Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ

Изобретение относится к области медицины, а именно к лучевой терапии с использованием света, и может быть использовано в онкологии для фотодинамической терапии (ФДТ) доброкачественных и злокачественных заболеваний.

Фотодинамическая терапия является перспективным методом лечения онкологических заболеваний. В основе терапевтического эффекта лежит фотохимическая реакция, возникающая в опухолевой ткани в результате взаимодействия фотосенсибилизатора (ФС) и лазерного излучения строго определенной длины волны. После локального облучения опухоли лазерным светом происходит возбуждение ФС. В последующем либо реализуется фотохимическая реакция, либо переход молекулы фотосенсибилизатора в основное состояние, сопровождающееся флуоресценцией. Непосредственно в процессе проведения процедуры происходит «выгорание» фотосенсибилизатора, что сопровождается либо уменьшением, либо полным отсутствием флуоресценции в опухолевой ткани. Использование флуоресцентных диагностических установок позволяет оценивать параметры флуоресценции, и на основании полученных данных проводить мониторинг эффективности ФДТ.

Известен способ фотодинамической терапии, включающий введение фотосенсибилизатора, предварительное воздействие низкоинтенсивным лазерным излучением, проведение спектрально-флуоресцентной диагностики (СФД) и анализ ее результатов, выбранный в качестве прототипа предлагаемого способа (RU патент №2119363, МПК A61N 5/06, публ. 27.09.1998).

Известный способ осуществляют следующим образом

Больному вводят ФС, после чего через каждые сутки при низкоинтенсивном лазерном воздействии проводят СФД. Для этого снимают показатели коэффициента отражения в центре патологического очага и на границе патологический очаг - интактная область до тех пор, пока содержание ФС в опухоли не превысит, по меньшей мере, в три раза содержание ФС в интактной области. О концентрации ФС судят по величине интенсивности спектров флуоресценции ФС, зная коэффициент отражения в опухоли, сравнивают его с коэффициентом отражения эталонного значения разведения ФС в известной концентрации. Если это условие не осуществляется, то дополнительно вводят ФС в дозе, количество которой рассчитывают, исходя из полученных результатов. При выполнении условия начинают сеанс лазерного облучения патологического очага с одновременным определением уменьшения активности флуоресценции ФС. Когда интенсивность флуоресценции ФС в патологическом очаге и в интактной области будет одинаковая, а затем произойдет повторный ее рост на 2-5% в течение 5-10 с, сеанс лазерного облучения прекращают.

Перерыв между сеансами определяют так же, как и в начале лазерного облучения, по результату избирательного накопления ФС в опухоли, а именно по показателям его флюоресценции. Это приводит к тому, что возможно проведение лазерного облучения при плотности мощности 100-250 мВт/см² с энергетической экспозицией 30-350 Дж/см² за сеанс. Качество сеансов лечения определяют полной регрессией опухоли, подтвержденной морфологическими исследованиями, при этом показатели флуоресценции ФС в центре патологического очага соответствуют показателям на границе патологического очага и в интактной области.

Известный способ позволяет избежать негативных последствий фототерапии, таких как стойкие плотные отеки и некрозы окружающих опухоль интактных тканей.

К недостаткам известного способа относятся:

- возможность его применения для фотосесибилизаторов старого поколения (препараты с большим периодом полувыведения);

- высокий риск побочных эффектов, связанных с фармакокинетикой данных препаратов; необходимость длительного пребывания пациента в стационаре и повторных процедур лазерного воздействия;

- узкая область применения (в совремнной клинической практике данные препараты редко используют для проведения ФДТ).

Задачей, на решение которой направлено заявляемое изобретение, является повышение эффективности ФДТ за счет объективного мониторинга проводимого лечения и сокращение побочных эффектов.

Поставленная задача решается тем, что в известном способе фотодинамической терапии, включающем введение фотосенсибилизатора, воздействие низкоинтенсивным лазерным излучением, проведение спектрально-флуоресцентной диагностики и анализ ее результатов, отличающемся тем, что после выполнения фотодинамической терапии проводят спектрально-флуоресцентную диагностику, и определяют степень выгорания препарата, и при отношение опухоль/норма более 1,0 диагностируют отсутствие выгорания, при отношении опухоль/норма 0,8-1,0 диагностируют частичное выгорание, при отношение опухоль/норма менее 0,8 диагностируют полное выгорание, при этом в случае частичного выгорания или отсутствия выгорания процедуру ФДТ продолжают дополнительно с плотностью мощности 0,35 Вт/см² путем поэтапного подведения по 50 Дж/см² с оценкой степени выгорания после каждого этапа, при регистрации полного выгорания процедуру ФДТ завершают.

Предлагаемое изобретение отвечает критерию изобретения «новизна» и «изобретательский уровень», так как проведенные патентно-информационные исследования не выявили наличия источников патентной и научно-медицинской литературы, которые бы порочили новизну предлагаемого способа, равно как и технических решений с существенными признаками предлагаемого способа.

