N,N-БИС(1-АДАМАНТИЛ-1-ЭТИЛАМИНА) ГИДРОХЛОРИД И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ

Заявленное изобретение относится к органической химии, а именно к способам получения N,N-бис(1-адамантил-1-этиламина) гидрохлорида общей формулы I:

Соединение формулы I может найти применение как компонент противовирусных средств, а также как маркер примеси в образце лекарственного средства.

Известен способ получения 1-аминоэтил-адамантана, формулы II, являющегося биологически активной основой субстанции противогриппозного препарата, широко применяемого в качестве лекарственного средства для борьбы с вирусами гриппа типа А [1, 2].

В результате анализа методики синтеза 1-аминоэтил-адамантана промышленным способом [3] было обнаружено, что в процессе синтеза 1- аминоэтил-адамантана возможно протекание побочной реакции с образованием основания Шиффа, а при дальнейшем воздействии восстанавливающих агентов образуется продукт структурной формулы I. Образование продукта структурной формулы I подтвердилось анализом ряда образцов субстанции 1-аминоэтил-адамантана гидрохлорида, полученных промышленным способом, с помощью методов хромато-масс-спектрометрии и ЯМР.

На хроматограмме субстанции 1-аминоэтил-адамантана гидрохлорида обнаружена примесь с R_t=2.35 (Фиг. 1), в масс-спектре примеси (Фиг. 2) присутствует ион с молекулярной массой 342,34 г/моль, который с погрешностью 0,03 г/моль может быть интерпретирован как квазимолекулярный ион с брутто-формулой C₂₄H₄₁N.

С целью обеспечения возможности количественного определения содержания соединения структурной формулы I в исследуемых образцах была разработана методика синтеза соединения структурной формулы I и проведен его встречный синтез.

Техническим результатом изобретения является способ получения нового соединения N,N-бис(1-адамантил-1-этиламина) гидрохлорида.

Краткое описание чертежей:

Фиг. 1. Хроматограмма субстанции 1-аминоэтил-адамантана гидрохлорида.

Фиг. 2. Масс-спектр примеси, обнаруженной в субстанции 1-аминоэтил адамантана гидрохлорида R_t=2,35.

Фиг. 3. Масс-спектр примеси, обнаруженной в субстанции 1-аминоэтил адамантана в режиме диссоциации активированной соударением (MS-MS по m/z 342⁺).

Фиг. 4. Спектр ЯМР ¹Н бис(1-адамантил-1-этиламина) гидрохлорида в CDCl₃.

Фиг. 5. Спектр ЯМР ¹³С бис(1-адамантил-1-этиламина) гидрохлорида в CDCl₃.

Фиг. 6. Спектр ЯМР ¹Н бис(1-адамантил-1-этиламина) гидрохлорида в D₂O.

Фиг. 7. Спектр ИК бис(1-адамантил-1-этиламина) гидрохлорида.

Фиг. 8. Порядок нумерации атомов углерода в соединении формулы I для идентификации на спектрах ЯМР. Фиг. 8 носит только поясняющий характер для удобства чтения ¹Н-ЯМР спектра.

Заявленное изобретение иллюстрируется следующими примерами:

Пример 1. Получение 1-адамантил-1-этиламина (промежуточная стадия)

10 г 1-адамантил-1-этиламина гидрохлорида растворяют в 40 мл воды, затем в полученный раствор вносят раствор 4,07 г едкого натра в 20 мл воды.

Реакционную массу выдерживают в течение 1 ч при температуре 65°С и интенсивном перемешивании на магнитной мешалке. Полученную эмульсию охлаждают в течение 0,5 ч до комнатной температуры. Затем экстрагируют двумя порциями по 30 мл хлористого метилена и отделяют органический слой на делительной воронке. Экстракт сушат над безводным сульфатом натрия в течение 0,5 ч. Для отделения осадка осушителя органический раствор отфильтровывают через фильтр Шотта под вакуумом. Хлористый метилен отгоняют на роторном испарителе. Получают 7,40 г 1-адамантил-1-этиламина, который без очистки вовлекают в следующую стадию.

