10.04.2015
216.013.37f2

Устройство для ускорения остановки кровотечения и/или заживления ран

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Группа изобретений относится к медицине. Описано гемостатическое устройство, содержащее материал основы, на поверхность которого нанесена печатным способом фармацевтическая композиция, содержащая тромбин. Описан способ изготовления гемостатического устройства, содержащего материал основы, на поверхность которого нанесена печатным способом фармацевтическая композиция. Описано использование гемостатического устройства для ускорения остановки кровотечения и/или заживления ран. Изобретение также относится к набору, содержащему основу с фармацевтической композицией и контейнер с отслаиваемой крышкой. Печатный способ допускает более точное распределении композиции на поверхности материала основы. 4 н. и 28 з.п. ф-лы, 7 ил, 5 табл., 5 пр.
Реферат Свернуть Развернуть

Устройство для ускорения остановки кровотечения и/или заживления ран

Данная заявка является непредварительной заявкой из предварительных заявок США №№ 61/032,495, поданной 29 февраля 2008 года; 61/045,416, поданной 16 апреля 2008 года, и 61/142,678, поданной 6 января 2009 года, которые, таким образом, включены посредством ссылок в полном объеме. Все патентные и непатентные источники, процитированные в предварительных заявках США №№ 61/032,495, 61/045,416 или 61/142,678, или в настоящей заявке, таким образом, также включены посредством ссылок в полном объеме.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к устройству для ускорения остановки кровотечения и/или заживления ран, а также к способам изготовления или использования такого устройства. Устройство содержит одно или несколько биологически активных соединений для ускорения остановки кровотечения и/или заживления ран. Указанные биологически активные соединения предпочтительно нанесены на поверхность устройства печатным способом. Поверхность устройства может представлять собой поверхность основы устройства, такую как поверхность губки. Изобретение дополнительно относится к набору деталей, содержащему указанное устройство для ускорения остановки кровотечения и/или заживления ран и контейнер для хранения и/или подготовки указанного устройства.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к усовершенствованному устройству для ускорения остановки кровотечения и/или заживления ран, а также к усовершенствованному способу изготовления указанного устройства.

В WO 2003/004072 раскрыт способ нанесения покрытия на медицинский инструмент, такой как стент, с помощью струйно-пузырьковой печатающей головки. Покрытие может содержать фармакологически активные соединения и может быть представлено, например, в виде полимера с суспендированным лекарственным средством или нетромбогенным средством.

Xu et al. (Biomaterials том 27, 2006, стр. 3580-3588) раскрывают использование способа поочередного нанесения клеток NT2 и фибриновых гелей (образованных поочередным нанесением фибриногена и тромбина печатным способом) с помощью струйной печати, для создания трехмерных клеточных структур, состоящих из слоев нервных клеток.

US 6361551 и US 6454787 относятся к способам нанесения растворенного или порошкообразного тромбина на кровоостанавливающее устройство, такое как губка, содержащая коллаген.

Способ нанесения тромбина предусматривает распыление порошкообразного тромбина на кровоостанавливающее устройство или нанесение покрытия на устройство с использованием раствора тромбина, с последующим высушиванием устройства по изобретению с помощью лиофилизации или стандартных средств.

US 4752466 относится к тромбиновому аэрозолю. Тромбин доставляется в виде сухого порошка из аэрозольного баллона с клапаном, который содержит пропеллент под избыточным давлением. Тромбин, лиофилизированный из водного раствора, также содержит совместимый с тромбином синтетический полимер.

US 6472162 и US 7056722 имеют отношение к раствору тромбина, не содержащему частиц.

Частицы удалены фильтрованием с тем, чтобы сделать возможным использование раствора тромбина в качестве спрея.

US 6461325 относится к устройству для доставки фибрина и образования фибрина на поверхности. Устройство, доставляющее волюметрические количества первой и второй биохимически реакционно-способной жидкости, содержит распылительное устройство для раздельной атомизации первой и второй биохимически реакционно-способной жидкости в аэрозоль. Первая или вторая биохимически реакционно-способная жидкость может содержать тромбин.

US 6113948 относится к растворимым микрочастицам в сыпучей форме, содержащим тромбин или фибриноген. Микрочастицы можно смешивать, чтобы получить сухой порошок, который можно использовать в качестве фибринового герметика, который активируется только в области раны. Микрочастицы получают распылительной сушкой.

US 2003/0175419 относится к способам получения биомиметических каркасов, используя по меньшей мере два раствора биочернил. Растворы биочернил можно наносить по отдельности или одновременно. Одни биочернила, обладающие структурными свойствами, могут содержать тромбин, а для нанесения биочернил биомиметического каркаса можно использовать способ струйной печати. Другой вид биочернил может содержать желатин.

В US 6416739 раскрыты микрокапсулы для терапевтического использования, которые содержат тромбин.

US 6649162 относится к кровоостанавливающей губке, основанной на коллагене и тромбине, и к способу получения такой губки, а также к покрытию для раны, которое содержит указанную губку. Тромбин однородно распределен в губке.

В известном уровне техники в достаточной степени не рассмотрен вопрос о предоставлении усовершенствованного материала основы, такого как губка, содержащего фармацевтическую композицию, в которой содержится одно или несколько средств или биологически активных средств, таких как тромбин; где указанная композиция исходно представлена в текучей или жидкой форме, и текучая или жидкая композиция наносится печатным способом на поверхность указанного материала основы в отдельных и дискретных участках на поверхности материала основы, чтобы таким образом добиться по существу равномерного распределения указанной текучей или жидкой композиции.

Способ печати по настоящему изобретению допускает более точное распределение композиции на поверхности материала основы путем нанесения некоторого количества текучей или жидкой композиции, при котором предпочтительно предотвращается набухание материала основы. Настоящее изобретение позволяет избежать перерасхода текучей или жидкой композиции посредством применения способа печати, который допускает более точное распределение текучей или жидкой композиции на материале основы. По сравнению с общепринятыми в данной области способами, такими как распыление, достигается более равномерное распределение композиции.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном из аспектов настоящее изобретение относится к материалу основы, который содержит поверхность и множество открытых и сообщающихся полостей, где поверхность указанной основы содержит фармацевтическую композицию, которая содержит одно или несколько биологически активных средств, таких как тромбин, нанесенную печатным способом на указанную поверхность материала основы в отдельных и дискретных участках.

Изобретение дополнительно относится к материалу основы, который содержит фармацевтическую композицию, такую как тромбин, где указанное биологически активное средство нанесено печатным способом на поверхность указанного материала основы.

Кроме того, настоящее изобретение относится к устройству, содержащему материал основы и фармацевтическую композицию, которые описаны выше.

Настоящее изобретение также относится к набору деталей, который содержит устройство, описанное выше, и по меньшей мере один дополнительный компонент. В одном из вариантов осуществления набор деталей содержит контейнер, например, для стерильного хранения и/или подготовки указанного устройства. Контейнер можно использовать для добавления жидкости к материалу основы перед использованием.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу изготовления устройства, описанного выше, который включает в себя стадии: 1) предоставление материала основы, и 2) нанесение фармацевтической композиции в текучей или жидкой форме, содержащей одно или несколько биологически активных средств, печатным способом на поверхность указанного материала основы, например, в отдельных и дискретных участках.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к использованию устройства или набора деталей, описанного выше, для ускорения заживления ран и/или остановки кровотечения у индивидуума, нуждающегося в этом.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу производства материала основы, содержащего фармацевтическую композицию, содержащую одно или несколько средств или биологически активных средств, которая нанесена на доступную наружную поверхность указанного материала основы в ее дискретных участках, где указанный способ включает стадии

i) предоставление материала основы,

ii) предоставление печатающего устройства, которое содержит a) одну или несколько печатающих головок, каждая из которых содержит одно или несколько сопел, и b) один или несколько резервуаров, каждый из которых содержит фармацевтическую композицию, содержащую одно или несколько средств или биологически активных средств в растворенной форме, или в форме суспензии, где фармацевтическая композиция находится в текучей или жидкой форме,

указанный резервуар соединен с дегазирующим устройством и функционально соединен с указанными одной или несколькими печатающими головками с тем, чтобы текучая или жидкая композиция, содержащая одно или несколько средств или биологически активных средств, могла быть отведена из указанного резервуара в указанную одну или несколько печатающих головок,

iii) приведение одной или нескольких печатающих головок в действие и отклонение из каждого сопла каждой печатающей головки одной или нескольких капелек текучей или жидкой композиции, содержащей одно или несколько средств или биологически активных средств, в предварительно заданный и дискретный участок доступной наружной поверхности указанного материала основы,

где, предпочтительно, каждая капелька текучей или жидкой композиции содержит объем жидкости менее чем приблизительно 100 нанолитров, такой как менее чем приблизительно 80 нанолитров, например, менее чем приблизительно 60 нанолитров, такой как менее чем приблизительно 40 нанолитров, например, менее чем приблизительно 20 нанолитров, такой как менее чем приблизительно 10 нанолитров, например, менее чем приблизительно 1 нанолитр, такой как менее чем приблизительно 0,8 нанолитра, например, менее чем приблизительно 0,6 нанолитра, такой как менее чем приблизительно 0,4 нанолитра, например, менее чем приблизительно 0,2 нанолитра, такой как менее чем приблизительно 0,1 нанолитра, например, менее чем приблизительно 0,08 нанолитра, такой как менее чем приблизительно 0,06 нанолитра, например, менее чем приблизительно 0,04 нанолитра, такой как менее чем приблизительно 0,02 нанолитра, например, менее чем приблизительно 0,015 нанолитра, такой как менее чем приблизительно 0,010 нанолитра, например, менее чем приблизительно 0,005 нанолитра, такой как менее чем приблизительно 0,004 нанолитра, например, менее чем приблизительно 0,002 нанолитра, такой как менее чем приблизительно 0,001 нанолитра,

где расстояние, покрываемое каждой капелькой текучей или жидкой композиции, содержащей одно или несколько средств или биологически активных средств, от точки выхода из каждого сопла каждой печатающей головки до точки столкновения с предварительно заданным и дискретным участком на доступной наружной поверхности материала основы, по существу представляет собой кратчайшее возможное расстояние, такое как по существу кратчайшее расстояние, определяемое отклонением капелек из каждой головки сопла, которое представляет собой расстояние, которое расположено по существу перпендикулярно к доступной наружной поверхности основы в предварительно заданном и дискретном положении на поверхности, где данная капелька сталкивается с материалом основы,

где, предпочтительно, расстояние от каждой головки сопла до предварительно заданного и дискретного участка столкновения, во время приведения головки сопла в действие и инициализации отклонения указанной капельки жидкой композиции, содержащей одно или несколько растворенных, биологически активных средств, из головки сопла в данный, предварительно заданный и дискретный участок, по существу сходно для каждой капельки текучей или жидкой композиции и составляет менее чем приблизительно 4 миллиметра, такое как менее чем приблизительно 3,5 миллиметра, например, менее чем приблизительно 3 миллиметра, такое как менее чем приблизительно 2,5 миллиметра, например, менее чем приблизительно 2 миллиметра, такое как менее чем приблизительно 1,5 миллиметра, например, менее чем приблизительно 1,2 миллиметра, такое как менее чем приблизительно 1,0 миллиметра, например, менее чем приблизительно 0,8 миллиметра, такое как менее чем приблизительно 0,6 миллиметра, например, менее чем приблизительно 0,4 миллиметра, такое как менее чем приблизительно 0,2 миллиметра, например, менее чем приблизительно 0,1 миллиметра,

где, предпочтительно, жидкая часть каждой капельки композиции, содержащей одно или несколько растворенных средств или биологически активных средств, испаряется по существу при столкновении с доступной наружной поверхностью материала основы, где указанное испарение обусловлено по меньшей мере кинетической энергией жидкости капельки, включая температуру жидкости капельки, температуру материала основы и температуру окружающей среды, при которых происходит столкновение капельки с материалом основы,

где, предпочтительно, указанное испарение указанной жидкой части указанных капелек композиции, содержащей одно или несколько растворенных средств или биологически активных средств по существу приводит к отсутствию набухания материала основы в предварительно заданных и дискретных участках доступной наружной поверхности основы, с которыми сталкиваются капельки композиции, содержащей одно или несколько растворенных биологически активных средств,

где, предпочтительно, указанное испарение и/или указанное по существу отсутствие набухания материала основы приводит к предоставлению материала основы, который содержит твердую композицию, содержащую одно или несколько средств или биологически активных средств, расположенных в твердой форме в дискретных участках доступной наружной поверхности указанного материала основы,

где, предпочтительно, доступная и наружная поверхность указанного материала основы обладает по существу одинаковыми физико-химическими свойствами до столкновения и после столкновения с капельками композиции, которая содержит одно или несколько растворенных средств или биологически активных средств.

