БЕСКОНСЕРВАНТНЫЕ СОСТАВЫ, СОДЕРЖАЩИЕ ИНСУЛИН, И СИСТЕМЫ И СПОСОБЫ ДЛЯ ПЕРЕВОДА В АЭРОЗОЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ

ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА СВЯЗАННЫЕ ЗАЯВКИ

По данной заявке испрашивается приоритет по заявке США с серийным № 13/004645, поданной 11 января 2011 года, которая является частичным продолжением заявки, и испрашивается приоритет по предварительной заявке США № 61/335769, поданной 12 января 2010 года, полное раскрытие которых включено в настоящее описание в качестве ссылки.

Данная заявка также связана с совместно рассматриваемой заявкой США № 13/004662 под названием «PRESERVATIVE-FREE SINGLE DOSE INHALER SYSTEMS» и подана от той же даты, что и настоящая заявка, полное раскрытие которой включено в настоящее описание в качестве ссылки.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данная заявка относится большей частью к области составов, содержащих инсулин, и в частности, к составам, содержащим инсулин, которыми можно опрыскивать при помощи аэролайзера, который вызывает вибрацию сита на высоких частотах.

Различные составы, содержащие инсулин, широко доступны в течение многих лет. Эти составы в основном разрабатывают так, чтобы они имели длительный срок хранения, и обычно их вводят в виде инъекций. Данная заявка относится к составам, содержащим инсулин, которые особенно подходят для доставки путем вдыхания в качестве спрей-аэрозоля.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном из вариантов осуществления состав инсулина изготовляется так, что он специально адаптирован для перевода в аэрозольное состояние. Состав содержит значительное количество воды и незначительное количество инсулина. Дополнительно, состав является бесконсервантным, что позволяет использовать вибрирующую пластину с отверстием для перевода состава в аэрозольное состояние, без существенного вспенивания состава. Например, состав не содержит мета-крезола, крезола, фенола или тому подобного.

В одном из аспектов инсулин имеет концентрацию от приблизительно 100 IU/мл до приблизительно 1200 IU/мл и более предпочтительно от приблизительно 200 IU/мл до приблизительно 800 IU/мл человеческого инсулина. Также вода может составлять от приблизительно 99,8% до приблизительно 97,0% объема, и человеческий инсулин может составлять от приблизительно 0,2% до приблизительно 3,0% объема.

В другом варианте осуществления состав, содержащий инсулин, готовится так, что он специально адаптирован для перевода в аэрозольное состояние. По существу в состав входит значительное количество воды и незначительное количество инсулина, HCl, и NaOH. Состав является бесконсервантным, так что состав можно распылять, используя вибрирующую пластину с отверстием, без существенного вспенивания состава.

В одном из аспектов инсулин имеет концентрацию от приблизительно 100 IU/мл до приблизительно 1200 IU/мл и более предпочтительно от приблизительно 200 IU/мл до приблизительно 800 IU/мл человеческого инсулина. Также вода может составлять от приблизительно 99,8% до приблизительно 97,0% объема, человеческий инсулин может составлять от приблизительно 0,2% до приблизительно 3,0% объема.

В другом варианте осуществления изобретение относится к составу, содержащему инсулин, специально адаптированному для перевода в аэрозольное состояние и который содержит значительное количество воды и незначительное количество инсулина. Состав, способный к переведению в аэрозольное состояние в виде спрея с помощью вибрирующей пластины с отверстием, имеющей множество отверстий, которая вибрирует с частотой в диапазоне от приблизительно 50 КГц до приблизительно 150 КГц. Также количество состава, содержащего инсулин, имеет объем до приблизительно 200 мкл, и время распыления 97% этого количества менее чем приблизительно 22 секунды.

В конкретном аспекте состав, содержащий инсулин, не содержит консерванта, так что состав может быть переведен в аэрозольное состояние без существенного вспенивания состава. Дополнительно, инсулин может иметь концентрацию от приблизительно 100 IU/мл до приблизительно 1200 IU/мл и, что более предпочтительно, от приблизительно 200 IU/мл до приблизительно 800 IU/мл человеческого инсулина.

