СПОСОБ ПОДГОТОВКИ К ПРОБЕ МАНТУ С 2 ТЕ ППД-Л У ДЕТЕЙ С ОТЯГОЩЕННЫМ АЛЛЕРГИЧЕСКИМ АНАМНЕЗОМ

Изобретение относится к медицине, преимущественно к фтизиатрии и педиатрии, может быть использовано для повышения эффективности диагностики туберкулезной инфекции у детей.

Известно, что на интенсивность туберкулиновых реакций могут влиять различные неспецифические факторы, которые усиливают или ослабляют феномен парааллергии (Флетчер И.Н. Новые подходы к диагностике и профилактике детского туберкулеза / И.Н. Флетчер, Н.В. Жебуртович // Пробл. туб. - 2002. - №4. - С.3-5; Evaluation of DPPD, a single recombinant Mycobacterium tuberculosis protein as an alternative antigen for the Mantoux test / A. Campos-Neto [et al.] // Tuberculosis. - 2001. - 81, №5-6. - P.353-358): характер питания, климатометеорологические условия, сопутствующие заболевания, детские инфекционные заболевания, различные прививки, некоторые медикаменты, общая аллергическая настроенность организма, фаза овариального цикла у девушек, индивидуальный характер чувствительности кожи (Митинская Л.А. Туберкулинодиагностика (лекция) / Л.А. Митинская // Пробл. туб. - 1998. - №3. - С.76-77; Флетчер И.Н. Новые подходы к диагностике и профилактике детского туберкулеза / И.Н. Флетчер, Н.В. Жебуртович // Пробл. туб. - 2002. - №4. - С.3-5). Выраженное воздействие на результаты пробы Манту с 2 ТЕ оказывают неблагоприятные экологические факторы: повышенный радиационный фон, наличие вредных выбросов химических производств.

Туберкулиновая аллергия относится к IV типу аллергических реакций (по классификации Джелла и Кумбса). Данная реакция, опосредуемая клетками (замедленная): Т-зависимая активация макрофагов, эозинофилов и других клеток. Исходя из природы парааллергии у аллергически настроенных детей в формировании туберкулиновой чувствительности будут участвовать не только IV, но и I тип аллергических реакций (острая реакция, опосредуется IgE-антителами, иногда IgG, вместе с тучными клетками, реакция известна как немедленная, анафилактическая, реагиновая). Кроме того, у детей, страдающих заболеваниями ЛОР-органов, усиливать туберкулиновую чувствительность могут циркулирующие иммунные комплексы, вызывающие III тип аллергических реакций (воспаление с участием комплемента, полиморфно-ядерных и других лейкоцитов). Повышение туберкулиновой чувствительности наблюдается при бронхиальной астме, базедовой болезни, ревматизме, бруцеллезе, пневмонии, скарлатине, обострении хронических заболеваний (тонзиллит, аденоидит, гепатохолецистит).

Снижение или полное угасание туберкулиновой чувствительности отмечается при кори, коклюше, малярии, вирусном гепатите, раке, лимфогранулематозе, микседеме, белковом голодании. Кожные реакции могут уменьшаться при применении антигистаминных препаратов, кортикостероидных гормонов, витаминов А, С, D, после вакцинации против полиомиелита, кори.

В современных условиях остро стоит вопрос о категории часто и длительно болеющих детях, данная категория учитывается как группа риска по туберкулезу, но учитывая повышенный уровень инфекционной заболеваемости (в первую очередь острых респираторных вирусных инфекций) и наличия медицинского отвода, вследстви6е перенесенного заболевания, не всегда есть возможность проведения пробы Манту с 2 ТЕ ППД-Л. В связи с частыми вирусными заболеваниями возникает еще одна проблема - это влияние вирусной инфекции на результаты туберкулинодиагностики, снижая чувствительность к туберкулину, что, в свою очередь, может привести к пропуску туберкулезной инфекции.

В настоящее время такие иммунопатологические состояния, как нарушение противоинфекционной защиты, аллергия, аутоиммунные процессы, стали частым явлением. По мнению Т.И. Авдюхиной с соавт. (2004) они лежат в основе широкого спектра заболеваний человека, определяя характер и тяжесть течения последних, поскольку именно иммунная система является решающим звеном в развитии различных патологических процессов в организме. В связи с этим определены группы детей с повышенным риском инфицирования и заболевания туберкулезом.