Известен способ фотодинамической терапии меланом хориоидеи, включающий транспупиллярное облучение новообразования низкоинтенсивным лазерным излучением с длиной волны 633 нм в дозе 2,5 Дж или с длиной волны 890 нм в дозе 1,2 Дж, и провдение спектрально-флюоресцентной диагностики (СФД) накопления ФС во внутриглазном новообразовании и последующую корректировку ФДТ (RU патент №2290150 МПК A61F 9/07, A61N 5/06, публ. 20.08.2006).

Однако известный способ является недостаточно эффективным, так как согласно описанию известного способа ФДТ просто продолжают с другими параметрами, т.е. отсутствуют объективные критерии оценки проводимого лечения.

Предлагаемое изобретение позволяет при использовании получить следующий технический эффект.

При анализе характера ответа опухоли на проведение ФДТ в зависимости от степени накопления препарата достоверных различий не выявлено. Частота полных ответов составила 90% при хорошем накоплении, 93% при слабом накоплении и 91% при отсутствии накопления препарата. Однако при анализе отдаленных результатов было установлено, что частота рецидивов опухоли при отсутствии накопления препарата составляет 5,8%, в то время как при слабом и хорошем накоплении этот показатель составляет всего 1,6%. При анализе полноты выгорания препарата установлено влияние этого показателя на частоту полных ответов опухоли. При полном выгорании препарата полный ответ достигнут в 89% случаев, при частичном выгорании в 87% и при отсутствии выгорания в 81%. При полном выгорании препарата частота рецидивов составила 1%, при частичном выгорании - 2,4% и при отсутствии выгорания-6,3%. Наилучшие результаты достигнуты в подгруппе с сочетанием хорошего накопления препарата с полным его выгоранием после проведения процедуры. Полный ответ достигнут в 90% случаев, рецидивов при сроках наблюдения от 3 до 20 месяцев не выявлено.

Таким образом, предлагаемый способ повышает эффективность ФДТ, обеспечивает возможность мониторинга эффективности фотодинамической терапии и подбора индивидуальных доз лазерного воздействия на основании параметров флуоресценции. Благодаря использованию данного способа в клинической практике удается предположить характер ответа опухоли на проводимое лечение, увеличить число полных ответов на проводимую терапию, сократить количество рецидивов заболевания.

Предлагаемый способ осуществляют следующим образом.

Больному в/в вводят фотосенсибилизатор хлоринового ряда в рекомендованной дозе (фотодитазин и радахлорин в дозе 0,75-1,25 мг/кг, фотолон 2,0 мг/кг). Через 2-3 ч после введения препарата, что соответствует максимальной концентрации препарата в опухолевой ткани, проводят ФСД и оценивают степень накопления ФС в патологическом очаге. В качестве источника лазерного света для фотодинамической терапии используют лазерный диодный модуль Лахта-Милон, производимый ЗАО «Милон Лазер» (Санкт-Петербург), на основе лазерного фотокоагулятора ФЛОД-1, имеющего сертификат Минздрава РФ с излучением на длине волны 662 нм. Для доставки света к опухоли используют полупроводниковые лазеры.

Доза лазерного облучения составляет 250 Дж/см² для базальноклеточного рака и 300 Дж/см² для плоскоклеточного рака. Для расчета времени экспозиции применяют следующую формулу: Т=Ds/Ps,

где Т (сек.) - время экспозиции света, Ds (Дж/см²) - плотность дозы подведенного излучения, Ps (Вт/см²) - плотность мощности на торце световода.

Световую энергию подводят строго перпендикулярно поверхности опухоли.

Непосредственно после сеанса фотодинамической терапии оценивают степень выгорания препарата. Для этого опухоль повторно облучают низкоинтенсивным лазерным светом. При получении отношения опухоль/норма более 1,0 определяют как отсутствие выгорания, при отношение опухоль/норма 0,8-1,0 судят о частичном выгорании, при отношении опухоль/норма менее 0,8 судят о полном выгорании при этом в случае частичного выгорания или отсутствия выгорания процедуру ФДТ продолжают дополнительно с плотностью мощности 0,35 Вт/см² путем поэтапного подведения по 50 Дж/см² с оценкой степени выгорания после каждого этапа, при регистрации полного выгорания процедуру ФДТ завершают.

