Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ РАЗВИТИЯ ПОСТПЕРИКАРДИОТОМНОГО СИНДРОМА У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА, ПОДВЕРГШИХСЯ КОРОНАРНОМУ ШУНТИРОВАНИЮ

Изобретение относится к области медицины, конкретно к кардиологии.

Постперикардиотомный синдром (ПКТС) является наиболее частым осложнением операций на открытом сердце и встречается по данным зарубежных авторов в 10-40% случаев (1), по данным различных российских клиник - в 16-68% (2). Несмотря на то, что частота серьезных осложнений, таких как тампонада сердца, констриктивный перикардит и ранняя окклюзия шунтов сравнительно невысока, даже благоприятное течение ПКТС значимо увеличивает время послеоперационной реабилитации пациента.

В России в настоящий момент отсутствуют рекомендации, а соответственно, и единая тактика по ведению пациентов, перенесших хирургическую реваскуляризацию.

Известен способ лечения ПКТС в соответствии с практическими рекомендациями Европейского общества кардиологов с применением нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), глюкокортикостероидных средств (ГКС) и комбинации НПВП с колхицином при рецидивирующих формах синдрома; для профилактики тромбоэмболических осложнений используются низкомолекулярные гепарины в полных терапевтических дозах (3).

Данный способ является наиболее близким к заявляемому по технической сущности и достигаемому результату и выбран в качестве прототипа.

Недостатком способа лечения ПКТС в соответствии с практическими рекомендациями Европейского общества кардиологов является большое количество побочных эффектов. Применение неселективных ингибиторов циклооксигеназы сопровождается множеством нежелательных эффектов; приводит к повышению риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов, перенесших коронарное шунтирование, увеличивает риск развития тромбоза шунтов. Применение ГКС также довольно небезопасно и влечет за собой такие неприятные последствия, как плохое заживление послеоперационной раны, развитие и усугубление метаболических нарушений, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, понижение сопротивляемости организма к инфекциям, гиперкоагуляцию с риском тромбоза.

При этом фармакологической стратегии с доказанной эффективностью для профилактики развития ПКТС в настоящее время не существует: имеются противоречивые и неоднозначные данные о превентивном назначении НПВП и ГКС (2, 4, 5), использование НПВП совместно с колхицином не привело к снижению риска развития осложнения. В исследовании COPPS, в ходе которого оценивался эффект терапии колхицином без НПВП в качестве первичной профилактики ПКТС (6), получены обнадеживающие результаты, которые тем не менее требуют дальнейшего подтверждения.

Задачей, решаемой данным изобретением, является оптимизация пред- и послеоперационного ведения пациентов, подвергшихся аортокоронарному шунтированию.

Поставленная задача решается путем применения у пациентов, перенесших хирургическое вмешательство на сердце, в раннем послеоперационном периоде лечебных доз низкомолекулярных гепаринов и противовоспалительной терапии, в качестве противовоспалительного препарата назначают индуктор эндогенного интерферона - циклоферон по схеме: за сутки до оперативного вмешательства - 2 таблетки циклоферона 0,15 г, на следующий день после оперативного вмешательства - 2 таблетки, следующие приемы препарата - утром по 2 таблетки на 2, 4, 6 день после вмешательства, далее - через 2 дня на третий продолжительность до 1 месяца после оперативного вмешательства (9, 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30 сутки).

Противовоспалительное действие интерферона основано на индуцировании продукции противовоспалительных цитокинов (ИЛ-10, трансформирующий фактор роста) в сочетании с ингибированием синтеза противовоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-8, ФНО), на активации клеточного и гуморального иммунного ответа (Тh1-тип иммунного ответа ассоциируется с продукцией ИФН-γ, интерлейкина-2 и ФНО; Тh2-тип - с повышением продукции ИЛ-4, 5, 6, 10). (7, 8, 9, 10). При высокой иммуномодулирующей активности препарат практически лишен побочных эффектов, для него не описано клинически значимых взаимодействий с другими препаратами (11). Применение циклоферона позволяет отказаться от планового применения НПВП в раннем послеоперационном периоде.

Новым в предлагаемом способе является использование в качестве противовоспалительного средства индуктора эндогенного интерферона - циклоферона.

Отличительные признаки проявили в заявляемой совокупности новые свойства, явным образом не вытекающие из уровня техники в данной области и неочевидны для специалиста. Идентичной совокупности свойств не обнаружено в патентной и научно-медицинской литературе. Предлагаемый в качестве изобретения способ может быть применен в практическом здравоохранении для оптимизации пред- и послеоперационного ведения пациентов с ишемической болезнью сердца.