Основным методом активного выявления туберкулезной инфекции у детей в нашей стране остается проба Манту с 2 ТЕ ППД-Л (Аксенова К.И. Методы контроля качества работы при массовой туберкулинодиагностике/К.И. Аксенова, Е.С. Овсянкина, Т.М. Александрова//Пробл. туб. - 2002. - №2. - С.3-5; Туберкулезная чувствительность у детей раннего и дошкольного возраста / Е.М. Гусева [и др.]//Пробл. туб. - 2001. - №1. - С.15-17; Флетчер И.Н. Новые подходы к диагностике и профилактике детского туберкулеза/И.Н. Флетчер, Н.В. Жебуртович//Пробл. туб. - 2002. - №4. - С.3-5). Туберкулинодиагностика позволяет, даже в условиях массовой вакцинации БЦЖ, определить основные контингенты детей и подростков с виражом и гиперчувствительностью к туберкулину для проведения им целенаправленных лечебно-профилактических мероприятий.

Предложены общие рекомендации при трудностях интерпретации характера чувствительности к туберкулину: дети подлежат предварительному наблюдению в «0» группе диспансерного учета в противотуберкулезном диспансере с обязательным проведением лечебно-профилактических мероприятий на педиатрическом участке (гипосенсибилизация, санация очагов инфекции, дегельминтизация, достижения периода ремиссии при хронических заболеваниях) под контролем детского фтизиатра. Повторное обследование (проба Манту с 2 ТЕ ППД-Л) в диспансере проводят через 1-3 месяца. Снижение после неспецифического лечения чувствительности к туберкулину свидетельствует о неспецифическом характере аллергии. Детям с частыми клиническими проявлениями неспецифической аллергии пробу Манту 2 ТЕ рекомендуется проводить на фоне приема десенсибилизирующих средств в течение 7 дней (5 дней до постановки и 2 дня после нее). Сохранение чувствительности к туберкулину на прежнем уровне, либо ее дальнейшее нарастание, несмотря на лечебно-профилактические мероприятия, подтверждает инфекционный характер аллергии и требует последующего диспансерного наблюдения ребенка в противотуберкулезном учреждении (Приложение №4 к приказу Министерства Здравоохранения Российской Федерации от 21.03.2003 №109 «Инструкция по применению туберкулиновых проб»). Оценка эффективности данной подготовки, по доступным информативным источникам, не проводилась. К недостаткам данного метода можно отнести тот факт, что при данной подготовке не учитывается группа часто и длительно болеющих детей.

Наиболее близким техническим решением является способ подготовки к пробе Манту с 2 ТЕ ППД-Л у детей с отягощенным аллергическим анамнезом, с подозрением на ранний период первичной туберкулезной инфекции и активную туберкулезную инфекцию у ранее инфицированных микобактериями туберкулеза перед постановкой пробы Манту с 2 ТЕ ППД-Л назначают сорбент «Полисорб МП»: детям в возрасте 1-7 лет - по 1,0 г препарата, 7-14 лет - по 2,0 г, старше 14 лет - по 4,0 г, три раза в день в течение 10 дней (патент RU 2466730 C1, A61K 33/08, A61P 1/06).

К недостаткам данного метода можно отнести тот факт, что сорбент оказывает действие только на желудочно-кишечный тракт при проявлении аллергопатологии и позволяет снизить частоту функциональных нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта, но не влияет на профилактику ОРВИ у детей, т.к. препарат не обладает противовирусной активностью.

Техническим результатом изобретения является повышение информативности и сокращение времени диагностики туберкулезной инфекции у детей, в том числе из группы часто и длительно болеющих вирусными инфекциями с аллергопатологией.

Заявленный технический результат достигается тем, что способ подготовки к пробе Манту с 2 ТЕ ППД-Л у детей с отягощенным аллергическим анамнезом, с подозрением на ранний период первичной туберкулезной инфекции и активную туберкулезную инфекцию у ранее инфицированных микобактериями туберкулеза, в том числе из группы часто и длительно болеющих, перед постановкой пробы Манту с 2 ТЕ ППД-Л применяют препарат Эргоферон с одного года по 1 таблетке за 20-30 минут до или после еды один раз в день в течение 45 дней.

