СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ПРЕЭКЛАМПСИИ СРЕДНЕЙ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ У ЖЕНЩИН С АЛИМЕНТАРНЫМ ОЖИРЕНИЕМ

Изобретение относится к области медицины, а именно к акушерству, и найдет применение для лечения преэклампсии средней степени тяжести у женщин с алиментарным ожирением и без ожирения.

Преэклампсия (ПЭ) в настоящее время является серьезной медико-социальной и экономической проблемой, т.к. имеет широкое распространение среди женщин репродуктивного возраста, не имеет устойчивой тенденции к снижению, а частота ее развития колеблется в пределах 2,3-28,5% (Davey D.A., 2012 г.).

По рекомендации ВОЗ (1989) и согласно требованиям МКБ 10-го пересмотра (1985) была пересмотрена существующая классификация поздних гестозов. Утверждена (1998) новая классификация поздних гестозов беременных, согласно которой ПЭ средней степени тяжести соответствует нефропатии II степени предыдущей классификации. Кроме отеков, гипертонии и протеинурии, нарастающих при переходе нефропатии в ПЭ, к которым присоединяются новые симптомы, связанные с нарушением функций ЦНС, расстройством мозгового кровообращения, повышением внутричерепного давления и отеком мозга. Каждая женщина с явной ПЭ обладает типичными признаками повреждения почек (олигурия, протеинурия, нарастание в плазме мочевой кислоты, креатинина, азота мочевины; клиренса осмотически свободной воды) и эти повреждения вторичны (http://art.russ-med.ru/full_obstetrics_116_russ-med.html).

У женщин с алиментарным ожирением (АО) гестационный процесс, роды и лактация осложняются значительно чаще, чем у женщин с нормальной массой тела, суммарно составляя от 32,1 до 83% (Савельева Г.М., 2010 г., Kim S.Y., 2007 г., Marshall N.E., 2012 г., Soens M.A., 2008 г.).

ПЭ на фоне АО развивается в 41,4% случаев (Частова Е.Н., 2013 г.), сопровождаясь высоким уровнем перинатальной и материнской заболеваемости и смертности, частой необходимостью досрочного родоразрешения, сохраняя свою высокую актуальность и значимость по сей день. В этих условиях становится важным оценка функционального состояния почек, как одного из основных органов-мишеней, страдающих при ПЭ. Оценка функционального состояния почек включает:

- суточный диурез и степень его дефицита;

- количество белка в однократной пробе;

- определение суточной потери белка с мочой;

- относительная плотность мочи и ее реакция (кислая, щелочная).

- характер осадка (лейкоциты, эритроциты, цилиндры). Проба по Нечипоренко по показаниям;

- концентрационная функция почек (проба Зимницкого);

- общая прибавка массы тела за беременность;

- содержание в крови мочевой кислоты, креатинина, мочевины (гестоз у беременных и состояние почек; http://rimina.ru/post/gestoz-u-beremennih-simptomi-klinicheskie).

Вместе с тем, исследование функционального состояния почек у женщин с ПЭ и АО не нашло должного отражения в печати. Следует отметить, что, несмотря на многочисленные подходы к выбору принципов профилактики и терапии, направленных на улучшение функционального состояния почек у женщин с ПЭ и АО, эта проблема остается далека от разрешения.

Ведущими патогенетическими факторами развития патологического процесса в почках при ПЭ и АО являются эндотелиальная дисфункция, ишемия, нарушение микроциркуляции, гипоксия. В этих условиях становится важным оценка и своевременная коррекция функционального состояния почек при ПЭ и АО, необходимая для выбора тактики терапии, регулирующей водно-электролитный гомеостаз этой категории беременных.

В настоящее время существуют различные способы оценки и коррекции функционального состояния почек у женщин с ПЭ, наиболее приближенными из них являются следующие.

Известен способ диагностики и лечения нарушений водного баланса у беременных (патент РФ №2349261 от 04.07.2007 г.), учитывающий тип патологического перераспределения воды и исходной массы тела как до родоразрешения, так и после родоразрешения. У беременных определяют тип нарушения водного баланса, в зависимости от которого проводят дифференцированную инфузионную терапию (ИТ) (10% рефортан, 20% раствор глюкозы и 25% раствор сернокислой магнезии). Объем ИТ рассчитывают с учетом должной прибавки объема циркулирующей крови (ОЦК) у здоровой женщины ко второму или третьему триместру, а также между исходной массой тела до беременности и объемом ИТ в перерасчете на 1 кг массы тела по номограмме.

