НЕИНВАЗИВНЫЙ СПОСОБ И УСТРОЙСТВО ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ СТАДИЙ ПОВЕРХНОСТНОГО И ГЛУБОКОГО СНА

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к способу и устройству для неинвазивного определения стадий поверхностного и глубокого сна с помощью измерения периферического пульса, связанного с большим кругом кровообращения субъекта.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Изобретение особенно подходит для использования вместе с датчиком периферического артериального тонуса, таким как датчик, описанный в следующих заявках: 10/195464, поданной 16 июля 2002 г., 10/471580, поданной 12 сентября 2003 г., и 10/520273, поданной 18 января 2005 г., которые были уступлены правопреемнику по настоящей заявке, и содержание которых вводится в настоящую заявку ссылкой, и поэтому изобретение описывается ниже в отношении таких датчиков.

Для облегчения понимания настоящего описания, ниже приводится таблица, содержащая смысловые значения ряда сокращений, часто используемых в настоящей заявке.

Определение различных состояний сна, особенно состояния сон - бодрствование, а также различение состояний REM-сна и состояний NREM-сна широко используется для определения различных заболеваний, в частности обструктивных состояний сна, таких как OSA и апноэ, связанного с REM. В настоящее время выявление различных патологических состояний, связанных со сном, обычно осуществляется с помощью полисомнографии в лабораториях по изучению сна, оснащенных специализированной аппаратурой для измерения различных параметров, особенно ЭЭГ-сигналов, и использования полученных результатов для определения состояния сна. В вышеуказанной заявке 10/195464, поданной 16 июля 2002 г., описано использование внешнего зонда, надеваемого на периферийные части тела, такие как палец ноги или руки человека, для измерения сигналов периферического пульса, связанного с большим кругом кровообращения. В предпочтительном варианте осуществления изобретения используется зонд PAT для измерения изменений объема русла периферических сосудов субъекта. Аналогично, в вышеуказанной заявке 10/520273, поданной 18 января 2005 г., описано использование внешнего зонда, надеваемого на периферийные части тела, такие как палец ноги или руки, для измерения сигналов периферического пульса, связанного с большим кругом кровообращения.

Настоящее изобретение направлено, в частности, на обнаружение и различение интервалов дискретизации глубокого и поверхностного сна с использованием зонда, надеваемого на часть тела человека, для измерения сигналов периферического пульса, связанного с большим кругом кровообращения, что может быть использовано для автоматического мониторинга сна в амбулаторных условиях без использования датчиков (например, ЭЭГ-датчиков) или других специализированных приборов, используемых в лабораториях по изучению сна.

Изобретение особенно эффективно при использовании РАТ-датчика, описанного в вышеуказанных заявках 10/195464, 10/471580 и 10/520273, для определения изменений объема русла периферических сосудов субъекта и поэтому ниже описывается варианты, в которых используются именно такие датчики. Чтобы не загромождать описание излишними подробностями, в нем не рассматривается устройство и работа таких РАТ-датчиков, и с ними можно ознакомиться в вышеуказанных заявках 10/195464, 10/471580 и 10/520273, вводимых для этой цели ссылкой в настоящую заявку. Хотя в предпочтительном варианте осуществления изобретения используется такой РАТ-датчик, однако необходимо понимать, что изобретение может использоваться и с другими типами датчиков, обеспечивающими измерение сигналов периферического пульса. В технике известно много различных датчиков, предназначенных для этой цели. К ним относятся, например, датчики оптической плотности кожи или отражательной способности поверхности кожи, оптические плетизмографы (или фото-плетизмографы), ультразвуковые доплеровские приборы, лазерные доплеровские приборы, пульсовые оксиметры, сегментальные плетизмографы, кольцевые тензометрические датчики, системы изотопных измерений, электромагнитные устройства, датчики на эффекте Холла и другие технические средства измерения сигналов периферического пульса в большом круге кровообращения объекта.

Сон с медленными движениями глаза (NREM) традиционно разделялся на четыре стадии: первая стадия - это сонливость (засыпание), вторая стадия - это поверхностный сон, и стадии три и четыре - это глубокий сон, который считается наиболее восстанавливающим сном. Первая и вторая стадии NREM-сна, которые классифицируются как поверхностный сон, характеризуются тэта-активностью на ЭЭГ. На первой стадии NREM-сна могут быть медленные вертикальные движения глаз, в то время как вторая стадия NREM-сна характеризуется сонными веретенами и/или К-комплексами, отсутствием движений глаз и пониженной ЭМГ-активностью. Третья и четвертая стадии NREM-сна, которые классифицируются как глубокий сон, характеризуются дельта-активностью ЭЭГ (которая является основанием для общего термина, описывающего эти стадии как медленноволновой сон), отсутствием движений глаз (хотя ЭОГ-каналы обычно показывают ЭЭГ-артефакты) и еще меньшей ЭМГ-активностью ((Lavie и др., 2002; Rechtschaffen and Kales, 1968). Принимая во внимание большее восстановительное действие глубокого сна и известные полученные данные об улучшении глубокого сна после депривации сна или после лечения нарушений сна, различение между стадиями поверхностного и глубокого сна имеет важное клиническое значение.

Недавно отдел Visual Scoring Task Force Американской академии медицины сна заново проверил эти правила и предложил новую терминологию для стадий сна. Поскольку не было найдено подтверждения правомерности разделения медленноволнового сна на две стадии, стадии 3 и 4 NREM-сна, то было предложено объединить эти стадии в одну стадию глубокого сна (Silber и др., 2007). Однако независимо от того, используется ли новая классификация или старая (Rechtschaffen & Kales, 1968), активность вегетативной нервной системы (ANS) еще не является определяющей в классификации стадий сна, несмотря на все увеличивающийся объем подтверждений существенной и различающейся активности этой системы на разных стадиях сна. Иначе говоря, независимо от ЭЭГ-изменений, измеряемых накожными электродами, представляется, что поверхностный и глубокий сон различаются активностью вегетативной нервной системы, которая проявляется преимущественно в форме повышенной и более стабильной активности парасимпатической нервной системы на стадии глубокого сна по сравнению с поверхностным nrem-chom (Dvir и др., 2002; Herscovici и др., 2007; Lavie и др., 2000; Narkiewicz и др., 1998; Penzel и др., 2000; Penzel et al., 2003; Penzel и др., 2004; Pressman и Fry, 1989; Villa и др., 2000; Virtanen и др., 2007). Таким образом, характеристики вегетативной нервной системы, такие как частота сердечных сокращений, вариабельность частоты сердечных сокращений или периферический артериальный тонус, могут иметь большое значение в оценке качества NREM-сна.

