группы (предпочтительно ацетильной группы) и
(c) оксогруппы,
(8) C3-6циклоалкилоксигруппу (предпочтительно циклогексилоксигруппу) или
(9) C6-10арилкарбонильную группу (предпочтительно бензоильную группу) или
R7'' и R8' вместе с атомом азота и атомом углерода, с которыми они связаны, образуют 5- или 6-членный циклический амин, замещенный оксогруппой (предпочтительно 2-оксопирролидин, 2-оксопиперидин, 2-оксооксазолидин) и необязательно дополнительно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из
(a) гидроксигруппы,
(b) C1-6алкильной группы (предпочтительно метильной группы), необязательно замещенной гидроксигруппой(ами),
(c) C1-6алкоксигруппы (предпочтительно метоксигруппы) и
(d) C3-6циклоалкильной группы (предпочтительно циклогексильной группы),
то есть соединение, представленное указанной выше формулой [I'-a], является особенно предпочтительным.
Фармацевтически приемлемой солью соединения [I] может быть любая соль, если она является нетоксичной солью соединения настоящего изобретения, и примеры ее включают соли неорганической кислоты, соли органической кислоты, соли неорганического основания, соли органического основания, соли аминокислоты и тому подобное.
Примеры солей неорганической кислоты включают соли хлористоводородной кислоты, азотной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, бромистоводородной кислоты и тому подобное.
Примеры солей органической кислоты включают соли щавелевой кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, фумаровой кислоты, молочной кислоты, яблочной кислоты, янтарной кислоты, винной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, глюконовой кислоты, аскорбиновой кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты и тому подобное.
Примеры солей неорганического основания включают соль натрия, соль калия, соль кальция, соль магния, соль аммония и тому подобное.
Примеры солей органического основания включают соли метиламина, диэтиламина, триметиламина, триэтиламина, этаноламина, диэтаноламина, триэтаноламина, этилендиамина, трис(гидроксиметил)метиламина, дициклогексиламина, N,N'-дибензилэтилендиамина, гуанидина, пиридина, пиколина, холина, цинхонина, меглумина и тому подобное.
Примеры солей аминокислоты включают соли лизина, аргинина, аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты и тому подобное.
Когда требуется соль соединения [I], каждую соль можно получить взаимодействием соединения [I] с неорганическим основанием, органическим основанием, неорганической кислотой, органической кислотой или аминокислотой согласно известному способу.
“Сольватом” является соединение [I] или его фармацевтически приемлемая соль, которая координирована с молекулой растворителя, и такой термин включает также гидраты. Сольватом предпочтительно является фармацевтически приемлемый сольват, примеры его включают гидрат, этанолат, диметилсульфоксидат и подобные сольваты соединения [I] или его фармацевтически приемлемой соли. Конкретные примеры его включают полугидрат, моногидрат, дигидрат или моноэтанолат соединения [I], моногидрат соли натрия или 2/3-этанолат дигидрохлорида соединения [I] и тому подобное.
Сольваты можно получить известным способом.
Кроме того, в соединении, представленном формулой [I], присутствуют различные “изомеры”. Например, цис-форма и транс-форма присутствуют в качестве геометрических изомеров и, когда присутствует асимметричный атом углерода, энантиомеры и диастереомеры присутствуют в качестве стереоизомеров вследствие асимметричного атома углерода. Помимо этого, когда присутствует ось асимметрии, стереоизомеры присутствуют вследствие оси асимметрии. В некоторых случаях могут присутствовать также туатомеры.
Альтернативно, могут присутствовать также стереоизомеры, образованные из-за ориентации неспаренной пары электронов у атома азота. Следовательно, все эти изомеры и их смеси включены в объем настоящего изобретения.
Кроме того, соединение [I] может быть мечено изотопом (например, 3Н, 14С, 35S и т.д.).
Дейтерированное соединение, полученное превращением 1Н соединения [I] в 2Н (D), также включено в соединение, представленное формулой [I].
В качестве соединения [I], или его фармацевтически приемлемой соли, или его сольвата предпочтительным является по существу очищенное соединение [I], или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват. Более предпочтительным является соединение [I], или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват, который очищен так, чтобы он имел чистоту более 80%.
В настоящем изобретении пролекарство соединения [I], или его фармацевтически приемлемой соли, или его сольвата (в дальнейшем иногда для сокращения обозначаемое как соединение настоящего изобретения) может быть также приемлемым лекарственным средством. “Пролекарство” является производным соединения настоящего изобретения, имеющим химически или метаболически разрушаемую группу, которое после введения в организм регенерируется в первоначальное соединение, например, гидролизом, сольволизом или разложением в физиологических условиях, и проявляет свойственную ему эффективность. Оно включает нековалентный комплекс и соль. Пролекарство применяют, например, для улучшения абсорбции при пероральном введении или доставки к органу-мишени.
Примеры модифицированной части в соединении настоящего изобретения включают очень реакционноспособную функциональную группу, такую как гидроксильная группа, карбоксильная группа, аминогруппа и тому подобное.
Конкретные примеры гидроксилмодифицирующей группы включают ацетильную группу, пропаноильную группу, 2-метилпропаноильную группу, 2,2-диметилпропаноильную группу, пальмитоильную группу, бензоильную группу, 4-метилбензоильную группу, диметилкарбамоильную группу, диметиламинометилкарбонильную группу, сульфогруппу, аланильную группу, фумарильную группу, 3-карбоксибензоильную группу, 2-карбоксиэтилкарбонильную группу, 3-натрийкарбоксилатобензоильную группу и тому подобное.
Конкретные примеры карбоксилмодифицирующей группы включают метильную группу, этильную группу, пропаноильную группу, 2-метилпропаноильную группу, бутильную группу, изобутильную группу, трет-бутильную группу, 2,2-диметилпропаноилоксиметильную группу, карбоксиметильную группу, диметиламинометильную группу, 1-(ацетилокси)этильную группу, 1-(этоксикарбонилокси)этильную группу, 1-(изопропилоксикарбонилокси)этильную группу, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этильную группу, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метильную группу, бензильную группу, фенильную группу, о-толильную группу, морфолиноэтильную группу, N,N-диэтилкарбамоилметильную группу, фталидильную группу и тому подобное.
Конкретные примеры аминомодифицирующей группы включают трет-бутильную группу, докозаноильную группу, 2,2-диметилпропаноилметилоксигруппу, аланильную группу, гексилкарбамоильную группу, пентилкарбамоильную группу, 3-метилтио-1-(ацетиламино)пропилкарбонильную группу, 1-сульфо-1-(3-этокси-4-гидроксифенил)метильную группу, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метильную группу, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метоксикарбонильную группу, тетрагидрофуранильную группу, пирролидилметильную группу и тому подобное.
Когда производное индола настоящего изобретения применяют в качестве лекарственного средства, особенно в фармацевтической композиции, предпочтительным является химически стабильное соединение.
Примеры “фармацевтической композиции” включают пероральные препараты, такие как таблетка, капсула, гранула, порошок, пастилка, сироп, эмульсия, суспензия и тому подобное, и парентеральные агенты, такие как препарат для наружного применения, суппозиторий, инъекция, глазные капли, препараты для носа, легочные препараты и тому подобное.
Фармацевтическую композицию настоящего изобретения получают согласно способу, известному в области фармацевтических препаратов, смешиванием и т.д. соединения настоящего изобретения с подходящим количеством по меньшей мере одного типа фармацевтически приемлемого носителя и при необходимости подобного ему компонента. Хотя содержание соединения настоящего изобретения в фармацевтической композиции варьирует в зависимости от лекарственной формы, дозы и тому подобного, его содержание составляет, например, 0,1-100% масс. всей композиции.
Примеры “фармацевтически приемлемого носителя” включают различные органические или неорганические вещества-носители, обычно применяемые в качестве компонентов препаратов, например, эксципиент, дезинтегрирующее вещество, связывающее вещество, вещество, придающее скольжение, смазывающее вещество и тому подобное для твердых препаратов и растворитель, солюбилизирующий агент, суспендирующий агент, изотонический агент, буферный агент, успокаивающее средство и тому подобное для жидких препаратов. Кроме того, когда необходимо, применяют добавки, такие как консервант, антиокислитель, красящее вещество, подслащивающий агент и тому подобное.
Примеры “эксципиента” включают лактозу, сахарозу, D-маннит, D-сорбит, кукурузный крахмал, декстрин, микрокристаллическую целлюлозу, кристаллическую целлюлозу, кармеллозу, кальциевую соль кармеллозы, натриевую соль карбоксиметилкрахмала, слабозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, аравийскую камедь и тому подобное.
Примеры “дезинтегрирующего средства” включают кармеллозу, кальциевую соль кармеллозы, натриевую соль кармеллозы, натриевую соль карбоксиметилкрахмала, натриевую соль кроскармеллозы, кросповидон, слабозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, кристаллическую целлюлозу и тому подобное.
Примеры “связывающего вещества” включают гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, повидон, кристаллическую целлюлозу, сахарозу, декстрин, крахмал, желатин, натриевую соль кармеллозы, аравийскую камедь и тому подобное.
Примеры “вещества, придающего скольжение” включают легкую безводную кремниевую кислоту, стеарат магния и тому подобное.
Примеры “смазывающего вещества” включают стеарат магния, стеарат кальция, тальк и тому подобное.
Примеры “растворителя” включают очищенную воду, этанол, пропиленгликоль, макрогол, кунжутное масло, кукурузное масло, оливковое масло и тому подобное.
Примеры “солюбилизирующего агента” включают пропиленгликоль, D-маннит, бензилбензоат, этанол, триэтаноламин, карбонат натрия, цитрат натрия и тому подобное.
Примеры “суспендирующего агента” включают хлорид бензалкония, кармеллозу, гидроксипропилцеллюлозу, пропиленгликоль, повидон, метилцеллюлозу, моностеарат глицерина и тому подобное.
Примеры “изотонического агента” включают глюкозу, D-сорбит, хлорид натрия, D-маннит и тому подобное.
Примеры “буферного агента” включают гидрофосфат натрия, ацетат натрия, карбонат натрия, цитрат натрия и тому подобное.
Примеры “успокаивающего агента” включают бензиловый спирт и тому подобное.
Примеры “консерванта” включают этилпарагидроксибензоат, хлорбутанол, бензиловый спирт, дегидроацетат натрия, сорбиновую кислоту и тому подобное.
Примеры “антиоксиданта” включают сульфит натрия, аскорбиновую кислоту и тому подобное.
Примеры “красящего вещества” включают пищевые красители (например, пищевой краситель красный № 2 или 3, пищевой краситель желтый № 4 или 5 и т.д.), β-каротин и тому подобное.
Примеры “подслащивающего агента” включают натриевую соль сахарина, дикалийглицирризинат, аспартам и тому подобное.
