СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ВОССТАНОВЛЕНИЯ НАРУШЕНИЙ МЕЛКОЙ МОТОРИКИ КИСТИ ПОСЛЕ ОБОСТРЕНИЯ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА

Изобретение относится к медицине, в частности к неврологии и реабилитации больных с ремиттирующим рассеянным склерозом.

Характерными симптомами при рассеянном склерозе являются двигательные нарушения, неизбежно приводящие на определенном этапе заболевания к инвалидизации, в том числе из-за несостоятельности или истощения адаптивных компенсаторных механизмов при обширных структурных повреждениях.

В ответ на поражение вещества центральной нервной системы (ЦНС) на определенном этапе заболевания может возникнуть функциональная реорганизация коры головного мозга. Адаптивные механизмы на ранних стадиях рассеянного склероза (PC) характеризуются увеличением активации областей коры, непосредственно участвующих в выполнении определенного задания. По мере прогрессирования заболевания и накопления повреждения вещества мозга отмечается все возрастающее вовлечение добавочных областей коры, ответственных за осуществление сложных операций и обучение, мотивацию и планирование. Результатом вышеописанной функциональной перестройки коры в целом является относительная сохранность нормальной функции.

С целью оценки степени поражения центральной нервной системы (ЦНС) и изучения механизмов развития необратимого неврологического дефицита в последние годы все шире используются традиционные и сравнительно недавно появившиеся МРТ-последовательности при обследовании пациентов с рассеянным склерозом (Multiple sclerosis imaging: recent advances. Rocca MA, Messina R, Filippi M.J Neurol. 2013 Mar; 260 (3): 929-35).

Наиболее изученной с помощью функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ) у больных с рассеянным склерозом является двигательная система. Большинство исследований проведено у клинически стабильных пациентов во время ремиссии (Filippi M., Rocca М.А. Functional MR Imaging in Multiple Sclerosis Neuroimag Clin N Am 19 (2009) 59-70). Работы по исследованию больных PC с двигательными нарушениями проводились во время соответствующей медикаментозной терапии и при начавшемся регрессе симптомов. Исследований на группах больных непосредственно во время обострения рассеянного склероза до начала терапии кортикостероидами и в динамике после него не проводили.

В качестве прототипа мы взяли работу Reddy H, Narayanan S, Woolrich M, Mitsumori T, Lapierre Y, Arnold DL, Matthews PM Functional brain reorganization for hand movement in patients with multiple sclerosis: defining distinct effects of injury and disability. Brain. 2002; 125 (Pt 12): 2646-57. Авторы проводили фМРТ исследование пациентам с рассеянным склерозом с использованием простой блоковой двигательной парадигмы с двигательными нарушениями в тестируемой конечности, но вне обострения, и пациентам с рассеянным склерозом без двигательных нарушений. Проводили визуальную оценку зон активации коры головного мозга. В отличие от них мы проводили фМРТ исследование при движении обеими руками у больных во время обострения рассеянного склероза, представленного двигательными нарушениями в одной кисти, до начала терапии кортикостероидами и регресса клинической симптоматики и в динамике через три месяца с получением количественных критериев для определения прогноза восстановления нарушенных двигательных функций и коррекции их восстановления в процессе лечения у данной категории пациентов.

Техническим результатом является получение количественных данных, указывающих на прогнозирование восстановления нарушений мелкой моторики кисти во время обострения рассеянного склероза по варианту реорганизации моторной коры и дифференцированный подход к индивидуализированному подбору реабилитационного комплекса при рассеянном склерозе.

Технический результат достигается тем, что пациентам с рассеянным склерозом в стадии обострения до начала терапии кортикостероидами и регресса неврологической симптоматики проводят фМРТ исследование с использованием простой блоковой двигательной парадигмы при выполнении сгибания-разгибания пальцев кистей обеих рук, получают данные об объеме зон активации в каждом полушарии головного мозга в вокселах, рассчитывают коэффициент латерализации по формуле: K=P/NP, где Ρ - объем активации при движении паретичной рукой, ΝΡ - объем активации при движении непаретичной рукой, и при К>1 прогноз восстановления считается благоприятным, а при К<1 прогноз восстановления считается менее благоприятным и рекомендуется проведение дополнительной реабилитационной терапии.

Способ осуществляется следующим образом.