Изобретение в одном из вариантов осуществления также относится к примеру способа для перевода в аэрозольное состояние состава, содержащего инсулин. Способ включает в себя использование состава, содержащего инсулин, содержащего значительное количество воды и незначительные количества инсулина, HC1 и NaOH. Некоторое количество состава, содержащего инсулин, подается на заднюю поверхность пластины с отверстием, имеющей множество отверстий. Пластина с отверстием вибрирует, пока состав, содержащий инсулин, находится на задней поверхности. Вибрация вызывает выброс поданного инсулина с передней поверхности пластины с отверстием в качестве спрей-аэрозоля без существенного вспенивания состава инсулина.

На первом этапе, по меньшей мере, выбрасывается приблизительно 97% состава. Также количество состава, содержащего инсулин, имеет объем до приблизительно 100 мкл, и время распыления, по меньшей мере, 97% этого количества менее чем приблизительно 11 секунд. В другом аспекте пластина с отверстием вибрирует с амплитудой, которая меньше чем приблизительно 4 мкм, в некоторых случаях меньше чем приблизительно 3 мкм и в дальнейших случаях менее чем приблизительно 2 мкм. Дополнительно спрей-аэрозоль может содержать аэрозольные капли, имеющие средний размер в диапазоне от приблизительно 3 мкм до приблизительно 8 мкм и предпочтительно от приблизительно 3 мкм до приблизительно 6 мкм. В другом аспекте менее чем приблизительно 3%, в некоторых случаях менее чем приблизительно 1% и более предпочтительно менее чем приблизительно 0,1% состава обращается в пену при вибрации пластины с отверстием.

В некотором аспекте инсулин имеет концентрацию около 200 IU/мл до приблизительно 800 IU/мл человеческого инсулина. Также пластина с отверстием может иметь диаметр в диапазоне от приблизительно 5 мм до приблизительно 8 мм, с отверстиями, имеющими размер в диапазоне от приблизительно 3 мкм до приблизительно 8 мкм, толщину в диапазоне от приблизительно 50 микрон до приблизительно 70 микрон и вибрирует с частотой в диапазоне от приблизительно 50 КГц до приблизительно 150 КГц.

В еще одном дополнительном варианте осуществления изобретение относится к системе получения аэрозоля, которая содержит ингалятор, содержащий корпус, образующий мундштук, и генератор аэрозоля, расположенный внутри корпуса. Генератор аэрозоля содержит способную вибрировать мембрану с передней поверхностью и задней поверхностью и способный вибрировать элемент, используемый для вызова вибрации мембраны. Система дополнительно включает в себя контейнер, содержащий объем состава, содержащего инсулин, состоящего по существу из значительного количества воды и незначительного количества инсулина. Состав является бесконсервантным, так что состав можно распылять, используя вибрирующую пластину с отверстием без существенного вспенивания состава.

В одном из аспектов инсулин имеет концентрацию от приблизительно 200 IU/мл до приблизительно 800 IU/мл человеческого инсулина. В дополнительном аспекте пластина с отверстием имеет отверстия с размером в диапазоне от приблизительно 3 мкм до приблизительно 8 мкм. Дополнительно способная вибрировать мембрана может быть выполнена с возможностью вибрировать с частотой, меньшей чем приблизительно 2 мкм.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фиг.1 показан перспективный вид, частично в разрезе, одного из вариантов осуществления дозирующего устройства согласно изобретению.

На фиг.2 показан более детальный вид дозирующего устройства, представленного на фиг. 1.

На фиг.3 представлен график, показывающий время, потребовавшееся для переведения в аэрозольное состояние различных составов, содержащих инсулин.

На фиг.4 представлена диаграмма, показывающая время переведения в аэрозольное состояние различных составов, содержащих инсулин, а также для воды и солевого раствора.

На фиг.5 представлена диаграмма, показывающая время переведения в аэрозольное состояние различных составов, содержащих инсулин, включающая в себя составы из примеров 1-3, когда добавляется гликоль.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Некоторые варианты осуществления изобретения относятся к бесконсервантному составу, содержащему инсулин, который можно использовать с устройством для получения аэрозоля, чтобы предоставить спрей-аэрозоль инсулина. Более конкретно, составы, содержащие инсулин, не содержат никаких консервантов, включая фенол, мета-крезол, хлоро-крезол, тимол и их смесей или тому подобных. Отсутствие таких консервантов дает возможность распылять составы в виде жидкого спрея с помощью вибрирующего сита или пластины с отверстием, которые работают на высоких частотах. Отсутствие таких консервантов делает возможной такую дозировку состава, при которой состав вступает в контакт с вибрирующим ситом без существенного вспенивания. В свою очередь, состав может быть быстрее переведен в аэрозольное состояние. Дополнительно, по существу все жидкости могут быть переведены в аэрозольное состояние.