Разработанный способ позволил повысить информативность пробы Манту с 2 ТЕ ППД-Л у детей, в том числе из группы часто и длительно болеющих и имеющих аллергические реакции в 1,6 раз и способствовал снижению уровня сенсибилизации у каждого 2 ребенка.

При оздоровлении часто болеющих детей (ЧБД) основное внимание уделяется санации очагов инфекции в носоглотке и профилактике респираторной инфекции (Эффективность комплексной неспецифической защиты детей дошкольного возраста от респираторных вирусных инфекций / А.В. Слободенюк [и др.] // Педиатрия. - 1989. - №3. - С.111., Okamoto K. Therapy of chronic tonsillitis / K. Okamoto // Asian Med. J. Jap. - 1986. - Vol.29, №7. - P.390-39).

Учитывая тот факт, что основная роль в развитии острой респираторной патологии принадлежит вирусам, это приводит к временному дисбалансу со стороны иммунной системы, в частности к снижению функциональной активности клеток и нарушению процессов интерферонообразования. При проведении туберкулинодиагностики среди группы ЧБД, необходимо учитывать, что результаты могут не отражать истинной картины в отношении туберкулезной инфекции, так как мы наблюдаем снижение туберкулиновой чувствительности и сохранение слабовыраженных положительных результатов у детей старше 3-х лет. Восстановление баланса в цитокиновом и интерфероновом статусах, так как дисбаланс свидетельствует о напряженном функционировании иммунной системы и о возможном истощении резервов противоинфекционной резистентности у этой группы детей, является основным направлением при проведении иммунокоррегирующей терапии. По нашему мнению включение иммуномодуляторов в перечень препаратов для подготовки к пробе Манту с 2 ТЕ ППД-Л позволит осуществить проведение диагностической пробы, удлиняя период между эпизодами острой респираторной инфекции, и будет способствовать повышению информативности диагностической пробы. Вместе с тем, фтизиопедиатры имеют ограниченную возможность применения различных иммунотропных препаратов, особенно для детей раннего и дошкольного возраста.

С целью подготовки к пробе Манту с 2 ТЕ ППД-Л детей могут быть рекомендованы наиболее безопасные препараты для длительного применения. Эргоферон - это противовирусный и антигистаминный препарат с иммуномодулирующими свойствами. Препарат обладает широким спектром фармакологической активности и включает в себя противовирусную, иммуномодулирующую, антигистаминную, противовоспалительную активность, в связи с этим считаем целесообразным применение его как средства профилактики и лечения ОРВИ у детей с аллергической настроенностью, при проведении подготовки к пробе Манту с 2 ТЕ ППД-Л, в том числе детей раннего возраста.

Препарат Эргоферон ООО «НПФ «Материа Медика Холдинг» (Россия), предоставлен в виде таблеток для рассасывания. Действующие вещества препарата: антитела к гамма-интерферону человека аффинно-очищенные - 0,006 г, антитела к гистамину аффинно-очищенные - 0,006 г, антитела к CD4 аффинно-очищенные - 0,006 г. Фармакотерапевтическая группа: противовирусное средство, антигистаминное средство. Регистрационный номер: ЛРС-007362/10.

Фармакодинамика:

Спектр фармакологической активности Эргоферона включает в себя противовирусную, иммуномодулирующую, антигистаминную, противовоспалительную.

Экспериментально и клинически доказана эффективность применения компонентов Эргоферона при вирусных инфекционных заболеваниях: грипп А (сезонный грипп, «птичий» грипп A/H5N1 и «свиной» грипп A/H1N1) и грипп В, острые респираторные вирусные инфекции (вызванные вирусами парагриппа, аденовирусами, респираторно-синцитиальными вирусами, коронавирусами), герпесвирусные инфекции (лабиальный герпес, офтальмогерпес, генитальный герпес, опоясывающий герпес, ветряная оспа, инфекционный мононуклеоз), острые кишечные инфекции вирусной этиологии (вызванные калицивирусами, коронавирусами, ротавирусами, энтеровирусами), энтеровирусный и менингококковый менингиты, геморрагическая лихорадка с почечным синдромом, клещевой энцефалит.