Одно или несколько биологически активных средств могут представлять собой тромбин или тромбин в сочетании с фибриногеном, или тромбин и фибриноген в сочетании с фактором XIII, или тромбин и фибриноген и фактор XIII в сочетании с транексамовой кислотой.

Одно или несколько средств или биологически активных средств могут содержаться в одной текучей или жидкой композиции, содержащейся в одном резервуаре и выбрасываться из одной печатающей головки, содержащей одно или несколько сопел, или одно или несколько биологически активных средств могут содержаться в раздельных текучих или жидких композициях, содержащихся в раздельных резервуарах, и выбрасываться из раздельных печатающих головок, каждая содержит одно или несколько сопел, или выбрасываться из различных каналов одной печатающей головки.

Также предоставлено печатающее устройство, которое содержит a) одну или несколько печатающих головок, каждая содержит одно или несколько сопел, и b) один или несколько резервуаров, каждый содержит текучую или жидкую композицию, содержащую одно или несколько биологически активных средств в растворенной форме, таких как биологически активные средства и их сочетания, упомянутые непосредственно выше в настоящем документе, где указанный резервуар соединен с дегазирующим устройством и функционально соединен с указанными одной или несколькими печатающими головками с тем, чтобы жидкую композицию, содержащую одно или несколько растворенных биологически активных средств, можно было отвести из указанного резервуара в указанные одну или несколько печатающих головок и выбросить из указанных печатающих головок в виде капелек предварительно заданного объема во время работы сопел указанных печатающих головок.

В одном из вариантов осуществления две или более текучих или жидких композиции, каждая из которых содержит одно или несколько средств или биологически активных средств, могут быть нанесены печатным способом на одни и те же или различные дискретные участки на поверхности указанного материала основы.

Каждая из двух или более фармацевтических композиций, исходно находящихся в текучей или жидкой форме, может содержать одно или несколько биологически активных средств, которые могут представлять собой тромбин, или тромбин в сочетании с фибриногеном, или тромбин и фибриноген в сочетании с фактором XIII, или тромбин и фибриноген и фактор XIII в сочетании с транексамовой кислотой.

Подразумевается, что нанесение печатным способом на поверхность материала основы может включать нанесение печатным способом на поверхность с любой стороны материала основы. Таким образом, нанесение печатным способом можно осуществлять на все или некоторые поверхности материала основы. В одном из вариантов осуществления материал основы представляет собой куб, обладающий шестью (6) плоскостями, на котором нанесение печатным способом выполнено на одну или несколько плоскостей, а именно на 1 плоскость, например, на 2 плоскости, а именно на 3 плоскости, например, на 4 плоскости, а именно на 5 плоскостей, например, на 6 плоскостей.

В дополнительном аспекте предоставлена композиция, содержащая или тромбин, или тромбин в сочетании с фибриногеном, или тромбин и фибриноген в сочетании с фактором XIII, или тромбин и фибриноген и фактор XIII в сочетании с транексамовой кислотой, где указанная композиция дополнительно содержит средство, изменяющее вязкость, а также кроме того необязательно поверхностно-активное вещество, где вязкость указанной композиции (в сантипуазах) предпочтительно составляет по меньшей мере 4 спз, а именно по меньшей мере 6 спз, например, по меньшей мере 8 спз, а именно по меньшей мере 10 спз, например, по меньшей мере 12 спз, и предпочтительно менее чем 100 спз, а именно менее чем 80 спз, например, менее чем 60 спз, например, менее чем 40 спз, а именно менее чем 20 спз, например, менее чем 15 спз.

В дополнительном варианте осуществления предоставлена композиция, которая содержит или тромбин, или тромбин в сочетании с фибриногеном, или тромбин и фибриноген в сочетании с фактором XIII, или тромбин и фибриноген и фактор XIII в сочетании с транексамовой кислотой, где указанная композиция предпочтительно дополнительно содержит средство, изменяющее вязкость, и кроме того необязательно поверхностно-активное вещество, где поверхностное натяжение указанной композиции предпочтительно составляет от 0,020 до 0,050 Н/м; например, 0,020-0,022 Н/м, а именно 0,022-0,024 Н/м, например, 0,024-0,026 Н/м, а именно 0,026-0,028 Н/м, например, 0,028-0,030 Н/м, а именно 0,030-0,032 Н/м, например, 0,032-0,034 Н/м, а именно 0,034-0,036 Н/м, например, 0,036-0,038 Н/м, а именно 0,038-0,040 Н/м, например, 0,040-0,042 Н/м, а именно 0,042-0,044 Н/м, например, 0,044-0,046 Н/м, а именно 0,046-0,048 Н/м, например, 0,048-0,050 Н/м.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к материалу основы, который содержит поверхность и множество открытых и сообщающихся полостей, где на отдельные и дискретные участки поверхности указанной основы печатным способом нанесен тромбин. Было обнаружено, что основа, на которую тромбин нанесен печатным способом, обладает удивительной клейкостью, когда ее используют, например, для одного или нескольких сухих применений. Традиционно, кровоостанавливающая композиция содержит смесь тромбина и фибриногена, которая приводит к образованию фибрина и эффекту склеивания. В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к клейкой фармацевтической композиции, нанесенной печатным способом на основу, где фармацевтическая композиция не содержит фибрин и/или фибриноген.

Эффект склеивания фармацевтической композиции на основе наблюдается при нанесении тромбина печатным способом в диапазоне от 0,5 МЕ/см2 до 50 МЕ/см2, таком как от 0,5 МЕ/см2 до 1 МЕ/см2, например, от 1 МЕ/см2 до 2 МЕ/см2, таком как от 2 МЕ/см2 до 3 МЕ/см2, например, от 3 МЕ/см2 до 4 МЕ/см2, таком как от 4 МЕ/см2 до 5 МЕ/см2, например, от 5 МЕ/см2 до 6 МЕ/см2, таком как от 6 МЕ/см2 до 7 МЕ/см2, например, от 7 МЕ/см2 до 8 МЕ/см2, таком как от 8 МЕ/см2 до 9 МЕ/см2, например, от 9 МЕ/см2 до 10 МЕ/см2, таком как от 10 МЕ/см2 до 11 МЕ/см2, например, от 11 МЕ/см2 до 12 МЕ/см2, таком как от 12 МЕ/см2 до 13 МЕ/см2, например, от 13 МЕ/см2 до 14 МЕ/см2, таком как от 14 МЕ/см2 до 15 МЕ/см2, например, от 15 МЕ/см2 до 16 МЕ/см2, таком как от 16 МЕ/см2 до 17 МЕ/см2, например, от 17 МЕ/см2 до 18 МЕ/см2, таком как от 18 МЕ/см2 до 19 МЕ/см2, например, от 19 МЕ/см2 до 20 МЕ/см2, таком как от 20 МЕ/см2 до 21 МЕ/см2, например, от 21 МЕ/см2 до 22 МЕ/см2, таком как от 22 МЕ/см2 до 23 МЕ/см2, например, от 23 МЕ/см2 до 24 МЕ/см2, таком как от 24 МЕ/см2 до 25 МЕ/см2, например, от 25 МЕ/см2 до 26 МЕ/см2, таком как от 26 МЕ/см2 до 27 МЕ/см2, например, от 27 МЕ/см2 до 28 МЕ/см2, таком как от 28 МЕ/см2 до 30 МЕ/см2, например, от 30 МЕ/см2 до 32 МЕ/см2, таком как от 32 МЕ/см2 до 34 МЕ/см2, например, от 34 МЕ/см2 до 36 МЕ/см2, таком как от 36 МЕ/см2 до 38 МЕ/см2, например, от 38 МЕ/см2 до 40 МЕ/см2, таком как от 40 МЕ/см2 до 42 МЕ/см2, например, от 42 МЕ/см2 до 44 МЕ/см2, таком как от 44 МЕ/см2 до 46 МЕ/см2, например, от 46 МЕ/см2 до 48 МЕ/см2, таком как от 48 МЕ/см2 до 50 МЕ/см2.

В одном предпочтительном варианте осуществления количество тромбина, нанесенного печатным способом на основу, находится в диапазоне от 0,5 МЕ/см2 до 50 МЕ/см2, а именно 1 МЕ/см2, например, 2 МЕ/см2, а именно 3 МЕ/см2, например, 4 МЕ/см2, а именно 5 МЕ/см2, например, 6 МЕ/см2, а именно 7 МЕ/см2, например, 8 МЕ/см2, а именно 9 МЕ/см2, например, 10 МЕ/см2, а именно 12 МЕ/см2, например, 14 МЕ/см2, а именно 16 МЕ/см2, например, 18 МЕ/см2, а именно 20 МЕ/см2, например, 22 МЕ/см2, а именно 24 МЕ/см2, например, 26 МЕ/см2, а именно 28 МЕ/см2, например, 30 МЕ/см2, а именно 32 МЕ/см2, например, 34 МЕ/см2, а именно 36 МЕ/см2, например, 38 МЕ/см2, а именно 40 МЕ/см2, например, 42 МЕ/см2, а именно 44 МЕ/см2, например, 46 МЕ/см2, а именно 48 МЕ/см2, например, 50 МЕ/см2 например, для того, чтобы добиться эффекта склеивания для одного или нескольких сухих применений.

К удивлению, было продемонстрировано, что эффект склеивания тромбина на материале основы наблюдается только когда тромбин нанесен печатным способом на указанный материал основы в соответствии со способами по настоящему изобретению. Распыление тромбина на материал основы не приводит к эффекту склеивания.

В одном из вариантов осуществления нанесение тромбина на материал основы печатным способом после сухого применения приводит к возникновению клейкости, что подтверждается тем, что для того, чтобы снять с кожи основу площадью 2 см2, необходимо приложить некоторую силу натяжения, которая, выражаясь в Ньютонах (1 г массы вызывает усилие 9,81 Н), находится в пиконьютоновом диапазоне, наноньютоновом диапазоне, микроньютоновом диапазоне или в миллиньютоновом диапазоне.

В другом варианте осуществления нанесение тромбина на материал основы печатным способом после сухого применения приводит к возникновению клейкости, что подтверждается тем, что для того, чтобы снять с кожи основу площадью 2 см2, необходимо приложить некоторую силу натяжения, которая, выражаясь в Ньютонах (1 г массы вызывает усилие 9,81 Н), составляет более чем 0,001 Ньютона, а именно более чем 0,01 Ньютона, например, 0,1 Ньютона, а именно более чем 0,5 Ньютона, например, 1 Ньютон, а именно более чем 10 Ньютонов, например, 50 Ньютонов, а именно более чем 100 Ньютонов, например, 250 Ньютонов, а именно более чем 500 Ньютонов, например, 1000 Ньютонов.

Неожиданный кровоостанавливающий эффект был продемонстрирован для матрицы, на которую печатным способом наносили относительно низкую дозу тромбина, для использования в одном или нескольких сухих применениях.

В одном дополнительном варианте осуществления, любой материал основы, такой как материал основы, на который печатным или иным способом нанесена фармацевтическая композиция, содержащая одно или несколько биологически активных средств, например, тромбин, предоставлен в контейнере, который подходит для хранения и подготовки указанной основы и герметично изолирован от внешней окружающей среды.