Фармацевтическую композицию настоящего изобретения можно вводить перорально или парентерально (например, местным, ректальным, внутривенным введением и т.д.) человеку, а также млекопитающим, отличным от человека (например, мыши, крысе, хомячку, морской свинке, кролику, кошке, собаке, свинье, корове, лошади, овце, обезьяне и т.д.). Доза изменяется в зависимости от субъекта введения, заболевания, симптома, лекарственной формы, пути введения и тому подобного. Например, суточная доза для перорального введения взрослому пациенту (масса тела: приблизительно 60 кг) обычно находится в диапазоне приблизительно от 1 мг до 1 г соединения [I] в качестве активного ингредиента. Это количество можно вводить в виде от одной до нескольких порций.
Соединение настоящего изобретения обладает ингибирующей активностью в отношении индуцируемой Т-клеточной киназы (ITK). Следовательно, соединение настоящего изобретения можно применять в качестве активного ингредиента агента для лечения или профилактики воспалительных заболеваний, агента для лечения или профилактики аллергических заболеваний, агента для лечения или профилактики аутоиммунных заболеваний, ингибитора отторжения при трансплантации и тому подобное.
“Ингибирование ITK” или “обладание ингибирующей активностью в отношении ITK” означает ингибирование функции ITK для устранения или ослабления активности или обладания такой активности ITK. Например, это означает измерение ингибирующей активности в отношении ITK на основе условий в указанном ниже экспериментальном примере 1 и введение соединения, обладающего ингибирующей активностью, млекопитающему, в том числе человеку, для ингибирования функции ITK. “Ингибирование ITK” предпочтительно означает “ингибирование ITK человека”. “Ингибитор ITK” предпочтительно является “ингибитором ITK человека”.
Хотя воспалительное заболевание конкретно не ограничивается, примеры его включают ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника и тому подобное.
Хотя аллергическое заболевание конкретно не ограничивается, примеры его включают атопический дерматит, астму, аллергический ринит и тому подобное.
Хотя аутоиммунное заболевание конкретно не ограничивается, примеры его включают ревматоидный артрит, системную красную волчанку, псориаз, воспалительное заболевание кишечника и тому подобное.
Соединение настоящего изобретения можно применять в сочетании с одним или многими другими лекарственными средствами (в дальнейшем называемыми также сопутствующими лекарственными средствами) согласно способу, обычно применяемому в медицинской сфере (в дальнейшем называемому комбинированным применением).
Период введения соединения настоящего изобретения и сопутствующего лекарственного средства не ограничивается, и их можно вводить субъекту введения в виде комбинированного препарата или оба препарата можно вводить одновременно или при заданных интервалах в виде отдельных препаратов. Кроме того, фармацевтическую композицию настоящего изобретения и сопутствующее лекарственное средство можно применять в форме набора. Доза сопутствующего лекарственного средства аналогична клинически применяемой дозе, и ее можно подходящим образом выбрать согласно субъекту введения, заболеванию, симптому, лекарственной форме, пути введения, времени введения, комбинации и тому подобному. Форму введения сопутствующего лекарственного средства конкретно не ограничивают, требуется только комбинирование соединения настоящего изобретения с сопутствующим лекарственным средством.
Затем ниже объясняется один пример способов получения соединения для осуществления на практике настоящего изобретения. Однако способ получения соединения настоящего изобретения не ограничивается им.
Даже если непосредственное соответствующее описание не находится в нижеследующих способах получения, стадии можно модифицировать для эффективного получения соединения, например введением защитной группы в функциональную группу с удалением защиты в следующей стадии, подверганием функциональной группы как предшественника условиям реакции в каждой стадии с последующим превращением ее в требуемую функциональную группу в подходящей стадии, изменением порядка способов и стадий получения и тому подобное.
Обработкой после реакции в каждой стадии могут быть общепринятые обработки, где выделение и очистку можно проводить, если необходимо, согласно способу, подходящим образом выбранному из общепринятых способов, таких как кристаллизация, перекристаллизация, дистилляция, распределение, хроматография на силикагеле, препаративная ВЭЖХ и тому подобное, или комбинацией таких способов.
Способ получения 1
где R9 и R10 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой аминозащитную группу и другие символы имеют значения, указанные выше.
Примеры “аминозащитной группы” для R9 или R10 включают трет-бутоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу, тритильную группу, тетрагидропиранильную группу, метоксиметильную группу, 2-(триметилсилил)этоксиметильную группу, п-толуолсульфонильную группу и тому подобное, с предпочтением, отданным трет-бутоксикарбонильной группе.
(Стадия 1)
Соединение [3] можно получить реакцией сочетания Сузуки соединения [1] и соединения [2]. Например, соединение [3] можно получить реакцией соединения [1] с соединением [2] в растворителе при нагревании в присутствии основания и палладиевого катализатора. Реакцию предпочтительно проводят постепенным добавлением соединения [2] к смеси всех других реагентов при нагревании.
Примеры палладиевого катализатора, который применяют для реакции, включают тетракистрифенилфосфинпалладий, комплекс (бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладийдихлорид-метиленхлорид и тому подобное.
Примеры основания, которое применяют для реакции, включают фосфат калия, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат калия, триэтиламин и тому подобное.
Предпочтительные примеры растворителя, который применяют для реакции, включают растворители типа простых эфиров, такие как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый простой эфир, 1,2-диметоксиэтан и тому подобное; спиртовые растворители, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол и тому подобное; углеводородные растворители, такие как толуол, гексан, ксилол и тому подобное; полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил и тому подобное; и смесь такого растворителя с водой.
Соединение [1] и соединение [2] могут быть коммерчески доступными продуктами, или их можно получить согласно нижеследующим способам получения 2 и 3 или общепринятому способу.
(Стадия 2)
Соединение [I] можно получить удалением R9 и R10 соединения [3] обычной реакцией удаления защиты. Реакцию удаления защиты можно проводить в условиях, подходящих для типов R9 и R10 или комбинации R9 и R10. Например, когда оба из R9 и R10 представляют собой трет-бутоксикарбонильные группы, соединение [I] можно получить обработкой соединения [3] в растворителе и в присутствии основания при комнатной температуре.
Примеры основания, которое применяют для реакции, включают гидроксид натрия, гидроксид лития, карбонат натрия и тому подобное.
Предпочтительные примеры растворителя, который применяют для реакции, включают растворители типа простых эфиров, такие как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и тому подобное; спиртовые растворители, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол и тому подобное; полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил и тому подобное; и смесь такого растворителя с водой.
Способ получения 2
где каждый символ имеет значения, указанные выше.
(Стадия 1)
Соединение [5] можно получить реакцией соединения [4] с этилформиатом в растворителе в присутствии основания.
Примеры основания, которое применяют для реакции, включают гидрид натрия, трет-бутоксид калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, метоксид натрия, этоксид натрия, диизопропиламид лития, гексаметилдисилазид лития и тому подобное.
Предпочтительные примеры растворителя, который применяют для реакции, включают растворители типа простых эфиров, такие как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый простой эфир, 1,2-диметоксиэтан и тому подобное; спиртовые растворители, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол и тому подобное; и полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил и тому подобное.
Соединение [4] может быть коммерчески приемлемым продуктом или его можно получить общепринятым способом.
(Стадия 2)
Соединение [6] можно получить реакцией соединения [5] с гидразином в растворителе при температуре от комнатной температуры до температуры нагревания. Эту стадию иногда предпочтительно проводят при температуре от комнатной температуры до температуры нагревания. Кроме того, если необходимо, для реакции можно применять кислоту.
Предпочтительные примеры растворителя, который применяют для реакции, включают спиртовые растворители, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол и тому подобное; и полярные растворители такие как N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил и тому подобное.
Примеры кислоты, которую применяют для реакции, включают хлористоводородную кислоту, серную кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, п-толуолсульфонат пиридиния и тому подобное.
Соединение [7] можно получить реакцией соединения [6] с йодом в растворителе в присутствии основания при температуре от комнатной температуры до температуры нагревания.
Примеры основания, которое применяют для реакции, включают гидроксид калия, гидроксид натрия, карбонат калия, карбонат натрия и тому подобное.
Предпочтительные примеры растворителя, который применяют для реакции, включают растворители типа простых эфиров, такие как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и тому подобное; спиртовые растворители, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол и тому подобное; полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил и тому подобное; и смесь такого растворителя с водой.
(Стадия 4)
Соединение [1] можно получить введением аминозащитной группы (R9) в соединение [7]. Например, когда R9 представляет собой трет-бутоксикарбонильную группу, соединение [1] можно получить реакцией соединения [7] с ди-трет-бутилдикарбонатом в растворителе при температуре от комнатной температуры до температуры при нагревании в присутствии основания.
Примеры основания, которое применяют для реакции, включают третичные амины, такие как триэтиламин, 4-диметиламинопиридин и тому подобное.
Предпочтительные примеры растворителя, который применяют для реакции, включают растворители типа простых эфиров, такие как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и тому подобное; сложноэфирные растворители, такие как этилацетат и тому подобное; углеводородные растворители, такие как толуол, гексан, ксилол и тому подобное, и полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил и тому подобное.
Способ получения 3
где каждый символ имеет значения, указанные выше.
(Стадия 1)
Соединение [9] можно получить введением аминозащитной группы (R10) в соединение [8]. Например, когда R10 представляет собой трет-бутоксикарбонильную группу, соединение [9] можно получить реакцией соединения [8] с ди-трет-бутилдикарбонатом в растворителе при температуре от комнатной температуры до температуры при нагревании в присутствии основания.
Примеры основания, которое применяют для реакции, включают третичные амины, такие как 4-диметиламинопиридин, триэтиламин и тому подобное, причем предпочтение отдается 4-диметиламинопиридину.
Предпочтительные примеры растворителя, который применяют для реакции, включают растворители типа простых эфиров, такие как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и тому подобное; сложноэфирные растворители, такие как этилацетат и тому подобное; углеводородные растворители, такие как толуол, гексан, ксилол и тому подобное, и полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил и тому подобное.
Соединение [8] может быть коммерчески доступным продуктом или его можно получить общепринятым способом.
(Стадия 2)
Соединение [2] можно получить реакцией соединения [9] с боратом в растворителе при охлаждении в присутствии основания. Реакцию предпочтительно проводят постепенным добавлением по каплям основания при охлаждении и в присутствии бората.
Примеры бората, который применяют для реакции, включают триизопропилборат, триметилборат и тому подобное.
Примеры основания, которое применяют для реакции, включают бутиллитий, диизопропиламид лития, гексаметилдисилазид лития и тому подобное.
Предпочтительные примеры растворителя, который применяют для реакции, включают растворители типа простых эфиров, такие как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый простой эфир, 1,2-диметоксиэтан и тому подобное.
Соединение [I-b], которое является соединением [I], у которого R4 представляет собой группу, представленную формулой
которая связана с 5-положением или 6-положением индольного кольца, можно также получить согласно нижеследующему способу получения 4 или 7.
