Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ЭНАНТИОСЕЛЕКТИВНОГО СИНТЕЗА ДИЭТИЛ[3-МЕТИЛ-(1S)-(НИТРОМЕТИЛ)БУТИЛ]МАЛОНАТА ФОРМУЛЫ I

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения диэтил[3-метил-(1S)-(нитрометил)бутил]малоната.

Диэтил[3-метил-(1S)-(нитрометил)бутил]малонат представляет собой синтетический предшественник (S)-прегабалина - препарата, используемого в терапии ряда нейропатических заболеваний и расстройств, в том числе невропатических болей, эпилепсии, фибромиалгии, мигрени, синдрома беспокойных ног, нарушений сна и др. (Pat. WO 2006/110783 A2. Process for making (S)-pregabalin (дата публикации 19.10.2006)).

Данным изобретением решена задача энантиоселективного синтеза диэтил[3-метил-(1S)-(нитрометил)бутил]малоната с использованием легкодоступной и дешевой каталитической системы, используемой в виде раствора, что исключает необходимость стадии выделения каталитического комплекса в виде индивидуального соединения и обеспечивает значительное удешевление и упрощение технологического процесса.

Известен ряд способов получения диэтил[3-метил-(1S)-(нитрометил)бутил]малоната, основанных на использовании органокатализаторов (Hoashy Y., Okino Т., Takemoto Y. J. Am. Chem. Soc. 2003, Vol.125, N 42, P.12672-12673; Furukawa Т., Hoashy Y., Okino Т., Takemoto Y., Xu X. J. Am. Chem. Soc. 2005, Vol.127, N 1, P.119-125; Liu J.-M., Wang X., Ge Z.-M., Sun Q., Cheng J.-M., Li R.-T. Tetrahedron. 2011, Vol.67, N 3, P.636-640). Общим недостатком этих способов является сложность строения органокатализаторов, их малодоступность и высокая стоимость, а также высокий расход органокатализаторов, требуемый для достижения каталитического эффекта.

Диэтил[3-метил-(1R)-(нитрометил)бутил]малонат был получен из диэтилмалоната и 4-метил-1-нитропент-1-ена в присутствии 5.5% хирального бис-оксазолина, 5% трифлата магния, 6 мол. % N-метилморфолина и молекулярных сит (Bames D.M., Ji J., Fickes M.G. et al. J. Am. Chem. Soc. 2002. Vol.124. N 44. P.13097) с выходом 88% и энантиомерным избытком 90%.

(R)-Изомер диэтил[3-метил-1-(нитрометил)бутил]малоната был получен с выходом 94% и энантиомерным избытком 88% взаимодействием двукратного избытка диэтилмалоната с 4-метил-1-нитропент-1-еном в присутствии 2 мол. % дибромобис[(R,R)-N,N′-дибензилциклогексан-1,2-диамин]никеля(II) (Evans D.A., Mito S., Seidel D. J. Am. Chem. Soc. 2007. Vol.129. N 37. P.11583).

В обоих случаях получают (R)-изомер диэтил [3-метил-1-(нитрометил)бутил]малоната, в то время как для синтеза фармацевтически активной субстанции прегабалина требуется (S)-изомер. Кроме того, большой расход хиральных лигандов (от 2 до 6 мол. %) и необходимость дополнительных стадий получения и выделения комплекса никеля(II) (Evans D.A., Mito S., Seidel D. J. Am. Chem. Soc. 2007. Vol.129. N 37. P.11583) делают данные способы малопригодными для технологической реализации.

Наиболее близким по технической сущности к заявляемому способу является способ получения диэтил[3-метил-(1S)-(нитрометил)бутил]малоната из 4-метил-1-нитропент-1-ена и диэтилмалоната в присутствии органокатализатора, описанный в Pat. ЕР 1640361 (A2) Asymmetric urea compound and process for producing asymmetric compound by asymmetric conjugate addition reaction with the same as catalyst (дата публикации 29.03.2006).