Препарат применяется в комплексной терапии бактериальных инфекций (псевдотуберкулез, коклюш, иерсиниоз, пневмония различной этиологии, включая атипичных возбудителей (M. pneumoniae, C. Pneumoniae, Legionella spp.), используется для профилактики бактериальных осложнений вирусных инфекций, предупреждает развитие суперинфекций. Применение препарата в пре- и поствакцинальном периоде увеличивает эффективность вакцинации, обеспечивает неспецифическую профилактику острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) и гриппа в момент становления поствакцинального иммунитета. Эргоферон обладает профилактической эффективностью в отношении ОРВИ негриппозной этиологии, предупреждает развитие интеркуррентных заболеваний в поствакцинальном периоде.

Компоненты, входящие в препарат, обладают единым механизмом действия в виде повышения функциональной активности CD₄ рецептора, рецепторов к интерферону гамма (ИФН-γ) и гистамину, соответственно; что сопровождается выраженным иммунотропным действием.

Экспериментально доказано, что антитела к интерферону гамма: повышают экспрессию ИФН-γ, ИФН α/β, а также сопряженных с ними интерлейкинов (ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-10 и др.), улучшают лиганд-рецепторное взаимодействие ИФН, восстанавливают цитокиновый статус; нормализуют концентрацию и функциональную активность естественных антител к ИФН-γ, являющихся важным фактором естественной противовирусной толерантности организма; стимулируют интерферонозависимые биологические процессы: индукцию экспрессии антигенов главного комплекса гистосовместимости I, II типов и Fc-рецепторов, активацию моноцитов, стимуляцию функциональной активности NK-клеток, регуляцию синтеза иммуноглобулинов, активируя смешанный Th1 и Th2 иммунный ответ.

Антитела к CD₄, вероятно являясь аллостерическими модуляторами данного рецептора, регулируют функциональную активность CD₄ рецептора, что приводит к повышению функциональной активности CD₄ лимфоцитов, нормализации иммунорегуляторного индекса CD₄/CD₈, а также субпопуляционного состава иммуннокомпетентных клеток (CD3, CD4, CD8, CD16, CD20).

Антитела к гистамину модифицируют гистамин-зависимую активацию периферических и центральных HI-рецепторов и таким образом снижают тонус гладкой мускулатуры бронхов, уменьшают проницаемость капилляров, что приводит к сокращению длительности и выраженности ринореи, отека слизистой оболочки носа, кашля и чихания, а также уменьшению выраженности сопутствующих инфекционному процессу аллергических реакций за счет подавления высвобождения гистамина из тучных клеток и базофилов, продукции лейкотриенов, синтеза молекул адгезии, снижения хемотаксиса эозинофилов и агрегации тромбоцитов в реакциях на контакт с аллергеном.

Совместное применение компонентов комплексного препарата сопровождается усилением противовирусной активности входящих в него компонентов (инструкция к препарату Эргоферон).

Учитывая механизм действия препарата, целесообразно его использование в подготовке к пробе Манту с 2 ТЕ ППД-Л у детей, в том числе из группы часто и длительно болеющих, имеющих также аллергические реакции. В настоящее время для подготовки к пробе Манту с 2 ТЕ ППД-Л Эргоферон не применялся.

Нами была исследована информативность предложенного способа, где установлена его высокая эффективность.

Исследование проведено на клинической базе МУЗ «Любинская ЦРБ» и КУЗ ОО «КПТД №4», было включено 52 ребенка в возрасте от 3 до 14 лет, состоящих на диспансерном учете по «0» группе в специализированном учреждении, в соответствии с критериями включения и исключения.

Критерии включения: наличие изменения характера туберкулиновой чувствительности в динамике; дети, состоящие по «0» группе ДУ; наличие информированного согласия родителей на участие в исследовании.

Критерии исключения: возраст младше 3 лет; наличие злокачественных новообразований; индивидуальная непереносимость препарата; участие пациента в другом исследовании; отказ пациента от участия в исследовании.