Аппарат Watch-PAT 100 (следующие модели - WP100 или WP200) является устройством записи процесса сна в амбулаторных условиях, работа которого основывается преимущественно на записях сигналов, получаемых при тонометрии периферических сосудов (PAT), и частоты пульса в них (два важных выходных параметра вегетативной нервной системы), актиграфии и пульсовой оксиметрии. Этот аппарат обеспечивает точное распознавание состояний сна и бодрствования (Hedner и др., 2004), а также позволяет определить стадию REM-сна (Dvir и др., 2002; Herscovici и др., 2007; Lavie и др., 2000). Принимая во внимание достаточно надежно установленные изменения характеристик вегетативной нервной системы у пациентов с обструктивным апноэ сна (Aydin и др., 2004; Brooks и др., 1999; Jo и др., 2005; Narkiewicz и др., 1998; Narkiewicz и Somers, 1997; Penzel и др., 2000; Penzel и др., 2003; Pepin и др., 1994), аппарат WP100 был проверен на испытуемых с нормальным сном и на пациентах с OSA (Bar и др., 2003; Dvir и др., 2002; Hedner и др., 2004; Herscovici и др., 2007; Lavie и др., 2000; Penzel и др., 2004; Pillar и др., 2003). Однако способность различения между поверхностным и глубоким сном на основе выходных характеристик вегетативной нервной системы (ANS), мониторинг которых осуществляет аппарат WP100, не проверялась.

Было показано, что глубокий сон связан с повышенной парасимпатической активностью (выраженной частотой сердечных сокращений и вариабельностью частоты сердечных сокращений) и с более периодической и стабильной частотой сердечных сокращений (Berlad и др., 1993; Bonnet и Arand, 1997; Brandenberger и др., 2005; Burgess и др., 1999; Busek и др., 2005; Elsenbruch и др., 1999; Ferri и др., 2000; Kirby и Verrier, 1989; Kodama и др., 1998; Liguori и др., 2000; Monti и др., 2002; Negoescu и Csiki, 1989;

Noll и др., 1994; Okada и др., 1991; Penzel и др., 2003; Pressman и Fry, 1989; Somers и др., 1993; Takeuchi и др., 1994; Trinder и др., 2001; Villa и др., 2000). Поэтому существует в высокой степени насущная потребность в разработке алгоритма, который обеспечил бы обнаружение и различение поверхностного и глубокого сна исключительно на основе датчика, вырабатывающего сигнал периферического пульса n, относящийся к большому кругу кровообращения субъекта. Зонд PAT наиболее подходит для этой цели, поскольку сосудистый тонус и частота пульса, являются выходными сигналами зонда PAT в аппарате WP100. В этом случае предусматривается проверка гипотезы о том, что изменения выходных характеристик вегетативной нервной системы зависят от стадии сна. Как уже указывалось, для этой цели могут использоваться и другие датчики, предназначенные для измерения сигналов периферического пульса.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Целью изобретения является создание способа, а также устройства для измерения и различения стадий глубокого и поверхностного сна в интервалах дискретизации, которые можно было бы использовать для автоматического мониторинга сна субъекта в амбулаторных условиях, причем для этого не требуется специальное оборудование, имеющееся только в лабораториях по изучению сна, такого как, например, ЭЭГ-датчики.

В изобретении предлагается способ измерения и различения стадий глубокого и поверхностного сна в интервалах дискретизации, включающий:

a) измерение в каждом интервале дискретизации сигнала периферического пульса субъекта, связанного с большим кругом его кровообращения;

b) анализ измеренного сигнала периферического пульса для определения по нему одной или нескольких переменных, которые получают из нижеуказанных характеристик, причем каждая характеристика может обеспечивать 2 переменные, одна из которых является амплитудой, а другая - частотой сердечных сокращений (суммарно до 14 переменных):

1) средняя амплитуда и частота сердечных сокращений в измеренном сигнале периферического пульса;

2) масштабирующий коэффициент анализа флуктуации с исключенным трендом (DFA) амплитуды и частоты сердечных сокращений в измеренном сигнале периферического пульса;

3) пиковая величина спектральной плотности для низкой частоты (LF) амплитуды и частоты сердечных сокращений в измеренном сигнале периферического пульса;

4) пиковая величина спектральной плотности для очень низкой частоты (LF) амплитуды и частоты сердечных сокращений в измеренном сигнале периферического пульса;

5) пиковая величина спектральной плотности для сверхнизкой частоты (ULF) амплитуды и частоты сердечных сокращений в измеренном сигнале периферического пульса;

6) пиковая величина спектральной плотности для высокой частоты (HF) амплитуды и частоты сердечных сокращений в измеренном сигнале периферического пульса;

7) отношение LF к HF (спектральное отношение) амплитуды и частоты сердечных сокращений; и

c) использование результатов вышеуказанного анализа для определения того, является ли интервал дискретизации интервалом поверхностного сна или интервалом глубокого сна.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения, описанном ниже, все вышеуказанные переменные, полученные путем анализа, используются для определения того, является ли интервал дискретизации, в котором были выполнены измерения, интервалом поверхностного сна или интервалом глубокого сна. В этом варианте сигналы периферического пульса измеряют с помощью датчика PAT, надетого на палец субъекта.

Кроме того, в описанном предпочтительном варианте используется множество интервалов дискретизации, длительность которых составляет несколько секунд, в пределах скользящего окна, длительность которого составляет несколько минут. Сигнал периферического пульса субъекта измеряют на каждом из двух временных периодов. Каждый сигнал периферического пульса анализируется, как указано на стадии b) для каждого временного периода, и результаты такого анализа используются для определения того, является ли каждый интервал дискретизации интервалом поверхностного сна или интервалом глубокого сна.