Способ индивидуального подбора дозы света на основании данных флюоресцентной визуализации заключается в следующем: пациенту вводится фотосенсибилизатор хлоринового ряда в дозировке 0,75-1,25 мг/кг для радахлорина и фотодитазина или 2,0 мг/кг для фотолона. Через 2-3 часа после внутривенного введения препарата выполняется флюоресцентная диагностика с оценкой накопления препарата с последующим сеансом ФДТ, плотность мощности 0,35 Вт/см², плотность дозы 250 Дж/см² для базальноклеточного рака и 300 Дж/см² для плоскоклеточного рака. Далее проводится флюоресцентная визуализация с оценкой степени выгорания фотосенсибилизатора. В случае полного выгорания (отношение опухоль/норма менее 0,8) процедура ФДТ завершается. В случае частичного выгорания (отношение опухоль/норма менее 1,0, но более 0,8) и отсутствия выгорания (отношение опухоль/норма более 1,0) продолжается процедура ФДТ с плотностью мощности 0,35 Вт/см². Поэтапно подводят по 50 Дж/см² с оценкой степени выгорания после каждого этапа. При регистрации полного выгорания (отношение опухоль/норма менее 0,8) процедуру ФДТ завершают. Подобный подход позволяет индивидуализировать параметры воздействия при проведении ФДТ, увеличить число полных ответов и сократить частоту рецидивов опухоли до показателей подгруппы с полным выгоранием препарата.

Примеры конкретного осуществления даны в виде выписок из истории болезни.

Пример 1. Больной С., 73 года, история болезни N 8647, поступил в клинику с жалобами на образование на коже щеки справа размером 3×3 см, толщиной опухолевого поражения 5 мм, без четких границ. Гистологически: базальноклеточный рак. Поставлен диагноз: Cr кожи правой щеки T2N0M0 II ст. Пациенту в/в введен фотолон из расчета 1,5 мг фотолона на 1,0 кг веса больного. Через 3 часа проведена СФД. Больному проведен сеанс лазерного облучения в стандартных дозировках. При контрольном определении характера флуоресценции установлено отношение опухоль/норма 0,45 - «полное выгорание» препарата. При последующем наблюдении за пациентом отмечен полный ответ опухоли на лечение, подтвержденный морфологически, при сроках наблюдения в течение 20 мес. рецидивов не выявлено.

Пример 2. Больная В., 53 года, история болезни N 8563, поступила с жалобами на опухоль кожи лба размерами 1,5×1,5 см, инфильтративная форма роста. Гистология: плоскоклеточный рак. Поставлен диагноз: рак кожи лба T1N0M0 I ст. Пациентке введен радахлорин из расчета 0,7 мг на 1,0 кг веса больной. После проведения ФДТ определяли параметры флуоресценции: отношение опухоль/норма 0,85; что соответствует градации «частичное выгорание». Отмечен полный ответ опухоли на лечение, через 12 мес. после проведения фотодинамической терапии выявлен рецидив опухоли в рубце, подтвержденный морфологически.

Пример 3. Больной Н., 65 лет, история болезни N 4358, поступил в клинику с жалобами на образование на коже височной области слева размером 1,5×1,0 см, без четких границ. Гистологически: базальноклеточный рак. Поставлен диагноз: Cr кожи левой височной области T1N0M0 I ст. Пациенту в/в введен фотодитазин из расчета 1,0 мг на 1,0 кг веса больного. Больному проведен сеанс лазерного облучения в стандартных дозировках. При контрольном определении характера флуоресценции отмечено «отсутствие выгорания» препарата, отношение опухоль/норма 1,02. При последующем наблюдении за пациентом отмечен частичный ответ опухоли на лечение, при сроках наблюдения в течение 4 мес. выявлен рецидив опухоли по периферии.

Пример 4. Больной А., 62 года, история болезни N 10053, поступил в клинику с жалобами на образование на коже правого надплечья размером 2,5×3,0 см, толщиной опухолевого поражения 4 мм, без четких границ. Гистологически: базальноклеточный рак. Поставлен диагноз: Cr кожи правого надплечья T2N0M0 II ст. Пациенту в/в введен фотолон из расчета 1,5 мг фотолона на 1,0 кг веса больного. Через 3 ч проведена диагностика флуоресценции с помощью ФВС. Больному проведен сеанс лазерного облучения в стандартных дозировках: плотность мощности 0,35 Вт/см², плотность дозы 250 Дж/см². При контрольном определении характера флуоресценции установлено отношение опухоль/норма 0,95 «частичное выгорание». Продолжена ФДТ, подведено дополнительно 50 Дж/см² до суммарной плотности дозы 300 Дж/см². При контрольном определении характера флуоресценции установлено отношение опухоль/норма 0,81 «частичное выгорание». Продолжена ФДТ, подведено дополнительно 50 Дж/см² до суммарной плотности дозы 350 Дж/см². При контрольном определении характера флуоресценции установлено отношение опухоль/норма 0,45 - «полное выгорание» препарата. При последующем наблюдении за пациентом отмечен полный ответ опухоли на лечение, подтвержденный морфологически, при сроках наблюдения в течение 22 мес. рецидивов не выявлено.

Таким образом, предлагаемый способ обеспечивает возможность мониторинга эффективности фотодинамической терапии и подбора индивидуальных доз лазерного воздействия на основании параметров флуоресценции. Благодаря использованию данного способа в клинической практике удается предположить характер ответа опухоли на проводимое лечение, увеличить число полных ответов на проводимую терапию, сократить количество рецидивов заболевания.