Способ получения 4
где R11 представляет собой карбоксизащитную группу и другие символы имеют значения, указанные выше.
Примеры “карбоксизащитной группы” для R11 включают алкильную группу, такую как метильная группа, этильная группа, трет-бутильная группа и тому подобное, трет-бутилдиметилсилильную группу, бензильную группу, метоксиэтоксиметильную группу и тому подобное.
(Стадия 1)
Соединение [10] можно получить таким же способом, как в способе получения 1, из соединения [1] и соединения [2-1], полученного таким же способом, как в способе получения 3.
(Стадия 2)
Соединение [11] можно получить удалением R11 у соединения [10] реакцией удаления защиты. Реакцию удаления защиты можно проводить в условиях, подходящих для типа R11. Например, когда R11 представляет собой алкильную группу, соединение [11] можно получить гидролизом соединения [10] в растворителе в присутствии основания при температуре от комнатной температуры до температуры при нагревании и подкислением полученного раствора.
Примеры основания, которое применяют для реакции, включают карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидрид лития, гидрид натрия, гидрид калия и тому подобное.
Предпочтительные примеры растворителя, который применяют для реакции, включают смешанный растворитель из воды и спиртовых растворителей, такими как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол и тому подобное; и смешанный растворитель такого растворителя с растворителями типа простых эфиров, такими как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и тому подобное.
(Стадия 3)
Соединение [I-b] можно получить реакцией соединения [11] с амином [12] в растворителе в присутствии агента конденсации при температуре от охлаждения до нагревания. Для ровного протекания реакции можно применять активатор.
Примеры агента конденсации, который применяют для реакции, включают N,N'-карбонилдиимидазол, N,N'-дициклогексилкарбодиимид, N,N'-диизопропилкарбодиимид, гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (EDC) и тому подобное.
Примеры активатора, который применяют для реакции, включают гидроксисукцинимид, 1-гидроксибензотриазол и тому подобное.
Предпочтительные примеры растворителя, который применяют для реакции, включают углеводородные растворители, такие как бензол, толуол, гексан, ксилол и тому подобное; галогенированные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан и тому подобное; растворители типа простого эфира, такие как 1,4-диоксан, диэтиловый простой эфир, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран и тому подобное; полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил и тому подобное; пиридин; и их смешанный растворитель.
Амин [12] может быть коммерчески приемлемым продуктом, или его можно получать общепринятым способом.
Соединение [I-c], которое является соединением [I], у которого R4 представляет собой группу, представленную формулой
которая связана с 5-положением или 6-положением индольного кольца, можно также получить нижеследующим способом получения 5 или 6.
Способ получения 5
где R12 представляет собой аминозащитную группу; R13 представляет собой алкильную группу, такую как метильная группа, этильная группа, трет-бутильная группа и тому подобное, бензильную группу и тому подобное и другие символы имеют значения, указанные выше.
Примеры аминозащитной группы” для R12 включают 2-(триметилсилил)этоксиметильную группу, тритильную группу, тетрагидропиранильную группу, метоксиметильную группу, п-толуолсульфонильную группу и тому подобное, причем предпочтение отдается 2-(триметилсилил)этоксиметильной группе.
(Стадия 1)
Соединение [13] можно получить введением аминозащитной группы (R12) в соединение [10]. Например, когда R12 представляет собой 2-(триметилсилил)этоксиметильную группу, соединение [13] можно получить реакцией соединения [10] с 2-(триметилсилил)этоксиметилхлоридом в растворителе при охлаждении и в присутствии основания.
Примеры основания, которое применяют для реакции, включают гидрид натрия и тому подобное.
Примеры растворителя, который применяют для реакции, включают растворители типа простых эфиров, такие как 1,4-диоксан, диэтиловый простой эфир, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран и тому подобное; и полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил и тому подобное.
(Стадия 2)
Соединение [14] можно получить удалением R11 у соединения [13]. Реакцию можно проводить таким же способом, как на стадии 2 способа получения 4.
(Стадия 3)
Соединение [15] можно получить перегруппировкой Курциуса соединения [14] с дифенилфосфорилазидом с получением соответствующего изоцианата и реакцией полученного изоцианата с соответствующим спиртом (R13OH). Перегруппировку Курциуса можно также проводить реакцией хлорангидрида кислоты соединения [14] с азидом натрия для получения соответствующего азида кислоты с последующим нагреванием. Когда при проведении перегруппировки Курциуса присутствует спирт (R13OH), изоцианат сразу подвергается реакции со спиртом, получая при этом соединение [15]. Например, когда R13 представляет собой бензильную группу, соединение [15] можно получить реакцией соединения [14] добавлением по каплям дифенилфосфорилазида в растворителе при нагревании в присутствии бензилового спирта и третичного амина.
Примеры третичного амина, который применяют для реакции, включают триэтиламин и тому подобное.
Предпочтительные примеры растворителя, который применяют для реакции, включают углеводородные растворители, такие как бензол, толуол, гексан, ксилол и тому подобное; и растворители типа простых эфиров, такие как 1,4-диоксан, диэтиловый простой эфир, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран и тому подобное.
(Стадия 4)
Когда R7 не является атомом водорода, соединение [16] можно получить введением R7 реакцией соединения [15] с соответствующим алкилирующим агентом в растворителе при охлаждении льдом до комнатной температуры в присутствии основания.
Алкилирующим агентом, который применяют для реакции, может быть любой алкилирующий агент, если он может ввести R7, и примеры его включают метилиодид, этилиодид, бензилоксиметанхлорид и тому подобное.
Примеры основания, которое применяют для реакции, включают гидрид натрия, бутиллитий, диизопропиламид лития, гексаметилдисилазид лития и тому подобное.
Предпочтительные примеры растворителя, который применяют для реакции, включают углеводородные растворители, такие как бензол, толуол, гексан, ксилол и тому подобное; растворители типа простых эфиров, такие как 1,4-диоксан, диэтиловый простой эфир, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран и тому подобное, и полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил и тому подобное.
Когда R7 представляет собой атом водорода, соединение [15] можно непосредственно подвергнуть стадии 5 без проведения стадии 4.
(Стадия 5)
Соединение [17] можно получить восстановлением соединения [16] общепринятым способом. Например, когда R13 представляет собой бензильную группу, соединение [17] можно получить общепринятым способом, таким как каталитическое восстановление и тому подобное. Каталитическую реакцию можно проводить, например, в растворителе в присутствии металлического катализатора при температуре от комнатной до температуры нагревания при давлении от нормального до повышенного и с применением газообразного водорода. В качестве источника водорода можно применять формиат аммония, циклогексен, дициклогексен и тому подобное.
Примеры металлического катализатора, который применяют для реакции, включают палладий-на-угле, гидроксид палладия, палладиевую чернь, никель Ренея и тому подобное.
Предпочтительные примеры растворителя, который применяют для реакции, включают спиртовые растворители, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол и тому подобное; растворители типа простого эфира, такие как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и тому подобное; сложноэфирные растворители, такие как этилацетат и тому подобное; и их смешанные растворители.
(Стадия 6)
Соединение [19] можно получить конденсацией соединения [17] с соединением [18] согласно обычно применяемому способу амидной конденсации. Например, соединение [18] обрабатывают галогенирующим агентом в растворителе при комнатной температуре, получая при этом соответствующий галогенангидрид кислоты. Затем полученный галогенангидрид кислоты конденсируют с соединением [17] в присутствии третичного амина или пиридина при температуре от охлаждения до комнатной температуры, получая при этом соединение [19].
Примеры галогенирующего агента, который применяют для реакции, включают оксалилхлорид, тионилхлорид, оксихлорид фосфора, пентахлорид фосфора и тому подобное.
Примеры третичного амина, который применяют для реакции, включают триэтиламин и тому подобное.
Предпочтительные примеры растворителя, которые применяют для реакции, включают галогенированные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан и тому подобное; растворители типа простых эфиров, такие как 1,4-диоксан, диэтиловый простой эфир, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран и тому подобное; и смешанный растворитель такого растворителя с водой.
Соединение [18] может быть коммерчески доступным продуктом, или его можно получить согласно общепринятому способу. Когда соответствующий галогенангидрид кислоты является коммерчески доступным, его также можно применять.
Кроме того, соединение [19] можно также получить конденсацией соединения [17] и соединения [18] таким же способом, как на стадии 3 способа получения 4.
(Стадия 7)
Соединение [I-c] можно получить удалением R12 у соединения [19] реакцией удаления защиты. Реакцию удаления защиты можно проводить с применением условий, подходящих для типа R12. Например, когда R12 представляет собой 2-(триметилсилил)этоксиметильную группу, соединение [I-c] можно получить реакцией соединения [19] в растворителе при нагревании в присутствии фторида тетрабутиламмония и этилендиамина.
Предпочтительные примеры растворителя, который применяют для реакции, включают растворители типа простых эфиров, такие как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и тому подобное, и полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил и тому подобное.
Способ получения 6
где каждый символ имеет указанные выше значения.
(Стадия 1)
Соединение [20] можно получить удалением R12 у соединения [16], полученного на стадии 4 способа получения 5. Реакцию можно проводить таким же способом, как на стадии 7 способа получения 5.
(Стадия 2)
Соединение [21] можно получить реакцией восстановления соединения [20]. Реакцию можно проводить таким же способом, как на стадии 5 способа получения 5.
(Стадия 3)
Соединение [22] можно получить конденсацией соединения [21] и соединения [18]. Реакцию можно проводить таким же способом, как на стадии 6 способа получения 5.
Альтернативно, соединение [I-c] иногда непосредственно получают указанной выше реакцией без проведения стадии 4.
(Стадия 4)
Соединение [I-c] можно получить из соединения [22] удалением ацильной группы у кольца пиразола. Например, соединение [I-c] можно получить гидролизом соединения [22] в растворителе при температуре от комнатной до нагревания в присутствии основания.
Примеры основания, которое применяют для реакции, включают карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидрид лития, гидрид натрия, гидрид калия и тому подобное.
Примеры растворителя, который применяют для реакции, включают водные спиртовые растворители, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол и тому подобное; и смешанный растворитель такого растворителя с растворителями типа простых эфиров, такими как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и тому подобное.
Способ получения 7
(Стадия 1)
Соединение [24] можно получить конденсацией соединения [14], полученного на стадии 2 способа получения 5, с амином [23]. Реакцию можно проводить таким же способом, как на стадии 3 способа получения 4.
(Стадия 2)
Соединение [25] можно получить реакцией соединения [23] с соответствующим алкилирующим агентом для введения R5. Реакцию можно проводить таким же способом, как на стадии 4 способа получения 5.
(Стадия 3)
Соединение [I-b] можно получить удалением R12 у соединения [25] реакцией удаления защиты. Реакцию можно проводить таким же способом, как на стадии 7 способа получения 5.
