Результат интеллектуальной деятельности: МЕТОД СКРИНИНГА НИЗКОЙ МИНЕРАЛЬНОЙ ПЛОТНОСТИ КОСТНОЙ ТКАНИ У ЖЕНЩИН СО ВТОРИЧНОЙ АМЕНОРЕЕЙ

Настоящее изобретение относится к медицине, а именно к разделам гинекология и эндокринология, и предназначено для неинструментальной оценки состояния костной ткани у женщин со вторичной неятрогенной аменореей (а именно пациенток в возрасте 18-39 лет, с функциональной гипоталамической аменореей либо преждевременной недостаточностью яичников, не получавших заместительной терапии препаратами половых гормонов как минимум в течение последних 6 месяцев).

Остеопороз - многофакторное заболевание, характеризующееся низкой минеральной плотностью костной ткани (МГЖ) и микроархитектурными нарушениями, что приводит к потере прочности костной ткани и увеличению риска переломов [WHO, 1994]. Низкотравматичные переломы являются наиболее важными последствиями остеопороза, приводящими к инвалидизации, повышенной заболеваемости и смертности [Лесняк О.М., 2009]. Среди жителей Европы у одной трети/половины женщин отмечается хотя бы один остеопоротический перелом в течение жизни [Kanis JA, 2000]. По данным денситометрии распространенность остеопороза в Российской Федерации составляет 30,5-33,1% женщин в возрасте 50 лет и старше [Михайлов Е.Е. и соавт., 1998].

Большинство исследований костной ткани на фоне дефицита половых гормонов посвящено женщинам в пери- и постменопаузе [Сметник В.П., 2006; Юренева С.В., 2012]. Крайне важной представляется оценка состояния костной ткани у молодых женщин с дефицитом эстрогенов (аменореей).

Вторичная аменорея (отсутствие менструаций более 6 месяцев) развивается у 3-5% женщин репродуктивного возраста [Santoro N, 2011] и встречается в 8-10% в структуре женского бесплодия. У большинства женщин с увеличением длительности аменореи наблюдаются нарушения липидного обмена и высокие темпы снижения МПК (от 3 до 14% в год), что сопровождается повышением риска переломов позвоночника и дистальных отделов лучевой кости [Solomon CG, 2002; Riggs, 1986]. Следовательно, эти женщины составляют особую группу риска по развитию низкотравматичных переломов и тяжелого остеопороза после достижения среднестатистического возраста наступления менопаузы.

«Золотым стандартом» диагностики постменопаузального остеопороза является двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (остеоденситометрия), а именно Т-критерий ≤-2,5 в поясничном отделе позвоночника и шейке бедра. Оценка состояния МПК у женщин до наступления менопаузы проводится по Z-критерию [ISCD, 2013]. Однако приборы для данного дорогостоящего исследования доступны лишь в крупных медицинских центрах.

Анализ данных остеоденситометрии у женщин с различными формами аменореи позволил выявить значительную распространенность низкой минеральной плотности кости: до 52% пациенток при оценке по Z-критерию и 75% по Т-критерию, а также низкотравматичных переломов (до 17%) [Гависова А.А., 2007; Бурдули А.Г., 2012]. Это подтверждает значимость оценки состояния плотности костной ткани для проведения своевременной профилактики последующего снижения МПК, переломов и/или выбора оптимальных видов, доз, режимов и длительности патогенетической терапии с учетом формы аменореи, а также перед решением вопроса о проведении программы ЭКО данной категории пациенток и лактации.

Согласно данным мировой литературы, особую роль в условиях эстроген-дефицита, в том числе в аспекте состояния костной ткани, играет жировая ткань. В ней экспрессируется фермент ароматаза, необходимый для локальной конверсии андрогенов в эстрогены. Более того, похудание и недостаточная масса тела являются одним из этиопатогенетических звеньев некоторых форм аменореи.

Показано, что жировая и костная ткань имеют взаимосвязи на многих уровнях. Остеобласты (основные клетки, ответственные за процесс костеобразования) и адипоциты костного мозга имеют общий предшественник - мезенхимальную стволовую клетку [Kim М, 2012]. В костном мозге адипоциты и их предшественники играют важную роль в регуляции функции остеобластов. Они экспрессируют ароматазу и ряд факторов, играющих важную роль в дифференцировке и/или функции остеобластов [Kawai М, 2012]. Жировая ткань синтезирует ряд активных веществ, влияющих на костное ремоделирование. Например, цитокины оказывают прямое воздействие на костную ткань; адипокины, которые, влияя на ядра гипоталамуса, изменяют симпатические импульсы на кость; а также паракринные эффекты на прилежащие костные клетки [Sadie-Van Gijsen Н., 2013].