Хранение материала основы в контейнере по настоящему изобретению обеспечивает стерильную окружающую среду, а подготовка основы в контейнере может включать добавление в контейнер подходящего количества любой фармацевтически приемлемой жидкости для достаточного увлажнения основы.

В указанном контейнере предоставлено средство для упрощенного добавления к основе соответствующего и предварительно заданного количества жидкости, из чего следует, что основа не будет залита избыточным количеством жидкости и это позволяет уменьшить возможное проявление недостатка, заключающегося в отделении фармацевтической композиция от основы при избытке жидкости, и, кроме того, с увлажненным материалом основы проще обращаться и накладывать его на рану или место кровотечения, если он не увлажнен чрезмерно. Контейнер является очень стабильным и таким образом облегчает хранение подготовленного продукта на неровных поверхностях.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

МЕ: в фармакологии, Международная единица или МЕ является единицей измерения количества вещества, исходя из измеренной биологической активности или эффекта. Точное определение одной МЕ разнится от вещества к веществу, и для каждого вещества устанавливается международным соглашением. Эквивалентность между различными веществами отсутствует; например, одна МЕ витамина E не содержит то же количество миллиграммов, что и одна МЕ витамина A. Для определения МЕ вещества, Комитет по стандартизации биологических препаратов Всемирной организации здравоохранения предоставляет эталонный препарат вещества, произвольно устанавливает число МЕ, содержащихся в этом препарате, и регламентирует биологическую процедуру сравнения других препаратов этого вещества с эталонным препаратом. Цель установления стандарта состоит в том, что различные препараты с одинаковым биологическим эффектом будут содержать одинаковое число МЕ.

Активность тромбина человека, выраженную в международных единицах (МЕ), определяют путем сравнения с существующим международным стандартом ВОЗ, используя фибриноген в качестве субстрата. Существующий международный стандарт ВОЗ называется «WHO 2nd International Standard for Thrombin 01/580» (в США: «US FDA/CBER Thrombin Standard Lot K»), и по определению содержит 110 МЕ.

Дегазирующее устройство представляет собой любое устройство или структуру, используемую для уменьшения накопления газов в жидкости, содержащейся в резервуаре.

Термин «клейкий», как применяют в настоящем документе, обозначает, что вещество обладает способностью к адгезии или прилипанию к поверхности. Клейкость может быть измерена в виде силы адгезии. Предложено пять механизмов для объяснения причин, по которым один материал прилипает к другому: 1) Механическая адгезия: Адгезивные материалы заполняют пустоты или поры в поверхностях и удерживают поверхности вместе за счет взаимного сцепления. Сшивание образует механическое сцепление высокой прочности, липучка образует механическое сцепление средней прочности, а некоторые текстильные адгезивные средства образуют механическое сцепление низкой прочности. Это имеет сходство с поверхностным натяжением. 2) Химическая адгезия: Два материала могут образовывать соединение при контакте. Наиболее прочная связь образуется, когда в атомах двух материалов внешние электроны смещены (ионная связь) или обобществлены (ковалентная связь). Более слабая связь образуется, если атомы кислорода, азота или фтора двух материалов обладают общим ядром водорода (водородная связь). 3) Дисперсионная адгезия: При дисперсионной адгезии, также известной как адсорбция, два материала удерживаются вместе с помощью ван-дер-ваальсовых сил: притяжение между двумя молекулами, каждая из которых имеет области с положительным и отрицательным зарядом. Вследствие этого в простом случае такие молекулы являются полярными по отношению к средней плотности зарядов, хотя в более крупных и более сложных молекулах могут присутствовать несколько «полюсов» или областей с повышенным положительным или отрицательным зарядом. Положительные и отрицательные полюса могут представлять собой постоянное свойство молекулы (диполь-дипольные взаимодействия) или временный эффект, который может возникать в любой молекуле, поскольку случайное движение электронов внутри молекул может приводить к временному повышению концентрации электронов в одной области (дисперсионные взаимодействия). 4) Электростатическая адгезия: Некоторые проводящие материалы могут пропускать электроны для того, чтобы образовалась разность электрических зарядов при контакте. В результате этого образуется структура, похожая на конденсатор, а между материалами возникает притягивающая электростатическая сила. 5) Диффузионная адгезия: Некоторые материалы могут сливаться в месте контакта за счет диффузии. Это может происходить, когда молекулы обоих материалов подвижны и растворимы друг в друге. Такой эффект может частично проявляться в цепях полимеров, где один конец молекулы диффундирует внутрь другого материала. Также этот механизм участвует в спекании. Когда металлические или керамические порошки сжимают вместе и нагревают, атомы диффундируют из одной частицы в другую. Это соединяет частицы вместе. Сила адгезии между двумя материалами зависит от того, какой из вышеупомянутых механизмов действует между двумя материалами, а также от площади поверхности контакта двух материалов. Материалы, увлажняющие друг друга, склонны иметь более значительную площадь контакта, чем материалы, с которыми этого не происходит. Смачивание зависит от поверхностной энергии материалов.

«Клейкость» или «силу адгезии» можно измерить с помощью одного из способов, описанных в US 4194392, US 20060282138 или US 6584858. В научной литературе клейкость называется адгезией. Адгезию измеряют в единицах силы адгезии Ньютонах (Н). Чем больше сила адгезии, тем большее число Ньютонов будет необходимо для того, чтобы отделить один объект от другого.

«Остановка кровотечения» представляет собой термин, который относится к физиологическому процессу, посредством которого происходит остановка кровотечения. Он состоит из нескольких стадий, включая 1) вазоконстрикцию для минимизации диаметра просвета сосуда и замедления кровотечения, 2) агрегацию тромбоцитов, 3) коагуляцию и 4) фибринолиз, посредством которого происходит разрушение кровяного сгустка.

В настоящем документе кровоостанавливающие средства используются взаимозаменяемо с терминами тромбогенные, тромботические средства и прокоагулянты. Кровоостанавливающие средства представляют собой средства, которые вызывают свертывание крови или остановку кровотечения.

Термин «система свертывания крови» или «система коагуляции крови» представляет собой часть вторичного гемостаза и относится к многостадийному процессу, посредством которого компоненты крови и сосудов последовательно реагируют на стимуляцию за счет ферментативной активации факторов свертывания, что в конечном счете приводит к образованию твердого кровяного сгустка, который содержит фибриновый гель и тромбоциты.

Вазоконстрикция представляет собой сужение кровеносных сосудов, происходящее в результате сокращения мышечной стенки сосудов. Когда кровеносные сосуды сжаты, ток крови ограничивается или замедляется. Факторы, вызывающие вазоконстрикцию, называются вазоконстрикторами, а также вазопрессорными или просто прессорными факторами. Главным образом, вазоконстрикция является результатом увеличенной внутриклеточной концентрации кальция (Ca2+). Однако конкретные механизмы, обеспечивающие повышение внутриклеточной концентрации кальция, зависят от вазоконстриктора. В любом случае, этот кальций приводит к сокращению гладкой мускулатуры, которое вызывает сужение сосуда.

«Тромбообразование» относится к образованию тромбов, а «тромб» представляет собой кровяной сгусток, т.е. конечную стадию системы коагуляции крови при гемостазе. Тромб физиологичен в случае травмы, но патологичен в случае тромбообразования, возникающего, таким образом, в неповрежденном кровеносном сосуде.

«Эмболия» возникает, когда объект (эмбол, множественные эмболы) перемещается из одной части организма (через кровообращение) и становится причиной закупоривания (окклюзии) кровеносного сосуда в другой части тела.

«Биологически активное средство» представляет собой любое средство, лекарственное средство, соединение, композицию веществ или смесь, которая обеспечивает некоторый фармакологический, обычно благоприятный эффект, который может быть продемонстрирован in vivo или in vitro. Кроме того, как применяют в настоящем документе, этот термин включает любые физиологически или фармакологически активные вещества, которые вызывают локальный или системный эффект у индивидуума. В качестве неограничивающих примеров, дополнительные примеры биологически активных средств включают средства, содержащие или состоящие из олигосахаридов, средства, содержащие или состоящие из полисахаридов, средства, содержащие или состоящие из необязательно гликозилированного пептида, средства, содержащие или состоящие из необязательно гликозилированных полипептидов, средства, содержащие или состоящие из олигонуклеотидов, средства, содержащие или состоящие из полинуклеотидов, средства, содержащие или состоящие из липидов, средства, содержащие или состоящие из жирных кислот, средства, содержащие или состоящие из сложных эфиров жирных кислот, и средства, содержащие или состоящие из вторичных метаболитов. Их можно использовать в профилактических или терапевтических целях, применительно к лечению индивидуума, такого как человек или любое другое животное.

Термины «лекарственное средство», «лекарственный препарат» или «биологически активное вещество/средство» (т.е. биологически активное вещество/средство), как применяют в настоящем документе, включают биологически, физиологически или фармакологически активные вещества, которые оказывают локальное или системное действие в организме человека или животного.

Как применяют в настоящем документе, термины «лечение» и «терапия» в равной мере относятся к лечебной терапии, профилактической или предупредительной терапии и облегчающей терапии. Термин включает подход для получения благоприятных или желаемых физиологических результатов, которые могут быть установлены клинически. Для целей по данному изобретению, благоприятные или желаемые клинические результаты включают в качестве неограничивающих примеров облегчение симптомов, уменьшение степени заболевания, стабилизированное (т.е. не ухудшающееся) состояние, задержку или замедление развития или ухудшения состояния/симптомов, облегчение или паллиативное воздействие на состояние или симптомы, и ремиссию (частичную или полную), как поддающиеся, так и не поддающиеся обнаружению. Термин «паллиативное действие» и его варианты, как применяют в настоящем документе, обозначает, что степень и/или нежелательные проявления физиологического состояния или симптома уменьшены и/или развитие во времени замедлено или растянуто по сравнению со случаем, когда композиции по настоящему изобретению не вводят.

«Лечебный эффект» или «терапевтический эффект» проявляется, если имеет место изменение состояния, подлежащего лечению, которое измеряют с помощью критериев, установленных в определении термина «лечение». «Изменение» состояния, подлежащего лечению, имеет место, если имеет место улучшение по меньшей мере на 5%, предпочтительно улучшение на 10%, более предпочтительно улучшение по меньшей мере на 25%, даже более предпочтительно по меньшей мере на 50%, а именно по меньшей мере на 75%, и наиболее предпочтительно по меньшей мере на 100%. Изменение может быть основано на облегчении тяжести заболевания, подлежащего лечению, у индивидуума или на разности частот встречаемости улучшенных состояний в популяциях индивидуумов, подвергающихся и не подвергающихся лечению биологически активным средством или биологически активным средством в сочетании с фармацевтической композицией по настоящему изобретению.

«Фармакологически эффективное количество», «фармацевтически эффективное количество» или «физиологически эффективное количество» «биологически активного средства» представляет собой количество активного средства, присутствующее в фармацевтической композиции, как описано в настоящем документе, которое необходимо для обеспечения желаемого уровня активного средства в кровотоке или в месте приложения действия в организме подлежащего лечению индивидуума (например, в легких, желудочной системе, колоректальной системе, простате и т.д.), чтобы добиться ожидаемой физиологической реакции, когда такую композицию вводят. Точное количество будет зависеть от множества факторов, например, от активного средства, активности композиции, используемого средства доставки, физических характеристик композиции, запланированного приема пациентом (т.е., суточного количества вводимых доз), patient considerations и т.п., и может быть быстро определено профессионалом в данной области, исходя из информации, предоставленной в настоящем документе. «Эффективное количество» биологически активного средства может быть введено в виде одной дозы или нескольких доз, общая сумма которых соответствует эффективному количеству, предпочтительно в течение 24-часового периода. Его можно определить, используя стандартные клинические процедуры для определения подходящих количеств и времени введения. Подразумевается, что «эффективное количество» может быть результатом эмпирического и/или индивидуального (от случая к случаю) подхода к определению со стороны лечащего медицинского работника и/или индивидуума.