Составы содержат воду в значительных и человеческий инсулин в незначительных количествах. Составы также могут включать в себя различные концентрации человеческого инсулина. Например, концентрации могут быть в диапазоне от приблизительно 100 IU инсулина/мл состава до приблизительно 1200 IU инсулина/мл состава и более предпочтительно от приблизительно 200 IU инсулина/мл состава до приблизительно 800 IU инсулина/мл состава.

В дополнение к воде и человеческому инсулину составы также могут включать в себя цинк, ацетат, хлорид и натрий. Ион цинка и ион ацетата поступают от лекарственного вещества, например инсулина. Ион хлора и ион натрия добавляются при растворении инсулина и корректировки pH. В качестве примера, концентрация NaCl может быть приблизительно 20 ммоль для 800 IU инсулина/мл состава, приблизительно 10 ммоль для 400 IU инсулина/мл состава и приблизительно 5 ммоль для 200 IU инсулина/мл состава.

Ниже приведены различные неограничивающие примеры бесконсервантных составов, которые могут быть использованы в соответствии с изобретением:

Пример 1 - 800 IU инсулина/мл состава

В этом примере 50 мл 800 IU раствора инсулина был получен путем суспендирования 1400 мг человеческого инсулина (с от 2 до 4 Zn2+ на гексамер инсулина) в 44 мл воды, затем инсулин растворен путем добавления 1,0 мл 1Н HCl для доведения уровня pH до приблизительно 3,0. После того как весь инсулин растворяется, приблизительно 1,6 мл 1Н NaOH медленно добавляется, чтобы титровать раствор инсулина для доведения уровня pH до 7,4. В конце добавляют воду до 50 мл.

Пример 2 - 400 IU инсулина/мл состава

Во втором примере 50 мл 400 IU раствора инсулина был получен путем суспендирования 700 мг человеческого инсулина (с от 2 до 4 Zn2+ на гексамер инсулина) в 44 мл воды, затем инсулин растворен путем добавления 1,0 мл 1Н HCl для доведения уровня pH до приблизительно 3,0. После того как весь инсулин растворяется, приблизительно 0,8 мл 1Н NaOH медленно добавляется, чтобы титровать раствор инсулина для доведения уровня pH до 7,4. В конце добавляют воду до 50 мл.

Пример 3 - 200 IU инсулина/мл состава

В третьем примере 50 мл 200 IU раствора инсулина был получен путем суспендирования 350 мг человеческого инсулина (с от 2 до 4 Zn2+ на гексамер инсулина) в 44 мл воды, затем инсулин растворен путем добавления 0,25 мл 1Н HCl для доведения уровня pH до приблизительно 3,0. После того как весь инсулин растворяется, приблизительно 0,4 мл 1Н NaOH медленно добавляется, чтобы титровать раствор инсулина для доведения уровня pH до 7,4. В конце добавляют воду до 50 мл.

Большое разнообразие ингаляторов или аэролайзеров можно использовать, чтобы переводить в аэрозольное состояние бесконсервантный раствор. Например, устройство для обработки аэрозолем может содержать корпус, образующий дозирующее выпускное отверстие, способную вибрировать мембрану с передней поверхностью, обращенной к выпускному отверстию, и задней поверхностью для приема жидкости, которая подлежит распылению, и вибрационный механизм, прикрепленный к корпусу и пригодный для того, чтобы вызвать вибрацию мембраны, чтобы распылять через мембрану аэрозоль, полученную из жидкости. В некоторых случаях система доставки жидкости может также использоваться для доставки отмеренного количества жидкости к задней поверхности мембраны. Таким образом, отмеренное количество жидкости распыляется на выпускном отверстии путем приведения в действие вибрационного механизма на время продолжения работы, достаточного для того, чтобы полностью распылить отмеренное количество с задней поверхности.