Недостатком данного способа является использование стандартной магнезиальной и ИТ, а также отсутствие последовательности проведения магнезиальной и/или ИТ. Использование 10% раствора рефортана способствует смещению коагуляционного потенциала крови в сторону гипокоагуляции.

Известен способ выбора тактики ведения беременных с преэклампсией средней степени тяжести (патент РФ №2477481, 13.10.2011 г.), по которому определяют содержание ангиогенных факторов sFlt-1 - растворимой fms-подобной тирозинкиназы и PIGF - плацентарного фактора роста в крови беременной. Рассчитывают коэффициент К, являющийся отношением sFlt-1 к PIGF. В случае, если К составляет менее 832 пг/мл, осуществляют пролонгирование беременности. Родоразрешение в данной группе беременных считают показанным при достижении К значений, равных или выше 832 пг/мл, или при появлении признаков ухудшения состояния плода, или при утяжелении течения преэклампсии.

Недостатком данного способа является необходимость специализированного оснащения (оборудование, определение ангиогенных факторов sFlt-1 - растворимой fms-подобной тирозинкиназы и PIGF - плацентарного фактора роста), которым обладает далеко не каждая лаборатория. Использование стандартной терапии для пролонгирования беременности.

Известен способ терапии хронической плацентарной недостаточности (патент РФ №2172186, 10.01.2001 г.), при котором последовательно проводят 2-3 сеанса прерывистого плазмафереза с удалением 30-50% объема циркулирующей плазмы и включением в состав плазмозамещающих растворов 6% или 10% растворов гидроксиэтилированного крахмала.

Недостатком данного способа является отсутствие данных о влиянии на функциональное состояние почек у женщин с ПЭ и АО, а использование раствора гидроксиэтилированного крахмала при данной патологии направлено лишь на восполнение объема ОЦК после сеанса плазмафереза.

Известен способ лечения преэклампсии и эклампсии (патент РФ №2175241 от 20.07.2000 г.) при их тяжелых формах. Пациентке через 7-48 ч от начала проводимой стандартной терапии дополнительно вводят даларгин в количестве 1 мг. При необходимости введение даларгина повторяют через 12-18 ч.

Недостатком данного способа является использование только стандартной терапии, а дополнительное введение даларгина способствует лишь снижению общего периферического сосудистого сопротивления.

Наиболее близким к предлагаемому является способ родоразрешения пациенток с гестозом второй половины беременности, направленный на быструю стабилизацию гемодинамики перед оперативным родоразрешением за счет использования 6% гипертонического раствора NaCl 5,0 мл/кг (применение гипертонического раствора NaCl при различных вариантах гиповолемического шока) (Неотложные состояния. Научно-практическая конференция. Сборник статей и докладов, посвященных 20-летию медико-санитарной части завода им. В.А. Дегтярева, Ковров, 1998, с.30-33) и 6% раствора гидроксиэтилированного крахмала, например инфукола или стабизола 6,0 мл/кг (Использование гидроксиэтилированного крахмала в программе комплексной интенсивной терапии гестозов. Автореф. дисс. к.м.н. - М., 1999, 26 с. Кустов И.А.) (патент РФ №2243003 от 22.07.2003 г.).

Недостатком данного способа является отсутствие дифференцированного подхода к использованию лекарственных средств в зависимости от функционального состояния почек у женщин с ПЭ, а также ПЭ и АО.

Указанные недостатки устраняются в заявляемом изобретении.

Задача изобретения - разработка оптимальной инфузионно-трансфузионной тактики, направленной на улучшение функционального состояния почек у женщин с ПЭ средней степени тяжести и с ПЭ средней степени тяжести с АО.

Для решения поставленной задачи оценивают функциональное состояние почек и коллоидно-осмотический гомеостаз по клиренсу свободной воды (КСВ) и коллоидно-онкотическому давлению (КОД) у женщин с преэклампсией средней степени тяжести, преэклампсией средней степени тяжести и алиментарным ожирением в сроки 37-40 недель. На основании полученных данных используют модифицированную магнезиальную и инфузионную терапию, учитывающую дозу, скорость и последовательность введения лекарственных средств.