Термины «увеличение» и «улучшение» положительного воздействия и их варианты, как применяют в настоящем документе, относится к терапевтическому эффекту биологически активного средства по сравнению с плацебо, или к повышению терапевтического эффекта современного медицинского лечения выше того уровня, который обычно достигается при введении фармацевтической композиции без биологически активного средства по данному изобретению. «Повышение терапевтических эффектов» проявляется, когда имеет место ускорение и/или повышение интенсивности и/или степени проявления терапевтических эффектов, получаемых в результате введения биологически активного средства(средств). Также это включает увеличение длительности терапевтической пользы. Также это проявляется, когда для получения аналогичной пользы и/или эффектов требуется меньшее количество фармацевтической композиции, при ее совместном введении с биологически активным средством(средствами), предоставленным настоящим изобретением, по сравнению со введением фармацевтической композиции в более высоких количествах в отсутствие биологически активного средства. Предпочтительно, но не обязательно, увеличение эффекта ведет к лечению острых симптомов, в отношении которых фармацевтическая композиция сама по себе не эффективна или обладает меньшей терапевтической эффективностью. Увеличение достигается, когда имеет место повышение терапевтических эффектов по меньшей мере на 5%, а именно повышение терапевтических эффектов по меньшей мере на 10%, когда биологически активное средство по настоящему изобретению вводят совместно с фармацевтической композицией, по сравнению с введением только фармацевтической композиции. Предпочтительно происходит повышение по меньшей мере на 25%, более предпочтительно по меньшей мере на 50%, даже более предпочтительно по меньшей мере на 75%, наиболее предпочтительно по меньшей мере на 100%.

«Совместное введение» биологически активного средства(средств), или биологически активных средств и современных лекарственных препаратов, как применяют в настоящем документе, относится к введению одного или нескольких биологически активных средств по настоящему изобретению, или к введению одного или нескольких биологически активных средств по настоящему изобретению и современной фармацевтической композиции в течение определенного периода времени. Период времени предпочтительно составляет менее 72 часов, а именно 48 часов, например, менее 24 часов, а именно менее 12 часов, например, менее 6 часов, а именно менее 3 часов. Однако эти определения также обозначают, что биологически активное средство и терапевтическая композиция могут быть введены вместе.

Термин «индивидуум» относится к позвоночным, определенным представителям видов млекопитающих, и включает в качестве неограничивающих примеров домашних животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, свиньи, овцы, норки, собака, кошки, мыши, морские свинки, кролики, крысы; спортивных животных, таких как лошади, пони для поло, собаки, верблюды и приматы, включая человека.

Термин «набор деталей», как он используется в настоящем изобретении, относится к материалу основы по настоящему изобретению, а именно к материалу основы, на который печатным способом нанесен тромбин и по меньшей мере один дополнительный компонент. В одном из вариантов осуществления дополнительный компонент может представлять собой контейнер, который определен в настоящем документе. Таким образом, в одном из вариантов осуществления набор содержит инструкции по использованию материала основы.

«Рана»: Термин относится к порезам, разрезам, истираниям, рваным ранам, ампутациям, ожогам, вызванным теплом, ионизирующим излучением, ультрафиолетовым излучением, включая солнечный свет, электричеством или химическими веществами, а также к другим формам повреждений, таким как язвы, намины и пролежни.

«Неполнослойная рана» относится к ранам, которые охватывают I-III степени; примеры неполнослойных ран включают ожоговые раны, намины, трофические язвы и диабетические язвы.

«Глубокая рана» включает раны III и IV степеней. Настоящее изобретение предполагается использовать для лечения всех типов ран, включая глубокие раны и хронические раны.

«Хроническая рана» относится к ране, которая не зажила в течение 30 дней.

«Альгинат» относится к линейному сополимеру, содержащему гомополимерные блоки из остатков β-D-маннуроновой (M) и ее C-5 эпимера α-L-гулоровной (G) кислот, соединенных (1-4)-связями, соответственно, ковалентно соединенные вместе в различные последовательности или блоки.

«Гидроколлоид» относится к коллоидной системе, в которой коллоидообразующие компоненты диспергированы в воде, но не имеют поперечных связей. Коллоидная система представляет собой систему или смесь, в которой два вещества рассеяны друг в друге. Гидроколлоид содержит коллоидные частицы, рассеянные во всем объеме воды и, в зависимости от доступного количества воды, может переходить в различные состояния, например: гелеобразной консистенции или золь (жидкий). Гидроколлоиды могут быть или необратимыми (одно состояние) или обратимыми. Примеры включают каррагинан, желатин и пектин.

«Средство для ускорения заживления ран» представляет собой любое средство, способное ускорять процесс заживления ран.

«Ускорение заживления ран», а также подобные фразы, относятся или к индуцированию образования грануляционной ткани при затягивании раны и/или к индуцированию эпителизации (т.е. образования новых клеток эпителия). Заживление ран удобно оценивать по уменьшению площади раны.

«Гидрогель» представляет собой сеть полимерных цепочек, нерастворимых в воде, которые иногда встречаются в виде коллоидного геля, в котором вода представляет собой дисперсную среду. Гидрогели представляют собой суперабсорбирующие (они могут содержать более 99% воды) природные или синтетические полимеры. Также гидрогели обладают некоторой гибкостью, которая очень похожа на естественную ткань благодаря значительному содержанию воды в них.

«Полимер» представляет собой вещество, состоящее из молекул с большой молекулярной массой, которые состоят из повторяющихся структурных блоков, или мономеров, соединенных ковалентными химическими связями. Это слово происходит от греческого πολύ - «много» и μέρος - «часть». Хорошо известны примеры полимеров, включая пластмассы, ДНК и белки. Простым примером является полипропилен. Несмотря на то, что в бытовом лексиконе термин «полимер» обозначает «пластмассу», полимеры включают большой класс природных и синтетических материалов с разнообразными свойствами и предназначениями. Природные полимерные материалы включают шеллак, янтарь и целлюлозу, которая является основным компонентом древесины и бумаги. Существует три основных класса «биополимеров»: полисахариды, полипептиды (белки) и полинуклеотиды. Гетерополимер или сополимер представляет собой полимер, полученный из двух (или более) мономерных соединений, в противоположность гомополимеру, в котором используется только один мономер.

«Полисахариды» являются относительно сложными углеводами. Они представляют собой полимеры, выполненные из нескольких моносахаридов, соединенных вместе гликозидными связями. В связи с этим они представляют собой очень большие, зачастую разветвленные макромолекулы. Они проявляют склонность к аморфности, нерастворимы в воде и не обладают сладким вкусом. Когда все моносахариды в полисахариде относятся к одному типу, полисахарид называют гомополисахаридом, а когда присутствует более чем один тип моносахаридов, их называют гетерополисахаридами.

Примеры включают запасные полисахариды, такие как крахмал и гликоген, и структурные полисахариды, такие как целлюлоза и хитин. Полисахариды имеют общую формулу Cn(H2O)n-1, где n обычно представляет собой большое число между 200 и 2500. Принимая во внимание то, что повторяющиеся блоки в главной цепи полимера зачастую представляют собой моносахариды с шестью атомами углерода, общая формула также может быть представлена в виде (C6H10O5)n, где n={40...3000}.

«Пептиды» представляют собой короткие полимеры, полученные путем образования связей между α-аминокислотами в различном порядке. Связь между одним и следующим за ним аминокислотным остатком известна как амидная связь или пептидная связь. Белки представляют собой «полипептидные» молекулы (или состоят из нескольких полипептидных субъединиц). Разница заключается в том, что пептиды обладают небольшой длиной, а полипептиды/белки обладают большой длиной.

«Поперечные связи» представляют собой связи, которые связывают одну полимерную цепь с другой. Они могут представлять собой ковалентные связи или ионные связи. «Полимерные цепи» могут относиться к синтетическим полимерам или к природным полимерам (таким как белки). Когда термин «поперечное сшивание» используется в области знаний о синтетических полимерах, он обычно относится к использованию поперечных связей для того, чтобы подчеркнуть различия в физических свойствах полимеров. Когда «поперечное сшивание» используется в биологическом контексте, оно может относиться к его использованию в отношении зонда для связывания белков вместе, чтобы исследовать белок-белковые взаимодействия, а также к другим активным способам поперечного сшивания.

«Капля» или «капелька» представляет собой небольшой объем жидкости или текучего вещества, ограниченный полностью или почти полностью свободными поверхностями. Объем капли точно не определен: он зависит от устройства и способа, используемых для получения капли, а также от физических свойств текучего вещества. Капелька по настоящему изобретению определена в отношении размера в другом месте (в диапазоне от пико- до нанолитров).

«Поверхность» по настоящему изобретению относится к наружному слою или наружной части материала основы, который представляет собой часть, которая может быть доступна для нанесения печатным способом, и, таким образом, не включает внутреннюю и недоступную часть материала. Под доступной понимается доступная для нанесения печатным способом по настоящему изобретению. В таком случае поверхность может представлять собой наружные несколько миллиметров материала, и может быть неровной или пористой. В одном случае поверхность может быть одномерной.

«Нанесение печатным способом» по настоящему изобретению относится к нанесению текучей или жидкой композиции на поверхность материала основы, при котором текучая или жидкая композиция в форме капельки(капелек) контактирует с интересующей поверхностью материала основы, а растворитель или жидкий компонент капельки впоследствии испаряется, оставляя на поверхности материала основы твердую или сухую композицию, нанесенную печатным способом. Небольшой объем текучей или жидкой композиции и быстрое испарение растворителя или жидкого компонента обозначает, что набухание материала основы по существу не происходит. Способ печати следует отличать от таких способов, как «распыление», «окунание» или «нанесение покрытия», поскольку нанесение печатным способом является более точным, экономически более целесообразным, а также приводит к более равномерному распределению композиции (таким образом, средства или биологически активного средства из композиции) на дискретных участках на поверхности основы. Кроме того, нанесение печатным способом происходит перпендикулярно к поверхности подложки, что делает расстояние между соплами печатающей головки и поверхности подложки по существу идентичными для всех капелек текучей или жидкой композиции. Кроме того, расстояние, которое проходит каждая капелька композиции в основном короче при нанесении печатным способом, чем при распылении. В настоящем документе нанесение печатным способом и нанесение способом струйной печати используют взаимозаменяемо. Это обозначает, что при нанесении печатным способом используется способ «струйной» печати.

Формулировка «перпендикулярно к поверхности» подразумевает, что капелька, выброшенная из сопла, будет контактировать с поверхностью материала основы по существу непосредственно под соплом. Таким образом, угол между прямой линией, составляющей расстояние, которое капелька проходит от сопла, и соплом печатающей головки по существу будет составлять 90°. Отклонениями приблизительно вплоть до 5% от угла 90° можно пренебречь.

«Стерильное хранение» обозначает, что отсек, контейнер или коробка, используемые для хранения материала основы, должны способствовать тому, чтобы микроокружение было по существу свободно от инфекционных микроорганизмов по меньшей мере в той степени, которая соответствует предполагаемому использованию материала основы. Чтобы добиться стерильности, стерильный материал основы можно упаковать в стерильных условиях или материал основы можно герметически закрыть внутри упаковки и впоследствии стерилизовать известными в данной области способами, например, с помощью излучения.

Как применяют в настоящем документе, фармацевтическая композиция представляет собой композицию, которая содержит одно или несколько средств или биологически активных средств, или в твердой или сухой форме (после нанесения печатным способом и испарения) или в текучей или жидкой форме (до и во время нанесения печатным способом).

Текучая или жидкая композиция представляет собой фармацевтическую композицию в текучей или жидкой форме, которую используют для нанесения на поверхность материала основы печатным способом.