Исходя из вышеизложенного следует считать предлагаемое изобрение соответствующим условиям патентоспособности «Новизна», «Изобретательский уровень», «Промышленная применимость».

Способ осуществляют следующим образом: за сутки до оперативного вмешательства - 2 таблетки циклоферона 0,15 г, на следующий день после операции - 2 таблетки после вмешательства (в зонд), следующие приемы препарата - утром по 2 таблетки на 2, 4, 6 день после вмешательства. Далее прием препарата производится через 2 дня - продолжительность до 1 месяца после оперативного вмешательства (9, 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30 сутки).

Низкомолекулярные гепарины, применяемые на 1-7-ые сутки после вмешательства, использовались в лечебных дозах (фраксипарин 86 анти-Xa МЕ/кг, клексан-1 мг/кг).

Для выполнения поставленной задачи нами было обследовано 48 пациентов с ИБС, подвергшихся оперативному лечению ИБС - коронарному шунтированию в условиях искусственного кровообращения и кардиоплегии. Пациенты были сопоставимы по возрасту и полу, тяжести ИБС, показателям внутрисердечной гемодинамики и объему оперативного вмешательства - всем им выполнялось маммакоронарное шунтирование с аортокоронарным шунтированием 1-3 артерий без аневризмэктомии и протезирования клапанов. В анализе учитывались время ИК и факт периоперационного переливания крови, как фактора, в значительной мере способствующего развитию ПКТС.

В послеоперационном периоде все они получали стандартную базовую терапию (аспирин, бета-блокаторы, иингибиторы АПФ, статины), антибиотики для профилактики медиастенита/периоперативных инфекций. Изначально пациенты были рандомизированы в 2 группы в зависимости от применения НПВП: 1 группа (n=21); либо циклоферона - 2 группа (n=27) в качестве препарата лечения ПКТС. В случае неэффективности лечения у пациентов обеих групп допускалось применение ГКС.

Анализу были подвергнуты такие показатели, как частота послеоперационных плевритов, перикардитов, количество плевральных пункций, в том числе повторных, частота вынужденного применения ГКС, количество проведенных пациентом в клинике койко-дней. Пункция проводилась при наличии 300 и более мл жидкости по данным УЗИ. Выписка пациента из клиники происходила лишь в случае полного отсутствия необходимости в стационарном наблюдении кардиолога.

Клинические характеристики пациентов и полученные результаты анализа приведены в таблице 1.

В группе 1 стандартного лечения отмечалось большее число осложнений - в 47% требовались плевральные пункции (у 10 пациентов, при этом 4 пациентам пункции проводились 2 и более раз), перикардит развился в 23,8% случаев (у 5 пациентов).

В группе 2 с применением циклоферона частота плевральных пункций составила 18,5% (5 пациентов, 2 из которых нуждались в повторном пунктировании), частота развития перикардита также была ниже - 11,1% (3 пациента). В данной группе реже возникала необходимость в применении ГКС по сравнению с группой 1 (11,1% против 52,4% соответственно), наблюдалось более ранее удаление швов и значимо меньшая продолжительность госпитализации.

В соответствии с рекомендациями европейских стран по профилактике тромбоэмболических осложнений (12, 13) в группе 2 мы выделили 2 подгруппы: в одной группе (n=14) применялся циклоферон без назначения НПВП, антикоагулянтная терапия проводилась поддерживающей дозой НМГ; другая группа (n=13) также получала циклоферон без НПВП, однако антикоагулянтная терапия проводилась полной лечебной дозой НМГ.

В группе пациентов, получающих циклоферон и НМГ в профилактических дозах, плевральные пункции проводились в 28,6% случаев (n=4), в одном случае потребовалась повторная пункция, перикардит развился у 14,3% пациентов (n=2).

В группе, получающей циклоферон и НМГ в лечебной дозе, проведение плевральной пункции потребовалось лишь в 7,6% (у 1 пациента), у 7,6% (n=1) отмечался перикардит.

Так как в группе, получающей НПВП, частота периоперационного переливания крови была выше, чем в группе, получающей циклоферон, мы провели дополнительный анализ по подгруппам с учетом данных факторов (см. таблицу 3).

В данном варианте анализа группы пациентов как с периоперационным переливанием крови, так и без него, получавшие циклоферон, также показали достоверно лучшие результаты относительно соответствующих подгрупп, принимавших в плановом порядке НПВП.