Критериями для начала терапии у женщин с преэклампсией средней степени тяжести служит понижение КСВ менее -0,6 мл/мин и КОД менее 21 мм рт. ст. Инфузионную терапию ГЭК «Волювен» начинают параллельно с магнезиальной терапией в обе вены. Доза 6% ГЭК «Волювен» 5,5 мл/кг/сутки, скорость введения 300 мл/ч. При этом объем вводимой 25% сернокислой магнезии, вводимой шприцевым дозатором, составляет 0,9 мл/кг/сутки со скоростью 2,4 мл/ч.

У женщин с преэклампсией средней степени тяжести и алиментарным ожирением критериями для начала терапии служит понижение КСВ менее -0,45 мл/мин и КОД менее 18 мм рт. ст. Терапию начинают с внутривенного введения 6% ГЭК «Волювен» в дозе 6,5 мл/кг/сутки со скоростью 350 мл/ч, и сразу после окончания инфузии которого начинают введение шприцевым дозатором 25% сернокислой магнезии в дозе 0,75 мл/кг/сутки и скоростью введения 2,8 мл/ч.

Об улучшении функционального состояния почек судят по изменению КСВ более -0,6 мл/мин, КОД более 21 мм рт. ст. при преэклампсии средней степени тяжести, и повышении КСВ более 0,45 мл/мин, КОД более 18 мм рт. ст. при преэклампсии средней степени тяжести и алиментарном ожирении через сутки после начала терапии.

Техническим результатом предложенного способа является возможность выбора адекватной тактики ведения беременных с ПЭ средней степени тяжести с АО и без него, за счет этого - повышение эффективности терапии, профилактика осложнений.

Основные задачи инфузионной терапии - обеспечение системной циркуляции и восстановление тканевой перфузии. Для их решения используются различные кристаллоидные и коллоидные растворы. Гидроксиэтилкрахмалы (ГЭК) являются наиболее часто используемыми коллоидными растворами, что связано с их высокой эффективностью. Новые препараты ГЭК обладают меньшей степенью молярного замещения и молекулярной массой, в связи с чем быстрее метаболизируются и выводятся из кровотока. Препараты ГЭК улучшают реологические свойства крови и микроциркуляцию. За счет положительного влияния на реологические параметры крови улучшаются транспорт и обеспечение тканей кислородом. Хотя накопление тетракрахмалов ГЭК 130/0,4 («Волювен») в плазме крови минимально, многочисленные исследования продемонстрировали, что продолжительность его действия вполне сопоставима с таковым у пентакрахмала (ГЭК 200/0,5) и гектакрахмала при сходных концентрациях (6% ГЭК 650/0,7 и 6% ГЭК 670/0,75). Эти результаты были подтверждены в ряде проспективных рандомизированных двойных слепых исследований при сравнении необходимого объема различных растворов ГЭК (6% ГЭК 130/0,4, 6% ГЭК 200/0,5 и ГЭК 670/0,5) для стабилизации гемодинамики во время и после проведения аналогичных хирургических вмешательств. Одним из важнейших достоинств ГЭК является крайне низкая частота развития анафилактоидных реакций (1:10000-1:100000). Тетракрахмалы обладают более высоким профилем безопасности по сравнению с препаратами ГЭК более ранних поколений, практически не оказывая влияния на систему свертывания крови и функцию тромбоцитов. В отличие от препаратов ГЭК первого и второго поколения ГЭК 130/0,4 не оказывает неблагоприятного воздействия на функцию почек, что подтверждено многочисленными исследованиями (Boldt J., Brosch С., То Ehm K., Papsdorf M., Mengistu A. // Comparison of the effects of gelatin and a modern hydroxyethyl starch solution on renal function and inflammatory response in elderly cardiac surgery patients. Br J Anaesth. 2008; 100: 457-64). Установлено, что показатели функции почек у пациентов, получавших тетракрахмал, не отличаются от таковых у пациентов, получавших человеческий альбумин. Ни у одного из пациентов не возникло острой почечной недостаточности, требующей почечно-заместительной терапии. Таким образом, опубликованные данные многочисленных исследований позволяют сделать вывод, что ГЭК 130/0,4 является безопасным препаратом, не оказывающим влияния на функцию почек, что выгодно отличает его от ГЭК ранних поколений (Дмитриев Д.В. «Старые» и «новые» гидроксиэтилкрахмалы: исследование эффективности и безопасности // Медицина неотложных состояний. - 2013. - №1 (48), с.34-40).