ПРИМЕРЫ
Настоящее изобретение объясняется подробно ниже обращением к ссылочным примерам, примерам и экспериментальному примеру, которые не следует понимать как ограничивающие изобретение.
Комнатная температура в ссылочных примерах и примерах означает температуру 1-40°С.
Ссылочный пример 1
Получение трет-бутил-3-йод-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1-карбоксилата
(Стадия 1)
Получение 3-йод-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазола
В атмосфере азота к суспензии гидрида натрия (28 г, 697 ммоль) в тетрагидрофуране (500 мл) добавляли по каплям раствор 3,3-диметилциклогексанона (80 г, 634 ммоль) в тетрагидрофуране (250 мл) при охлаждении льдом на протяжении приблизительно 1 час и смесь перемешивали в течение 1 час. Затем по каплям на протяжении приблизительно 1 час добавляли раствор этилформиата (99 г, 1,3 моль) в тетрагидрофуране (250 мл) и смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 1 час и при комнатной температуре в течение 1 час. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли и экстрагировали 2 н. водным раствором гидроксида натрия. Водный слой подкисляли концентрированной хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Сульфат натрия удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая при этом 4,4-диметил-2-оксоциклогексанкарбальдегид. К раствору полученного 4,4-диметил-2-оксоциклогексанкарбальдегида в метаноле (376 мл) добавляли по каплям раствор моногидрата гидразина (31 мл, 640 ммоль) в метаноле (31 мл) при нагревании для кипячения с обратным холодильником на протяжении приблизительно 1 час и смесь перемешивали в течение 15 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли этилацетат и воду и органический слой отделяли. Затем органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Сульфат натрия удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая при этом 6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол. К раствору полученного 6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазола в N,N-диметилформамиде (1,4 л) добавляли йод (232 г, 915 ммоль) и гидроксид калия (121 г, 1,8 моль) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение приблизительно 4 час. Затем при охлаждении льдом по каплям добавляли водный раствор (800 мл) гидросульфит натрия (80 г). Добавляли воду (2 л) и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Сульфат натрия удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Затем к остатку добавляли гексан (350 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре. Осажденные кристаллы собирали фильтрованием, промывали гексаном и сушили при пониженном давлении, получая при этом 3-йод-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол (41 г, выход 23%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 0,94 (с, 6H), 1,47 (т, 2H, J=6,38 Гц), 2,21 (т, 2H, J=6,38 Гц), 2,33 (с, 2H), 12,69 (с, 1H).
(Стадия 2)
Получение трет-бутил 3-йод-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1-карбоксилата
К раствору 3-йод-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазола (41 г, 147 ммоль), триэтиламина (22 мл, 155 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (824 мг, 7 ммоль) в тетрагидрофуране (163 мл) добавляли по каплям раствор ди-трет-бутилдикарбоната (34 г, 155 ммоль) в тетрагидрофуране (41 мл) при комнатной температуре на протяжении 40 мин и смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали в виде суспензии в гексане (130 мл) при 60°C и охлаждали льдом. Кристаллы собирали фильтрованием, промывали гексаном и сушили при пониженном давлении, получая при этом указанное в заголовке соединение (53 г, выход 95%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 0,95 (с, 6H), 1,46 (т, 2H, J=6,38 Гц), 1,56 (с, 9H), 2,23 (т, 2H, J=6,26 Гц), 2,63 (с, 2H).
Ссылочный пример 2
Получение 1-трет-бутил-6-метил 2-борнилиндол-1,6-дикарбоксилата
(Стадия 1)
Получение метил-1H-индол-6-карбоксилата
В атмосфере азота к раствору 1H-индол-6-карбоновой кислоты (121 г, 752 ммоль) в N,N-диметилформамиде (360 мл) добавляли карбонат калия (124 г, 900 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 час. Затем по каплям при комнатной температуре на протяжении 15 мин добавляли йодметан (56 мл, 900 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 час. Затем к реакционному раствору добавляли воду (1,2 л) и гексан (100 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 час. Осажденные кристаллы собирали фильтрованием, промывали последовательно водой и гексаном и сушили при пониженном давлении, получая при этом указанное в заголовке соединение (115 г, выход 87%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 3,85 (3H, с), 6,53 (1H, д, J=1,61 Гц), 7,60-7,63 (3H, м), 8,07 (1H, с), 11,48 (1H, с).
(Стадия 2)
Получение 1-трет-бутил-6-метилиндол-1,6-дикарбоксилата
К раствору метил-1H-индол-6-карбоксилата (124 г, 708 ммоль) в тетрагидрофуране (500 мл) добавляли 4-диметиламинопиридин (865 мг, 7 ммоль). Затем по каплям при комнатной температуре на протяжении приблизительно 1 час добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (156 г, 715 ммоль) в тетрагидрофуране (150 мл) и смесь перемешивали в течение 1 час. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение (193 г, выход 99%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 1,65 (9H, с), 3,89 (3H, с), 6,82 (1H, дд, J=3,63, 0,86 Гц), 7,74 (1H, д, J=8,06 Гц), 7,85 (1H, дд, J=8,06, 0,86 Гц), 7,87 (1H, д, J=3,63 Гц), 8,76 (1H, д, J=0,81 Гц).
(Стадия 3)
Получение 1-трет-бутил-6-метил-2-борнилиндол-1,6-дикарбоксилата
К раствору 1-трет-бутил-6-метилиндол-1,6-дикарбоксилата (107 г, 389 ммоль) в тетрагидрофуране (135 мл) добавляли триизопропилборат (135 мл, 584 ммоль) и охлаждали до внутренней температуры -5°C. Затем по каплям на протяжении 1,5 час добавляли раствор (253 мл, 506 ммоль) диизопропиламид лития в гексане при поддержании внутренней температуры -5°C или ниже и смесь дополнительно перемешивали в течение 1 час. Затем к реакционному раствору по каплям добавляли 10% водный раствор лимонной кислоты (1,2 л) при охлаждении льдом. Водный слой экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. Сульфат магния удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток в виде суспензии промывали смешанным растворителем этилацетата (133 мл) и гексана (666 мл) и осадок собирали фильтрованием, промывали гексаном и сушили при пониженном давлении, получая при этом указанное в заголовке соединение (73 г, выход 59%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 1,62 (с, 9H), 3,88 (с, 3H), 6,72 (д, 1H, J=0,88 Гц), 7,68 (т, 1H, J=4,08 Гц), 7,82 (дд, 1H, J=8,16, 1,54 Гц), 8,33 (с, 2H), 8,78 (т, 1H, J=0,77 Гц).
Ссылочный пример 3
Получение (S)-2-(морфолин-4-ил)пропионовой кислоты
(Стадия 1)
Получение бензил-(S)-2-(морфолин-4-ил)пропионата
В атмосфере аргона к раствору тозилата бензилового эфира L-аланина (3,4 г, 9,7 ммоль) и триэтиламина (6,8 мл) в диметилсульфоксиде (17 мл) добавляли раствор 1-бром-2-(2-бромэтокси)этана (1,5 мл, 12 ммоль) в диметилсульфоксиде (3 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 час. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Затем органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Сульфат натрия удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение (1,6 г, выход 64%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 1,20 (д, 3H, J=7,25 Гц), 2,44-2,59 (м, 4H), 3,35 (кв., 1H, J=7,25 Гц), 3,47-3,59 (м, 4H), 5,16-5,09 (м, 2H), 7,29-7,40 (м, 5H).
(Стадия 2)
Получение (S)-2-(морфолин-4-ил)пропионовой кислоты
В атмосфере аргона к раствору бензил-(S)-2-(морфолин-4-ил)пропионата (43 г, 172 ммоль) в метаноле (430 мл) добавляли 20% гидроксид палладия-на-угле (4,3 г) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 3 час в атмосфере водорода при нормальном давлении. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая при этом указанное в заголовке соединение (25,4 г, 93%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 1,17 (д, 3H, J=6,98 Гц), 2,47-2,63 (м, 4H), 3,17 (кв., 1H, J=6,98 Гц), 3,50-3,63 (м, 4H).
Ссылочный пример 4
Получение (3-оксоморфолин-4-ил)уксусной кислоты
(Стадия 1)
Получение 2-хлор-N-(2-гидроксиэтил)ацетамида
В атмосфере аргона к раствору 2-аминоэтанола (5 г, 82 ммоль) и триэтиламина (11,4 мл, 82 ммоль) в тетрагидрофуране (60 мл) добавляли по каплям хлорацетилхлорид (6,2 мл, 78 ммоль) при охлаждении льдом на протяжении 30 мин и смесь перемешивали в течение 1 час. Реакционную смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 3 час и сушили над сульфатом магния. Сульфат магния удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение (3,2 г, выход 30%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 3,16 (кв., 2H, J=5,87 Гц), 3,42 (кв., 2H, J=5,87 Гц), 4,06 (с, 2H), 4,71 (т, 1H, J=5,45 Гц), 8,18 (с, 1H).
(Стадия 2)
Получение морфолин-3-она
В атмосфере аргона к раствору 2-хлор-N-(2-гидроксиэтил)ацетамида (3,2 г, 23 ммоль) в тетрагидрофуране (64 мл) добавляли гидрид натрия (1,2 г, 30 ммоль) при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 1 час. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 час и дополнительно при 60°С в течение 4 час. После охлаждения добавляли воду (540 мкл) и реакционную смесь сушили над сульфатом магния. Сульфат магния удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение (232 мг, выход 10%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 3,20-3,23 (м, 2H), 3,70-3,73 (м, 2H), 3,96 (с, 2H), 7,88-8,07 (ушир.с, 1H).
(Стадия 3)
Получение бензил-(3-оксоморфолин-4-ил)ацетата
В атмосфере аргона к раствору морфолин-3-она (220 мг, 2,2 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2,2 мл) добавляли гидрид натрия (105 мг, 2,6 ммоль) при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 1 час. Затем добавляли бензилбромацетат (379 мкл, 2,4 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 час. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали дважды этилацетатом и объединенные органические слои промывали последовательно водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Сульфат натрия удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение (321 мг, выход 59%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 3,40-3,43 (м, 2H), 3,83-3,85 (м, 2H), 4,08 (с, 2H), 4,21 (с, 2H), 5,16 (с, 2H), 7,32-7,41 (м, 5H).
(Стадия 4)
Получение (3-оксоморфолин-4-ил)уксусной кислоты
В атмосфере аргона к раствору бензил-(3-оксоморфолин-4-ил)ацетата (319 мг, 1,3 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли 20% гидроксид палладия-на-угле (64 мг) при комнатной температуре. Затем смесь перемешивали в течение 2 час в атмосфере водорода при нормальном давлении. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая при этом указанное в заголовке соединение (206 мг, выход количественный).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 3,37-3,40 (м, 2H), 3,82-3,84 (м, 2H), 4,03 (с, 2H), 4,06 (с, 2H), 12,22-13,57 (ушир.с, 1H).