Данные о различной распространенности низкой МПК на фоне эстроген-дефицита у женщин в постменопаузе и в пременопаузе при различных формах аменореи, а также социально-экономические последствия низкотравматичных переломов в течение жизни и невозможность своевременного проведения остеоденситометрии всем пациенткам с эстроген-дефицитом (экономические факторы и техническое обеспечение) обосновывает необходимость разработки методов скрининга низкой МПК, с учетом имеющихся известных факторов риска. Это имеет фундаментальное значение для реализации эффективных стратегий диагностики, профилактики и/или лечения данного состояния и соответствующих осложнений. Тем не менее, данных о неинструментальных методах скрининга низкой МПК у женщин со вторичной аменореей в доступной нам литературе не найдено.

В наше исследование вошли 109 женщин в возрасте 18-39 лет со вторичной аменореей - 55 пациенток с преждевременной недостаточностью яичников и 54 - с функциональной гипоталамической аменореей (вторичной гипогонадотропной аменореей). Это наиболее распространенные в популяции формы вторичной аменореи, которые могут быть связаны со снижением МПК. Гиперпролактинемии, хирургические и другие ятрогенные формы аменореи не входили в исследование. Все включенные пациентки не получали препаратов заместительной терапии половыми гормонами минимум 6 месяцев до исследования.

Были проведены основные клинические, гормональные, биохимические исследования, а также измерение минеральной плотности костной ткани (МПК). Измерение МПК проводили методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии в области поясничного отдела позвоночника (L1-L4) и проксимального отдела бедренных костей (femoral neck, total femur) на рентгеновском костном денситометре GE «Lunar» (США). Оценка МПК у всех пациенток проводилась по Z-критерию.

Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывался по формуле ИМТ=масса тела (кг)/(рост (м))². Коэффициент атерогенности (КА) рассчитывался по формуле КА=(общий ХС-ЛПВП)/ЛПВП, где ХС - холестерин (ммоль/л), ЛПВП - липопротеины высокой плотности (ммоль/л). Данные биохимические показатели определялись фотометрическими и турбидиметрическими методами на автоматических анализаторах ВА-400, А-25 (Biosystems, Испания) с использование реагентов производства Biosystems (Испания).

Низкая МПК в поясничном отделе позвоночника была обнаружена у 48,2% (n=26) пациенток с функциональной гипоталамической аменореей и 23,6% (n=13) пациенток с преждевременной недостаточностью яичников. Низкая МПК в шейке бедра была обнаружена у 5,6% (n=3) пациенток с функциональной гипоталамической аменореей, все случаи сопровождались низкой МПК в поясничном отделе позвоночника. Следовательно, был сделан вывод, что именно Z-критерий≤-2,0 в поясничном отделе позвоночника является основным ориентиром для постановки диагноза «низкая минеральная плотность костной ткани» у женщин данной категории. У 12,8% пациенток были выявлены низкотравматичные переломы в анамнезе: у 16,7% с функциональной гипоталамической аменореей (n=9); у 9% с преждевременной недостаточностью яичников (n=5).

В зависимости от показателей МПК в поясничном отделе позвоночника пациентки были разделены на 2 группы: 39 пациенток с низкой МПК (35,8%) и 70 пациенток с нормальной МПК (64,2%). В группе пациенток с низкой МПК средняя длительность аменореи была достоверно больше (p=0,0003) и коэффициент атерогенности достоверно выше (p<0,05), чем в группе пациенток с нормальной МПК. Также была выявлена умеренная положительная корреляционная зависимость между МПК (г/см²) в поясничном отделе позвоночника и ИМТ (кг/м²) (r=0,432, p=0,001). С помощью бинарной логистической регрессии было построена модель для оценки вероятности наличия низкой МПК у данной категории женщин.

Задача изобретения - оптимизация диагностики низкой минеральной плотности костной ткани у женщин со вторичной аменореей путем разработки широкодоступного недорогостоящего метода скрининга для формирования групп риска, которым показано проведение двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии.

Поставленная задача решается способом расчета вероятности наличия низкой минеральной плотности костной ткани по формуле, включающей в себя данные анамнеза {длительность аменореи, лет), клинические данные (индекс массы тела, кг/м²) и данные дополнительных методов исследования (коэффициент атерогенности).

Целью настоящего изобретения является разработка патогенетически обусловленного неинструментального метода определения вероятности наличия низкой минеральной плотности костной ткани у женщин со вторичной аменореей.