Актуальность магнезиальной терапии остается неизменной. Сульфат магния помимо противосудорожного эффекта оказывает заметное гипотензивное, диуретическое действие. Внутримышечное введение препарата оказывает слабое наркотическое, заметное седативное действие, снимает спазм периферических сосудов, что в почках приводит к увеличению диуреза и уменьшению протеинурии (Трисветова Е.Л. Применение препаратов магния в клинической практике // Медицинские новости. - 2009. - №2. - С.40-46). Многочисленные сравнительные исследования показывают, что правильно примененный режим магнезиальной терапии в лечении и профилактике экламптических судорог более эффективен, чем такие общепризнанные препараты с противосудорожной активностью, как диазепам и фенитоин. В ставших уже классическими работах F. Zuspan, не отмечено действия магнезии на течение родов у женщин с эклампсией, получавших препарат в дозе 3 г/час. Не отмечено также разницы в продолжительности родов, кровопотере и исходе для плода у женщин с преэклампсией в зависимости от того, получали ли они сульфат магния или нет (Громова О.А., Серов В.Н., Торшин И.Ю. Магний в акушерстве и гинекологии: история применения и современные взгляды // Трудный пациент. - 2008. - №9).

Использование шприцевого дозатора необходимо для того, чтобы вводить магнезию в чистом виде, без разведения ее физиологическим раствором, что снижает эффект проводимой терапии.

Исходя из вышеизложенного, становится понятной важность патогенетически правильного использования этих лекарственных средств. Последовательно или параллельно вводить указанные средства у пациенток с ПЭ средней степени тяжести и АО и ПЭ средней степени тяжести? Выбор тактики основан на возможности у этой категории беременных медикаментозно перераспределить жидкость между интерстициальным пространством, где ее патологически много, и сосудистым руслом, где жидкости мало. Чем больше жидкости в интерстициальном пространстве, тем ниже объем циркулирующей крови (ОЦК) и выше периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС). Основываясь на полученных нами результатах исследования осмолярности плазмы, мочи и клубочковой фильтрации почек, коллоидно-онкотического давления, ОЦК, были получены результаты, указывающие на значительно меньший ОЦК у пациенток с ПЭ средней степени тяжести и АО, чем при ПЭ средней степени тяжести без ожирения. Следовательно, у первой категории пациенток вначале следует извлечь жидкость из интерстициального пространства в сосудистое русло и увеличить ОЦК, что первоочередно достигается использованием тетракрахмала «Волювен», а затем при помощи сернокислой магнезии дозированно уменьшить сосудистый спазм, тем самым снизить ОПСС и улучшить функциональное состояние почек.

Исследование КОД у пациенток с ПЭ средней степени тяжести и АО показало, что средние его значения составляли 17,7±0,4 мм рт. ст. Исходя из этого были выбраны пороговые значения КОД, составившие 18 мм рт. ст. Следовательно, исходя из полученных средних значений КОД, вначале следует корректировать коллоидный гомеостаз, что предполагает первостепенно использовать тетракрахмалы («Волювен»). Исследование КСВ показало, что его средние значения составили -0,40±0,03 мл/мин. Следует также отметить, что КСВ - интегральный показатель, зависящий от состояния осмолярности мочи (Осм) и плазмы (Опл), а также минутного диуреза, средние значения которых соответственно составили: Осм 430,2±19,4 мОсм/л; Опл 274,6±1,2; V_мочи 0,67±0,05 мл/мин. Таким образом пороговый показатель КСВ составил -0,45 мл/мин. Из представленных данных видно, что и осмолярность плазмы значительно ниже, что также диктует первоначально использовать тетракрахмалы, для увеличения осмолярности плазмы, тем самым способствуя перемещению интерстициальной жидкости в сосудистое русло. У категории пациенток с ПЭ средней степени тяжести средние значения КОД составляли 20,3±0,5 мм рт. ст. Поэтому пороговое значения КОД выбрано на уровне 21 мм рт. ст. Средние значения КСВ составили -0,52±0,04 мл/мин, а его составляющие соответственно: Осм 464±34,9 мОсм/л; Опл 282,4±1,1; V_мочи 0,71±0,04 мл/мин. Пороговый показатель КСВ составил -0,6 мл/мин. Исходя из полученных данных видно, что средние значения КОД и Опл у этой группе пациенток достоверно выше, чем в первой. Поэтому нет необходимости в первоочередном введении крахмала. Таким образом, введение тетракрахмала и сернокислой магнезии следует вводить одновременно в обе вены.