Твердая композиция представляет собой фармацевтическую композицию, исходно представленную в текучей или жидкой форме, которую нанесли печатным способом на поверхность материала основы, и где жидкая часть или растворяющий компонент каждой капельки текучей или жидкой композиции, содержащей один или несколько растворенных средств или биологически активных средств, испарился по существу при столкновении с поверхностью материала основы.

ОПИСАНИЕ РИСУНКОВ

Фиг.1: на фиг.1 показаны A) распыление и B) нанесение печатным способом, чтобы проиллюстрировать особенности каждого способа нанесения текучей или жидкой композиции, содержащей одно или несколько биологически активных средств на поверхность материала основы. Таким образом, проиллюстрированы различия между двумя способами нанесения.

На фиг.1A, распыление происходит под углом, в результате чего расстояние от сопла до поверхности материала основы отличается от расстояния для капелек из отдельных сопел. Следовательно, композиция будет нанесена с большей плотностью в середине впрыска и с меньшей плотностью на периферии впрыска, что образует градиент концентрации. Как показано на фиг.2B, нанесение печатным способом происходит перпендикулярно к поверхности материала основы, в результате чего расстояние от сопла до поверхности материала основы остается одинаковым для каждой капельки, выбрасываемой из сопла. Следовательно, нанесенный материал будет распределен однородно. В основном, при распылительных способах, расстояние от сопла до поверхности материала основы больше, чем при нанесении печатными способами. Расстояние между соплом печатающей головки и поверхностью материала основы определено в данном тексте. Эти особенности делают нанесение печатным способом более точным и эффективным, чем распыление, позволяя осуществлять нанесение печатным способом на отдельные и дискретные участки на материале основы и обеспечивая равномерное распределение меньшего объема наносимой композиции, по сравнению с тем, который требуется для общепринятых способов, а именно распыления (пожалуйста, за дополнительными подробностями по этой теме обратитесь к тексту).

Фиг.2: На фиг.2A и 2B изображен контейнер, пустой и с материалом основы, соответственно. Дно внутреннего лотка обозначено (1), боковая стенка обозначена (2), отметка на боковой стенке обозначена (3), выемка на внутреннем лотке обозначена (4), основание обозначено (5), ручка обозначена (6), уплотнительная поверхность для крышки обозначена (7), а крышка обозначена (8).

Фиг.3: на фиг.3A и 3B изображен контейнер, содержащий материал основы. Дно внутреннего лотка обозначено (1), боковая стенка обозначена (2), отметка на боковой стенке обозначена (3), основание обозначено (5), ручка обозначена (6), уплотнительная поверхность для крышки обозначена (7), а крышка обозначена (8).

Фиг.4: На фиг.4 изображен предпочтительный контейнер для материала основы, который обозначен Teacup100. Дно внутреннего лотка обозначено (1), боковая стенка обозначена (2), отметка на боковой стенке обозначена (3), выемка на внутреннем лотке обозначена (4), основание обозначено (5), а ручка обозначена (6). Указаны длина (200,4 мм) и ширина (130,35 мм) основания.

Фиг.5: На фиг.5 изображен предпочтительный контейнер для материала основы, который обозначен Teacup50. Дно внутреннего лотка обозначено (1), боковая стенка обозначена (2), отметка на боковой стенке обозначена (3), выемка на внутреннем лотке обозначена (4), основание обозначено (5), а ручка обозначена (6). Указаны длина (137,3 мм) и ширина (130,35 мм) основания.

Фиг.6: На фиг.6 изображен предпочтительный контейнер для материала основы, который обозначен Teacup12-7. Дно внутреннего лотка обозначено (1), боковая стенка обозначена (2), отметка на боковой стенке обозначена (3), выемка на внутреннем лотке обозначена (4), основание обозначено (5), а ручка обозначена (6). Указаны длина (97,4 мм) и ширина (130,35 мм) основания.

Фиг.7: На фиг.7 показано нанесение двух различных текучих или жидких композиций печатным способом, каждая из которых содержит меньшей мере одно средство или биологически активное средство (композиция A и композиция B), где нанесение каждой композиции печатным способом происходит в различных и дискретных участках на поверхности материала основы. Текучие или жидкие композиции A и B могут содержать средства или биологически активные средства, которые являются несовместимыми, если содержатся в одной текучей или жидкой композиции, и данный способ печати допускает раздельное, но в непосредственной близости друг от друга, нанесение указанных несовместимых средств или биологически активных средств печатным способом, например, в чередующихся участках на поверхности материала основы. Фиг.7A иллюстрирует нанесение двух различных текучих или жидких композиций печатным способом в боковой проекции; фиг.7A представляет собой вид сверху на материал основы, на который печатным способом нанесены композиции A и B в чередующихся дискретных участках на поверхности материала основы.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Ниже в настоящем документе описаны варианты осуществления настоящего изобретения с точки зрения раскрытия как настоящего изобретения, так и его эквивалентов, которые доступны профессионалу, прочитавшему настоящую заявку.

Нанесение фармацевтической композиции на поверхность

печатным способом

В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к медицинскому устройству, содержащему композицию, а именно фармацевтическую композицию, которая нанесена на дискретные и отдельные участки на поверхности устройства, а именно на поверхность материала основы устройства. Нанесение композиции предпочтительно осуществляется путем нанесения текучей или жидкой композиции печатным способом на поверхность устройства, а именно способом, осуществляемым посредством способа струйной печати или любого похожего способа печати.

Из этого следует, что текучая или жидкая композиция по настоящему изобретению может представлять собой любую жидкую или газообразную композицию и включает любые растворы, суспензии и эмульсии. В одном из вариантов осуществления текучая или жидкая композиция представляет собой композицию, содержащую твердые частицы, которая может быть жидкой, газообразной, твердой или сухой. Композицию, содержащую твердые частицы, можно использовать, если размер частиц не превышает диаметр сопла, через которое композиция выходит из печатающей головки (см. ниже).

Нанесение композиции на поверхность устройства печатным способом с использованием, например, способов струйной печати, не предусматривает непосредственный контакт между печатающей головкой и поверхностью устройства. Нанесение печатным способом делает возможным более точное позиционирование капли, и его следует отличать, например, от распыления или нанесения композиции в виде покрытия на устройство, или иного контакта устройства с композицией, например, контакта устройства с композицией в любой подходящей текучей или жидкой форме, включая окунание устройства в композицию в жидкой форме.

Нанесение печатным способом допускает более равномерное распределение композиции. Кроме того, композиция может быть нанесена в отдельных и дискретных участках или участках на поверхности основы, при использовании нанесения печатным способом, таким образом, существенно увеличивая точность нанесения композиции. Действительно, нанесение печатным способом допускает более равномерное распределение небольшого объема жидкой композиции, таким образом, снижая набухание материала основы, на который композицию наносят печатным способом, нанося меньшее и более точное количество биологически активного средства, содержащегося в композиции, и снижая перерасход указанной жидкой композиции, по сравнению с такими общепринятыми способами, как распыление.

Кроме того, при нанесении печатным способом, каждая из двух или более раздельных композиций, содержащихся в раздельных резервуарах и наносимых печатным способом из раздельных печатающих головок или выбрасываемых из различных каналов одной печатающей головки, могут быть нанесены печатным способом на дискретные и неперекрывающиеся участки единого материала основы. Это допускает нанесение печатным способом на дискретные и/или чередующиеся участки на едином материале основы двух или более композиций, каждая из которых содержит одно или несколько средств или биологически активных средств, которые являются несовместимыми, когда содержатся в одной жидкой композиции.

Ниже в настоящем документе более подробно раскрыты различные подходящие способы печати.

Способы печати

Способы печати можно осуществлять путем перемещения капелек жидкого, текучего или расплавленного материала, которые обладают различными размерами (в основном, очень маленькими), на носитель. «Струйные принтеры» или «пузырьково-струйные принтеры» являются наиболее распространенным типом компьютерных принтеров в широком ассортименте по причине их низкой цены, высокого качества печати, возможности печати яркими красками и простоты использования. Способы печати можно использовать для того чтобы наносить материалы непосредственно на подложку или основу. Пьезоэлектрический принтер является примером способа печати, который позволяет наносить материалы на подложку. Преимуществом данного способа нанесения вещества или способа печати является точность, достигаемая с помощью этого способа, которая может быть необходима для некоторых промышленных применений. Кроме того, можно использовать уменьшенные количества материала, таким образом, снижая стоимость за счет более эффективного использования дорогостоящих материалов, помещая материал только туда, где это необходимо. Это обеспечивает более равномерное распределение фармацевтической композиции на поверхности основы. Текучая или жидкая композиция, подлежащая нанесению печатным (или «струйным») способом, должна быть совместима с используемой печатающей головкой, а также должна обладать вязкостью и поверхностным натяжением в пределах определенного диапазона при рабочих температурах. Текучее вещество, подлежащее нанесению печатным способом, может представлять собой, например, биочернила, текучую или жидкую композицию, такую как фармацевтическая композиция, или газообразную композицию, и текучая или жидкая композиция может содержать одно или несколько средств или биологически активных средств.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения раскрыт способ нанесения материала композиции на поверхность подложки или материала основы. В предпочтительном варианте осуществления, материал, подлежащий нанесению, наносят печатным способом на поверхность материала основы. Нанесение печатным способом может включать «струйные» способы печати или другие способы печати. Материал, подлежащий нанесению печатным способом, может представлять собой фармацевтическую композицию, которая в одном из вариантов осуществления содержит одно или несколько средств или биологически активных средств. В одном из вариантов осуществления биологически активное средство представляет собой тромбин. В еще одном варианте осуществления, материал основы представляет собой губку на желатиновой основе.

Струйная печать

В современных струйных принтерах используется три основных способа: термический, пьезоэлектрический и непрерывный.

Термическая струйная печать: В большинстве потребительских струйных принтеров (Lexmark, Hewlett-Packard, Canon) используются печатные картриджи с серией очень маленьких электрически нагреваемых камер, сформированных с помощью фотолитографии. Чтобы создать изображение, принтер пропускает импульс тока через нагревательные элементы, что приводит к паровому взрыву в камере, чтобы образовался пузырек, который толкает капельку чернил или текучего вещества на подложку (торговым названием Canon's для струйных принтеров является «Bubblejet»). Поверхностное натяжение чернил или текучего вещества, а также конденсация и, таким образом, сжатие пузырька пара, содействуют втягиванию дозы чернил или текучего вещества в камеру через узкий канал, соединенный с резервуаром с чернилами или текучим веществом. Способ пузырьково-струйной печати используется для равномерного нанесения покрытия из фармакологически активных соединений на медицинские инструменты, такие как стент, например, в WO 2003/004072.

Пьезоэлектрическая струйная печать: В большинстве коммерческих и промышленных струйных принтеров вместо нагревательного элемента в заполненной текучим веществом камере позади каждого сопла используется пьезоэлектрический материал. При подаче напряжения, пьезоэлектрический материал меняет форму или размер, что создает импульс давления в текучем веществе и выталкивает капельку из сопла. По существу, этот механизм аналогичен термической струйной печати, но для образования импульса давления используется другой физический принцип. При пьезоэлектрической струйной печати можно использовать более широкий спектр текучих веществ, чем в термических или непрерывных струйных принтерах.

Пьезоэлектрический эффект представляет собой способность некоторых материалов (в особенности, кристаллов и некоторых керамических материалов) создавать электрический потенциал в ответ на приложенное механическое усилие. Она может принимать форму отделения электрических зарядов через кристаллическую решетку. Если материал не замкнут накоротко, то приложенный заряд индуцирует напряжение на концах материала. Слово происходит от греческого «πιέζειν», которое обозначает «сдавливать» или «сжимать». Пьезоэлектрический эффект является обратимым в таких материалах, проявляющих прямой пьезоэлектрический эффект (возникновение электричества в ответ на приложенное усилие), которые также проявляют обратный пьезоэлектрический эффект (возникновение усилия и/или напряжения в ответ на приложенное электрическое поле). Например, кристаллы цирконат-титаната свинца будут проявлять максимальное изменение формы, равное приблизительно 0,1% от исходных размеров. Этот эффект находит такие эффективные применения, как генерация и обнаружение звука, генерация высоких напряжений, электронная генерация частот, микровесы и ультраточное фокусирование оптических блоков. Также он является основой множества научных инструментальных способов с атомарным разрешением, сканирующей зондовой микроскопии.