В изобретении также предлагается устройство для измерения и различения стадий глубокого и поверхностного сна в интервалах дискретизации, содержащий:

a) датчик для измерения в каждом интервале дискретизации сигнала периферического пульса субъекта, связанного с большим кругом его кровообращения;

b) процессор для анализа измеренного сигнала периферического пульса для определения по нему одной или нескольких переменных, которые получают из нижеуказанных характеристик, причем каждая характеристика может обеспечивать 2 переменные, одна из которых является амплитудой, а другая - частотой сердечных сокращений (суммарно до 14 переменных):

1) средняя амплитуда и частота сердечных сокращений в измеренном сигнале периферического пульса;

2) масштабирующий коэффициент анализа флуктуации с исключенным трендом (DFA) амплитуды и частоты сердечных сокращений в измеренном сигнале периферического пульса;

3) пиковая величина спектральной плотности для низкой частоты (LF) амплитуды и частоты сердечных сокращений в измеренном сигнале периферического пульса;

4) пиковая величина спектральной плотности для очень низкой частоты (VLF) амплитуды и частоты сердечных сокращений в измеренном сигнале периферического пульса;

5) пиковая величина спектральной плотности для сверхнизкой частоты (ULF) амплитуды и частоты сердечных сокращений в измеренном сигнале периферического пульса;

6) пиковая величина спектральной плотности для высокой частоты (HF) амплитуды и частоты сердечных сокращений в измеренном сигнале периферического пульса;

7) отношение LF к HF (спектральное отношение) амплитуды и частоты сердечных сокращений.

Как уже указывалось, в нижеприведенном предпочтительном варианте в качестве датчика используется датчик PAT, надеваемый на палец субъекта, и все характеристики определяются путем анализа и используются для определения того, является ли каждый интервал дискретизации интервалом поверхностного или глубокого сна.

Способ и устройство по настоящему изобретению, особенно, когда они используются совместно со способом и устройством, описанными в вышеуказанной заявке US 10/195464, могут быть использованы для обнаружения всех стадий сна без необходимости использования специальных датчиков (например, ЭЭГ-датчиков) или другого специального оборудования, обычно имеющегося только в лабораториях по изучению сна, и поэтому предлагаемые способ и устройство могут использоваться для автоматического мониторинга сна в амбулаторных условиях. Эта возможность настоящего изобретения была успешно проверена в испытаниях путем сравнения результатов, полученных с помощью способа и устройства по настоящему изобретению, с результатами, полученными в обычной лаборатории по изучению сна, как это будет описано ниже более подробно.

Другие особенности и достоинства изобретения станут ясными из нижеприведенного описания.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Изобретение описывается ниже на примере со ссылками на прилагаемые чертежи, на которых показано:

фигура 1 - блок-схема, иллюстрирующая основные компоненты одного из вариантов устройства, разработанного в соответствии с настоящим изобретением;

фигура 2 - схема, иллюстрирующая способ обработки данных для определения стадий сна в соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретения;

фигура 3 - схема разделения переменных, которая обеспечивает наилучшее разделение (после NF);

фигура 4 - диаграмма, иллюстрирующая распределение взвешенных сумм без NF;

фигура 5 - диаграмма, иллюстрирующая распределение взвешенных сумм с NF;

фигура 6 - диаграмма, иллюстрирующая согласованность для обучающей выборки для мягкой (1), умеренной (2) и серьезной (3) форм OSA;

фигура 7 - диаграмма, иллюстрирующая график Бланда-Альтмана для определения процентного соотношения стадии глубокого сна (первый алгоритм полисомнографии) для обучающей выборки;

фигура 8 - диаграмма, иллюстрирующая согласованность для контрольной выборки для мягкой (1), умеренной (2) и серьезной (3) форм OSA;

фигура 9 - график Бланда-Альтмана ошибки в определении процентного соотношения стадии глубокого сна (сравнение разработанного алгоритма с полисомнографией) для контрольной выборки.

Необходимо понимать, что вышеуказанные чертежи и нижеприведенное описание даются прежде всего в целях обеспечения лучшего понимания основных принципов изобретения и возможных вариантов его осуществления, включая предпочтительный вариант осуществления изобретения. Чтобы не загромождать описание лишними материалами, в нем не приводятся больше подробностей, чем это необходимо специалистам в данной области для понимания и реализации описанного изобретения с использованием стандартных приемов и методик. Необходимо также понимать, что вариант осуществления изобретения описывается лишь для примера, и что изобретение может быть осуществлено в других формах и применениях, отличающихся от описанного варианта.

ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНОГО ВАРИАНТА ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

На фигуре 1 приведена блок-схема, иллюстрирующая основные компоненты одного из вариантов устройства, разработанного в соответствии с настоящим изобретением, и на фигуре 2 приведена схема, иллюстрирующая способ получения и обработки данных для определения стадий сна в соответствии с описываемым вариантом осуществления изобретения.

Как показано на фигуре 1, устройство содержит центральный процессор, указанный в целом ссылочным номером 10, который имеет один вход от аппарата 12 измерения периферического пульса и другой вход от аппарата определения состояния сна/бодрствования или приборов 14 измерения движений. Эта информация обрабатывается центральным процессором 10, который выдает выходную информацию 16, относящуюся к стадии сна, для записи и хранения и информацию 18 отображения для вывода данных, относящихся к стадии сна, на дисплей.

Входной прибор 12 представляет собой датчик, измеряющий сигнал периферического пульса субъекта, относящегося к большому кругу кровообращения. В качестве прибора 12 измерения периферического пульса может использоваться любое известное устройство, предназначенное для измерения таких сигналов, однако в предпочтительных вариантах используется РАТ-зонд, надеваемый на палец (ноги или руки) субъекта для измерения периферического артериального тонуса и частоты пульса субъекта. В технике известно много таких РАТ-датчиков, например, один из таких датчиков описан в уже упоминавшихся заявках 10/195464, 10/471580 и 10/520273, вводимых ссылкой в настоящую заявки и уступленных правопреемнику по настоящей заявке.

Прибор 14 определения состояний сна/бодрствования может быть традиционным зондом актиграфа, надетым на запястье или прикрепленным к любой другой части тела пациента, если необходимо произвести адаптацию к исходному алгоритму, и если должна обеспечиваться одна и та же чувствительность к движениям. В других вариантах может использоваться датчик движений, такой как датчик, использующий акселерометр, прикрепленный к телу субъекта для обнаружения его движений.

Центральный процессор 10 обрабатывает данные, полученные от аппаратов 12 и 14, в соответствии с нижеприведенным алгоритмом, в частности с алгоритмом, иллюстрация которого приведена на фигуре 3, для получения выходной информации 16, относящейся к стадиям сна, для записи и хранения или для управления другой обработкой, и информацию 18 отображения для вывода данных, относящихся к стадии сна, на дисплей.