Пример 1. Пациент Ш., 66 лет (№3382), поступил в 24.03.13 с жалобами на одышку смешанного характера при подъеме на 3 этаж, перебои в работе сердца. Ранее проходил стационарное обследование и лечение, в ходе которого по результатам КВГ выявлен стенозирующий атеросклероз, рекомендовано оперативное лечение ИБС - аортокоронарное шунтирование. Данная госпитализация - плановая для проведения хирургического вмешательства. При объективном исследовании: пульс 60 уд/мин, АД 120/80 мм рт.ст., частота дыхания 17 в минуту, периферических отеков нет. Основные клинико-лабораторные характеристики при поступлении: общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимическое исследование крови, коагулограмма - без особенностей, ультразвуковое исследование сердца МЖП=12,5 мм; ЗСЛЖ=10 мм; ММ=205 г; КДР=53 мм; КСР=34 мм; КДО=128 мл; КСО=49 мл; ФВ(В)=62%; УО=79 мл; ЛП(4к)=50×56 мм; ПП(4к)=52×56 мм.

Фармакологический анамнез на момент поступления: конкор 10 мг, гипотиазид 25 г, лозап 25 мг, симвастатин 20 мг.

Клинический диагноз: ИБС: стенокардия напряжения ФК III. Стенозирующий атеросклероз коронарных артерий (ПНА 75%, ПКА 75%, ВТК 75%, 1ДА 40%). Пароксизмальная форма фибрилляции предсердий. НК I. ФК II (NYHA). Фон.: ГБ III ст., риск 4.

Пациенту выполнено маммакоронарное шунтирование передней нисходящей артерии, аортокоронарное шунтирование ветки тупого края и задней межжелудочковой в условиях ИК и кардиоплегии 8.05.2013 г.

В послеоперационном периоде пациенту проводилось лечение: кардиомагнил 75 мг/сут, коронал 10 мг/сутки, амлодипин 5 мг/сут, аторвастатин 20 мг/сут, цефазолин 3 гр/сут - 8 дней, фраксипарин 1, 2 мл/сут - 7 дней, циклоферон 0,15 г: за сутки до оперативного вмешательства - 2 таблетки, на следующий день после операции - 2 таблетки (в зонд), 2 таблетки на 2, 4, 6, 9, 12 дни (на 13-е сутки пациент выписан, прием циклоферона на 15, 18, 21, 24, 27, 30 сутки рекомендован амбулаторно). Послеоперационный период протекал благополучно: инфекционных осложнений не было, явлений постперикардиотомного синдрома (плеврита, перикардита по объективным и данным УЗИ) не отмечалось, швы сняты на 12-е сутки, пациент выписан после операции на 13-е сутки.

Пример 2. Пациент И., 65 лет (№3510), поступил с жалобами на одышку смешанного характера при ходьбе 50 метров, дискомфорт за грудиной, купируется НТГ. При объективном исследовании: пульс 68 уд/мин, ритм фибрилляции предсердий. АД 110/70 мм рт. ст., частота дыхания 18 в минуту, периферических отеков нет.

Основные клинико-лабораторные характеристики при поступлении: Общий анализ крови, общий анализ мочи, коагулограмма - без особенностей, в биохимическом анализе крови: общий билирубин 16.6 мкмоль/л, мочевина 7.8 ммоль/л, ACT 29 Ед/л, АЛТ 29 Ед/л, общий белок 83 г/л; креатинин 122 мкмоль/л, общий холестерин 3.7 ммоль/л, глюкоза 13,6. Ультразвуковое исследование сердца: МЖП=10 мм; ЗСЛЖ=10 мм; ММ=252 г; КДР=72 мм; КСР=63,5 мм; КДО=240 мл; КСО=180 мл; ФВ(В)=25%; УО=60 мл; ЛП(4к)=55×66 мм; ПП(4к)=51×53 мм. Коронаровентрикулография: ПНА пр\3 с\т стеноз, 1 ДА 75%, OA пр\3 75%, ПКА ср\3 75%, д\3 ПКА 30%.

Клинический диагноз: ИБС: стенокардия напряжения ФК III. ПИКС 2005 г. Постоянная форма фибрилляции предсердий. Желудочковая экстрасистолия IV (Lown). НК I. ФК II а-б NYHA. Фон.: ГБ III, достигнуто целевое АД. Остаточные явления ОНМК по ишемическому типу от 2012 г. Сахарного диабета 2 типа, целевой гликированный гемоглобин менее 6,5%. Ожирение 1 ст. Риск 4.