Проводили нейровизуализационное обследование на магнитно-резонансном томографе Siemens MAGNETOM Avanto с величиной магнитной индукции 1,5 Тл, которое включало в себя последовательности для получения данных функциональной МРТ. При проведении фМРТ исследования использовали простую блоковую двигательную парадигму, задание которой заключалось в выполнении сгибания-разгибания II-V пальцами кисти с частотой 1 Гц, темп задавали при помощи визуальных стимулов, передававшихся на экран в виде пульсирующей фигуры, амплитуда движения была ограничена 3 см с помощью рамки. За время одного сканирования (3 мин 5 с) происходило чередование 3 периодов покоя и 3 периодов активации, при этом продолжительность каждого периода 30 с (8 измерений всего объема головного мозга); в результате для каждого обследуемого получали 48 измерений всего объема головного мозга. Для обработки данных фМРТ использовали пакет программ SPM5 на базе MATLAB 7.10.0. При предварительном статистическом анализе данных фМРТ для каждого обследуемого были получены данные о зонах активации в виде цветных карт, наложенных на анатомические данные, и те же самые данные представлены в цифровом формате с указанием уровня статистической значимости зоны активации, ее объема (в вокселах) и координат в стереотаксическом пространстве MNI (Montreal Neurological Institute anatomical template). Данный анализ проводили для каждого испытуемого отдельно (порог статистической значимости - p≤0,001 uncorrected). Для локализации зон интереса по полям Бродмана, просмотра и представления полученных данных использовали xjView 8.4 (Human Neuroimaging Lab, Baylor College of Medicine) также на базе SPM5. Для интересующих зон активации в каждом полушарии были получены их объемы в вокселах и коэффициент латерализации К, рассчитываемый по формуле K=P/NP (где Ρ - объем активации при движении паретичной рукой, ΝΡ - объем активации при движении непаретичной рукой). При коэффициенте латерализации К<1 - зона активации (в вокселах) при движении паретичной рукой меньше, чем при движении непаретичной рукой, при К>1 - зона активации (в вокселах) при движении паретичной рукой больше, чем при движении непаретичной рукой.

Нами проведено динамическое клинико-структурно-функциональное исследование двигательных нарушений у однородной группы 25 пациентов (7 мужчин, 18 женщин) с ремиттирующим рассеянным склерозом в возрасте от 19 до 50 лет (31 [26;42]) с доминантной правой рукой (Edinburgh handedness inventory) во время обострения, представленного, в том числе, впервые возникшим односторонним легким парезом кисти до терапии кортикостероидами; у 13 пациентов наблюдался парез правой руки, у 12 - левой. В контрольную группу были включены 12 здоровых добровольцев в возрасте от 23 до 30 лет (25 [23; 28]) с доминантной правой рукой. Обследование пациентов проводили во время обострения и через 3 месяца во время ремиссии.

Всем пациентам был также проведен неврологический осмотр, включавший в себя, в том числе, оценку неврологического дефицита по шкале EDSS, исследование силы конечности путем проведения динамометрии кисти при опущенной вниз руке (D, бар), оценку мелкой моторики с помощью теста по вставлению колышков в планшет с девятью отверстиями (NHPT, секунды). Для объективной оценки силы и мелкой моторики рассчитывались индексы (I_D и I_NHPT соответственно), представляющие собой отношение показателей I_D и I_NHPT паретичной руки по отношению к показателям непаретичной.

Проведение исследования было одобрено локальным этическим комитетом; пациенты и здоровые добровольцы подписали информированное согласие на проведение обследования.

При анализе данных фМРТ в контрольной группе была определена основная зона интереса - первичная сенсомоторная кора (рис. 1). Активация SM1 при движении правой и левой рукой в контрольной группе, p_FWEcorr<0,05, Т=7, Z>5. Правая рука: объем зоны активации 3547 вокселов, MNI (х, у, z) -32, -20, 51 {мм}. Левая рука: объем зоны активации 3486 вокселов, ΜΝΙ (х, у, z) 50, -25, 54 {мм}. Коэффициент латерализации К≈1.

Предварительный анализ фМРТ данных в группе пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом (РРС) во время обострения показал разнонаправленные изменения активации первичной моторной коры при движении паретичной рукой по сравнению с активацией при движении непаретичной рукой. В связи с этим по значению коэффициента латерализации К все пациенты с РРС были разделены на 2 подгруппы: в первую подгруппу вошли пациенты с К<1 (зона активации (в вокселах) при движении паретичной рукой меньше, чем при движении непаретичной рукой), во вторую - с К>1 (зона активации (в вокселах) при движении паретичной рукой больше, чем при движении непаретичной рукой).

При оценке результатов группового анализа пациентов с РРС во время обострения по данным фМРТ в первой подгруппе (К<1) было обнаружено, что объем активации первичной сенсомоторной коры у пациентов при движении паретичной рукой был более чем в 2 раза меньше, чем при движении непаретичной рукой (рис. 2). Активация SM1 при движении паретичной (П) и непаретичной (НП) руками в подгруппе 1 во время обострения, p_FWEcorr<0,001, Т=9, Z>5. Паретичная рука (SM1_П): объем зоны активации 1435 вокселов, MNI (х, у, z) 44, -34, 63 {мм}. Непаретичная рука (SMl_Hn): объем зоны активации 4802 вокселов, MNI (х, у, z) -28, -19, 55 {мм}. Коэффициент латерализации К=0,3.

В свою очередь во второй подгруппе (К>1) объем активации первичной сенсомоторной коры у пациентов при движении паретичной рукой был почти в 2 раза больше, чем при движении непаретичной рукой (рис. 3). Активация SM1 при движении паретичной (П) и непаретичной (НП) руками в подгруппе 2 во время обострения, p_FWEcorr=0,05 Т=7, Z>4,69. Паретичная рука (SM1_П): объем зоны активации 4672 вокселов, MNI (х, у, z) 42, -25, 57 {мм}. Непаретичная рука (SM1_НП): объем зоны активации 3060 вокселов, MNI (х, у, z) -40, -12, 49 {мм}. Коэффициент латерализации К≈1,6.