Примеры некоторых видов аэролайзеров, которые можно использовать, описанные в совместно рассматриваемой заявке США № 13/004662 под названием «PRESERVATIVE-FREE SINGLE DOSE INHALER SYSTEMS» и поданной в тот же день, что и настоящая заявка, ранее включенная в качестве ссылки.

Далее описывается один из вариантов осуществления ингалятора. Обратимся к фиг.1. На фиг.1 представлен вид, частично в разрезе ингалятора 100. Ингалятор 100 может использоваться в связи с различными контейнерами, которые подают жидкий инсулин. Например, ингалятор 100 может использоваться c блистерной упаковкой унифицированных доз для подачи отмеренного количества инсулина в ингалятор. Ингалятор 100 содержит две подсистемы 102 и 112. Первая подсистема 102 определяет отсек для электронной схемы и батарей и вторая подсистема 112 определяет корпус с распыляющим выпускным отверстием 105 и содержит генератор 108 аэрозоля и колпачок 104, который может закрываться, как показано стрелкой 115. Генератор 108 аэрозоля соединен с корпусом подсистемы 112 и пригоден для того, чтобы распылять активный фармацевтический препарат в виде аэрозоля через мундштук 105. Примеры генераторов аэрозоля, которые можно использовать, также описаны в патентах США № 5164740; 6629646; 6926208; 7108197; 5938117; 6540153; 6540154; 7040549; 6921020; 7083112; 7628339; 5586550; 5758637; 6085740; 6467476; 6640804; 7174888; 6014970; 6205999; 6755189; 6427682; 6814071; 7066398; 6978941; 7100600; 7032590; 7195011, включенных в настоящее описание в качестве ссылок. Эти ссылки описывают примеры генераторов аэрозоля, способы изготовления таких генераторов аэрозоля и способы доставки жидкости в генераторы аэрозоля и включены в качестве ссылок, по меньшей мере, для этих признаков. Генераторы аэрозоля могут содержать способные вибрировать мембраны с отверстиями конической формы с размером в интервале от приблизительно 3 мкм до приблизительно 8 мкм, предпочтительно от приблизительно 3 мкм до приблизительно 6 мкм и в некоторых случаях около 4 мкм. Мембрана может быть выпуклой формы и вибрировать от кольцеобразного пьезоэлектрического элемента, который ограничивает отверстия. Диаметр мембраны может лежать в диапазоне от приблизительно 5 мм до приблизительно 8 мм. Мембрана может также иметь толщину в интервале от приблизительно 50 микрон до приблизительно 70 микрон. Типично мембрана вибрирует с частотой в диапазоне от приблизительно 50 кГц до приблизительно 150 кГц.

Дополнительно для минимизации вспенивания составов, содержащих инсулин, мембрана может вибрировать с амплитудой, которая меньше чем приблизительно 4 мкм, предпочтительно меньше чем 3 мкм и более предпочтительно меньше чем 2 мкм.

Каждый раз, когда отмеренное количество жидкости подается в ингалятор 100, она доставляется на заднюю поверхность 109 генератора аэрозоля. Таким образом, при каждом использовании отмеренное количество аэрозольного фармакологического препарата распыляется в выпускное отверстие мундштука 105 посредством действия генератора аэрозоля.

Ингалятор 100 дополнительно включает в себя резервуар 107 для приема содержимого контейнера так, что оно может подаваться к генератору аэрозоля 108. Резервуар 107 имеет вогнутую форму и определяет пропускание жидкости к вибрирующему генератору аэрозоля 108.

На фиг.2 более подробно проиллюстрирована вибрирующая мембрана 109 генератора 108 аэрозоля более подробно.