Практически способ осуществляют следующим образом:

Вероятность (P) низкой МПК определяется по формуле:

ДА - длительность аменореи в годах,

ИМТ - индекс массы тела (Формула 3);

КА - коэффициент атерогенности (Формула 4)

Индекс массы тела вычисляется по формуле:

Коэффициент атерогенности определяется следующим образом:

, где

ХС - холестерин (ммоль/л),

ЛПВП - липопротеины высокой плотности (ммоль/л).

На основании полученных результатов определяется группа риска, к которой относится пациентка (рис. 1):

1) При у>0 вероятность наличия низкой МПК составляет более 50% (чувствительность 61,3%, специфичность 84,6% (рис. 2), прогностическая ценность положительного результата 70,4%) - данные пациентки относятся к группе высокого риска низкой МПК, им показано проведение двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии;

2) При у<-1,0 вероятность наличия низкой МПК составляет менее 25% (чувствительность 87,1%, специфичность 53,8% (рис. 2), прогностическая ценность отрицательного результата 87,5%) - данные пациентки относятся к группе низкого риска, при назначении этиопатогенетической терапии основного заболевания им не показано проведение двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии в течение ближайших 3-5 лет;

3) При -1,0≤у≤0 вероятность наличия низкой МПК составляет от 25% до 50% - данные пациентки относятся к группе среднего риска, проведение двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии возможно отсрочить на усмотрение специалиста, в зависимости от наличия или отсутствия других факторов риска (в том числе низкотравматичных переломов в анамнезе, дефицита массы тела, недостаточности витамина Д, повышения уровней маркеров костного обмена и др.).

Клинический пример №1

Больная Ю., 21 год. Обратилась с жалобами на отсутствие самостоятельных менструаций в течение 4-х лет.

Из анамнеза: Менархе в 13 лет, менструальный цикл установился сразу, по 5-7 дней через 28-30 дней. В 17 лет на фоне стресса (вступительные экзамены в ВУЗ) прекратились самостоятельные менструации, через полгода обратилась в ж/к по месту жительства, где был назначен комбинированный контрацептивный препарат. На фоне терапии данным препаратом отмечалась ежемесячная закономерная менструальноподобная реакция (ЗМПР). Однако пациентка принимала препарат нерегулярно, последние 9 месяцев лечение не проводилось (самостоятельные менструации отсутствовали).

У мамы перелом правой малоберцовой кости при значительной травме. Студентка, не курит, нерегулярная физическая активность (бассейн 2 р/мес), молочные продукты потребляет регулярно, препараты кальция и витамина Д не принимает. Из перенесенных заболеваний - в детстве краснуха, ветряная оспа. Половая жизнь с 18 лет, беременностей не было. Переломов не было, жалоб со стороны костной системы не было.

Status praesens: Вес 54 кг, рост 171 см, ИМТ 18,5 кг/м². При гинекологическом осмотре отмечено уменьшение размеров матки. Данные лабораторных исследований: ФСГ - 2,2 МЕд/л (↓), ЛГ - 0,9 МЕд/л (↓), Прл - 145 мМЕ/л (N), ТТГ - 1,8 мМЕ/л (N), эстрадиол - 100 ммоль/л (↓); холестерин - 5,93 ммоль/л (↑), ЛПВП - 1,32 ммоль/л (N), ЛПНП - 3,23 ммоль/л (N), коэффициент атерогенности - 3,5 (N). УЗИ: матка 3,7×2,2×3,9 см, М-Эхо 4 мм, пр. яичник - 37×21 мм, лев. яичник - 37×30 мм, со множественными мелкими фолликулами по периферии и в строме. МРТ головного мозга - без особенностей.

По формуле рассчитан показатель:

у=2,67+0,22*ДА-0,29*ИМТ+0,74*КА=2,67+0,22*4-0,29*18,5+0,74*3,5=0,78, что соответствует группе высокого риска низкой МПК.

Вероятность, рассчитанная по формуле Р=1/(1+е^-у), составила 68%.

Был поставлен диагноз: Вторичная гипогонадотропная аменорея.

Назначено дообследование: остеоденситометрия, определение уровня кальция и витамина Д.

По результатам остеоденситометрии Z-критерий в поясничном отделе позвоночника (L1-L4) составил - 2,9; в шейке бедра - 1,7, что соответствует диагнозу низкая МПК в поясничном отделе позвоночника. Уровень витамина Д3 (25OH) - 8 нг/мл (дефицит), кальций - 2,4 ммоль/л (N).