Как показано на схеме алгоритма работы центрального процессора 10 (см. фигуру 3), измеренный сигнал периферического пульса субъекта, относящегося к большому кругу его кровообращения, поступает в процессор 10, где этот сигнал анализируется для определения ряда характеристик, описанных ниже, и полученные результаты используются для определения характера сна в каждом интервале дискретизации:

является он поверхностным или глубоким. Все переменные и их условные вероятности вычисляются в скользящем временном окне длительностью 5 минут, как показано ссылочным номером 20, с интервалами дискретизации длительностью 30 секунд, как указано ссылочным номером 22.

Как показано на фигуре 3, по характеристикам последовательности во времени амплитуд РАТ-сигнала и частоте сердечных сокращений, то есть временной последовательности интервалов между сердцебиениями (IPP), как указано блоком 24, определяют набор из 14 нормализованных переменных в частотной и временной областях (по 7 переменных в каждой области). Все переменные взвешиваются относительно их средних значений, так чтобы они могли интерпретироваться как условная вероятность. Из каждой временной последовательности получают набор из семи переменных одного типа, всего 14 переменных, как указано на фигуре 3 блоками 1 - 16. Каждый такой набор из семи переменных содержит: (1) масштабирующие коэффициенты анализа флуктуации с исключенным трендом (DFA), как показано блоком 26; (2) среднее значение (AMP в блоке 30) (частота сердечных сокращений в блоке 32); (3) пиковое значение спектральной плотности для низкой частоты (LF) (блок 34); (4) пиковое значение спектральной плотности для очень низкой частоты (VLF); (5) пиковое значение спектральной плотности для сверхнизкой частоты (ULF) (блок 36); (6) пиковое значение спектральной плотности для высокой частоты (HF) (блок 38); и отношение LF к HF (Спектр, отношение) (блоки 28, 40, 42).

Кроме того, центральный процессор 10 использует результаты анализа для определения характера сна: глубокий или поверхностный, для каждого 30-секундного интервала дискретизации в пределах 5-минутного скользящего окна.

Как уже указывалось, каждый такой тип переменной получают из каждой из двух временных последовательностей. Частотные диапазоны, соответствующие респираторной, прессорецепторной, терморегуляционной и гормональной деятельности, составляют 0,4-0,15 Гц (HF), 0,15-0,04 Гц (LF), 0,04-0,015 Гц (VLF) и 0,015-0,005 Гц (ULF) (Burgess и др., 2004).

Для объединения данных и определения веса каждой из характеристик выполнялся двухступенчатый алгоритм. На первом этапе выполнялась фильтрация каждой характеристики путем формирования окна ±5 минут вокруг каждого интервала дискретизации для сглаживания вокруг рассматриваемого интервала. Эта фильтрация определяется как фильтрация по окрестности (NF). На втором этапе выбирают взвешенные величины, которые минимизируют разность между стадиями, полученными по данным полисомнографии, и стадиями, полученными в результате обработки информации PAT. Для каждой характеристики определялась степень, с которой она обеспечивает различение между поверхностным и глубоким сном, до фильтрации и после нее.

Уравнение суммарной вероятности может быть записано в следующем виде:

,Уравнение 1

где Y_est(n) - вероятность того, что интервал n дискретизации является интервалом глубокого сна;

Xj(n) - величина одной из 14 переменных в интервале n дискретизации;

и W_jk - коэффициент jk фильтрации каждой из k переменных.

Весовые коэффициенты рассчитываются таким образом, чтобы минимизировалась ошибка процесса идентификации. Критерии минимизации и весовые коэффициенты могут вычисляться по следующему уравнению:

,Уравнение 2

где Y_actual=1, если сон в интервале n дискретизации глубокий, и Y_actual=0, если сон в интервале п дискретизации поверхностный.

Уравнение представляет собой вычисление ошибки, вычисляемой методом наименьших квадратов, между расчетными стадиями Y_est и стадиями, полученными по результатам полисомнографии, Y_actual (вектор длины N, соответствующий стадии сна, полученной по результатам полисомнографии для каждого интервала дискретизации).

Оптимизация проводилась на обучающей выборке, содержащей записи процесса сна 49 участников. Вместо отдельной оптимизации каждой статистической оценки (W_jk;) в алгоритме используется общий уровень оптимизации, в котором на расширенную выборку переменных, составленную из 20 интервалов дискретизации для каждой переменной, действует линейный классификатор.

Субъекты испытаний

Для проверки описанного варианта осуществления изобретения проводились испытания, участники которых были разбиты на две группы: обучающая группа, результаты которой использовались для разработки алгоритма, и отдельная контрольная группа, результаты которой использовались для проверки алгоритмов. Обучающая группа состояла из 49 взрослых пациентов (27 мужчин), направленная в Центр нарушений сна института "Технион", г.Хайфа, для оценки предполагаемого синдрома обструктивного апноэ сна (OSAS), и дополнительно по объявлениям на факультете медицины института "Технион" была набрана группа добровольцев, состоящая из 6 здоровых молодых людей (3 юношей) без жалоб на нарушения сна, сонливость в течение дня или храп. Здоровые участники программы не имели никаких заболеваний и не принимали лекарств. Пациенты с подозрениями на OSAS не допускались к программе по следующим показаниям: постоянное ношение кардиостимулятора, мерцательная аритмия сердца, васкулопатия периферических сосудов или невропатия, серьезные заболевания легких, двухсторонняя цервикальная или торакальная симпактэктомия, деформация пальцев, не позволяющая надеть надлежащим образом датчик, использование альфа-адренергических рецепторных блокаторов (требуется промывание в течение 24 часов), злоупотребление алкоголем или наркотиками в течение последних 3 лет.

Контрольная группа состояла из 44 взрослых пациентов (30 мужчин), страдающих OSAS, и из 10 здоровых молодых добровольцев (8 юношей), набранных по объявлениям, как и в предыдущем случае, с использованием тех же критериев пригодности и непригодности для участия в программе. Программа была утверждена комитетом медицинского центра "Рамбам" по исследованиям на людях, и участники перед началом испытаний подписали соответствующую форму информированного согласия.