Непрерывная струйная печать: Способ непрерывной струйной печати находит коммерческое применение для маркировки и кодирования продуктов и упаковок. В способе непрерывной струйной печати насос высокого давления направляет жидкость из резервуара через ствол и микроскопическое сопло, создавая непрерывный поток капелек. Пьезоэлектрический кристалл генерирует акустическую волну, которая вызывает вибрации в стволе и заставляет поток жидкости разбиваться на капельки через равные интервалы - можно получить от 64000 до 165000 капель в секунду. Капельки подвергаются формирующему воздействию электростатического поля, создаваемого заряжающим электродом, поле меняется в соответствии необходимым углом отклонения капли. В результате это дает контролируемый, меняющийся электростатический заряд на каждой капле. Заряженные капли разделяются одной или несколькими незаряженными «охранными капельками», чтобы минимизировать электростатическое отталкивание между соседними капельками. Заряженные капельки проходят через электростатическое поле и направляются (отклоняются) с помощью электростатических отклоняющих пластин для того, чтобы попасть на принимающий материал (подложку) или не отклоняются и собираются в уловитель для повторного использования. Капельки с более высоким зарядом отклоняются на более значительный угол. На самом деле, для печати используется только несколько процентов капель, а большинство используется повторно. Одним из преимуществ капель является их очень высокая скорость (~50 м/с), что допускает относительно большое расстояние между печатающей головкой и подложкой. Поскольку струя используется постоянно, другим преимуществом является свобода от засорения сопла и, следовательно, можно использовать летучие растворители, такие как кетоны и спирты, что дает текучему веществу способность «врезаться» в подложку и быстро высыхать. Для данной системы необходимо активное регулирование содержания растворителя для того, чтобы компенсировать испарение растворителя во время пролета (время между выбросом из сопла и уловителем для повторного использования) и при процессе дегазации, посредством которого воздух, который засасывается в уловитель вместе с неиспользованными каплями, отводится из резервуара.

Печатающие головки и сопла печатающего устройства

В одном из вариантов осуществления способа печати по настоящему изобретению используется одна или несколько печатающих головок, где каждая печатающая головка содержит одно или несколько сопел.

Сопло представляет собой механическое устройство, предназначенное для контроля характеристик потока жидкости, когда он выходит (или входит) из замкнутой камеры или трубки через отверстие. Печатающая головка представляет собой деталь принтера, которая наносит текучую или жидкую композицию на подложку или материал основы; таким образом, она соединена с одним или несколькими резервуарами, содержащими текучую или жидкую композицию.

В одном из вариантов осуществления используется одна печатающая головка с одним соплом. В другом варианте осуществления используется одна печатающая головка с несколькими отдельными печатающими соплами. В другом варианте осуществления используется две или более печатающих головки, в каждой по одному соплу. В еще одном варианте осуществления используется две или более печатающих головки, в каждой по несколько отдельных печатающих сопел.

Каждая печатающая головка может быть соединена с одним или несколькими резервуарами, содержащими текучую или жидкую композицию. Из этого следует, что сопла любой печатающей головки могут быть соединены через одни и те же каналы с одним и тем же резервуаром и, таким образом, выбрасывать одну и ту же текучую или жидкую композицию, или сопла любой печатающей головки могут быть соединены через различные каналы с различными резервуарами и, таким образом, выбрасывать различные текучие или жидкие композиции. В одном из вариантов осуществления печатающая головка содержит 256 сопел, которые состоят из 4 групп по 64 адресуемых канала, которые могут быть соединены с четырьмя различными резервуарами.

Текучая или жидкая композиция будет выбрасываться из сопла (сопел) печатающей головки (печатающих головок) в виде капелек или частиц.

Сопло может представлять собой сопло любого типа, а печатающая головка может представлять собой печатающую головку любого типа. В одном из вариантов осуществления сопло представляет собой деформируемую гибкую трубку, из которой капли с силой выбрасываются за счет удара поршня по гибкой трубке. Примером печатающего устройства, содержащего такое сопло, является технология дозирования PipeJet™ компании BioSpot® systems (BioFluidix GmbH).

В одном из вариантов осуществления сопла приводятся в действие высоковольтным тепловым импульсом. В одном из вариантов осуществления печатающая головка выбрасывает капельки со скоростью в диапазоне 0,1-100 м/сек; а именно 0,1-1 м/сек, например, 1-2 м/сек, а именно 2-3 м/сек, например, 3-4 м/сек, а именно 4-5 м/сек, например, 5-6 м/сек, а именно 6-7 м/сек, например, 7-8 м/сек, а именно 8-9 м/сек, например, 9-10 м/сек, а именно 10-15 м/сек, например, 15-20 м/сек, а именно 20-30 м/сек, например, 30-40 м/сек, а именно 40-50 м/сек, например, 50-60 м/сек, а именно 60-70 м/сек, например, 70-80 м/сек, а именно 80-90 м/сек, например, 90-100 м/сек.

Диаметр сопла может находиться в диапазоне 1-1000 микронов; а именно 1-5 микронов, например, 5-10 микронов, а именно 10-20 микронов, например, 20-30 микронов, а именно 30-40 микронов, например, 40-50 микронов, а именно 50-60 микронов, например, 60-70 микронов, а именно 70-80 микронов, например, 80-90 микронов, а именно 90-100 микронов, например, 100-200 микронов, а именно 200-300 микронов, например, 300-400 микронов, а именно 400-500 микронов, например, 500-600 микронов, а именно 600-700 микронов, например, 700-800 микронов, а именно 800-900 микронов, например, 900-1000 микронов.

Печатающая головка может содержать любое количество сопел или адресуемых струй. В одном из вариантов осуществления одна печатающая головка содержит 4 группы по 64 сопла, то есть всего 256 сопел на одной печатающей головке. В одной печатающей головке можно использовать любое количество сопел, такое как 4, 16, 32, 64, 128, 256, 512, 1024, 2048; или любое количество из диапазонов 1-50, 50-100, 100-150, 150-200, 200-250, 250-300, 300-350, 350-400, 400-450, 450-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, 900-1000, 1000-1100, 1100-1200, 1200-1300, 1300-1400, 1400-1500, 1500-1600, 1600-1700, 1700-1800, 1800-1900, 1900-2000, 2000-2500, 2500-3000, 3000-4000, 4000-5000, 5000-10000 сопел в одной печатающей головке.

В одном из вариантов осуществления одна печатающая головка может содержать более чем одну независимую пьезоэлектрическую пластину, каждая из которых содержит несколько адресуемых каналов. Сопла могут быть расположены на печатающей головке по любому шаблону, а именно в одну линию или в несколько линий.

В одном из вариантов осуществления печатающая головка содержит средство, осуществляющее выбор того, какие сопла должны выстреливать в определенный момент времени, а именно преобразователь последовательного кода в параллельный.

Печатающая головка (печатающие головки) печатающего устройства может двигаться относительно поверхности материала основы, на которую будет нанесена композиция.

Расстояние между соплом (соплами) и поверхностью

В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения сопло (сопла) печатающей головки (печатающих головок) и поверхность подложки или материала основы не находятся в непосредственном жидкостном контакте, но соблюдается минимальное расстояние между поверхностью и соплом.

В частности, при использовании нанесения печатным способом, расстояние между соплом и поверхностью меньше, чем при распылении композиции на поверхность, результатом чего является очень точное позиционирование каждой капли.

Печатающая головка печатающего устройства, используемая для нанесения или нанесения печатным способом текучей или жидкой композиции, вертикально наносит текучую или жидкую композицию на поверхность материала основы. Таким образом, текучая или жидкая композиция в форме капелек переносится перпендикулярно к поверхности материала основы или подложки. Таким образом, все капельки текучей или жидкой композиции проходят по существу с одинаковой скоростью по существу одинаковое расстояние от сопла печатающей головки до поверхности материала основы. Это значительно повышает точность нанесения и, таким образом, достигается равномерное распределение и снижается перерасход.

В одном из вариантов осуществления расстояние, преодолеваемое капелькой от печатающей головки или сопла (сопел) до поверхности материала основы составляет менее 10 мм. Расстояние между поверхностью материала основы и печатающей головкой или соплом может составлять менее 0,01 мм, а именно менее 0,02 мм, например, менее 0,03 мм, а именно менее 0,04 мм, например, менее 0,05 мм, а именно менее 0,06 мм, например, менее 0,07 мм, а именно менее 0,08 мм, например, менее 0,09 мм, а именно менее 0,1 мм, например, менее 0,2 мм, а именно менее 0,3 мм, например, менее 0,4 мм, а именно менее 0,5 мм, например, менее 0,6 мм, а именно менее 0,7 мм, например, менее 0,8 мм, а именно менее 0,9 мм, например, менее 1,0 мм, а именно менее 1,1 мм, например, менее 1,2 мм, а именно менее 1,3 мм, например, менее 1,4 мм, а именно менее 1,5 мм, например, менее 1,6 мм, а именно менее 1,7 мм, например, менее 1,8 мм, а именно менее 1,9 мм, например, менее 2,0 мм, а именно менее 2,1 мм, например, менее 2,2 мм, а именно менее 2,3 мм, например, менее 2,4 мм, а именно менее 2,5 мм, например, менее 2,6 мм, а именно менее 2,7 мм, например, менее 2,8 мм, а именно менее 2,8 мм, например, менее 3,0 мм, а именно менее 3,5 мм, например, менее 4,0 мм, а именно менее 4,5 мм, например, менее 5,0 мм, а именно менее 6,0 мм, например, менее 7,0 мм, а именно менее 8,0 мм, например, менее 9,0 мм, а именно менее 10,0 мм. Это проиллюстрировано на фиг.1.

В другом варианте осуществления изобретения, расстояние между поверхностью материала основы и печатающей головкой или соплом (соплами) находится в диапазоне от 0,01 до 10,0 мм; например, 0,01-0,02 мм, таком как 0,02-0,03, например, 0,03-0,04, таком как 0,04-0,05, например, 0,05-0,06, таком как 0,06-0,07, например, 0,07-0,08, таком как 0,08-0,09, например, 0,1-0,2, таком как 0,2-0,3, например, 0,3-0,4, таком как 0,4-0,5, например, 0,5-0,6, таком как 0,6-0,7, например, 0,7-0,8, таком как 0,8-0,9, например, 0,9-1,0, таком как 1,0-1,1, например, 1,1-1,2, таком как 1,2-1,3, например, 1,3-1,4, таком как 1,4-1,5, например, 1,5-1,6, таком как 1,6-1,7, например, 1,7-1,8, таком как 1,8-1,9, например, 1,9-2,0, таком как 2,0-2,1, например, 2,1-2,2, таком как 2,2-2,3, например, 2,3-2,4, таком как 2,4-2,5, например, 2,5-2,6, таком как 2,6-2,7, например, 2,7-2,8, таком, как 2,8-2,9, например, 2,9-3,0, таком как 3,0-3,5, например, 3,5-4,0, таком как 4,0-4,5, например, 4,5-5,0, таком как 5,0-6,0, например, 6,0-7,0, таком как 7,0-8,0, например, 8,0-9,0, таком как 9,0-10,0 мм.