Дети были распределены на группы в зависимости от проведения коррекционной терапии:

- в первую (основную) группу наблюдения (1-я группа) вошло 20 пациентов, которым при подготовке к пробе Манту с 2 ТЕ ППД-Л на фоне гипосенсибилизирующей диеты назначали «Эргоферон» в возрастной дозировке за 45 дней до проведения пробы;

- во вторую, группу сравнения (2-я группа) вошло 32 пациента, которым подготовку проводили по общим рекомендациям с применением за 5 дней до проведения пробы и 2 дня после, антигистаминного средства (супрастин или тавегил, или диазолин, или цетрин в возрастной дозировке) с соблюдением гипоаллергенной диеты, санации очагов хронической инфекции.

Отбор пациентов в группы осуществляли методом рандомизации, дети в группах были сопоставимы по возрасту (1-я группа 5,6±0,6 лет; 2-я группа 5,3±0,4 лет; p=0,605) и полу (табл.1), характеру сопутствующей патологии (табл.2), p>0,05.

Все пациенты прошли клиническое, лабораторное, рентгенологическое исследование при взятии на учет в «О» группу и через 3 месяца (согласно клиническим рекомендациям) в соответствии с Приказом №109 МЗ РФ от 21 марта 2003 г.

Эффективность подготовки оценивалась на основании результатов контрольного клинико-лабораторного обследования и туберкулинодиагностики, проводившейся через 2 месяц после окончания проведения подготовки к пробе Манту с 2 ТЕ ППД-Л.

По результатам туберкулинодиагностики средний размер инфильтрата в основной группе составил 9,7±0,4 мм, в группе сравнения 9,4±0,5 мм, p=0,696.

Все дети по результатам клинико-рентгенологического обследования не имели признаков локального туберкулеза.

В период проведения подготовки к пробе Манту с 2 ТЕ ППД-Л с использованием препарата Эргоферон проявлений нежелательных реакций на препарат не отмечено, все дети препарат переносили хорошо.

После проведения подготовки к пробе Манту с 2 ТЕ ППД-Л не было установлено снижение туберкулиновой чувствительности по среднему размеру инфильтрата как в основной группе, так и в группе сравнения (p>0,05) (табл.3).

Благодаря полученным результатам в основной группе только 13 (65%) детей были взяты на диспансерный учет по VI группе (группе риска по туберкулезу) в противотуберкулезное учреждение, в группе сравнения 26 (81,3%) ребенок (χ²=0,975; p=0,323).

Оценивая эффективность Эргоферона у часто болеющих детей с аллергопатологией (в группе на 1 ребенка в год регистрировалось 5,4±0,5 эпизодов ОРВИ), установили, что за период наблюдения по «0» группе диспансерного учета только у 9 пациентов (45%) регистрировали ОРВИ со средней продолжительностью 6,4±0,8 дней, без осложнений. Что позволило в 55% случаев своевременно провести туберкулинодиагностику.

По результатам исследования мы отметили как усиление, так и снижение чувствительности к туберкулину. У 11 пациентов (55%) регистрировали снижение туберкулиновой чувствительности, у 6 пациентов (30%) регистрировали повышение чувствительности. При этом у пациентов при регистрации повышения чувствительности к туберкулину не было отмечено повышения абсолютного количества лимфоцитов (до подготовки абс. количество лимфоцитов 3,3±0,4, после - 3,0±0,3; p=665), что подтверждает отсутствие стимулирующего эффекта «Эргоферона» на иммунную систему.

Таким образом, подготовка к пробе Манту с 2 ТЕ ППД-Л, проводимая препаратом Эргоферон, эффективнее общих рекомендаций подготовки в 1,6 раз и способствует снижению уровня сенсибилизации у каждого 2 ребенка.

Результаты исследования, подтвердили высокую эффективность и безопасность препарата Эргоферона, что позволяет рекомендовать его к широкому применению в комплексной подготовке к пробе Манту с 2 ТЕ ППД-Л у детей, в том числе из группы часто и длительно болеющих и имеющих аллергические заболевания.

Примерами информативности применения препарата Эргоферон для подготовки к пробе Манту с 2 ТЕ ППД-Л у детей могут служить следующие клинические примеры.