Ссылочный пример 5
Получение трет-бутил-6-бензилоксиметил-3-йод-6-метил-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1-карбоксилата
(Стадия 1)
Получение 7-метил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-она
В атмосфере азота к раствору бис(триметилсилил)амида лития (1 M, 100 мл, 100 ммоль) в тетрагидрофуране (200 мл) по каплям добавляли раствор 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-она (15,6 г, 100 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) при -78°C на протяжении приблизительно 30 мин и смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем метилиодид (2,5 мл, 120 ммоль) добавляли по каплям на протяжении 5 мин и смесь перемешивали при -78°C в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 2 час. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали три раза диэтиловым простым эфиром. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния. Сульфат магния удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение (10,6 г, выход 62%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 0,90 (3H, д, J=6,62 Гц), 1,65 (1H, т, J=13,01 Гц), 1,84-2,04 (3H, м), 2,19 (1H, ддд, J=14,50, 5,13, 3,03 Гц), 2,49-2,69 (2H, м), 3,85-4,06 (4H, м).
(Стадия 2)
Получение 7-гидроксиметил-7-метил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-она
7-Метил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-он (10,5 г, 62 ммоль) растворяли в растворе гидроксида калия в метаноле (10% масс./масс., 60 г). К раствору добавляли по каплям водный раствор формальдегида (37%, 4,6 мл) в метаноле (5 мл) при охлаждении льдом на протяжении 20 мин и смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем к реакционной смеси добавляли 1 н. хлористоводородную кислоту и насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали три раза хлороформом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния. Сульфат магния удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение (6,9 г, выход 56%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 0,98 (3H, с), 1,67 (1H, дд, J=14,00, 1,41 Гц), 1,86-1,97 (2H, м), 2,08 (1H, дд, J=14,00, 1,61 Гц), 2,33-2,48 (2H, м), 3,42-3,50 (2H, м), 3,90-3,95 (4H, м), 4,63 (1H, т, J=5,24 Гц).
(Стадия 3)
Получение (7-метил-1,4-диоксаспиро[4.5]дека-7-ил)метанола
К раствору 7-гидроксиметил-7-метил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-она (6,9 г, 65 ммоль) в метаноле (40 мл) добавляли п-толуолсульфонилгидразид (7,4 г, 40 ммоль) и смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 час. Затем к реакционному раствору добавляли метанол (120 мл), цианоборгидрид натрия (2,9 г, 46 ммоль) и раствор (100 мл) хлорида цинка (3,1 г, 23 ммоль) в метаноле и смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 час. После охлаждения добавляли 1 н. водный раствор гидроксида натрия (700 мл), смесь фильтровали через целит и фильтрат экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические слои промывали последовательно водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Сульфат натрия удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение (4,0 г, выход 61%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 0,96 (3H, с), 1,18-1,87 (8H, м), 3,18 (1H, д, J=8,06 Гц), 3,35 (1H, дд, J=10,88, 6,45 Гц), 3,51 (1H, дд, J=10,88, 9,07 Гц), 3,93-3,94 (4H, м).
(Стадия 4)
Получение 7-бензилоксиметил-7-метил-1,4-диоксаспиро[4.5]декана
В атмосфере азота к раствору (7-метил-1,4-диоксаспиро[4.5]дека-7-ил)метанола (4,0 г, 21 ммоль) в N,N-диметилформамиде (40 мл) добавляли гидрид натрия (1,1 г, 27 ммоль) при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем к реакционной смеси добавляли бензилбромид (3,1 мл, 25 ммоль) при комнатной температуре и смесь дополнительно перемешивали в течение 1 час. К реакционной смеси добавляли диэтиловый простой эфир и воду и органический слой отделяли. Затем органический слой промывали последовательно водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Сульфат натрия удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение (5,7 г, выход 93%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 0,95 (3H, с), 1,14-1,19 (1H, м), 1,32-1,59 (7H, м), 3,20 (2H, дд, J=28,41, 8,66 Гц), 3,77-3,85 (4H, м), 4,45 (2H, с), 7,29-7,33 (5H, м).
(Стадия 5)
Получение 3-бензилоксиметил-3-метилциклогексанона
К раствору 7-бензилоксиметил-7-метил-1,4-диоксаспиро[4.5]декана (5,3 г, 19 ммоль) в смешанном растворителе ацетона (42 мл) и воды (11 мл) добавляли п-толуолсульфонат пиридиния (4,8 г, 19 ммоль) и смесь перемешивали с нагреванием при 80°C в течение 2 час. После охлаждения к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои промывали последовательно водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Сульфат натрия удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение (3,9 г, выход 88%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 0,88 (3H, с), 1,43-1,49 (1H, м), 1,72-1,84 (3H, м), 2,01 (1H, дт, J=13,67, 1,43 Гц), 2,17-2,26 (2H, м), 2,32 (1H, д, J=13,45 Гц), 3,17 (2H, дд, J=10,81, 8,82 Гц), 4,47 (2H, с), 7,26-7,38 (5H, м).
(Стадия 6)
Получение трет-бутил-6-бензилоксиметил-3-йод-6-метил-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1-карбоксилата
Таким же способом, как в ссылочном примере 1, указанное в заголовке соединение (3,8 г) получали из 3-бензилоксиметил-3-метилциклогексанона (3,9 г).
Ссылочный пример 6
Получение (2-оксопиперидин-1-ил)уксусной кислоты
(Стадия 1)
Получение бензил-(2-оксопиперидин-1-ил)ацетата
В атмосфере азота к раствору пиперидин-2-она (9,8 г, 99 ммоль) в N,N-диметилформамиде (100 мл) добавляли гидрид натрия (4,4 г, 110 ммоль) при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 1 час. Затем добавляли бензилбромацетат (19 мл, 120 ммоль) и смесь дополнительно перемешивали в течение 2 час. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и органический слой отделяли, промывали последовательно водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Сульфат натрия удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение (6,0 г, выход 24%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 1,62-1,66 (4H, м), 2,11 (2H, т, J=6,45 Гц), 3,10-3,12 (2H, м), 4,21 (2H, с), 5,18 (2H, с), 7,21-7,40 (5H, м).
(Стадия 2)
Получение (2-оксопиперидин-1-ил)уксусной кислоты
В атмосфере азота к раствору бензил-(2-оксопиперидин-1-ил)ацетата (6,0 г, 24 ммоль) в метаноле (60 мл) добавляли 20% гидроксид палладия-на-угле (400 мг) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 4 час в атмосфере водорода при нормальном давлении. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая при этом указанное в заголовке соединение (4,0 г, выход количественный).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 1,71-1,74 (4H, м), 2,23 (2H, т, J=6,04 Гц), 3,17-3,31 (2H, м), 3,94 (2H, с), 12,58 (1H, с).
Пример 1
Получение N-[2-(6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-ил)-1H-индол-6-ил]-N-метилацетамида
(Стадия 1)
Получение 1-трет-бутил-6-метил 2-(1-трет-бутоксикарбонил-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-ил)индол-1,6-дикарбоксилата
В атмосфере аргона к раствору трет-бутил-3-йод-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1-карбоксилата, полученного в ссылочном примере 1 (49 г, 130 ммоль), фосфата калия (110 г, 520 ммоль) и комплекса (бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладийдихлорид-метиленхлорид (11 г, 13 ммоль) в смешанном растворителе 1,4-диоксана (780 мл) и воды (330 мл) добавляли 1-трет-бутил-6-метил-2-борнилиндол-1,6-дикарбоксилат (42 г, 130 ммоль), полученный в ссылочном примере 2, порциями по 2 г при нагревании при 110°C на протяжении 15 мин и смесь перемешивали в течение 5 мин. После охлаждения к реакционной смеси добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Затем органический слой промывали последовательно водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Сульфат натрия удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение (40 г, выход 58%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 1,01 (с, 6H), 1,40 (с, 9H), 1,48 (т, 2H, J=6,15 Гц), 1,57 (с, 9H), 2,41 (т, 2H, J=5,80 Гц), 2,72 (с, 2H), 3,90 (с, 3H), 7,06 (с, 1H), 7,77 (д, 1H, J=8,35 Гц), 7,89 (дд, 1H, J=8,35, 1,16 Гц), 8,73 (т, 1H, J=0,70 Гц).
(Стадия 2)
Получение метил-2-(6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-ил)индол-6-карбоксилата
К раствору 1-трет-бутил 6-метил-2-(1-трет-бутоксикарбонил-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-ил)индол-1,6-дикарбоксилата (39 г, 75 ммоль) в смешанном растворителе метанола (180 мл) и тетрагидрофурана (120 мл) добавляли по каплям 2 н. водный раствор гидроксида натрия (149 мл, 298 ммоль) при охлаждении льдом на протяжении 15 мин и смесь перемешивали в течение 15 мин. Затем по каплям добавляли 1 н. хлористоводородную кислоту для установления pH до 5. Осажденные кристаллы собирали фильтрованием, промывали водой и сушили при пониженном давлении, получая при этом указанное в заголовке соединение (23 г, выход 97%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 1,01 (с, 6H), 1,58 (т, 2H, J=6,38 Гц), 2,42 (с, 2H), 2,68 (т, 2H, J=6,15 Гц), 3,85 (с, 3H), 6,67 (с, 1H), 7,59 (с, 2H), 8,07 (с, 1H), 11,71 (с, 1H), 12,66 (с, 1H).
(Стадия 3)
Получение метил-2-{6,6-диметил-1-[2-(триметилсилил)этоксиметил]-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-ил}-1-[2-(триметилсилил)этоксиметил]-1H-индол-6-карбоксилата
В атмосфере аргона к раствору метил-2-(6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-ил)индол-6-карбоксилата (23 г, 71 ммоль) в N,N-диметилформамиде (230 мл) добавляли гидрид натрия (6,3 г, 157 ммоль) порциями приблизительно по 500 мг при внутренней температуре -10°C и смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид (26 г, 157 ммоль) добавляли по каплям на протяжении 15 мин и смесь дополнительно перемешивали в течение 2 час. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и органический слой отделяли. Затем органический слой промывали последовательно водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Сульфат натрия удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение (33 г, выход 80%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: -0,21 (с, 9H), -0,03 (с, 9H), 0,68 (т, 2H, J=8,00 Гц), 0,87 (т, 2H, J=8,12 Гц), 1,03 (с, 6H), 1,54 (т, 2H, J=6,26 Гц), 2,50 (с, 2H), 2,63 (т, 2H, J=6,26 Гц), 3,30-3,31 (м, 2H), 3,59 (т, 2H, J=8,00 Гц), 3,87 (с, 3H), 5,42 (с, 2H), 6,14 (с, 2H), 6,83 (д, 1H, J=0,70 Гц), 7,67-7,72 (м, 2H), 8,22 (с, 1H).