В другом варианте осуществления изобретения, расстояние между поверхностью материала основы и печатающей головкой или соплом (соплами) находится в диапазоне 0,01-10,0 мм, таком как 0,02-10,0, например, 0,03-10,0, таком как 0,04-10,0, например, 0,05-10,0, таком как 0,06-10,0, например, 0,07-10,0, таком как 0,08-10,0, например, 0,1-10,0, таком как 0,2-10,0, например, 0,3-10,0, таком как 0,4-10,0, например, 0,5-10,0, таком как 0,6-10,0, например, 0,7-10,0, таком как 0,8-10,0, например, 0,9-10,0, таком как 1,0-10,0, например, 1,1-10,0, таком как 1,2-10,0, например, 1,3-10,0, таком как 1,4-10,0, например, 1,5-10,0, таком как 1,6-10,0, например, 1,7-10,0, таком как 1,8-10,0, например, 1,9-10,0, таком как 2,0-10,0, например, 2,1-10,0, таком как 2,2-10,0, например, 2,3-10,0, таком как 2,4-10,0, например, 2,5-10,0, таком как 2,6-10,0, например, 2,7-10,0, таком как 2,8-10,0, например, 2,9-10,0, таком как 3,0-10,0, например, 3,5-10,0, таком как 4,0-10,0, например, 4,5-10,0, таком как 5,0-10,0, например, 6,0-10,0, таком как 7,0-10,0, например, 8,0-10,0, таком как 9,0-10,0 мм.

В другом варианте осуществления изобретения, расстояние между поверхностью материала основы и печатающей головкой или соплом (соплами) находится в диапазоне 0,01-0,02 мм, таком как 0,01-0,03, например, 0,01-0,04, таком как 0,01-0,05, например, 0,01-0,06, таком как 0,01-0,07, например, 0,01-0,08, таком как 0,01-0,09, например, 0,01-0,2, таком как 0,01-0,3, например, 0,01-0,4, таком как 0,01-0,5, например, 0,01-0,6, таком как 0,01-0,7, например, 0,01-0,8, таком как 0,01-0,9, например, 0,01-1,0, таком как 0,01-1,1, например, 0,01-1,2, таком как 0,01-1,3, например, 0,01-1,4, таком как 0,01-1,5, например, 0,01-1,6, таком как 0,01-1,7, например, 0,01-1,8, таком как 0,01-1,9, например, 0,01-2,0, таком как 0,01-2,1, например, 0,01-2,2, таком как 0,01-2,3, например, 0,01-2,4, таком как 0,01-2,5, например, 0,01-2,6, таком как 0,01-2,7, например, 0,01-2,8, таком как 0,01-2,9, например, 0,01-3,0, таком как 0,01-3,5, например, 0,01-4,0, таком как 0,01-4,5, например, 0,01-5,0, таком как 0,01-6,0, например, 0,01-7,0, таком как 0,01-8,0, например, 0,01-9,0, таком как 0,01-10,0 мм.

В одном из вариантов осуществления каждая капелька наносимой печатным способом текучей или жидкой композиции проходит расстояние от сопла до поверхности подложки или материала основы, которое меняется от капельки к капельке и находится в диапазоне от 0,01% максимум до 10%; таком как от 0,01 до 0,1%, например, от 0,1 до 1%, таком как от 1 до 2%, например, от 2 до 3%, таком как от 3 до 4%, например, от 4 до 5%, таком как от 5 до 6%, например, от 6 до 7%, таком как от 7 до 8%, например, от 8 до 9%, таком как от 9 до 10%.

В одном из вариантов осуществления каждая капелька наносимой печатным способом текучей или жидкой композиции проходит расстояние от сопла до поверхности подложки или материала основы со скоростью, которая меняется от капельки к капельке и находится в диапазоне от 0,01% максимум до 10%; таком как от 0,01 до 0,1%, например, от 0,1 до 1%, таком как от 1 до 2%, например, от 2 до 3%, таком как от 3 до 4%, например, от 4 до 5%, таком как от 5 до 6%, например, от 6 до 7%, таком как от 7 до 8%, например, от 8 до 9%, таком как от 9 до 10%.

Перпендикулярный способ нанесения капелек и более короткое расстояние между соплом и поверхностью материала основы делают нанесение печатным способом более точным, чем распыление. Нанесение печатным способом позволяет осуществлять нанесение по всей поверхности материала основы до краев, тогда как способ распыления позволяет наносить композицию под углом, таким образом, нанося чрезмерное количество композиции для того, чтобы достичь краев поверхность. Это случается при распылении под углом, при образовании аэрозолей и когда при распылении расстояния превышают расстояние от сопла до поверхности. Нанесение текучей или жидкой композиции распылением под углом ведет к тому, что расстояние для каждой капельки значительно изменяется. Таким образом, композиция с большей плотностью будет наноситься в середине впрыска и с меньшей плотностью на периферии впрыска, что ведет к менее равномерному распределению и увеличивает градиент концентрации. Таким образом, нанесение печатным способом можно осуществлять по существу без образования аэрозолей.

Различия между распылением и нанесением печатным способом изображены на фиг.1.

Материал композиции, подлежащий нанесению на поверхность материала основы, наносят дискретным способом, то есть, в дискретных участках или положениях на поверхности материала основы.

В одном из вариантов осуществления изобретение относится к устройству, которое содержит материал основы, содержащий дискретно нанесенный материал. Дискретно нанесенное вещество можно обозначить как «островки». Таким образом, эти островки включают дискретные положения на поверхности материала основы устройства. Островки могут содержать фармацевтическую композицию.

Размер капельки текучей или жидкой композиции

При нанесении текучей или жидкой композиции печатным способом на поверхность материала основы, количество жидкости, наносимой на один участок на поверхности основы, т.е. объем каждой капельки, находится в диапазоне от пиколитров (пл) до нанолитров (нл). В одном из вариантов осуществления количество жидкости, нанесенной на один участок на поверхности основы, т.е. объем каждой капельки, составляет менее чем 100 нл, а именно менее чем 90 нл, например, менее чем 80 нл, а именно менее чем 70 нл, например, менее чем 60 нл, а именно менее чем 50 нл, например, менее чем 40 нл, а именно менее чем 30 нл, например, менее чем 20 нл, а именно менее чем 10 нл, например, менее чем 1 нл или 1000 пл, а именно менее чем 900 пл, например, менее чем 800 пл, а именно менее чем 700 пл, например, менее чем 600 пл, а именно менее чем 500 пл, например, менее чем 400 пл, а именно менее чем 300 пл, например, менее чем 250 пл, а именно менее чем 200 пл, например, менее чем 150 пл, а именно менее чем 100 пл, например, менее чем 90 пл, а именно менее чем 80 пл, например, менее чем 70 пл, а именно менее чем 60 пл, например, менее чем 50 пл, а именно менее чем 40 пл, например, менее чем 30 пл, а именно менее чем 20 пл, например, менее чем 10 пл, а именно менее чем 9 пл, например, менее чем 8 пл, а именно менее чем 7 пл, например, менее чем 6 пл, а именно менее чем 5 пл, например, менее чем 4 пл, а именно менее чем 3 пл, например, менее чем 2 пл, а именно менее чем 1 пл на один участок.

В другом варианте осуществления количество жидкости, нанесенной на один участок на поверхности основы, т.е. объем каждой капельки, находится в диапазоне от 0,1 пл до 100 нл; таком как 0,1-1 пл, например, 1-5 пл, таком как 5-10 пл, например, 10-20 пл, таком как 20-30 пл, например, 30-40 пл, таком как 40-50 пл, например, 50-60 пл, таком как 60-70 пл, например, 70-80 пл, таком как 80-90 пл, например, 90-100 пл, таком как 100-110 пл, например, 110-120 пл, таком как 120-130 пл, например, 130-140 пл, таком как 140-150 пл, например, 150-160 пл, таком как 160-170 пл, например, 170-180 пл, таком как 180-190 пл, например, 190-200 пл, таком как 200-250 пл, например, 250-300 пл, таком как 300-350 пл, например, 350-400 пл, таком как 400-450 пл, например, 450-500 пл, таком как 500-550 пл, например, 550-600 пл, таком как 600-650 пл, например, 650-700 пл, таком как 700-750 пл, например, 750-800 пл, таком как 800-850 пл, например, 850-900 пл, таком как 900-950 пл, например, 950-1000 пл или 1 нл, таком как 1-2 нл, например, 2-3 нл, таком как 3-4 нл, например, 4-5 нл, таком как 5-6 нл, например, 6-7 нл, таком как 7-8 нл, например, 8-9 нл, таком как 9-10 нл, например, 10-15 нл, таком как 15-20 нл, например, 20-25 нл, таком как 25-30 нл, например, 30-35 нл, таком, как 35-40 нл, например, 40-45 нл, таком как 45-50 нл, например, 50-60 нл, таком как 60-70 нл, например, 70-80 нл, таком как 80-90 нл, например, 90-100 нл.

В другом варианте осуществления количество жидкости, наносимой на один участок на поверхности основы, т.е. объем каждой капельки, находится в диапазоне 0,1 пл - 100 нл, например, 1 пл - 100 нл, таком как 5 пл - 100 нл, например, 10 пл - 100 нл, таком как 20 пл - 100 нл, например, 30 пл - 100 нл, таком как 40 пл - 100 нл, например, 50 пл - 100 нл, таком как 60 пл - 100 нл, например, 70 пл - 100 нл, таком как 80 пл - 100 нл, например, 90 пл - 100 нл, таком как 100 пл - 100 нл, например, 110 пл - 100 нл, таком как 120 пл - 100 нл, например, 130 пл - 100 нл, таком как 140 пл - 100 нл, например, 150 пл - 100 нл, таком как 160 пл - 100 нл, например, 170 пл - 100 нл, таком как 180 пл - 100 нл, например, 190 пл - 100 нл, таком как 200 пл -100 нл, например, 250 пл - 100 нл, таком как 300 пл - 100 нл, например, 350 пл - 100 нл, таком как 400 пл - 100 нл, например, 450 пл - 100 нл, таком как 500 пл - 100 нл, например, 550 пл -100 нл, таком как 600 пл - 100 нл, например, 650 пл - 100 нл, таком как 700 пл - 100 нл, например, 750 пл - 100 нл, таком как 800 пл - 100 нл, например, 850 пл - 100 нл, таком как 900 пл - 100 нл, например, 950 пл - 100 нл, таком как 1-100 нл, например, 2-100 нл, таком как 3-100 нл, например, 4-100 нл, таком как 5-100 нл, например, 6-100 нл, таком как 7-100 нл, например, 8-100 нл, таком как 9-100 нл, например, 10-100 нл, таком как 15-100 нл, например, 20-100 нл, таком как 25-100 нл, например, 30-100 нл, таком как 35-100 нл, например, 40-100 нл, таком как 45-100 нл, например, 50-100 нл, таком как 60-100 нл, например, 70-100 нл, таком как 80-100 нл, например, 90-100 нл.

В еще одном варианте осуществления количество жидкости, нанесенной на один участок на поверхности основы, т.е. объем каждой капельки, находится в диапазоне 0,1-1 пл, например, 0,1-5 пл, таком как 0,1-10 пл, например, 0,1-20 пл, таком как 0,1-30 пл, например, 0,1-40 пл, таком как 0,1-50 пл, например, 0,1-60 пл, таком как 0,1-70 пл, например, 0,1-80 пл, таком как 0,1-90 пл, например, 0,1-100 пл, таком как 0,1-110 пл, например, 0,1-120 пл, таком как 0,1-130 пл, например, 0,1-140 пл, таком как 0,1-150 пл, например, 0,1-160 пл, таком как 0,1-170 пл, например, 0,1-180 пл, таком как 0,1-190 пл, например, 0,1-200 пл, таком как 0,1-250 пл, например, 0,1-300 пл, таком как 0,1-350 пл, например, 0,1-400 пл, таком как 0,1-450 пл, например, 0,1-500 пл, таком как 0,1-550 пл, например, 0,1-600 пл, таком как 0,1-650 пл, например, 0,1-700 пл, таком как 0,1-750 пл, например, 0,1-800 пл, таком как 0,1-850 пл, например, 0,1-900 пл, таком как 0,1-950 пл, например, 0,1-1000 пл или 1 нл, таком как 0,1 пл - 2 нл, например, 0,1 пл - 3 нл, таком как 0,1 пл - 4 нл, например, 0,1 пл - 5 нл, таком как 0,1 пл - 6 нл, например, 0,1 пл-7 нл, таком как 0,1 пл-8 нл, например, 0,1 пл - 9 нл, таком как 0,1 пл - 10 нл, например, 0,1 пл - 15 нл, таком как 0,1 пл - 20 нл, например, 0,1 пл - 25 нл, таком как 0,1 пл - 30 нл, например, 0,1 пл - 35 нл, таком как 0,1 пл - 40 нл, например, 0,1 пл - 45 нл, таком как 0,1 пл - 50 нл, например, 0,1 пл - 60 нл, таком как 0,1 пл - 70 нл, например, 0,1 пл - 80 нл, таком как 0,1 пл - 90 нл, например, 0,1 пл - 100 нл.