Обучающая и контрольная группы не имели больших различий по RDI, возрасту, росто-весовым показателям, индексу десатурации, средним величинам SaO₂, показателю степени возбудимости, доли глубокого сна (%), доли REM-сна (%) и общему времени сна (см. Таблицу 1).

Таблица 1

Условия проведения испытаний

Ночной сон всех участников записывался с помощью полисомнографа (система Embia, компания Flaga HF, Исландия) с одновременной записью на аппарате Watch-PAT (компания Itamar-Medical LTD, г.Цезарея, Израиль). Синхронизация аппаратов PSG и WP осуществлялась с использованием непрерывного двухуровневого сигнала синхронизации, вырабатываемого аппаратом WP, и эти сигналы записывались обоими аппаратами. Затем два набора сигналов (один из полисомнографа и один из WP) синхронизировались для компенсации уходов внутренних часов аппаратов. Окончательная ошибка синхронизации не превышала 20 сек. По окончании записи информации два файла данных (в полисомнографе и в Watch-PAT) содержали один и тот же сигнал синхронизации и поэтому могли быть совмещены совершенно точно для последующего сравнения.

Перед проведением испытаний участники заполняли анкеты, содержащие физические данные (например, вес и рост), общее состояние здоровья и перенесенные заболевания, прием лекарств и характер сна. Свет выключали не позднее полуночи и включали в 6 часов утра. Среднее время начала испытаний было 11 ч±30 мин вечера и окончание в 6 ч±45 мин утра, и средняя продолжительность сна составляла 7,99 ч±42 мин.

Зонд WP прикреплялся к предплечью доминирующей руки участника. Зонд PAT надевали на указательный палец, а зонд оксиметра - на соседний палец. Запись включалась сразу после выключения света и продолжалась в режиме синхронизации до включения света. Качество данных, получаемых с помощью аппарата WP и полисомнографа, было достаточно высоким, и записанные сигналы были достоверными для 90% испытаний.

Информацию файлов полисомнографа оценивали по индексу апноэ/гипопноэ с использование критериев, разработанных в университете Чикаго. Для определения стадий сна данные оценивались вслепую дважды для определения вариабельности оценок исследователей. Коэффициент каппа при определении стадий сна с двойной оценкой составил 0,83, что считается "почти идеальным совпадением" в соответствии с LandisnKoch(1977).

Запись с помощью аппарата WP в лабораторных условиях

Аппарат WP был описан раньше (Bar и др., 2003; Hedner и др., 2004; Margel и др., 2003; Penzel и др., 2004; Penzel и др., 2004; Pillar и др., 2003). В общих чертах, он состоит записывающего устройства, работающего от батарейки и надеваемого на запястье, и программного обеспечения, предназначенного для последующего просмотра и анализа записанных РАТ-данных, которые поступают из специализированного зонда, который надевается на палец и измеряет артериальный пульс.Аппарат обеспечивает измерение и запись 4 сигналов: РАТ-сигнала (амплитуда артериального пульса), частоты сердечных сокращений, получаемой из РАТ-сигнала, насыщение оксигемоглобином и движений кисти (по информации акселерометра). Аппарат WP содержит аккумуляторный источник питания, схемы предварительной обработки сигнала, получаемого с частотой 100 Гц, и устройство записи и хранения данных (съемная флэш-память). Полисомнография в лабораторных условиях

Все участники подвергались в течение всей ночи стандартным лабораторным измерениям на полисомнографе. При этом записывались следующие сигналы: ЭЭГ (С4-А1, С3-А2, О2-А1 и О1-А2), ЭОГ, подбородочная и двухсторонняя болыпеберцовая ЭМГ, ЭКГ, воздушный поток (носовое давление и температура), движения грудной клетки и абдоминальные движения (ленты с пьезодатчиками), насыщение оксигемоглобином, избыточное давление в дыхательных путях и положение тела. Все физиологические данные собирались и записывались в цифровой полисомнографической системе (Embia, компания Flaga, г.Рейкьявик, Исландия). Записи полисомнографа оценивались вручную специалистами, которым не показывали результаты РАТ-измерений. Сон разделяли на стадии по данным полисомнографа в соответствии со стандартными критериями R&K и применяя обновленный критерий отдела Visual Scoring Task Force Американской академии медицины сна для объединения стадий 3 и 4 в одну стадию глубокого сна (Rechtschaffen и Kales, 1968; Silber и др., 2007).

Описание алгоритмов PAT

В состав системы WP уже входят алгоритмы, хорошо описанные в литературе, которые позволяют определять состояния сна, бодрствования и REM-сна, используя сигналы актиграфа и PAT, с анализом высокого разрешения одного за другим интервалов дискретизации (Hedner и др., 2004, Herscovici и др., 2007). Разработанный алгоритм в соответствии с настоящим изобретением нацелен на дальнейшее различение стадий сна, на которых отсутствуют быстрые движения глаз (REM), и отнесение их к глубокому или к поверхностному сну. Актиграф используется только для различения между периодами сна и бодрствования и не используется для различения во время сна стадий поверхностного и глубокого сна, а также REM-сна.

Набор 14 нормализованных переменных в частотной и временной областях получали из временных последовательностей амплитуд РАТ-сигнала (AMP) и частот сердечных сокращений, то есть из временных последовательностей интервалов между сердцебиениями (по семь из каждой временной последовательности), и использовали для определения типа сна (глубокий или поверхностный) в определенном интервале дискретизации, как это было описано выше в связи с Уравнениями 1 и 2. Все переменные и их условные вероятности вычислялись в пределах 5-минутного скользящего окна последовательными перемещениями на 30 секунд.

Методика анализа

Точность работы алгоритма оценивали применением к контрольной группе весовых коэффициентов, полученных на обучающей группе.

РАТ-испытания анализировались с использованием алгоритма актиграфа для разделения периодов сна и бодрствования и ранее описанных алгоритмов (Hedner и др., 2004). Периоды REM-сна определялись с использованием ранее описанного REM-алгоритма (Herscovici и др., 2007). Затем периоды NREM-сна разделяли на стадии глубокого и поверхностного сна с использованием предлагаемого в изобретении алгоритма. Для различения между глубоким и поверхностным сном не использовали ни оксиметрические измерения, ни актиграф. Сравнения выполнялись путем последовательного сравнения 30-секундных интервалов дискретизации. Для того чтобы продемонстрировать, что эффективность алгоритма не ухудшается в результате влияния степени серьезности OSA на РАТ-сигнал, выполнялось сравнение показателей для групп с различной степенью серьезности OSA. Показатели алгоритма оценивались для каждой группы индекса нарушений дыхания (RDI): слабая форма (0-20), умеренная (20-40) и серьезная (более 40).