(Стадия 4)
Получение 2-{6,6-диметил-1-[2-(триметилсилил)этоксиметил]-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-ил}-1-[2-(триметилсилил)этоксиметил]-1H-индол-6-карбоновой кислоты
К раствору метил-2-{6,6-диметил-1-[2-(триметилсилил)этоксиметил]-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-ил}-1-[2-(триметилсилил)этоксиметил]-1H-индол-6-карбоксилата (33 г, 57 ммоль) в смешанном растворителе тетрагидрофурана (165 мл) и метанола (165 мл) добавляли 4 н. водный раствор гидроксида натрия (71 мл, 284 ммоль) и смесь нагревали при 60°С в течение 2 час. После охлаждения реакционную смесь концентрировали, к остатку добавляли 10% водный раствор лимонной кислоты для установления рН до 5 и смесь экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Сульфат натрия удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая при этом указанное в заголовке соединение (31 г, выход 97%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: -0,21--0,20 (м, 9H), -0,05--0,03 (м, 9H), 0,68-0,71 (м, 2H), 0,85-0,91 (м, 2H), 1,03 (с, 6H), 1,54 (т, 2H, J=6,06 Гц), 2,63 (т, 2H, J=5,95 Гц), 3,57-3,61 (м, 2H), 5,42 (с, 2H), 6,13 (д, 2H, J=3,53 Гц), 6,82 (т, 1H, J=3,42 Гц), 7,65-7,70 (м, 2H), 8,20 (с, 1H).
(Стадия 5)
Получение бензил-(2-{6,6-диметил-1-[2-(триметилсилил)этоксиметил]-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-ил}-1-[2-(триметилсилил)этоксиметил]-1H-индол-6-ил)карбамата
В атмосфере аргона к раствору 2-{6,6-диметил-1-[2-(триметилсилил)этоксиметил]-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-ил}-1-[2-(триметилсилил)этоксиметил]-1H-индол-6-карбоновой кислоты (26 г, 45 ммоль), триэтиламина (8,2 мл, 59 ммоль) и бензилового спирта (18 мл, 180 ммоль) в толуоле (260 мл) добавляли по каплям дифенилфосфорилазид (12 мл, 54 ммоль) при 115°C на протяжении 2 час. После охлаждения к реакционной смеси добавляли воду и органический слой отделяли. Затем органический слой промывали последовательно водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. Сульфат магния удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле и промывали в виде суспензии в гексане (210 мл) с нагреванием при 60°С. Образовавшиеся кристаллы собирали фильтрованием, промывали гексаном и сушили при пониженном давлении, получая при этом указанное в заголовке соединение (28 г, выход 91%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: -0,19 (с, 9H), -0,03 (с, 9H), 0,69 (т, 2H, J=8,16 Гц), 0,86 (т, 2H, J=8,05 Гц), 1,02 (с, 6H), 1,52 (т, 2H, J=6,18 Гц), 2,59 (т, 2H, J=6,06 Гц), 3,58 (т, 2H, J=8,05 Гц), 5,17 (с, 2H), 5,38 (с, 2H), 5,96 (с, 2H), 6,61 (с, 1H), 7,10 (дд, 1H, J=8,49, 1,65 Гц), 7,34-7,46 (м, 6H), 7,86 (с, 1H), 9,71 (с, 1H).
(Стадия 6)
Получение бензил-N-(2-{6,6-диметил-1-[2-(триметилсилил)этоксиметил]-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-ил}-1-[2-(триметилсилил)этоксиметил]-1H-индол-6-ил)-N-метилкарбамата
В атмосфере аргона к раствору бензил-(2-{6,6-диметил-1-[2-(триметилсилил)этоксиметил]-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-ил}-1-[2-(триметилсилил)этоксиметил]-1H-индол-6-ил)карбамата (3 г, 4,6 ммоль) в N,N-диметилформамиде (30 мл) добавляли гидрид натрия (219 мг, 5,5 ммоль) при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем к реакционной смеси добавляли метилиодид (0,6 мл, 6,9 ммоль) и смесь дополнительно перемешивали в течение 3 час. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и органический слой отделяли. Затем органический слой промывали последовательно водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Сульфат натрия удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение (2,2 г, выход 69%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: -0,21 (с, 9H), -0,03 (с, 9H), 0,66 (т, 2H, J=8,01 Гц), 0,86 (т, 2H, J=8,01 Гц), 1,02 (с, 6H), 1,53 (т, 2H, J=6,01 Гц), 2,49 (с, 2H), 2,60 (т, 2H, J=6,01 Гц), 3,29 (с, 3H), 3,29 (т, 2H, J=8,01 Гц), 3,59 (т, 2H, J=8,01 Гц), 5,09 (с, 2H), 5,39 (с, 2H), 6,00 (с, 2H), 6,70 (с, 1H), 7,03 (дд, 1H, J=8,41, 2,00 Гц), 7,26-7,37 (м, 5H), 7,44-7,59 (м, 2H).
(Стадия 7)
Получение N-(2-{6,6-диметил-1-[2-(триметилсилил)этоксиметил]-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-ил}-1-[2-(триметилсилил)этоксиметил]-1H-индол-6-ил)-N-метиламина
Раствор бензил-N-(2-{6,6-диметил-1-[2-(триметилсилил)этоксиметил]-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-ил}-1-[2-(триметилсилил)этоксиметил]-1H-индол-6-ил)-N-метилкарбамата (2,2 г, 3,1 ммоль), 10% палладия-на-угле (216 мг) и формиата аммония (989 мг, 16 ммоль) в этаноле (30 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 2,5 час. После охлаждения реакционную смесь фильтровали через цедит и фильтрат концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение (1,4 г, выход 79%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: -0,18 (с, 9H), -0,03 (с, 9H), 0,69 (т, 2H, J=8,41 Гц), 0,86 (т, 2H, J=8,41 Гц), 1,01 (с, 6H), 1,52 (т, 2H, J=6,41 Гц), 2,47 (с, 2H), 2,57 (т, 2H, J=6,41 Гц), 2,73 (д, 3H, J=5,21 Гц), 3,31 (т, 2H, J=8,41), 3,58 (т, 2H, J=8,41 Гц), 5,36 (с, 2H), 5,50 (кв., 1H, J=5,21 Гц), 5,94 (с, 2H), 6,42-6,55 (м, 3H), 7,25 (д, 1H, J=8,41 Гц).
(Стадия 8)
Получение N-[2-(6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-ил)-1H-индол-6-ил]-N-метилацетамида
В атмосфере аргона к раствору N-(2-{6,6-диметил-1-[2-(триметилсилил)этоксиметил]-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-ил}-1-[2-(триметилсилил)этоксиметил]-1H-индол-6-ил)-N-метиламина (100 мг, 0,18 ммоль) и триэтиламина (75 мкл, 0,54 ммоль) в хлороформе (1,5 мл) добавляли ацетилхлорид (19 мкл, 0,27 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 2 час. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические слои промывали последовательно водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Сульфат натрия удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая при этом N-(2-{6,6-диметил-1-[2-(триметилсилил)этоксиметил]-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-ил}-1-[2-(триметилсилил)этоксиметил]-1H-индол-6-ил)-N-метилацетамид. Раствор полученного N-(2-{6,6-диметил-1-[2-(триметилсилил)этоксиметил]-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-ил}-1-[2-(триметилсилил)этоксиметил]-1H-индол-6-ил)-N-метилацетамида в N,N-диметилформамиде (1,4 мл) добавляли к фториду тетрабутиламмония (1,8 мл, 1,8 ммоль), концентрированному ранее при пониженном давлении. Добавляли этилендиамин (0,7 мл) и смесь перемешивали при нагревании при 90°C в течение 24 час. После охлаждения добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Затем водный слой экстрагировали дважды этилацетатом. Объединенные органические слои промывали последовательно водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Сульфат натрия удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали тонкослойной хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение (26 мг, выход 42%).
Пример 2
Получение N-[2-(6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-ил)-1H-индол-6-ил]-N-этилацетамида
(Стадия 1)
Получение N-(2-{6,6-диметил-1-[2-(триметилсилил)этоксиметил]-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-ил}-1-[2-(триметилсилил)этоксиметил]-1H-индол-6-ил)-N-этиламина
В атмосфере азота бензил-N-(2-{6,6-диметил-1-[2-(триметилсилил)этоксиметил]-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-ил}-1-[2-(триметилсилил)этоксиметил]-1H-индол-6-ил)-N-этилкарбамат получали таким же способом, как в примере 1, стадия 6, из бензил-(2-{6,6-диметил-1-[2-(триметилсилил)этоксиметил]-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-ил}-1-[2-(триметилсилил)этоксиметил]-1H-индол-6-ил)карбамата, полученного в примере 1, стадия 5. К раствору полученного бензил-N-(2-{6,6-диметил-1-[2-(триметилсилил)этоксиметил]-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-ил}-1-[2-(триметилсилил)этоксиметил]-1H-индол-6-ил)-N-этилкарбамата (979 мг, 1,4 ммоль) в метаноле (8 мл) добавляли 20% гидроксид палладия-на-угле (400 мг). Затем смесь перемешивали в атмосфере водорода при нормальном давлении в течение 1,5 час. После реакции реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение (802 мг, выход 100%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: -0,18 (с, 9H), -0,03 (с, 9H), 0,72 (т, 2H, J=8,0 Гц), 0,89 (т, 2H, J=8 Гц), 1,05 (с, 6H), 1,21-1,24 (м, 3H), 1,52-1,57 (м, 2H), 2,50 (с, 2H), 2,56-2,64 (м, 2H), 3,10-3,13 (м, 2H), 3,32-3,36 (м, 2H), 3,61 (т, 2H, J=8,0 Гц), 5,39 (с, 2H), 5,96 (с, 2H), 6,50 (с, 2H), 6,51-6,54 (м, 1H), 6,61 (ушир.с, 1H), 7,27 (д, 1H, J=8,0 Гц).
(Стадия 2)
Получение N-[2-(6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-ил)-1H-индол-6-ил]-N-этилацетамида
Таким же способом, как в примере 1, стадия 8, указанное в заголовке соединение (24 мг, выход 35%) получали из N-(2-{6,6-диметил-1-[2-(триметилсилил)этоксиметил]-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-ил}-1-[2-(триметилсилил)этоксиметил]-1H-индол-6-ил)-N-этиламина (110 мг, 0,19 ммоль).
Пример 3
Получение бензил-N-{2-(6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-ил)-1H-индол-6-ил}-N-метилкарбамата
Раствор бензил-N-(2-{6,6-диметил-1-[2-(триметилсилил)этоксиметил]-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-ил}-1-[2-(триметилсилил)этоксиметил]-1H-индол-6-ил)-N-метилкарбамата (13 г, 19 ммоль), полученный в примере 1, стадия 6, в N,N-диметилформамиде (102 мл) добавляли к фториду тетрабутиламмония (93 мл, 93 ммоль), концентрированному ранее при пониженном давлении, и затем добавляли этилендиамин (19 мл). Смесь перемешивали при нагревании при 90°C в течение 7 час. После охлаждения добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Затем водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали последовательно водой, 10% водным раствором лимонной кислоты и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Сульфат натрия удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение (7,2 г, выход 91%).