При оценке данных фМРТ через три месяца после обострения во время стойкой ремиссии в первой подгруппе отмечалась тенденция к увеличению зоны активации при движении рукой, в которой ранее наблюдался парез, тем не менее, сохранялся меньший объем активации по сравнению с противоположным полушарием (рис. 6) Активация SM1 при движении паретичной (П) и непаретичной (НП) руками в подгруппе 1 во время ремиссии, p_FWEcorr<0,001, Т=9, Z>6. Паретичная рука (SM1_П): объем зоны активации 9400 вокселов, MNI (x, у, z) 46, -29, 61 {мм}. Непаретичная рука (SM1_НП): объем зоны активации 11428 вокселов, MNI (х, у, z) -38, -33, 59 {мм}. Коэффициент латерализации К≈0,8. Во второй подгруппе наблюдалось уменьшение зоны активации первичной сенсомоторной коры при движении рукой, в которой ранее наблюдался парез, до размеров, сравнимых с активацией при движении непаретичной рукой (рис. 4).

Активация SM1 при движении паретичной (П) и непаретичной (НП) руками в подгруппе 2 во время ремиссии, pFDRcorr<0,05, Т=5, Z>4. Паретичная рука (SM1_П) объем зоны активации 5732 вокселов, MNI (х, у, z) 35, -18, 51 {мм}.

Непаретичная рука (SMl_Hn): объем зоны активации 5819 вокселов, MNI (х, у, z) -36, -15, 51 {мм}. Коэффициент латерализации К≈1.

При втором обследовании через три месяца все пациенты с РРС отмечали субъективное улучшение и восстановление функций ранее паретичной кисти; степень пареза в ранее паретичной руке по шкале НИИ Неврологии АМН СССР достоверно уменьшилась и была оценена в 0[0;0] баллов (Wilcoxon matched pairs test, p=0,005). Общий балл по EDSS значимо уменьшился в обеих подгруппах (Wilcoxon matched pairs test, p<0,05), кроме того, в первой подгруппе наблюдалось достоверное уменьшение балла FS по двигательной системе (Wilcoxon matched pairs test, p=0,003). При неврологическом обследовании в первой подгруппе асимметричное снижение вибрационной чувствительности на руках (ниже на руке, в которой ранее наблюдался парез) сохранялось в 53% случаев, во второй подгруппе асимметрии не наблюдалось.

Регресс пареза в кисти подтверждался и результатами динамометрии: показатели динамометрии ранее паретичной руки в обеих подгруппах возросли (Wilcoxon matched pairs test, p<0,05) и стали сравнимы с показателями непаретичной руки. Время выполнения теста по вставлению колышков в планшет с девятью отверстиями - NHPT - ранее паретичной рукой уменьшилось также в обеих подгруппах (Wilcoxon matched pairs test, p<0,05), однако при анализе Ι_ΝΗPT между подгруппами были обнаружены достоверные различия: в первой подгруппе наблюдалось достоверно менее полное восстановление мелкой моторики по сравнению со второй подгруппой (Mann-Whitney U-Test, р<0,05).

Таким образом выявленные отличия показателей коэффициента латерализации в период обострения дают возможность прогнозирования восстановления нарушенных двигательных функций и определяют необходимость дифференцированного подхода к индивидуализированному подбору реабилитационного комплекса при PC.

Примеры:

Пациент Д. из первой подгруппы: во время обострения коэффициент латерализации К≈0,24, индекс времени выполнения теста по вставлению колышков в планшет с девятью отверстиями I_NHPT=1,46. Через три месяца во время ремиссии коэффициент латерализации К≈0,72, индекс времени выполнения теста по вставлению колышков в планшет с девятью отверстиями I_NHPT=1,35.

Пациент Д. из второй подгруппы: во время обострения коэффициент латерализации К≈2,16, индекс времени выполнения теста по вставлению колышков в планшет с девятью отверстиями I_NHPT=1,65. Через три месяца во время ремиссии коэффициент латерализации К≈1,18, индекс времени выполнения теста по вставлению колышков в планшет с девятью отверстиями I_NHPT=0,94.

8

Способ прогнозирования восстановления нарушений мелкой моторики кисти после обострения рассеянного склероза, заключающийся в том, что пациентам с рассеянным склерозом проводят функциональное магнитно-резонансное томографическое исследование с использованием простой блоковой двигательной парадигмы, отличающийся тем, что исследование проводят при выполнении сгибания-разгибания пальцев кистей обеих рук в стадии обострения до начала терапии кортикостероидами и регресса неврологической симптоматики, получают данные об объеме зон активации в каждом полушарии головного мозга в вокселах, рассчитывают коэффициент латерализации по формуле: K=P/NP, где Ρ - объем активации при движении паретичной рукой, ΝΡ - объем активации при движении непаретичной рукой, и при К>1 прогноз восстановления считается благоприятным, а при К<1 прогноз восстановления считается менее благоприятным и рекомендуется проведение дополнительной реабилитационной терапии.