Подробное описание способа и примеры его конкретного выполнения

Каждой женщине с ПЭ средней степени тяжести, ПЭ средней степени тяжести и АО в сроки 37-40 недель при поступлении с целью оценки функционального состояния почек по стандартным методикам исследуют:

- минутный диурез (количество отделяемой мочи за 1 мин);

- коллоидно-онкотическое давление (КОД);

- клиренс свободной воды (КСВ).

КОД определяют по формуле:

КОД = 0,521×ОБП-11,4,

где ОБП - объем общего белка плазмы.

КСВ определяется следующим образом: измеряется осмолярность мочи (Осм) и плазмы (Опл), затем рассчитывается осмотический клиренс (Сосм) по формуле:

Сосм=(Vм*Осм)/Опл,

где Vм - скорость мочеотделения, мл/мин.

КСВ представляет собой разность между минутным объемом мочи и осмотическим клиренсом:

КСВ=Vм-Сосм.

Критериями для начала терапии у женщин с ПЭ средней степени тяжести служит понижение КСВ менее -0,6 мл/мин и КОД менее 21 мм рт. ст. При этом объем вводимой 25% сернокислой магнезии, вводимой шприцевым дозатором, составляет 0,9 мл/кг/сутки со скоростью 2,4 мл/ч. Инфузионную терапию ГЭК «Волювен» начинают параллельно с магнезиальной терапией в обе вены. Доза 6% ГЭК «Волювен» 5,5 мл/кг/сутки, скорость введения 300 мл/ч.

У женщин с ПЭ средней степени тяжести и АО критериями для начала терапии служит понижение КСВ менее -0,45 мл/мин и КОД менее 18 мм рт. ст. Терапию начинают с внутривенного введения 6% ГЭК «Волювен» в дозе 6,5 мл/кг/сутки со скоростью 350 мл/ч, и сразу после окончания инфузии которого начинают введение шприцевым дозатором 25% сернокислой магнезии в дозе 0,75 мл/кг/сутки и скоростью введения 2,8 мл/ч.

Об улучшении функционального состояния почек говорило повышение КСВ более -0,6 мл/мин, КОД более 21 мм рт. ст., при ПЭ средней степени тяжести и повышении КСВ более -0,45 мл/мин КОД более 18 мм рт. ст. при ПЭ средней степени тяжести и АО через 24 часа после начала терапии. Работоспособность заявляемого способа подтверждается следующими клиническими примерами.

Клинический пример №1

Больная В-ва, ИБ №111, 30 лет, поступила в ОПБ-1 родильного дома №5, г. Ростова-на-Дону с диагнозом: Беременность 39 недель, возрастная первородящая, ВСД по смешанному типу, кольпит, преэклампсия средней степени тяжести.

Состояние пациентки - средней степени тяжести, отмечаются отеки на голенях. Рост - 1,75 м, вес - 75,8 кг. Температура тела 36,6°C. АД 160/100 мм рт. ст., ЧСС 86 в мин, при аускультации в легких везикулярное дыхание, ЧДД 16 мин, минутный диурез составил 0,7 мл/мин.

При исследовании получены следующие результаты в анализах крови и мочи: (Гемоглобин - 116 г/л, Эритроциты - 3,98×10¹²/л, Тромбоциты 188×10⁹/л, Лейкоциты - 6,9×10¹²/л, Палочкоядерные - 2%, Сегментоядерные - 68%, Эозинофилы - 0%, Базофилы - 0%, Моноциты - 5%, Лимфоциты - 25%, СОЭ - 15 мм/ч, Общий белок - 61 г/л, Осм - 485 мОсм/л, Опл - 265 мОсм/л, белок в моче 0,99 г/л). КСВ=-0,58 мл/мин; КОД=20,3 мм рт. ст.