Пример 4
Получение (S)-N-[2-(6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-ил)-1H-индол-6-ил]-N-метил-2-(морфолин-4-ил)пропионамида
(Стадия 1)
Получение N-[2-(6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-ил)-1H-индол-6-ил]-N-метиламина
В атмосфере азота к раствору бензил-N-{2-(6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-ил)-1H-индол-6-ил}-N-метилкарбамата, полученного в примере 3 (7,2 г, 17 ммоль), в этаноле (72 мл) добавляли 10% палладий-на-угле (723 мг) и формиат аммония (2,5 г, 39 ммоль) и смесь перемешивали при нагревании при 65°С в течение 40 мин. После охлаждения реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали в виде суспензии в воде (300 мл). Осадок собирали фильтрованием, промывали водой и сушили при пониженном давлении, получая при этом указанное в заголовке соединение (4,5 г, выход 90%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 1,00 (с, 6H), 1,56 (т, 2H, J=6,41 Гц), 2,38 (с, 2H), 2,61 (т, 2H, J=6,41 Гц), 2,69 (д, 3H, J=4,81 Гц), 5,24-5,34 (м, 1H), 6,33-6,46 (м, 3H), 7,18 (д, 1H, J=8,41 Гц), 10,65 (с, 1H), 12,28 (с, 1H).
(Стадия 2)
Получение (S)-N-[2-(6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-ил)-1H-индол-6-ил]-N-метил-2-(морфолин-4-ил)пропионамида
К раствору N-{2-(6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-ил)-1H-индол-6-ил}-N-метиламина (45 мг, 0,15 ммоль) в пиридине (1 мл) добавляли (S)-2-(морфолин-4-ил)пропионовую кислоту, полученную в ссылочном примере 3 (110 мг, 0,69 ммоль), и гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (106 мг, 0,55 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 14 час. К реакционной смеси добавляли хлороформ и воду и органический слой отделяли. Органический слой сушили над сульфатом натрия. Сульфат натрия удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Затем остаток растворяли в смешанном растворителе тетрагидрофурана (1 мл) и метанола (1 мл). К раствору добавляли 2 н. водный раствор гидроксида натрия (0,35 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 20 мин. К реакционной смеси добавляли хлороформ и воду и органический слой отделяли. Органический слой сушили над сульфатом натрия. Сульфат натрия удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали тонкослойной хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение (52 мг, выход 78%).
Пример 5
Получение гидрохлорида (S)-N-[2-(6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-ил)-1H-индол-6-ил]-N-метил-2-(морфолин-4-ил)пропионамида
К раствору (S)-N-[2-(6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-ил)-1H-индол-6-ил]-N-метил-2-(морфолин-4-ил)пропионамида, полученного в примере 4 (100 мг, 0,23 ммоль), в этилацетате (1 мл) добавляли 4 н. раствор хлористоводородная кислота/этилацетат (0,06 мл, 0,24 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 30 мин. Осажденные кристаллы собирали фильтрованием, промывали этилацетатом и сушили при пониженном давлении, получая при этом указанное в заголовке соединение (75 мг, 69%).
Пример 6
Получение N-[2-(6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-ил)-1H-индол-6-ил]-N-метил-2-(3-оксоморфолин-4-ил)ацетамида
В атмосфере аргона к раствору N-[2-(6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-ил)-1H-индол-6-ил]-N-метиламина, полученного в примере 4, стадия 1 (40 мг, 0,14 ммоль), и (3-оксоморфолин-4-ил)уксусной кислоты, полученной в ссылочном примере 4 (76 мг, 0,48 ммоль), в пиридине (1,3 мл) добавляли гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (91 мг, 0,48 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 час. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (1,2 мл), добавляли 2 н. водный раствор гидроксида натрия (1,0 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Затем к реакционной смеси добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали дважды этилацетатом и объединенные органические слои промывали последовательно водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Сульфат натрия удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение (40 мг, выход 67%).
Пример 7
Получение (2-гидрокси-1-метилэтил)метиламида 2-(6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-ил)-1H-индол-6-карбоновой кислоты
(Стадия 1)
Получение (2-гидрокси-1-метилэтил)амида 2-{6,6-диметил-1-[2-(триметилсилил)этоксиметил]-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-ил}-1-[2-(триметилсилил)этоксиметил]-1H-индол-6-карбоновой кислоты
К раствору 2-{6,6-диметил-1-[2-(триметилсилил)этоксиметил]-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-ил}-1-[2-(триметилсилил)этоксиметил]-1H-индол-6-карбоновой кислоты, полученной в примере 1, стадия 4 (500 мг, 0,88 ммоль), в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли моногидрат 1-гидроксибензотриазола (161 мг, 1,1 ммоль), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (202 мг, 1,1 ммоль) и 2-амино-1-пропанол (84 мг, 1,1 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 час. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Затем органический слой промывали последовательно водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Сульфат натрия удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение (511 мг, выход 93%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: -0,22 (с, 9H), -0,03 (с, 9H), 0,68 (т, 2H, J=8,12 Гц), 0,87 (т, 2H, J=8,12 Гц), 1,03 (с, 6H), 1,17 (д, 3H, J=6,72 Гц), 1,54 (т, 2H, J=6,26 Гц), 2,50 (с, 2H), 2,62 (т, 2H, J=6,26 Гц), 3,29 (т, 2H, J=8,12 Гц), 3,35-3,39 (м, 1H), 3,48-3,53 (м, 1H), 3,60 (т, 2H, J=8,12 Гц), 4,01-4,11 (м, 1H), 4,74 (т, 1H, J=5,68 Гц), 5,41 (с, 2H), 6,11 (с, 2H), 6,76 (с, 1H), 7,57-7,67 (м, 2H), 8,01 (д, 1H, J=7,88 Гц), 8,15 (с, 1H).
(Стадия 2)
Получение [2-(трет-бутилдифенилсилилокси)-1-метилэтил]амида 2-{6,6-диметил-1-[2-(триметилсилил)этоксиметил]-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-ил}-1-[2-(триметилсилил)этоксиметил]-1H-индол-6-карбоновой кислоты
К раствору (2-гидрокси-1-метилэтил]амида 2-{6,6-диметил-1-[2-(триметилсилил)этоксиметил]-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-ил}-1-[2-(триметилсилил)этоксиметил]-1H-индол-6-карбоновой кислоты (265 мг, 0,42 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2,7 мл) добавляли имидазол (35 мг, 0,51 ммоль) и трет-бутилдифенилсилилхлорид (132 мкл, 0,51 ммоль) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 час. Затем к реакционной смеси добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Затем органический слой промывали последовательно водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Сульфат натрия удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение (341 мг, выход 93%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: -0,24 (с, 9H), -0,03 (с, 9H), 0,64 (т, 2H, J=8,12 Гц), 0,87 (т, 2H, J=8,12 Гц), 1,00 (с, 9H), 1,02 (с, 6H), 1,26 (д, 3H, J=6,96 Гц), 1,53 (т, 2H, J=6,38 Гц), 2,50 (с, 2H), 2,60-2,65 (м, 2H), 3,24-3,28 (м, 5H), 3,55-3,65 (м, 3H), 3,70-3,77 (м, 1H), 4,23-4,34 (м, 1H), 5,41 (с, 2H), 6,09 (с, 2H), 6,76 (с, 1H), 7,36-7,47 (м, 6H), 7,58-7,67 (м, 6H), 8,10-8,16 (м, 2H).
(Стадия 3)
Получение [(2-(трет-бутилдифенилсилилокси)-1-метилэтил]метиламида 2-{6,6-диметил-1-[2-(триметилсилил)этоксиметил]-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-ил}-1-[2-(триметилсилил)этоксиметил]-1H-индол-6-карбоновой кислоты
В атмосфере аргона к раствору [2-(трет-бутилдифенилсилилокси)-1-метилэтил]амида 2-{6,6-диметил-1-[2-(триметилсилил)этоксиметил]-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-ил}-1-[2-(триметилсилил)этоксиметил]-1H-индол-6-карбоновой кислоты (337 мг, 0,39 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3,4 мл) добавляли гидрид натрия (19 мг, 0,47 ммоль) и метилиодид (36 мкл, 0,58 ммоль) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 час. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Затем органический слой промывали последовательно водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Сульфат натрия удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение (149 мг, выход 44%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: -0,23 (с, 9H), -0,05 (с, 9H), 0,59-0,62 (ушир.м, 2H), 0,86 (дд, 2H, J=10,44, 5,80 Гц), 0,98 (с, 9H), 1,02 (с, 6H), 1,08 (ушир.с, 3H), 1,54 (т, 2H, J=6,26 Гц), 2,50 (с, 2H), 2,61-2,64 (ушир.м, 2H), 2,83 (с, 3H), 3,21-3,29 (м, 2H), 3,38-3,46 (м, 0,6H), 3,54-3,83 (м, 1,4H), 3,58 (т, 2H, J=8,00 Гц), 4,04-4,17 (м, 0,6H), 4,72-4,90 (ушир.м, 0,4H), 5,39-5,41 (ушир.м, 2H), 5,69-5,83 (м, 0,6H), 5,96-6,09 (м, 1,4H), 6,77 (с, 1H), 7,11 (д, 1H, J=9,04 Гц), 7,17-7,75 (м, 12H).
(Стадия 4)
Получение (2-гидрокси-1-метилэтил)метиламида 2-(6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-ил)-1H-индол-6-карбоновой кислоты
Раствор [2-(трет-бутилдифенилсилилокси)-1-метилэтил]метиламида 2-{6,6-диметил-1-[2-(триметилсилил)этоксиметил]-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-ил}-1-[2-(триметилсилил)этоксиметил]-1H-индол-6-карбоновой кислоты (145 мг, 0,17 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1,2 мл) добавляли к фториду тетрабутиламмония (1,7 мл, 1,7 ммоль), концентрированному заранее при пониженном давлении. Добавляли этилендиамин (0,29 мл) и смесь перемешивали при нагревании при 90°C в течение 14 час. После охлаждения к смеси добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли, промывали последовательно водой, 10% водным раствором лимонной кислоты и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Сульфат натрия удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение (57 мг, выход 90%).
Пример 8
Получение N-[2-(6-гидроксиметил-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-ил)-1H-индол-6-ил]-N-метил-2-(2-оксопиперидин-1-ил)ацетамида
(Стадия 1)
Получение N-(2-{6-бензилоксиметил-6-метил-1-[2-(триметилсилил)этоксиметил]-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-ил}-1-[2-(триметилсилил)этоксиметил]-1H-индол-6-ил)-N-метиламина
Таким же способом, как в примере 1, стадия 7, указанное в заголовке соединение получали из трет-бутил-6-бензилоксиметил-3-йод-6-метил-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1-карбоксилата, полученного в ссылочном примере 5, и 1-трет-бутил-6-метил-2-борнилиндол-1,6-дикарбоксилата, полученного в ссылочном примере 2.