Общая специфичность, чувствительность и согласованность результатов определялись с использованием 27597 интервалов PSG дискретизации (20555 интервалов поверхностного сна и 7042 интервала глубокого сна) для обучающей группы и 24383 интервалов дискретизации (18320 интервалов поверхностного сна и 6063 интервала глубокого сна) для контрольной группы. Также вычислялись средние величины специфичности, чувствительности и согласованности результатов, усредненные по участникам, а также коэффициент каппа согласованности по Коэну.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Массив данных для обучающей группы

На фигуре 2 показаны нормализованные гистограммы 8 основных переменных с относительным разделением каждой переменной.

На фигуре 2 гистограммы разделения переменных показывают наилучшее разделение (после NF). Наилучшее разделение представлено на верхней левой гистограмме и снижается по часовой стрелке. Темная затененная область представляет полное выделение глубокого сна. Более светлая затененная область представляет полное разделение поверхностного сна, и в незатененной области между затененными областями разделение не выполнено (перекрытие глубокого и поверхностного сна). Величина, указанная в верхней части графиков, представляет собой отношение области "неразделения" к области полного разделения глубокого сна (чем ниже отношение, тем лучше разделение).

На фигуре 4 представлена объединенная гистограмма всех переменных (14 переменных) для объединенных данных всех участников для глубокого и поверхностного сна, на которой показано выделение без фильтрации, и на фигуре 5 представлено разделение, включающее NF. Фильтрация данных позволяет улучшить разделение стадий сна на 2% по чувствительности и на 8% по специфичности. Без фильтрации чувствительность/специфичность составляют 72% и 77%, соответственно (пороговое значение -0,325). После фильтрации величины чувствительности и специфичности повышаются до 74% и 85%, соответственно, когда пороговое значение выбирается в точке пересечения (пороговое значение -0,2).

На последней стадии выбирают пороговое значение для применения в медицинской практике. Пороговое значение выбиралось для доведения суммарной специфичности на кривой ROC до величины примерно 90%. (Пороговое значение 0,1) Выбранное значение обеспечивает получение в обучающей группе величин чувствительности, специфичности и согласованности, равных 66%, 89% и 82% соответственно для всей обучающей группы. Величины чувствительности, специфичности и согласованности, усредненные по участникам, составляли (63%±89%±0.83±) соответственно для всей обучающей группы, индекс каппа Коэна составил 0,52 (средняя согласованность), величина каппы, усредненная по участникам в каждой группе, составила (0,52±0,17, 0,56±±0,20 и 0,55±0,28) для групп с легкой, умеренной и серьезной формой RDI соответственно.

На фигуре 6 показана суммарная согласованность всей обучающей группы, разделенной по степени серьезности RDI. Можно видеть, что нет существенной разницы между подгруппами участников с серьезной, умеренной и легкой формами OSA. График Бланда-Альтмана, представленный на фигуре 7, демонстрируется отсутствие в результатах смещения и систематической ошибки.

Массив данных для контрольной группы

Для оценки точности алгоритма он проверялся на отдельном контрольном массиве данных для 44 участников, отражающих широкий диапазон степеней серьезности апноэ сна. По всему массиву контрольных данных были получены величины чувствительности, специфичности и согласованности, равные 65%, 87% и 80% соответственно. Средние величины чувствительности, специфичности и согласованности для всех участников составили 56%, 87% и 81% соответственно. Суммарные величины чувствительности, специфичности и согласованности для обучающей группы были сходными и составили 66%, 89% и 82% соответственно. Коэффициент корреляции доли глубокого сна за ночь с PSG составил R=0,51 (Р<0,05) для всей контрольной группы. Величины чувствительности, специфичности и согласованности, усредненные по участникам программы, составили 111 (56%±87%±0.81±) соответственно, и коэффициент каппа Коэна для всей контрольной группы составил 0,57 (умеренная согласованность). Средняя величина коэффициента каппа, усредненного по участникам для каждой подгруппы, составила (0,46±0,19, 0,42±0,1 и 0,54±0,3) для подгрупп с легкой, умеренной и серьезной формами RDI соответственно.

На фигуре 8 показана суммарная согласованность всей обучающей группы, разделенной по степени серьезности RDI. Можно видеть, что нет существенной разницы между подгруппами участников с серьезной, умеренной и легкой формами OSA.

На фигуре 9 приведен график Бланда-Альтмана доли глубокого сна для контрольной группы. Величина доли глубокого сна не содержит систематических ошибок.

Вышеприведенные оценки показывают, что описанный алгоритм, основанный на сигнале PAT или другом известном сигнале периферического пульса, может обеспечивать определение стадий поверхностного и глубокого сна. При использовании вместе с ранее известными алгоритмами, обеспечивающими определение состояний сна/бодрствования, сна с быстрыми движениями глаз и сна с медленными движениями глаз, например, как это описано в вышеупомянутых патентах, можно полагать, что способ и устройство, предлагаемые в настоящем изобретении, дают возможность всесторонней оценки стадий сна без использования специального оборудования, такого как ЭЭГ-датчики, обычно имеющегося только в лабораториях по изучению сна.

В то время как в описании был рассмотрен один предпочтительный вариант осуществления изобретения, необходимо понимать, что это всего лишь пример, и что могут быть сделаны многие изменения, модификации этого варианта, а также возможны и другие применения изобретения.

Ссылки

Aydin, M., Akin, R., Ozeren, A., Kart, L., Bilge, M. и Unalacak, M. (2004). "Вегетативная

регуляция сердечной деятельности при обструктивном апноэ сна: временной и спектральный анализ вариабельности частоты сердечных сокращений с использованием 24-часовых электрокардиограмм Хольтера". Тех Heart Inst J 31, 132-6.

Bar, A., Pillar, G., Dvir, I., Sheffy, J., Schnall, R. Р.и Lavie, P. (2003). "Оценка портативного устройства, измеряющего периферический артериальный тонус и предназначенного для автоматического мониторинга сна на дому". Chest 123, 695-703.