Предпочтительно размер капельки для каждой капельки по существу одинаков, причем размер капельки для любых двух капелек, выброшенных из принтера по настоящему изобретению, может отличаться менее чем на 10%, а именно менее чем на 8%, например, менее чем на 6%, а именно менее чем на 4%, например, менее чем на 2%, а именно менее чем на 1%. Размер капельки для любых двух капелек, выброшенных из принтера по настоящему изобретению, может меняться в диапазоне 0,1-10%, таком как 0,1-1%, например, 1-2%, таком как 2-3%, например, 3-4%, таком как 4-5%, например, 5-6%, таком как 6-7%, например, 7-8%, таком как 8-9%, например, 9-10%.

Общий объем текучей или жидкой композиции, подлежащий нанесению печатным способом в форме капелек в предпочтительном варианте осуществления по существу не приводит к какому-либо набуханию материала основы.

Расстояние между капельками, наносимыми на поверхность печатным способом

При нанесении текучей или жидкой композиции на поверхность материала основы капельки, выбрасываемые из сопел печатающей головки, предпочтительно наносятся на указанную поверхность через определенное предварительно заданное расстояние между каждыми двумя капельками.

В одном из вариантов осуществления расстояние между каждыми двумя капельками, нанесенными печатным способом на поверхность основы составляет менее чем 2 мм, а именно менее чем 1,9 мм, например, менее чем 1,8 мм, а именно менее чем 1,7 мм, например, менее чем 1,6 мм, а именно менее чем 1,5 мм, например, менее чем 1,4 мм, а именно менее чем 1,3 мм, например, менее чем 1,3 мм, а именно менее чем 1,2 мм, например, менее чем 1,1 мм, а именно менее чем 1,0 мм, например, менее чем 0,9 мм, а именно менее чем 0,8 мм, например, менее чем 0,7 мм, а именно менее чем 0,6 мм, например, менее чем 0,5 мм, а именно менее чем 0,4 мм, например, менее чем 0,3 мм, а именно менее чем 0,2 мм, например, менее чем 0,1 мм, а именно менее чем 0,09 мм, например, менее чем 0,08 мм, а именно менее чем 0,07 мм, например, менее чем 0,06 мм, а именно менее чем 0,05 мм, например, менее чем 0,04 мм, а именно менее чем 0,03 мм, например, менее чем 0,02 мм, а именно менее чем 0,01 мм.

В другом варианте осуществления расстояние между каждыми двумя капельками, нанесенными печатным способом на поверхность основы, находится в диапазоне от 0,01 до 2 мм; например, 0,01-0,02 мм, таком как 0,02-0,03 мм, например, 0,03-0,04 мм, таком как 0,04-0,05 мм, например, 0,05-0,06 мм, таком как 0,06-0,07 мм, например, 0,07-0,08 мм, таком как 0,08-0,09 мм, например, 0,09-0,1 мм, таком как 0,1-0,2 мм, например, 0,2-0,3 мм, таком как 0,3-0,4 мм, например, 0,4-0,5 мм, таком как 0,5-0,6 мм, например, 0,6-0,7 мм, таком как 0,7-0,8 мм, например, 0,8-0,9 мм, таком как 0,9-1,0 мм, например, 1,0-1,1 мм, таком как 1,1-1,2 мм, например, 1,2-1,3 мм, таком как 1,3-1,4 мм, например, 1,4-1,5 мм, таком как 1,5-1,6 мм, например, 1,6-1,7 мм, таком как 1,7-1,8 мм, например, 1,8-1,9 мм, таком как 1,9-2,0 мм.

В другом варианте осуществления расстояние между каждыми двумя капельками, нанесенными печатным способом на поверхность основы, находится в диапазоне 0,01-2,0 мм, таком как 0,02-2,0 мм, например, 0,03-2,0 мм, таком как 0,04-2,0 мм, например, 0,05-2,0 мм, таком как 0,06-2,0 мм, например, 0,07-2,0 мм, таком как 0,08-2,0 мм, например, 0,09-2,0 мм, таком как 0,1-2,0 мм, например, 0,2-2,0 мм, таком как 0,3-2,0 мм, например, 0,4-2,0 мм, таком как 0,5-2,0 мм, например, 0,6-2,0 мм, таком как 0,7-2,0 мм, например, 0,8-2,0 мм, таком как 0,9-2,0 мм, например, 1,0-2,0 мм, таком как 1,1-2,0 мм, например, 1,2-2,0 мм, таком как 1,3-2,0 мм, например, 1,4-2,0 мм, таком как 1,5-2,0 мм, например, 1,6-2,0 мм, таком как 1,7-2,0 мм, например, 1,8-2,0 мм, таком как 1,9-2,0 мм.

В еще одном варианте осуществления, расстояние между каждыми двумя капельками, нанесенными печатным способом на поверхность основы, находится в диапазоне 0,01-0,02 мм, таком как 0,01-0,03 мм, например, 0,01-0,04 мм, таком как 0,01-0,05 мм, например, 0,01-0,06 мм, таком как 0,01-0,07 мм, например, 0,01-0,08 мм, таком как 0,01-0,09 мм, например, 0,01-0,1 мм, таком как 0,01-0,2 мм, например, 0,01-0,3 мм, таком как 0,01-0,4 мм, например, 0,01-0,5 мм, таком как 0,01-0,6 мм, например, 0,01-0,7 мм, таком как 0,01-0,8 мм, например, 0,01-0,9 мм, таком как 0,01-1,0 мм, например, 0,01-1,1 мм, таком как 0,01-1,2 мм, например, 0,01-1,3 мм, таком как 0,01-1,4 мм, например, 0,01-1,5 мм, таком как 0,01-1,6 мм, например, 0,01-1,7 мм, таком как 0,01-1,8 мм, например, 0,01-1,9 мм, таком как 0,01-2,0 мм.

Расстояние между каждыми двумя капельками, нанесенными печатным способом на поверхность основы, предпочтительно по существу является одинаковым, причем расстояние может отличаться менее чем на 10%, а именно менее чем на 8%, например, менее чем на 6%, а именно менее чем на 4%, например, менее чем на 2%, а именно менее чем на 1%. Размер капельки для любых двух капелек, выброшенных из принтера по настоящему изобретению, может меняться в диапазоне 0,1-10%, таком как 0,1-1%, например, 1-2%, таком как 2-3%, например, 3-4%, таком как 4-5%, например, 5-6%, таком как 6-7%, например, 7-8%, таком как 8-9%, например, 9-10%.

Испарение капелек

Когда маленькие капельки жидкой фармацевтической композиции, содержащей одно или несколько биологически активных средств, наносят печатным способом на поверхность основы или устройства, нет необходимости в последующей стадии сушки основы или устройства, включая стадию лиофилизации; причина состоит в том, что маленькие капельки, нанесенные печатным способом на дискретные участки на поверхности основы или устройства, будут быстро испаряться. В этом заключается дополнительное преимущество, которое позволяет избежать какого-либо нежелательного набухания материала основы - набухания, которое сопутствует большинству, если не всем современным способам распыления.

Таким образом, в одном из вариантов осуществления капельки текучего вещества, содержащего одно или несколько биологически активных средств, которое нанесено печатным способом на поверхность основы или поверхность устройства по настоящему изобретению, не будут превышать размеров, которые позволяют капелькам испаряться в течение не более чем 30 секунд, а именно менее чем 25 секунд, например, менее чем 20 секунд, а именно менее чем 15 секунд, например, менее чем 10 секунд, а именно менее чем 5 секунд, например, менее чем 1 секунды после нанесения печатным способом на поверхность основы или поверхность устройства.

В одном из вариантов осуществления капельки текучего вещества, содержащего одно или несколько биологически активных средств, которые нанесены печатным способом на поверхность основы или на поверхность устройства по настоящему изобретению, не будут превышать размеров, которые позволяют капелькам испаряться в течение 0,1-1 секунды, а именно 1-2, например, 2-3, а именно 3-4, например, 4-5, а именно 5-6, например, 6-7, а именно 7-8, например, 8-9, а именно 9-10, например, 11-12, а именно 12-13, например, 13-14, а именно 14-15, например, 15-16, а именно 16-17, например, 17-18, а именно 18-19, например, 19-20, а именно 20-25, например, 25-30 секунд после нанесения печатным способом на поверхность основы или на поверхность устройства.

Вышеупомянутое время испарения может быть достигнуто посредством управления размером капельки, температурой капельки и температурой поверхности основы или устройства, на которое печатным способом наносится капелька. Кроме того, изменяя свойства поверхности подлежащего материала основы (гидрофобность, химическую гетерогенность, шереховатость), можно изменить время испарения.

В принципе, испарению капелек текучего вещества с поверхности подложки можно содействовать различными способами. В принципе, капельки могут испаряться с поверхности без растворения поверхности, или текучее вещество может представлять собой растворитель для поверхности и, таким образом, абсорбироваться поверхностью, таким образом, эффективно содействуя процессу испарения.

Предпочтительно, чтобы капельки испарялись без растворения или взаимодействия с поверхностью материала основы или устройства, содержащего указанный материал основы. Таким образом, как следствие быстрого испарения текучей части капельки, нанесенной печатным способом на поверхность основы, печатным способом на основу наносят фармацевтическую композицию, образующую часть капельки, по существу без набухания и/или по существу без последствий в виде какого-либо иного физического изменения структуры поверхности материала основы или устройства.

При испарении капельки с поверхности материала основы или устройства без растворения материала поверхности, можно наблюдать различные режимы испарения. Капелька может испаряться при контактном угле, который по существу остается постоянным при уменьшении радиуса контакта (режим испарения при постоянном угле). Альтернативно, радиус контакта может оставаться по существу постоянным при уменьшении контактного угла, и в этом случае капелька постепенно становится более плоской (режим испарения при постоянном радиусе или пиннинг). Альтернативно, могут иметь место оба вышеупомянутых режима, и в этом случае в процессе испарения будут изменяться контактный угол и радиус контакта (непостоянный режим).

Обычно капельки испаряются при различных режимах. Таким образом, использование маленьких капелек одного размера, которые быстро испаряются при контакте с поверхностью материала основы или устройства будет способствовать равномерности нанесения композиций печатным способом на поверхность материала основы или устройства.

Рабочая температура

В одном из вариантов осуществления, температура текучей или жидкой композиции, или температура окружающей среды, в которой печатным способом наносят текучую или жидкую композицию, равна температуре окружающей среды. В другом варианте осуществления температура находится в диапазоне от минусовых температур до 150 градусов Цельсия; таком как от -100°C до -50°C, например, от -50°C до 0°C, таком как 0-10°C, например, 10-20°C, таком как 20-30°C, например, 30-40°C, таком как 40-50°C, например, 50-60°C, таком как 60-70°C, например, 70-80°C, таком как 80-90°C, например, 90-100°C, таком как 100-125°C, например, 125-150°C.

Нанесение одной или нескольких фармацевтических композиций способами, отличающимися от нанесения печатным способом

В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к медицинскому устройству, содержащему композицию, а именно фармацевтическую композицию, которая наносится на материал основы, например, н