(Стадия 2)
Получение N-(2-{6-гидроксиметил-6-метил-1-[2-(триметилсилил)этоксиметил]-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-ил}-1-[2-(триметилсилил)этоксиметил]-1H-индол-6-ил)-N-метил-2-(2-оксопиперидин-1-ил)ацетамида
К раствору N-(2-{6-бензилоксиметил-6-метил-1-[2-(триметилсилил)этоксиметил]-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-ил}-1-[2-(триметилсилил)этоксиметил]-1H-индол-6-ил)-N-метиламина (150 мг, 0,23 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляли (2-оксопиперидин-1-ил)уксусную кислоту, полученную в ссылочном примере 6 (43 мг, 0,27 ммоль), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (52 мг, 0,27 ммоль) и моногидрат 1-гидроксибензотриазола (37 мг, 0,27 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и органический слой отделяли, промывали последовательно водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Сульфат натрия удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, получая при этом N-(2-{6-бензилоксиметил-6-метил-1-[2-(триметилсилил)этоксиметил]-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-ил}-1-[2-(триметилсилил)этоксиметил]-1H-индол-6-ил)-N-метил-2-(2-оксопиперидин-1-ил)ацетамид (158 мг). В атмосфере азота к раствору полученного N-(2-{6-бензилоксиметил-6-метил-1-[2-(триметилсилил)этоксиметил]-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-ил}-1-[2-(триметилсилил)этоксиметил]-1H-индол-6-ил)-N-метил-2-(2-оксопиперидин-1-ил)ацетамида (158 мг) в смешанном растворителе метанола (0,8 мл) и тетрагидрофурана (0,8 мл) добавляли 20% гидроксид палладия-на-угле (150 мг) при комнатной температуре и смесь перемешивали в атмосфере водорода при нормальном давлении в течение 4 час. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая при этом указанное в заголовке соединение (120 мг, выход 75%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: -0,21 (9H, с), -0,04 (9H, с), 0,67 (2H, т, J=7,86 Гц), 0,86 (2H, т, J=8,06 Гц), 0,93 (3H, с), 1,44-1,73 (6H, м), 2,12-2,21 (2H, м), 2,39 (1H, д, J=16,52 Гц), 2,59-2,65 (2H, м), 2,59 (1H, д, J=16,52 Гц), 3,22 (3H, с), 3,27 (2H, с), 3,31 (2H, т, J=8,06 Гц), 3,59 (2H, т, J=7,86 Гц), 3,81 (2H, с), 4,71 (1H, т, J=5,44 Гц), 5,38 (1H, д, J=11,28 Гц), 5,41 (1H, д, J=11,69 Гц), 6,02 (1H, д, J=10,48 Гц), 6,07 (1H, д, J=10,88 Гц), 6,74 (1H, с), 7,06 (1H, д, J=7,66 Гц), 7,60 (1H, с), 7,64 (1H, д, J=8,06 Гц).
(Стадия 3)
Получение N-[2-(6-гидроксиметил-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-ил)-1H-индол-6-ил]-N-метил-2-(2-оксопиперидин-1-ил)ацетамида
Раствор N-(2-{6-гидроксиметил-6-метил-1-[2-(триметилсилил)этоксиметил]-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-ил}-1-[2-(триметилсилил)этоксиметил]-1H-индол-6-ил)-N-метил-2-(2-оксопиперидин-1-ил)ацетамида (63 мг, 0,09 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1,5 мл) добавляли к фториду тетрабутиламмония (0,6 мл, 0,6 ммоль), концентрированному заранее при пониженном давлении. Добавляли этилендиамин (0,2 мл) и смесь перемешивали при нагревании при 80°С на протяжении ночи. После охлаждения добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Затем органический слой промывали последовательно водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Сульфат натрия удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали тонкослойной хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение (5,5 мг, выход 16%).
Соединения примеров 9-381 получали таким же способом, как в указанных выше примерах. Структурные формулы и их данные спектров 1Н-ЯМР показаны в таблицах 1-1 - 1-78.
В таблицах соединения в оптически активной форме указаны (как оптически активная форма) под № примера.
Спектры 1H-NMR соединений в растворах CDCl3 или ДМСО-D6 измеряли с применением тетраметилсилана в качестве внутреннего стандарта и все величины δ показаны в м.д. Если специально не указано в таблице, разрешающую способность измеряли при 400 МГц.
Символы в таблицах имеют следующие значения:
s: синглет
d: дублет
t: триплет
q: квартет
dd: двойной дублет
ddd: двойной дублет дублета
brs: уширенный синглет
m: мультиплет
J: константа взаимодействия
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Экспериментальный пример: ингибирующая ITK активность
(1) Получение фермента hITK
Фермент hITK получали сильной экспрессией FLAG-меченого полноразмерного hITK в клетках Sf9 и очисткой его на колонке с анти-FLAG-антителом.
(2) Получение биотинилированного GST-SLP76
Биотинилированный GST-SLP76 получали сильной экспрессией GST-меченого SLP76 (aa95-175) в Escherichia coli, очисткой его на колонке с глутатионсефарозой и биотинилированием продукта.
(3) Получение раствора
(i) Буфер для разведения: 20 ммоль/л 3-(N-морфолино)пропансульфоновой кислоты (pH 7,0) (DOJINDO LABORATORIES), 10 ммоль/л хлорида магния (Sigma-Aldrich Corporation), 1 ммоль/л дитиотреита (Nacalai Tesque, Inc.), 0,1% желатина (Sigma-Aldrich Corporation),
(ii) раствор субстрата: 0,2 мкг/мл биотинилированного GST-SLP76, 100 мкмоль/л АТФ (Sigma-Aldrich Corporation), полученный с применением буфера для разведения,
(iii) раствор испытуемого соединения: испытуемое соединение, 50% диметилсульфоксида (ДМСО), полученный с применением буфера для разведения,
(iv) раствор фермента: 50 нг/мл фермента hITK, полученный с применением буфера для разведения,
(v) контрольный раствор: раствор после удаления испытуемого соединения из смеси указанных выше растворов (i), (ii) и (iii),
(vi) холостой раствор: раствор после удаления АТФ из смеси указанных выше растворов (i), (ii) и (iii),
(vii) буфер для детекции: 0,1 мкг/мл антифосфотирозин (PT66)-криптата (Cisbio), 2,5 мкг/мл стрептавидинсвязывающего XL665 (Cisbio), 50 ммоль/л 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновой кислоты (pH 7,4) (Nacalai Tesque, Inc.), 30 ммоль/л EDTA (NipponGene), 0,1% тритона X (Sigma-Aldrich Corporation), 200 ммоль/л фторида калия (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), 0,05% альбумина бычьей сыворотки (Sigma-Aldrich Corporation).
(4) Измерение ингибирующей ITK активности
Раствор субстрата (25 мкл/лунка), раствор испытуемого соединения (5 мкл/лунка) и раствор фермента (20 мкл/лунка) добавляли в 96-луночный планшет с белой половиной площади (plate, Corning Incorporated 3642) для начала реакции киназы. Планшет выдерживали в неподвижных условиях при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем в планшет добавляли буфер для детекции (50 мкл/лунка). Спустя 2 час после добавления буфера для детекции измеряли интенсивность флуоресценции при 620 нм (возбужденной при 337 нм) и интенсивность флуоресценции при 665 нм (возбужденной при 620 нм) микропланшет-ридером для прочтения флуоресценции.
Отношение (интенсивность флуоресценции при 665 нм/интенсивность флуоресценции при 620 нм ×10000) каждого испытуемого соединения вычисляли из измеренной интенсивности флуоресценции. Одновременно проводили измерение с применением раствора для холостого раствора и контрольного раствора и % контрольной величины каждого испытуемого соединения вычисляли по следующей формуле.
% контроля = (отношение испытуемого соединения - отношение холостого раствора)/(отношение контроля - отношение холостого раствора)×100
Степень ингибирования ITK (%) = 100-(% контроля)
Величину IC50 вычисляли из концентраций испытуемого соединения при 2 точках, между которыми находится 50% степень ингибирования ITK. Результаты показаны в таблице 2 в величинах нМ. Числовое значение в % в таблице показывает степень ингибирования ITK (%) при концентрации, указанной в скобках.
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
В испытании соединений примеров 380 и 381 концентрация АТФ в растворах субстрата была 6 мкмоль/л.
Из указанных выше результатов ясно, что соединение настоящего изобретения обладает ингибирующей ITK активностью.
Пример препарата 1 (получение капсулы)
|
1), 2), 3) и 4) смешивают и желатиновую капсулу заполняют смесью.
Пример препарата 2 (получение таблетки)
|
Все указанные количества 1), 2) и 3) и 30 г 4) смешивают с водой, смесь сушат в вакууме и просеивают. Просеянный порошок смешивают с 14 г 4) и 1 г 5) и смесь таблетируют таблетирующей машиной. Таким образом получают 1000 таблеток, причем каждая таблетка содержит 10 мг соединения примера 1.
Промышленная применимость
Следовательно, производное индола настоящего изобретения может быть лекарственным средством, эффективным для лечения или профилактики воспалительных заболеваний, аллергических заболеваний, аутоиммунных заболеваний, отторжения трансплантата и других подобных заболеваний.
Данная заявка основана на заявке на патент № 2009-268040, которая зарегистрирована в Японии и содержание которой полностью включено в данный контекст.
Пачка с язычковой крышкой
Способ изготовления табачного полотна, способ изготовления сигарет, содержащих табачное полотно, и сигарета
Способ и устройство для изготовления оберточной бумаги для сигарет
Упаковка выдвижного типа с шарнирной крышкой
Сигаретная пачка
Спиросоединения и их фармацевтическое применение
Оберточная бумага с низкой воспламеняемостью и способ и машина для ее получения
Машина и способ производства слаботлеющего полотна и способ производства слаботлеющей оберточной бумаги, используемой для сигарет
Сигаретный фильтр с капсулой и сигарета с таким фильтром
Трубка для вдыхания аромата
Пачка с язычковой крышкой
Способ изготовления табачного полотна, способ изготовления сигарет, содержащих табачное полотно, и сигарета
Способ и устройство для изготовления оберточной бумаги для сигарет
Упаковка выдвижного типа с шарнирной крышкой
Сигаретная пачка
Спиросоединения и их фармацевтическое применение
Оберточная бумага с низкой воспламеняемостью и способ и машина для ее получения
Машина и способ производства слаботлеющего полотна и способ производства слаботлеющей оберточной бумаги, используемой для сигарет
Сигаретный фильтр с капсулой и сигарета с таким фильтром
Трубка для вдыхания аромата