Проведено оперативное вмешательство: аорто-коронарное шунтирование 1 медианной артерии, 2 медианной артерии, диагональной артерии и маммакоронарное шунтирование АКШ IMA, 2МА, ДА, и МКШ ПНА в условиях искусственного кровообращения и кардиоплегии (06.05.2013 г.). В послеоперационном периоде на 1-е сутки проводилось переливание одногруппной эритроцитарной массы с целью восполнения объема циркулирующей жидкости. Назначено лечение: диувер 2,5 мг, эналаприл 2,5 мг/сут, верошпирон 25 мг, кордарон 200 мг, диабетон MB 60 мг/сут, аторвастатин 20 мг/сут, цефазолин - 3 гр/сут 10 дней, фраксипарин - 1,2 мл/сут 7 дней, циклоферон 0,15 г: за сутки до оперативного вмешательства - 2 таблетки, на следующий день после операции - 2 таблетки (в зонд), 2 таблетки на 2, 4, 6, 9, 12 дни (на 14-е сутки пациент выписан, прием циклоферона на 15, 18, 21, 24, 27, 30 сутки рекомендован амбулаторно).

Послеоперационный период протекал благополучно: инфекционных осложнений не было, перикардита по объективным и данным УЗИ не отмечалось, на 6-е сутки в левой плевральной полости отмечалось 100 мл жидкости, на 8-е сутки жидкости не обнаружено. Швы сняты на 11-е сутки, пациент выписан на 14-е сутки после операции.

Таким образом, добавление к стандартной базовой терапии циклоферона и НМГ в лечебных дозах способствовало более эффективной ранней послеоперационной реабилитации пациента без подключения НПВП и ГКС.

Предлагаемый способ апробирован в отделении сердечной недостаточности ФГБУ НИИ Кардиологии СО РАМН на 48 пациентах и позволяет снизить риск развития послеоперационных плевритов и перикардитов, улучшить течение послеоперационного периода и уменьшить сроки послеоперационной госпитализации у больных ишемической болезнью сердца, подвергшихся коронарному шунтированию.

Список литературы

1. Snefjellå N, Lappegård К.Т. Development of post-pericardiotomy syndrome is preceded by an increase in pro-inflammatory and a decrease in anti-inflammatory serological markers. Journal of Cardiothoracic Surgery, 2012.

2. Nakatseva E.V., Moiseeva O.M., Gordeev M.L. Risk factors for development of postpericardiotomy syndrome. The Journal of Coronary artery diseases, 2007; 7 (1):201.

3. Maisch B, Seferovic PM, Ristic AD et al. Guidelines on the diagnosis and management of pericardial diseases executive summary; The Task force on the diagnosis and management of pericardial diseases of the European society of cardiology. Eur Heart J. 2004;25 (7):587-610.

4. Artom G, Koren-Morag N, Spodick DH et al. Pretreatment with corticosteroids attenuates the efficacy of colchicine in preventing recurrent pericarditis: a multi-centre all-case analysis. Eur Heart J. 2005; 26 (7):723-727.

5. Maisch B, Ristic AD, Seferovic PM. New directions in diagnosis and treatment of pericardial disease. A project of the Taskforce on Pericardial Disease of the World Heart Federation. Herz. 2000; 25 (8):769-780.

6. Imazio M. The COPPS a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Eur Heart J 2010; 31(22): 2749-2754.

7. Кардаш О.Ф., Шумовец В.В., Мороз-Водолажская Н.Н. Применение циклоферона после операций на открытом сердце. Вестн. СПб. 2006. - с.84-87.

8. Накацева Е.В., Моисеева О.М., Шляхто Е.В. Постперикардиотомный синдром: факторы риска, принципы диагностики и лечения. Клиническая медицина, 2009, 7. - С.29-32.

9. Ершов Ф.И.Состояние системы интерферона в норме и при патологии. - М. - 1996. - С.196-238.

10. Иммуномодулятор циклоферон в профилактике вторичных гнойно-септических осложнений / Под редакцией З.А. Суслиной и А.И. Федина. - Москва. - 2005.

11. Межбурд Е.В., Косякова Н.И., Мурашев А.Н. Фармацевтическая композиция на основе циклоферона местного и наружного применения для лечения гнойно-деструктивных поражений слизистой и кожи, общесистемных заболеваний при иммунодефицитных состояниях (RU 2414221).

12. Weiss A, Brose S. Ploetze К, Matschke К. Half-dose enoxaparin vs. full-dose enoxaparin for postoperative bridging therapy in patients after cardiac surgery: which dose regimen should be preferred? Clin Hemorheol Microcirc. 2013; 54(3):249-58.

13. SMDC Disease Management Guidelines. Anticoagulation Bridging Guidelines for Patients on Long-Term Warfarin Anticoagulation by Michael P. Gulseth, Pharm. D., BCPS. Sarah M. Westberg, Pharm. D., BCPS, December 2010.