Berlad, 1.1., Shiitner, A., Ben-Haim, S-и Lavie, P. (1993). "Анализ спектральной плотности и вариабельности частоты сердечных сокращений на стадии 4 и во время REM- сна: доказательство изменений, связанных с состоянием, в доминировании вегетативной нервной системы". J Sleep Res 2, 88-90.

Bonnet, M. H. и Arand, D. L. (1997). "Вариабельность частоты сердечных сокращений: стадия сна, время ночи и факторы пробуждения". Electroencephalogr Clin Neurophysiol 102, 390-6.

Brandenberger, G., Ehrhart, J. и Buchheit, M. (2005). "Стадия 2 сна: электроэнцефалография, дуализм вегетативной нервной системы и гормональной системы". Sleep 28, 1535-40.

Brooks, D., Homer, R. L., Floras, J. S., Kozar, L. F., Render-Teixeira, C. L. и Phillipson, E. A.

(1999). Использование барорецепторного рефлекса для регулирования частоты сердечных сокращений в экспериментальной модели на собаках обструктивного апноэ сна". Am J Respir Crit Care Med 159, 1293-7.

Burgess, H. J., Trinder, J. и Kim, Y. (1999). Деятельность вегетативной нервной системы в состоянии бодрствования перед самым засыпанием и стадия 2 NREM-сна". J Sleep Res 8, 113-22.

Burgess HJ, Penev PD, Schneider R, Van Cauter E. "Оценка вегетативной регуляции сердечной деятельности во время сна: импедансная кардиография, спектральный анализ и графики Пуанкаре". Clin Neurophysiol 2004;! 15:19-28.

Busek, P., Vankova, J., Opavsky, J., Salinger, J. и Nevsimalova, S. (2005). "Спектральный анализ вариабельности частоты сердечных сокращений во время сна", Physiol Res 54,369-76.

Chesson, A. L. J., Berry, R. В. и Pack, A. (2003). American Academy of Sleep Medicine; American Thoracic Society; American College of Chest Physicians. "Практические параметры использования портативных устройств мониторинга при исследованиях предполагаемого обструктивного апноэ сна у взрослых". Sleep 23, 907-13.

Collop, N. A. (2002). "Различия классификации, используемой специалистами в области полисомнографии в различных лабораториях исследования сна". Sleep Med 3, 43-7.

Dvir, I., Adier, Y., Freimark, D. и Lavie, P. (2002). "Материалы, подтверждающие наличие фрактальной корреляции в вариациях периферического артериального тонуса во время REM-сна". Am J Physiol Heart Circ Physiol 283, H434-9.

Elsenbruch, S., Hamish, M. J. и Orr, W. C. (1999). "Вариабельность частоты сердечных сокращений во время бодрствования и сна у здоровых лиц мужского и женского пола". Sleep 22, 1067-71.

Ferri, R., Parrino, L., Smerieri, A., Terzano, M. G., Elia, M., Musumeci, S. А. и Pettinato, S. (2000). "Циклически изменяющийся паттерн и спектральный анализ вариабельности частоты сердечных сокращений во время нормального сна". J Sleep Res 9,13-8.

Flemons, W. W., Littner, M. R., Rowley, J. A., Gay, P., Anderson, W. M., Hudgel, D. W., McEvoy, R. D. и Loube, D. I. (2003). "Диагноз апноэ сна в домашних условиях: систематический анализ литературы". Анализ экспериментальных данных, спонсируемый совместно Американской академией сна, Американской коллегией специалистов по органам грудной клетки и Американским торакальным обществом. Chest 124, 1543-79.

Futuro-Neto, H. А. и Coote, J. H. (1982). "Изменения симпатической регуляции сердечнососудистой системы во время быстрой фазы сна." Brain Res 252, 259-68.

Hedner, J., Pillar, G., Pittman, S. D., Zou, D., Grote, L. и White, D. P. (2004). "Новый алгоритм адаптивной кистевой актиграфии для оценки стадий сна/бодрствования у пациентов, страдающих апноэ сна". Sleep 27, 1560-6.

Herscovici, S., Pe'er, A., Papyan, S. и Lavie, P. (2007). "Определение стадии REM-сна по измерениям на пальце: автоматический алгоритм определения REM-сна на основе периферического артериального тонуса (PAT) и данных актиграфии". Physiol

Meas28, 129-40.

Homyak, M., Cejnar, M., Elam, M., Matousek, M. и Wallin, В. G. (1991). "Симпатическая регуляция мышечной активности во время сна человека". Brain 114 (Pt 3), 1281-95.

Jo, J. A., Blasi, A., Valladares, E., Juarez, R., Baydur, А. и Khoo, M. C. (2005). "Определяющие факторы вариабельности частоты сердечных сокращений при синдроме обструктивного сонного апноэ во время бессонницы и сна". Am J Physiol Heart Circ Physiol 288, HI 103-12.

Kirby, D. А. и Verrier, R. L. (1989). "Дифференциальные воздействия стадий сна на коронарную гемодинамическую функцию". Am J Physiol 256, HI 378-83.

Kodama, Y., Iwase, S., Mano, Т., Cui, J., Kitazawa, H., Okada, H., Takeuchi, S. и Sobue, G. (1998). "Ослабление региональных различий симпатической регуляции кровотока во время сна человека". J Auton Nerv Syst 74, 126-33.

Lavie, P., Pillar, G. и Malhotra, A. (2002). "Нарушения сна: диагностика и лечение". "Справочник клинициста", Martin Dunitz L.T.D., Лондон.

Lavie, P., Schnall, R. P., Sheffy, J. и Shiitner, A. (2000). "Сужение периферических сосудов во время REM-сна, выявленное новым плетизмографическим способом". Nat Med 6,606.

Levy, Р. и Pepin, J. L. (2003). "Определение стадий сна: клиническая применимость маркеров активности вегетативной нервной системы". Sleep Med 4, 489-91. Liguori, R., Donadio, V., Foschini, E., Di Stasi, V., Plazzi, G., Lugaresi, E. и Montagna, P. (2000). "Изменения, определяемые стадиями сна, симпатических судомоторных и вазомоторных реакций кожи человека". Clin Neurophysiol 111, 434-9.

Malhotra, А. и White, D. P. (2002). "Обструктивное апноэ сна". Lancet 360, 237-45.

Margel, D., White, D. P. и Pillar, G, (2003). "Долговременное прерывистое воздействие высоких уровней СО₃ вызывает респираторные нарушения во время сна у подводников". Chest 124, 1716-23.