Когда объем жидкости распыляется, световой индикатор 120 начинает мигать, сигнализируя пациенту, что ингалятор 100 готов к использованию. Вскоре после этого в любое время пациент может делать ингаляцию через мундштук 105. Ингаляция пациента обнаруживается датчиком потока, который в свою очередь активирует генератор 108 аэрозоля для выпуска аэрозольных частиц в трубку 111. Аэрозоль подсасывается в воздушный поток ингаляции в направлении, показанном стрелками 121, и течет через дыхательную систему в легкие пациента. Когда вся доза, которой может хватить на один или несколько вдохов, переводится в аэрозольное состояние, световой индикатор «конца дозы» 121 загорается второй раз для того, чтобы дать сигнал пациенту, что вся доза израсходована. Выработка всей дозы достигается, когда доставляется, по меньшей мере, приблизительно 95% дозы, более предпочтительно 98% и наиболее предпочтительно, когда доставляется более 99% дозы. В одном из вариантов осуществления выпускная воронка в генератор аэрозоля достаточно широка, так что доставка жидкости в генератор аэрозоля производится в полном объеме. Чтобы принять дозу, пациент может провести несколько ингаляций или одну ингаляцию в зависимости от объема, доставляемого на сито, и функциональной активности дыхания пациента. Следует глубоко дышать при каждой ингаляции, чтобы гарантировать, что аэрозоль проникает глубоко в легкие.

Бесконсервантные составы, содержащие инсулин, особенно полезны в том, что они не дают существенного вспенивания, когда вступают в контакт с вибрирующей мембраной. В свою очередь, этот позволяет быстро перевести состав в аэрозольное состояние. Это является важнейшим признаком, так как необходимо быстро перевести дозу в аэрозольное состояние для того, чтобы пользователь мог вдыхать инсулин в течение короткого промежутка времени. В большинстве случаев желательно ограничить количество ингаляций, необходимых для введения состава. В зависимости от способности пользователя вдыхать, желательно, чтобы ввести всю дозу в течение от приблизительно 1 до 3 вдохов. Типичный размер дозировки лежит в диапазоне от приблизительно 40 мкл до приблизительно 200 мкл.

Перевод в аэрозольное состояние этих объемов достаточно быстрый, чтобы дать возможность их вдохнуть за несколько вдохов, является важнейшим признаком согласно изобретению. Желательно перевести эти объемы в аэрозольное состояние менее чем приблизительно за 22 секунды и более конкретно менее чем приблизительно за 15 секунд, чтобы их можно было вдохнуть за от приблизительно 1 до 3 вдохов.

Графики на фиг.3 и 4 иллюстрируют, как составы, содержащие инсулин согласно изобретению, обеспечивают этот важнейший признак, в то время как коммерчески доступные составы, содержащие инсулин, не могут быть переведены в аэрозольное состояние в приемлемые сроки. Как показала практика, требуется более 30 секунд, чтобы перевести в аэрозольное состояние 100 мкл составов препаратов, содержащих инсулин Humalin, Lantus и Humalog. Это потому, что оба эти состава значительно вспенивались, что мешало составам быть выброшенными в виде капель жидкости с передней поверхности вибрирующей мембраны. Кроме того, в случае с составом препарата Lantus в конце теста оставалось 6,9 мкл. Предпочтительно, чтобы по существу вся жидкость была переведена в аэрозольное состояние и обычно менее чем приблизительно 3 мкл оставалось, что соответствует эффективности получения аэрозоля, по меньшей мере, приблизительно 97%.

В отличие от составов, содержащих инсулин, которые содержат консерванты, составы, содержащие инсулин по изобретению (в концентрации 200 IU, 400 IU и 800 IU, что соответствует примерам 3, 2 и 1 соответственно) были каждый переведены в аэрозольное состояние за приблизительно 10 секунд. Более чем приблизительно 97% состава было переведено в аэрозольное состояние при менее чем 3 мкл оставшегося состава. Посредством перевода в аэрозольное состояние этого объема примерно за 10 секунд большинство людей, включая детей, способны вдохнуть полную дозу за от приблизительно 1 до 3 вдохов. Составы, содержащие инсулин, по изобретению могли быть переведены в аэрозольное состояние в основном с той же скоростью, что вода и солевой раствор.

Одной из существенных причин, по которой происходит вспенивание, являются консерванты, используемые в составе. Например, многие составы содержат консервант мета-крезол в 2,5-3,15 мг/мл. Однако оказалась, что эта добавка не влияет на вспенивание, фиг.4. Таким образом, устранение таких консервантов по существу исключает вспенивание и заметно увеличивается время перевода в аэрозольное состояние.