Описанный в Pat. ЕР 1640361 (A2) способ получения диэтил[3-метил-(1S)-(нитрометил)бутил]малоната заключается в том, что к раствору нитроалкена (0.20 ммоль) и диэтилмалоната (0.40 ммоль) в толуоле добавляют в качестве катализатора (R,R)-транс-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-[2-(N,N-диметиламино)циклогексил]тиомочевину (0.02 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Через 48 ч реакционную смесь концентрируют в вакууме. Продукт реакции выделяют колоночной хроматографией с использованием элюента гексан-диэтиловый эфир. Целевой продукт выделяют с выходом 88% и энантиомерным избытком (S)-изомера 81%.

Указанный способ обладает целым рядом существенных недостатков:

1. Низкая энантиомерная чистота продукта реакции (81%).

2. Необходимость использования больших количеств дорогостоящего органокатализатора (10 мол. % по отношению к нитроалкену).

3. Необходимость использования большого количества растворителя (толуол).

4. Необходимость выделения продукта реакции методом колоночной хроматографии.

Технический результат - экономически выгодный и безопасный процесс получения диэтил[3-метил-(1S)-(нитрометил)бутил]малоната с энантиомерным избытком 96.6-97.2%, с использованием легко доступной и дешевой каталитической системы, генерируемой из гексагидрата хлорида никеля(II), (S,S)-N,N′-дибензилциклогексан-1,2-диамина и триэтиламина.

Технический результат достигается тем, что диэтил[3-метил-(1S)-(нитрометил)бутил]малонат формулы I

получают путем энантиоселективного присоединения диэтилмалоната к 4-метил-1-нитропент-1-ену в соответствии со схемой 1

реакцию ведут при добавлении каталитической системы, представляющей собой раствор гексагидрата хлорида никеля, (S,S)-N,N′-дибензилциклогексан-1,2-диамина и триэтиламина в мольном соотношении 1:1:1 в метаноле, расход хирального лиганда может быть снижен до 0.05 мол. % по отношению к 4-метил-1-нитропент-1-ену.

Отличительные признаки:

1. Проведение реакции диэтилмалоната с 4-метил-1-нитропент-1-еном в присутствии каталитической системы, представляющей собой раствор гексагидрата хлорида никеля, (S,S)-N,N′-дибензилциклогексан-1,2-диамина и триэтиламина в мольном соотношении 1:1:1 в метаноле.

2. Компоненты каталитической системы используются в соотношении 0.05-1 мол. % по отношению к 4-метил-1-нитропент-1-ену.

Заявляемое изобретение имеет следующие преимущества:

Удешевление производства за счет применения в качестве каталитической системы энантиоселективного присоединения диэтилмалоната к 4-метил-1-нитропент-1-ену раствора компонентов каталитической системы в низкой концентрации (0.05-1 мол. %) и отказа от использования дорогостоящих органокатализаторов - производных тиомочевины.

Упрощение технологического процесса за счет использования каталитической системы в виде раствора (без дополнительных стадий выделения индивидуального комплекса) и отсутствия необходимости хроматографического выделения продукта реакции.

Обеспечение экологической безопасности процесса за счет отказа от использования больших количеств растворителей.

Примеры выполнения способа

Спектры ЯМР регистрировали на приборе Jeol JNM-ECX400 с использованием растворителя CDCl₃ [399.78 (¹H) и 100.53 МГц (¹³C)]. Измерения проводили без использования дополнительных эталонов с привязкой частоты к сигналу дейтерированного растворителя.

Масс-спектры получены на хромато-масс-спектрометре Finnigan Trace DCQ с использованием капиллярной колонки ВРХ-5 30×0.32 компании SGE при энергии ионизирующих электронов 70 эВ.

Энантиомерный состав продукта реакции определен методом ВЭЖХ на жидкостном хроматографе Waters, оснащенном спектрофотометрическим детектором Waters 2487 и рефрактометрическим детектором Waters 2414. Условия анализа для диэтил[(2S)-4-метил-1-нитропент-2-ил]малоната: колонна Chiralcel AD; мобильная фаза : гексан : изопропанол (95:5), расход 1.0 мл/мин.