Monti, A., Medigue, C., Nedelcoux, H. и Escourrou, P. (2002). "Вегетативная регуляция сердечно-сосудистой системы во время сна у здоровых субъектов". Eur J Appi Physiol 87, 174-81.

Narkiewicz, К., Montano, N., Cogliati, C., van de Borne, P. J., Dyken, M. E. и Somers, V. K. (1998). "Измененная кардиоваскулярная вариабельность при обструктивном апноэ сна". Circulation 98, 1071-7.

Narkiewicz, К. и Somers, V. К. (1997). "Симпатическая нервная система и обструктивное апноэ сна: предпосылки для гипертензии". J Hyper-tens 15, 1613-9.

Narkiewicz, К., van de Borne, P. J., Cooley, R. L., Dyken, M. E. и Somers, V. K. (1998). "Изменения симпатической регуляции у субъектов, страдающих ожирением, при возникновении обструктивного апноэ сна". Circulation 98, 772-6.

Negoescu, R. M. и Csiki, I. E. (1989). "Вегетативная регуляция сердечной деятельности при некоторых воздействиях на блуждающий нерв и при нормальном сне". Physiologic 26, 39-49.

Homyak, M., Cejnar, M., Elam, M., Matousek, M. и Wallin, B. G. (1994). "Симпатическая регуляция кожи и эффекторная функция во время сна у человека". Acta Physiol Scand 151,319-29.

Norman, R. G., Pal, I., Stewart, C., Walsleben, J. А. и Rapoport, D. M. (2000). "Согласование техники наблюдений исследователями сна в различных центрах для больших массивов данных". Sleep 23, 901-8.

Okada, H., Iwase, S., Mano, Т., Sugiyama, Y. и Watanabe, T. (1991). "Изменения симпатической регуляции мышечной активности во время сна человека". Neurology 41, 1961-6.

Penzel, Т., Bunde, A., Grote, L., Kantelhardt, J. W., Peter, J. H. и Voigt, K. (2000). "Вариабельность частоты сердечных сокращений на разных стадиях сна у здоровых людей и у пациентов, страдающих от апноэ сна". Stud Health Technol Inform 77, 1256-60.

Penzel, Т., Kantelhardt, J. W., Grote, L., Peter, J. H. и Bunde, A. (2003). "Сравнение анализа флуктуации с исключенным трендом и спектрального анализа для вариабельности частоты сердечных сокращений во время сна и при апноэ сна". IEEE Trans Biomed Eng 50, 1143-51.

Penzel, Т., Kesper, K.., Pirmow, I., Becker, H. F. и Vogelmeier, C. (2004). "Тонометрия, оксиметрия и актиграфия периферических артерий для регистрации процессов апноэ сна в амбулаторных условиях". Physiol Meas 25,1025-36.

Penzel, Т., Kesper, К., Ploch, Т., Becker, H. F. и Vogelmeier, C. (2004). "Регистрация процесса апноэ во время сна в амбулаторных условиях с использованием тонометрии периферических артерий". ConfProc IEEE Eng Med Biol Soc 5, 3856-9.

Pepin, J. L., Veale, D. и Levy, P. A. (1994). "Вариабельность частоты сердечных сокращений во время сна у храпящих людей с обструктивным апноэ сна и без такого апноэ". Chest 105, 1300-1.

Pillar, G., Bar, A., Betito, M., Schnall, R. P., Dvir, I., Sheffy, J. и Lavie, P. (2003). "Автоматический аппарат WP100 для определения событий пробуждения, как они определяются AASM, в амбулаторных условиях". Sleep Med 4, 207-12.

Pillar, G., Malhotra, A., Fogel, R. В., Beauregard, J., Slamowitz, D. I., Shea, S. А. и White, D. P. (2000). "Влияние увеличения РСО(2) на восприимчивость мышц верхних дыхательных путей во время NREM-сна". J Appi Physiol 89, 1275-82.

Pressman, M. R. и Fry, J. M. (1989). "Взаимосвязь дневной сонливости, вызываемой вегетативной нервной системой, и предшествующего сна". Sleep 12, 239-45.

Rechtschaffen, А. и Kales, A. (1968). "Руководство по стандартизованной терминологии, методикам и системам оценок в отношении стадий сна человека". Лос-Анжелес: Информационная служба мозга/Институт изучения мозга.

Silber, M. П., Ancoli-Israel, S., Bonnet, M. H., Chokroverty, S., Grigg-Damberger, M. M., Hirshkowitz, M., Kapen, S., Keenan, S. A., Kryger, M. H., Penzel, Т., Pressman, M. R. и Iber, C. (2007). "Система визуальных оценок процесса сна у взрослых". J Clin Sleep Med 3,121-31.

Somers, V. К., Dyken, M. E., Mark, A. L. и Abboud, F. M. (1993). "Симпатическая регуляция во время сна у здоровых субъектов". N Engi J Med 328, 303-7.

Svetnik, V., Ma, J., Soper, К. A., Doran, S., Renger, J. J., Deacon, S. и Koblan, K. S. (2007). "Аналитический отчет по автоматическому и полуавтоматическому анализу полисомнографической информации, полученной в результате клинических испытаний использования золпидема в лечении бессонницы". Sleep 30, 1562-74.

Takeuchi, S., Iwase, S., Mano, Т., Okada, H., Sugiyama, Y. и Watanabe, T. (1994). "Изменения симпатической регуляции мышц и кожи, связанные со сном". J Auton NervSyst47, 121-9.

Trinder, J., Kleiman, J., Carrington, M., Smith, S., Breen, S., Tan, N. и Kim, Y. (2001). "Вегетативная регуляция во время сна человека в зависимости от времени и стадии сна". J Sleep Res 10, 253-64.

Villa, M. P., Calcagnini, G., Pagani, J., Paggi, В., Massa, F. и Ronchetti, R. (2000). "Влияние стадии сна и возраста на кратковременную вариабельность частоты сердечных сокращений во время сна здоровых младенцев и детей". Chest 117, 460-6.

Virtanen, I., Ekholm, E., Polo-Kantola, P. и Huikuri, H. (2007). "Типовые варианты нелинейной динамики частоты сердечных сокращений, связанные со стадиями сна, у женщин в постклимактерический период". Auton Neurosci 134, 74-80.