Полученные данные явились началом для использования предложенного способа терапии, который начинали с одновременного введения в обе вены 6% ГЭК «Волювен» в дозе 5,5 мл/кг/сутки со скоростью 300 мл/ч и 25% раствора сернокислой магнезии, вводимой шприцевым дозатором в дозе 0,9 мл/кг/сутки со скоростью 2,4 мл/ч, начиналась параллельно с магнезиальной. Через 24 часа взяты повторные анализы (общий белок - 63 г/л, Осм - 491 мОсм/л, Опл - 281 мОсм/л), минутный диурез составил 0,9 мл/мин. Полученные значения КСВ более -0,6 мл/мин и КОД более 21 мм рт. ст. говорят о улучшении функционального состояния почек по предложенному способу терапии в сравнении со стандартной терапией.

Итог: дифференцированное использование тетракрахмала и сернокислой магнезии позволило в течение суток нивелировать проявления преэклампсии, улучшить функциональное состояние почек и родоразрешить беременную без последствий для плода и матери.

Клинический пример №2

Больная З-ва, ИБ №3186, 29 лет, поступила в ОПБ-1 родильного дома №5, г. Ростова-на-Дону с диагнозом: Беременность 38 недель, кольпит, анемия I ст., преэклампсия средней степени тяжести, алиментарное ожирение II ст.

Состояние пациентки - средней степени тяжести, отмечаются отеки на голенях. Рост - 1,72 м, вес - 106 кг, индекс массы тела - 35,8 кг/м². Температура тела 36,6°C. АД 150/95 мм рт. ст., ЧСС 84 в мин, при аускультации в легких везикулярное дыхание, ЧДД 16 мин, минутный диурез составил 0,67 мл/мин.

При исследовании получены следующие результаты в анализах крови и мочи (Гемоглобин - 107 г/л, Эритроциты - 3,71×10¹²/л, Тромбоциты 180×10⁹/л, Лейкоциты - 8×10¹²/л, Палочкоядерные - 3%, Сегментоядерные - 70%, Эозинофилы - 0%, Базофилы - 0%, Моноциты - 5%, Лимфоциты - 22%, СОЭ - 15 мм/ч, Общий белок - 56 г/л, Осм - 442 мОсм/л, Опл - 268 мОсм/л, белок в моче 1,5 г/л).

КСВ= -43 мл/мин; КОД=17,7 мм рт. ст.

Полученные данные явились началом для использования предложенного способа терапии, который начинали с внутривенного введения 6% ГЭК «Волювен» в дозе 6,5 мл/кг/сутки со скоростью 350 мл/ч, а сразу после окончания инфузии начали введение шприцевым дозатором 25% раствора сернокислой магнезии в дозе 0,75 мл/кг/сутки со скоростью 2,8 мл/ч.

Через 24 часа взяты повторные анализы (общий белок - 58 г/л, Осм - 452 мОсм/л, Опл - 284 мОсм/л), минутный диурез 0,8 мл/мин. Полученные значения КСВ более -0,45 мл/мин и КОД более 18 мм рт. ст. говорят об улучшении функционального состояния почек по предложенному способу терапии в сравнении со стандартной терапией.

Итог: дифференцированное использование тетракрахмала и сернокислой магнезии позволило в течение суток нивелировать проявления преэклампсии, улучшить функциональное состояние почек и родоразрешить беременную без последствий для плода и матери.

Заявляемым способом нами были исследованы 65 беременных в сроки 37-40 недель с ПЭ средней степени тяжести и АО, ПЭ средней степени тяжести. Из них группу с ПЭ степени тяжести и АО составили 34 (52,3%) женщины, а с ПЭ средней степени тяжести без ожирения составила 31 (47,7%) женщина. Улучшение функционального состояния почек заявленным нами способом в первой группе составляло 88,2% случаев, во второй - 87%.

Таким образом, применение предлагаемого способа позволяет практикующим врачам у женщин с ПЭ и АО оценить функциональное состояние почек, коллоидно-онкотическое давление для определения показаний к проведению модифицированной терапии, способствующей быстрому восстановлению почечной функции.

Способ апробирован на достаточном клиническом материале и может быть рекомендован к широкому применению в акушерских стационарах.