Пример 1. Наталья С., 06.07.00 г., направлена на консультацию в КПТД №4 с диагнозом: Тубинфицирование нарастание туберкулиновых проб? по результатам туберкулинодиагностики в апреле 2012 г. (инфильтрат 13 мм, в 2011 г. инфильтрат 5 мм). Из анамнеза жизни известно, что ребенок организованный, из социально-сохранной семьи, в течение года регистрировали 5 эпизодов острых респираторных заболеваний с затяжным течением, аллергический анамнез отягощен, отмечается пищевая аллергия. Контакт с больным туберкулезом не установлен. По результатам вакцинации против туберкулеза регистрировали формирование рубца 3 мм, проба Манту с 2 ТЕ ППД-Л через год после вакцинации инфильтрат 5 мм, что свидетельствовало о малоэффективной вакцинации, ревакцинации не было. В динамике по результатам туберкулинодиагностики отметили нарастание туберкулиновой чувствительности более чем на 6 мм, что может свидетельствовать об активности туберкулезной инфекции, первичное инфицирование установлено в 4 года. В августе 2012 г. взята на учет по «0» группе (диагностической) диспансерного учета, проведенный объем исследований свидетельствовал об отсутствии формирования туберкулеза. Рекомендована и проведена подготовка к пробе Манту с 2 ТЕ ППД-Л: Эргоферон по 1 таблетке 1 раз в день, курсом 45 дней, гипоаллергенная диета. По результатам контрольного обследования после проведенной подготовки: проба Манту с 2 ТЕ ППД-Л от 12.11.12 г. - инфильтрат 8 мм (снижение туберкулиновой чувствительности на 5 мм). На основании полученных результатов установили отсутствие активации туберкулезной инфекции (усиление туберкулиновой чувствительности было за счет неспецифического компонента), что было также подтверждено и отрицательным результатом Диаскинтеста, ребенок был снят с учета с диагнозом: Тубинфицирование. Парааллергия. За период наблюдения эпизодов ОРВИ не было. Рекомендовано: проведение пробы Манту с 2 ТЕ ППД-Л на фоне гипосенсибилизирующей диеты с включением препарата Эргоферон по плану в условиях общей лечебной сети.

Пример 2. Александра М., 31.05.05 г. направлена на консультацию в противотуберкулезный кабинет Любинской ЦРБ с диагнозом: Вираж туберкулиновых проб? по результатам туберкулинодиагностики в июле 2012 г. (инфильтрат 6 мм - слабо положительная реакция, при этом впервые регистрировали положительную реакцию). Ребенок из социально-сохранной семьи. В анамнезе: частые простудные заболевания более 4 раз в год, аллергический анамнез отягощен, хронических заболеваний нет. Контакт с больным туберкулезом не установлен. По результатам вакцинации против туберкулеза (в роддоме) регистрировали формирование рубца 5 мм, в первый год после вакцинации регистрировали положительную реакцию на туберкулин, что свидетельствовало об эффективной вакцинации. В динамике проба Манту с 2 ТЕ ППД-Л впервые положительная, что свидетельствует о возможном вираже туберкулиновых проб, ранее регистрировали сомнительные реакции с 2008 г. В июле 2012 г. взята на учет по «0» группе (диагностической) диспансерного учета, проведенный объем исследований свидетельствовал об отсутствии формирования локального туберкулеза. Рекомендована и проведена подготовка к пробе Манту с 2 ТЕ ППД-Л: Эргоферон 1 таблетка 1 раз в день, курсом 45 дней, гипоаллергенная диета. По результатам контрольного обследования после проведенной подготовки: проба Манту с 2 ТЕ ППД-Л от 22.10.12 г. - гиперемия 3 мм (сомнительная реакции), проба с Диаскинтестом от 22.10.12 г. - реакция отрицательная. На основании полученных результатов установили отсутствие туберкулезной инфекции, ребенок был снят с учета с диагнозом: Не инфицирована МБТ.

Таким образом, на фоне эффективной подготовки к пробе Манту с 2 ТЕ ППД-Л с включением препарата Эргоферон подтверждено отсутствие туберкулезной инфекции во втором примере и отсутствие ее активации в первом, что позволило правильно оценить сложившуюся ситуацию и исключить гипердиагностику туберкулезной инфекции.

Разработанный способ позволит повысить информативность пробы Манту с 2 ТЕ ППД-Л у детей, в том числе из группы часто и длительно болеющих с аллергопатологией в 1,6 раз, снизить уровень сенсибилизации у каждого 2 ребенка и в половине случаев своевременно провести туберкулинодиагностику, при снижении частоты острых респираторных вирусных инфекций.