Пример 2. Получение основания Шиффа структурной формулы III (промежуточная стадия)

Смесь 3,56 г (0,02 моль) ацетиладамантана и 3,58 г (0,02 моль) 1-адамантил-1-этиламина нагревают до кипения и выдерживают при этой температуре в течение 1 ч. Полученный сплав обрабатывают 60 мл метанола и полученный твердый осадок высушивают под вакуумом на фильтре Шотта. Получают 6,21 г основания Шиффа структурной формулы III, которое без очистки вовлекают в следующую стадию.

Пример 3. Получение бис(1-адамантил-1-этиламина) гидрохлорида (финальная стадия)

Полученное на предыдущей стадии основание Шиффа помещают в 100 мл метанола и при интенсивном перемешивании малыми порциями добавляют боргидрид натрия. Для инициации процесса на магнитной мешалке выставляют температуру рабочей поверхности 80°С. Реакционную массу выдерживают при этих условиях в течение 3 ч. Далее реакционную массу переносят в 500 мл воды. Выпавший осадок фильтруют на фильтре Шотта и сушат. Сухой остаток растворяют в 50 мл хлороформа и в течение 1 ч пропускают через хлороформный раствор сухой хлористый водород. Хлороформный раствор соединения формулы I упаривают досуха с получением продукта, который затем перекристаллизовывают из 5 мл хлористого метилена.

В результате получают 4,5 г N,N-бис(1-адамантил-1-этиламина) гидрохлорида. Итоговый выход соединения структурной формулы I, с учетом трех стадий, составляет 59%.

Полученный N,N-бис(1-адамантил-1-этиламина) гидрохлорид обладает следующими характеристиками:

1. температура плавления 276°C (с разложением);

2. спектр ЯМР ¹Н в CDCl₃ (1,413 (6Н, уш.с, С₍₂₄₎Н₃, С₍₂₅₎Н₃), 1,72 (12Н, уш.с, С₍₄₎Н₂, С₍₆₎Н₂, С₍₁₀₎Н₂, С₍₁₇₎Н₂, С₍₁₉₎Н₂, С₍₂₃₎Н₂), 1,79 (6Н, уш.с, С₍₂₎Н, С₍₈₎Н, С₍₉₎Н, C₍₁₅₎H, C₍₂₁₎H, С₍₂₂₎Н), 2,092 (6Н, уш.с, С₍₃₎Н, С₍₅₎Н, С₍₇₎Н, С₍₁₆₎Н, С₍₁₈₎Н, С₍₂₀₎Н), 2,708 (2Н, м., С₍₁₁₎Н, С₍₁₃₎Н), 7,31 (1Н, c., NH));

3. спектр ЯМР ¹³С в CDCl₃ (11,946 (2С, С₍₂₄₎, С₍₂₅₎), 28,159 (6С, С₍₃₎, С₍₅₎, С₍₇₎, C₍₁₆₎, С₍₁₈₎, С₍₂₀₎), 35,936 (2С, С₍₁₎, С₍₁₄₎), 36,373 (6С, С₍₄₎, С₍₆₎, С₍₁₀₎, С₍₁₇₎, C₍₁₉₎, С₍₂₃₎), 38,496 (6С, С₍₂₎, С₍₈₎, С₍₉₎, С₍₁₅₎, С₍₂₁₎, С₍₂₂₎), 67,421 (2С, С₍₁₁₎, С₍₁₃₎));

4. спектр ЯМР ¹Н в D₂O;

5. масс-спектр с молекулярным ионом массой 342,34 г/моль;

6. ИК спектр.

Ссылки на литературу

1. Ершов Ф.И., Чижов Н.П., Тазулахова Э.Б. Противовирусные средства. СПб.: Наука. 1993. 104 с.

2. Яхонтов Л.Н., Глушков Р.Г. Синтетические лекарственные средства. / М. Медицина. 1983. С. 54-57.

3. Макареев С.М., Калитеевский В.В., Шелудяков В.Д., Лебедев А.В., Лебедева А.Б., Устинова О.Л. Способ получения 1-(1′-адамантил)этиламина. Патент РФ №2118313 по Заявке №97106700 от 6 мая 1997 г.