Заключительный диагноз: Вторичная гипогонадотропная аменорея. Низкая минеральная плотность костной ткани в поясничном отделе позвоночника. Дефицит витамина Д.

Рекомендовано: двуфазная заместительная терапия половыми гормонами, колекальциферол; сбалансированное питание, контрольная остеоденситометрия через 1 год.

Клинический пример №2

Больная Н., 26 лет. Обратилась с жалобами на отсутствие самостоятельных менструаций в течение 3-х лет, «приливы» жара.

Из анамнеза: Менархе в 14 лет, менструальный цикл установился сразу, менструации по 5 дней через 26-29 дней, периодически отмечала задержки менструаций до 1-2-х мес. В 23 года прекратились самостоятельные менструации появились периодические ощущения «приливов» жара, через 7-8 месяцев обратилась к гинекологу, была назначена двуфазная заместительная терапия половыми гормонами. На фоне терапии данным препаратом отмечалась ежемесячная ЗМПР. Пациентка самостоятельно отменила препарат около года назад, менструации отсутствовали, усилились «приливы».

У мамы менопауза наступила в 50 лет. Работает менеджером, не курит, физическая активность - йога 1 р/нед., молочные продукты потребляет регулярно, препараты кальция и витамина Д принимает периодически. Из перенесенных заболеваний - в детстве краснуха, ветряная оспа, частые ангины. Половая жизнь с 18 лет, беременностей не было. Переломов не было, жалоб со стороны костной системы нет.

Status praesens: Вес 62 кг, рост 167 см, ИМТ 22,2 кг/м². Гинекологический осмотр: без особенностей. Данные лабораторных исследований: ФСГ - 84,3 МЕд/л (↑), ЛГ - 16,1 МЕд/л (↑), Прл - 224 мМЕ/л (N), ТТГ - 1,3 мМЕ/л (N), эстрадиол - 82 пмоль/л (↓), АМГ - 0,07 (↓) нг/мл; холестерин - 4,15 ммоль/л (N), ЛПВП - 1,64 ммоль/л (N), ЛПНП - 1,77 ммоль/л (N), коэффициент атерогенности - 1,5 (↓), витамин Д3 (25OH) - 32 нг/мл (N), кальций - 2,5 ммоль/л (N). УЗИ: матка 4,5×3,5×5,0 см, М-Эхо 3 мм, пр. яичник - 43×32×37 мм, лев. яичник - 37×30×33 мм, содержит 2 фолликула.

По формуле рассчитан показатель:

у=2,67+0,22*ДА-0,29*ИМТ+0,74*КА=2,67+0,22*3-0,29*22,2+0,74*1,5=-1,99, что соответствует группе низкого риска низкой МПК.

Вероятность, рассчитанная по формуле Р=1/(1+е^-у), составила 12%.

Был поставлен диагноз: Преждевременная недостаточность яичников.

По результатам остеоденситометрии Z-критерий в L1-L4 составил - 0,7; в шейке бедра - 0,3, что соответствует диагнозу нормальная МПК. Заключительный диагноз: Преждевременная недостаточность яичников. Рекомендовано: двуфазная заместительная терапия половыми гормонами.

Клинический пример №3

Больная Р., 25 лет. Обратилась с жалобами на отсутствие самостоятельных менструаций в течение 5-ти лет, «приливы» жара.

Из анамнеза: Менархе в 14 лет, менструальный цикл установился сразу, менструации по 5-6 дней через 28 дней. В 20 лет менструации внезапно прекратились, появились периодические ощущения «приливов» жара. Через год обратилась к гинеколог назначил комбинированный контрацептивный препарат, с ЗМПР. В течение последующих 3-х лет типы контрацептивных препаратов менялись по различным причинам. Около года назад пациентка отменила прием данных препаратов, начала прием витаминотерапии, без эффекта, стали усиливаться «приливы».

У матери менопауза наступила в 45 лет. Работает бухгалтером, курит по 5 сигарет/день с 16 лет, спортом не занимается, молочные продукты потребляет редко, препараты кальция и витамина Д не принимает. Из перенесенных заболеваний - ОРВИ. Половая жизнь с 19 лет, беременностей не было. Переломов не было, жалоб со стороны костной системы нет.