Для катализа реакции 4-метил-1-нитропент-1-ена с диэтилмалонатом использовался 0.1 М раствор каждого из компонентов каталитической системы в метаноле.

Пример 1

Получение каталитической системы

К 740 мг (2.52 ммоль) (S,S)-N,N′-дибензилциклогексан-1,2-диамина и 598 мг (2.52 ммоль) гексагидрата хлорида никеля(II) добавляли 25.2 мл метанола и перемешивали до полного растворения реагентов; затем к полученному раствору добавляли 0.350 мл (255 мг, 2.52 ммоль) триэтиламина. Полученный раствор использовали в реакции.

Диэтил [3-метил-(1S)-(нитрометил)бутил] малонат

Пример 2

К 12.1 г (93.5 ммоль) 4-метил-1-нитропент-1-ена и 30.0 г (187 ммоль) диэтилмалоната добавляли 9.35 мл каталитического раствора (0.935 ммоль, 1 мол. % Ni), полученного по методике, описанной в Примере 1. Реакционную массу выдерживали при температуре 50°C в течение 5 ч. Избыток диэтилмалоната отгоняли в вакууме при остаточном давлении 20 мм рт.ст. Выход: 27.1 г (количественный). ЯМР ¹H (CDCl₃), δ, м.д.: 0.85-0.87 м. (6Н), 1.20-1.29 м (8Н), 1.57-1.63 м (1Н), 2.87-2.92 м (1Н), 3.55 д (1Н, J_HH 5.6 Гц), 4.13-4.19 м (4Н), 4.46 дд (1Н, J_HH 13.2, 6.4 Гц), 4.65 дц (1Н, J_HH 13.2, 4.8 Гц). δ_C, м.д.: 13.8, 13.9, 22.1, 22.2, 25.0, 34.7, 38.9, 52.6, 61.6, 61.7, 76.8, 167.7, 167.9. ГХ-MC, m/z (I_отн, %): 243 (6, M⁺ - NO₂), 215 (10), 169 (25), 160 (100), 133 (30), 55 (35). ВЭЖХ: время выхода (R)-изомера 6.4 мин, (S)-изомера 8.8 мин. По данным ВЭЖХ энантиомерный избыток (S)-изомера 97.2%.

Пример 3

К 12.1 г (93.5 ммоль) 4-метил-1-нитропент-1-ена и 30.0 г (187 ммоль) диэтилмалоната добавляли 1.87 мл каталитического раствора (0.187 ммоль, 0.2 мол. % Ni), полученного по методике, описанной в Примере 1. Реакционную массу выдерживали при температуре 50°C в течение 15 ч. Избыток диэтилмалоната отгоняли в вакууме при остаточном давлении 20 мм рт.ст. Выход: 27.1 г (количественный). Энантиомерный избыток (S)-изомера 96.8%.

Пример 4

К 25.7 г (199 ммоль) 4-метил-1-нитропент-1-ена и 63.7 г (398 ммоль) диэтилмалоната добавляли 1.00 мл каталитического раствора (0.100 ммоль, 0.05 мол. % Ni), полученного по методике, описанной в Примере 1. Реакционную массу выдерживали при температуре 50°C в течение 15 ч. Избыток диэтилмалоната отгоняли в вакууме при остаточном давлении 20 мм рт.ст. Выход: 57.6 г (количественный). Энантиомерный избыток (S)-изомера 96.6%.

Пример 5

К 258 г (2.00 моль) 4-метил-1-нитропент-1-ена и 641 г (4.00 ммоль) диэтилмалоната добавляли 10 мл каталитического раствора (1 ммоль, 0.05 мол. % Ni), полученного по методике, описанной в Примере 1. Реакционную массу выдерживали при температуре 50°C в течение 15 ч. Избыток диэтилмалоната отгоняли в вакууме при остаточном давлении 20 мм рт.ст. Выход: 579 г (количественный). Энантиомерный избыток (S)-изомера 96.6%.