В качестве одного конкретного примера, каждый миллилитр препарата HUMALOG содержит 100 МЕ Лизпро, 16 мг глицерина, 1,88 мг двухосновного фосфата натрия, 3,15 мг мета-крезола, содержание оксида цинка доводят до 0,0197 мг ионов цинка, следовое количество фенола и воду для инъекций. Инсулин Лизпро имеет уровень рН 7,0-7,8, и соляная кислота (10%) и/или гидроксид натрия (10%) могут быть добавлены для доведения уровня рН.

В качестве другого примера, LANTUS состоит из инсулина гларгин, растворенного в чистой жидкости на водной основе. Каждый миллилитр препарата LANTUS (инъекционный раствор инсулина гларгин) содержит 100 IU (3,6378 мг) инсулина гларгин. Неактивными ингредиентами для флакона в 10 мл являются 30 мкг цинка, 2,7 мг мета-крезола, 20 мг 85% глицерина, 20 мкг полисорбата 20 и вода для инъекций. Уровень pH доводится добавлением водных растворов соляной кислоты и гидроксида натрия. LANTUS имеет уровень pH приблизительно 4.

Кроме того, каждый миллилитр Humulin состоит из 500 IU человеческого инсулина, 16 мг глицерина, 2,5 мг мета-крезола в качестве консерванта, и цинк оксид рассчитывается в дополнение к эндогенному цинку для получения общего содержания цинка 0,017 мг/100 единиц. Гидроксид натрия и/или соляная кислота могут быть добавлены в процессе изготовления для доведения уровня pH.

В качестве еще одного примера, в Humalin R состав состоит из 100 МЕ рекомбинантного человеческого инсулина, 16 мг (174 мМ) глицерина, 2,5 мг мета-крезола (22,7 мМ, 0,25%), HCl и NaOH.

Наконец, в Novolin R состав состоит из 100 МЕ рекомбинантного человеческого инсулина, глицерина, мета-крезола, HCl и NaOH.

Другие составы, содержащие консерванты, описаны в патентах США № 6489292 и 6211144, включенных в настоящий документ в качестве ссылок. Такие консерванты могут включать в себя фенол, м-крезол, хлор-крезол, тимол и их смеси. Некоторые аналогичные нефенольные консерванты могут включать в себя би- или трициклические алифатические спирты и пурины, такие как бициклический алифатический спирт, в том числе монотерпенолы, такие как изопинокамфеол, 2,3-пинандиол, миртанол, борнеол, норборнеол или фенхол, трициклический алифатический спирт, такой как 1-адамантанол, и пурин, такой как аденин, гуанин или гипоксантин. Как описано в этих патентах, такие консерванты включаются в его состав для обеспечения стабильности инсулина. Однако консерванты, включенные в составы, описанные в этих патентах, вызывают вспенивание составов при воздействии вибрирующих пластин с отверстием, что значительно увеличивает время получения аэрозоля.

Составы согласно изобретению не содержат таких консервантов или стабилизаторов. Таким образом, вспенивания не возникает или оно мало, что позволяет по существу всем генераторам аэрозоля быстро переводить составы в аэрозольное состояние.

Некоторые составы, содержащие инсулин, также включают поверхностно-активные вещества или детергенты. Они также могут вызвать вспенивание в присутствии вибрирующей пластины с отверстием или сита. В составах согласно изобретению также избегают использовать такие поверхностно-активные вещества или детергенты.

Хотя составам согласно изобретению не хватает использования консервантов, целостность составов можно поддерживать с помощью надлежащей упаковки и управления сроком хранения. Таким образом, составы могут быть бесконсервантными и все еще коммерчески годными.

На фиг.5 показано, что происходит, когда 20 мкл, добавленных на 100 МЕ (1 мл), добавляют к составам из примеров 1-3. Затем они сравнивались с Humalin, Lantus и Humalog, солевым раствором и водой, представленных на фиг.4. Как было показано, включение в состав гликоля существенно не влияет на время перевода в аэрозольное состояние из примеров 1-3, подтверждающий, что гликоль не способствует вспениванию, основной вклад во вспенивание вносят консерванты, как описано выше.

Изобретение теперь подробно описано в целях ясности и понимания.

Однако следует иметь в виду, что некоторые изменения и модификации могут быть осуществлены в пределах объема прилагаемой формулы изобретения.