Status praesens: Вес 57 кг, рост 160 см, ИМТ 22,3 кг/м². Гинекологический осмотр: без особенностей. Данные лабораторных исследований: ФСГ - 104,0 МЕд/л (↑), ЛГ - 32,6 МЕд/л (↑), Прл - 134 мМЕ/л (N), ТТГ - 1,5 мМЕ/л (N), эстрадиол - 79,3 пмоль/л (↓), АМГ - 0,02 нг/мл (↓); холестерин - 5,0 ммоль/л (N), ЛПВП - 1,25 ммоль/л (N), ЛПНП - 2,54 ммоль/л (N), коэффициент атерогенности - 3,0 (N), витамин Д3 (25OH) - 9 нг/мл (дефицит), кальций - 2,2 ммоль/л (N). УЗИ: матка 3,4×2,5×3,0 см, М-Эхо 4 мм, пр. яичник - 22×20 мм, лев. яичник - 20×19 мм.

По формуле рассчитан показатель:

у=2,67+0,22*ДА-0,29*ИМТ+0,74*КА=2,67+0,22*5-0,29*22,3+0,74*3,0=-0,48, что соответствует группе среднего риска низкой МПК.

Вероятность, рассчитанная по формуле Р=1/(1+е^-у), составила 38%.

Был поставлен диагноз: Преждевременная недостаточность яичников. Дефицит витамина Д.

По результатам остеоденситометрии Z-критерий в поясничном отделе позвоночника (L1-L4) составил - 1,4; в шейке бедра 0,0, что соответствует диагнозу нормальная МПК, однако видно, что при отсутствии адекватной терапии состояние может прогрессировать и достигнуть показателей низкой МПК в поясничном отделе позвоночника.

Заключительный диагноз: Преждевременная недостаточность яичников. Дефицит витамина Д.

Рекомендовано: двуфазная заместительная гормонотерапия, колекальциферол, даны рекомендации об изменении образа жизни. Повторная остеоденситометрия через 3-5 лет.

Список литературы

1. World Health Organization. Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis. Technical Report Series. Geneva: WHO; 1994. No. 843.

2. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение. Клинические рекомендации под ред. Лесняк О.М., Беневоленской Л.И. 2-е изд., перераб. и доп. - М: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 272 с.

3. Kanis J.A., Johnell О., Oden A. et al. Long-term risk of osteoporotic fracture in Malmö // Osteoporos Int. - 2000. - №11. - P. 669-74.

4. Михайлов E.E., Беневоленская Л.И., Баркова T.B. Эпидемиологическая характеристика переломов конечностей в популяционной выборке лиц 50 лет и старше // Остеопороз и остеопатии. - 1998. - №2. - С. 2-6.

5. Медицина климактерия / под ред. Сметник В.П. - Ярославль: «Литера», 2006. - 848 с.

6. Бордакова Е.В., Донников А.Е., Якушевская О.В., Юренева С.В. Роль генетических факторов в генезе постменопаузального остеопороза // Акушерство и гинекология. - 2012. - №1. - С. 28-34.

7. Santoro N. Update in Hyper - and Hypogonadotropic Amenorrhea // Clin Endocrinol Metab. - 2011. - №96. - Vol. 11. - P. 3281-3288.

8. Solomon C.G., Hu F.B., Dunaif A. et al. Menstrual cycle irregularity and risk for future cardiovascular disease. J Clin Endocrinol Metab. - 2002. - Vol. 87. - P. 2013-2017.

9. Riggs B.L., Wahner H.W., Meton L.J. et al. Rates of bone loss in the appendicular and axial skeletons of women: evidence of substantial vertebral bone loss before menopause // J Clin Invest. - 1986. - №77. - P. 1487-1491.

10. The International Society For Clinical Densitometry. Official Positions: Adult and Pediatric. 2013

11. Гависова А.А. Минеральная плотность кости при аменореях и эффективность антирезорбтивной терапии, дис. канд. мед. наук / А.А. Гависова. - М., 2007. - 25 с.

12. Бурдули, А.Г. Минеральная плотность костной ткани при различных формах аменореи (гормональные и медико-генетические аспекты). Дис. канд. мед. наук: 14.01.01 / А.Г. Бурдули. - М., 2012. - 162 с.

13. Kim М., Kim C.W., Choi Y.S. et al. Age-related alterations in mesenchymal stem cells related to shift in differentiation from osteogenic to adipogenic potential: Implication to age-associated bone diseases and defects // Mechanisms of Ageing and Development. - 2012. - Vol. 133. - P. 215-225.

14. Kawai M., de Paula F.J.A., Rosen C.J. New Insights into Osteoporosis: The Bone-Fat Connection // J Intern Med. - 2012. - Vol. 272(4). - P. 317-329.

15. Sadie-Van Gijsen H., Crowther N.J., Hough F.S., Ferris W.F. The interrelationship between bone and fat: from cellular see-saw to endocrine reciprocity // Cell. Mol. Life Sci. - 2013. - Vol. 70. - P. 2331-2349.